DE1161286B - Verfahren zur Herstellung neuer Amine - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Internat. Kl.: C 07 c

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.: 12 q - 32/01

Nummer: 1 161286

Aktenzeichen: C 20049 IVb/12 q

Anmeldetag: 27. Oktober 1959

Auslegetag: 16. Januar 1964

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen der allgemeinen Formel

worin Ri einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, R-2 einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und η eine niedere ganze Zahl, mindestens aber 2 bedeutet, und ihren Salzen.

Die Erfindung betrifft besonders die Herstellung von Verbindungen der Formel

O — (CH₂W — NH — R₂

ORi

worin Ri und R₂ die oben gegebene Bedeutung besitzen, wobei sie zusammen mindestens 5 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 7 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, und η für eine Zahl von 2 bis 4 steht, und ihren Salzen und vor allem von Verbindungen der Formel

* ^0-CH₂-CH₂-NH-R₂

ORi

und ihrer Salze, worin Ri und R₂ die oben gegebene Bedeutung haben, wobei sie zusammen mindestens 5 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 7 bis 10 Kohlenstoffatome, enthalten.

Der Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters Ri mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise ein Alkylrest, wie Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Heptyl, ein Cycloalkylrest, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl, oder ein ungesättigter Rest, wie Allyl, Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl. R₂ ist zweckmäßig ebenfalls aliphatischen Charakters, vor allem ein aliphatischer oder cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10, insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ein niederer gerader oder verzweigter Alkylrest, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Allyl, Methallyl, Butyl, sek.-Butyl, Pentyl oder Hexyl, oder auch ein Cycloalkylrest, z. B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl.

Verfahren zur Herstellung neuer Amine

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,

Hamburg 36, Neuer Wall 10

Als Erfinder benannt:

Dr. Jean Druey, Riehen,

Dr. Karl Schenker, Basel (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 6. November 1958 (Nr. 65 875)
Schweiz vom 1. April 1959 (Nr. 71 438)
Schweiz vom 10. August 1959 (Nr. 76 778)

Die neuen Verbindungen, ganz besonders diejenigen der Formel

/ V- O — CH₂ — CH₂ — NH — R₂

Ri-O

worin Ri einen Butyl- oder Pentylrest und R₂ Methyl oder Äthyl oder einen Propyl- oder Butylrest bedeutet, und ihre Salze besitzen gute lokalanästhetische Eigenschaften und sollen dementsprechend als Heilmittel verwendet werden. In erster Linie sind hier zu erwähnen das N-[/?-(m-n-Pentyloxyphenoxy)-äthyl]-N-methylamin, das N-[/9-(m-n-Pentyloxyphenoxy) - äthyl] - N - isobutylamin, und das N-[/?-(m-n- Butoxyphenoxy) - äthyl] - N - η - butylamin und ihre Salze.

Die neuen Verbindungen sind bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung überlegen. So besitzt beispielsweise das N-Äthyl-m-n-butoxyphenoxyäthylamin bei der Oberflächenanästhesie am Kaninchenauge bei gleichem Wirkungseintritt eine ungefähr fünfmal stärkere anästhesierende Wirkung und eine wesentlich längere Wirkungsdauer als das bekannte a-Diäthylamino-2,6-aceto-xylidid (»Lidocain«). Auch bei der Prüfung der Infiltrationsanästhesie am Meerschweinchen ist das N-Äthylm-n-butoxyphenoxyäthylamin länger und stärker wirksam als das a-Diäthylamino-2,6-aceto-xylidid.

309 779/261

Die neuen Amine werden nach an sich bekannten Methoden gewonnen, indem man in an sich bekannter Weise entweder

a) in Verbindungen der Formel

ORi

am Stickstoffatom den Rest R₂ einführt oder b) Verbindungen der Formel

O — (CHo)_n- X'

ORi

worin X' einen gegen eine primäre Aminogruppe austauschbaren Rest darstellt, mit einem Amin der Formel H₂N — R2 umsetzt oder c) in Verbindungen der Formel

(CH₂)* — N — R₂ Y

worin Y ein durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbarer Rest ist, Y durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltet oder
d) in Verbindungen der Formel

In der Ausfuhrungsform b) des Verfahrens ist X' vorzugsweise eine reaktionsfähig veresterte Oxygruppe, z. B. eine mit einer starken anorganischen Säure, z. B. Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure, Brom- öden Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder einer starken anorganischen Säure, wie einer Sulfonsäure, z. B. einer Alkan- oder Arylsulfonsäure, veresterte Oxygruppe.

In der Ausführungsform c) des Verfahrens ist Y z. B. ein Acylrest, wie ein niederer Alkanoyl-, ein Aroyl- oder Sulfonylrest, oder ein Arylmethyl- oder Arylmethyloxycarbonyl-, wie ein Carbobenzoxyrest, die auf übliche Weise durch Hydrolyse, z. B. mit verdünnten Alkalien, oder Hydrogenolyse, z. B. mittels katalytisch erregtem Wasserstoff in Gegenwart von Palladium- oder Platinkatalysatoren, abgespalten werden.

Bei der Ausführungsform d) des Verfahrens können die Carbonylgruppen beispielsweise mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid reduziert werden.

Schließlich kann man gemäß Ausführungsform e) z. B. so verfahren, daß man Verbindungen der Formel

OH

OR,

ORi

mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel

HO — (CH₂)„ — NH — R₂

worin X die Gruppe

-CO-NH-R₂, -CH₂-NH-C-R₂' oder — CO — NH — CO — R₂',

wobei R₂' — CH₂ = R₂ ist, bedeutet, die Carbonylgruppen reduziert oder
e) in Verbindungen der Formel

ORi

OH

direkt den Rest — (CH₂) „. — NH. — R₂ einführt und, wenn erwünscht, erhaltene freie Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt.

Die Substitution gemäß Verfahrensweise a) erfolgt z. B. direkt durch reduktive Alkylierung, d. h. Umsetzung mit einer durch Reduktion den Alkohol HO — R₂ ergebenden Oxoverbindung unter reduzierenden Bedingungen oder stufenweise, indem zunächst durch Umsetzung mit der genannten Oxoverbindung die Schiffsche Base oder eine entsprechende Oxyverbindung gebildet und diese dann der Reduktion, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, wie Nickelkatalysatoren, z. B. Raney-Nickel, oder mit Di-Leichtmetallhydriden, wie Natriumborhydrid, unterworfen wird. umsetzt.

Die genannten Reaktionen werden in an sich bekannter Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und/oder Kondensationsmitteln, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur im offenen oder im geschlossenen Gefäß unter Druck

₄r, durchgeführt.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Aminbasen gewonnen werden.

Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind. Salze gewinnen, z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure. Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Weinsäure. Bernsteinsäure, Apfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure. Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder auch therapeutisch wirksamen Säuren.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens, als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung, z. B. einer Schiffschen Base, ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchfuhrt oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet.

O₅ Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, topicale oder parenterale

Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher erläutert. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

13,6 g (0,05 Mol) /3-(m-n-Butoxyphenoxy)-äthylbromid und 7,3 g (0,1 Mol) n-Butylamin werden 1Va Stunden auf 120° erhitzt. Nach dem Abkühlen nimmt man das Reaktionsgemisch in 100 cm³ Chloroform auf und schüttelt die Lösung zunächst mit 25 cm³ 2 η-Natronlauge und dann mit Wasser aus. Die Chloroformlösung hinterläßt nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und anschließendem Eindampfen im Wasserstrahlvakuum N-[/S-(m-n-Butoxyphenoxy)-äthyl]-N-n-bufylamin als gelbes Öl. Dieses wird mit einer 2 η-Lösung von Chlorwasserstoff in Essigester neutralisiert, die Lösung eingedampft und das erhaltene Hydrochlorid aus Äthanol—Äther zweimal umkristallisiert. Farblose Kristalle vom F. 157 bis 158° der Formel

CH₃-(CHa)₃-O O — CH₂ — CH₂ — NH — (CH₂J₃ — CH₃ HCl

Das als Ausgangsstoff verwendete /3-(m-n-Butoxyphenoxy)-äthylbromid wird wie folgt erhalten:

Zu einer Lösung von 11,5g (0,5 Mol) Natrium in 250 cm³ absolutem Äthanol läßt man 83 g (0,5 Mol) m-Butoxyphenol, welches in 100 cm³ absolutem Äthanol aufgelöst worden ist, zufließen. Zu dem auf 0° abgekühlten Gemisch werden 282 g (1,5 Mol) Äthylenbromid zugegeben. Unter kräftigem Rühren kocht man den Kolbeninhalt unter Rückfluß, bis er neutral reagiert (2 bis 3 Stunden). Nach dem Abkühlen filtriert man von entstandenem Natriumbromid ab und engt im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird in 200 cm³ Chloroform aufgenommen, zweimal mit je 50 cm³ 2 n-Natronlauge ausgezogen, dann mit Wasser neutralgewaschen und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Wasserstrahlvakuum. Das erhaltene /S-(m-n-Butoxyphenoxy)-äthylbromid der Formel

V- O — CH₂ — CH₂ —

CH₃ — (CH₂)s — O

ist ein hellgelbes Öl vom Kp.12 157 bis 160°. Beispiel 2

11,0 g (0,043 Mol) (S-(m-n-Propoxyphenoxy)-äthylbromid und 11,8 g (0,2 Mol) n-Propylamin werden in 20 cm³ Äthanol 12 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man dampft im Wasserstrahlvakuum ein, versetzt mit 50 cm³ 1 η-Natronlauge und extrahiert mit Chloroform. Beim Eindampfen der Chloroform-Auszüge erhält man das N-[(S-(m-n-Propoxyphenoxy)-äthyl]-N-n-propylamin der Formel

V- O — CH₂ — CH₂ — NH — CH₂ — CH₂ — CH₃

CH₃ — CH₂ — CH₂ — O

als gelbliches Öl, welches durch Neutralisieren mit Salzsäure in Essigester direkt in das Hydrochlorid übergeführt wird: Aus Äthanol—Essigester farblose Kristalle vom F. 148 bis 150°.

Das als Ausgangsstoff verwendete ^-(m-n-Propoxyphenoxy)-äthylbromid wird wie folgt erhalten:

83,8 g (0,55 Mol) Resorcin-mono-n-propyläther gibt man zu einer Lösung von 12,8 g (0,56 Mol) Natrium in 400 cm³ Äthanol. Man erhitzt zum Sieden und läßt unter kräftigem Rühren 310 g (1,65 Mol) Äthylenbromid einfließen. Der Kolbeninhalt wird nun so lange unter Rückfluß erhitzt, bis er neutral reagiert (2 bis 3 Stunden). Nach dem Abkühlen auf 0° filtriert man das ausgeschiedene Natriumbromid ab und engt das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird in 200 cm³ Chloroform aufgenommen, zweimal mit je 50 cm³ 2 η-Natronlauge ausgezogen, dann mit Wasser neutralgewaschen und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Hochvakuum. Das
äthylbromid der Formel

CH₃-CH₂-CH₂-O

55

S-(m-n-Propoxyphenoxy)-

O - CH₂ - CH₂ - Br

ist ein fast farbloses Öl vom Kp.0,02 75 bis 83°.

Die als Ausgangsstoffe hier und in den nachfolgenden Beispielen verwendeten neuen Resorcinäther werden wie folgt erhalten:

Zu einer Lösung von 23 g (1 Mol) Natrium in 400 cm³ Äthanol läßt man HOg (1 Mol) Resorcin in 300 cm³ Äthanol einfließen. Man rührt das Gemisch 30 Minuten, fügt dann 200 g (1,18MoI) n-Propyljodid hinzu und kocht unter Rückfluß und Rühren 3 Stunden. Das Lösungsmittel wird abgedampft, der dunkle Rückstand in Chloroform aufgenommen, mit verdünnter Salzsäure und Wasser extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat

getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Hochvakuum an einer Vigreux-Hickman-Kolonne fraktioniert. Man erhält so den Resorcin-mono-n-propyläther als hellgelbes Öl vom Kp.o.07 80 bis 89° n'S 1,5232. Auf die gleiche Weise erhält man, ausgehend von 23 g (1,0 Mol) Natriumund 110 g (1,0 Mol) Resorcin. die man in 400 cm³ Äthanol zur Reaktion bringt, durch Umsetzen mit 165 g (1,2 Mol) Isobutylbromid das m-Isobutoxyphenol als farblose Flüssigkeit vom Kp.o,o6 80 bis 87°.

Wenn man 110 g (1,0 Mol) Resorcin in eine Lösung von 23 g (1,0MoI) Natrium in 400 cm³ Äthanol einträgt und anschließend wie oben beschrieben mit 180 g (1,0MoI) n-Amylbromid umsetzt, so erhält man das m-Pentyloxyphenol vom Kp.o.o5 100 bis 105^:.

Schließlich erhält man auf gleiche Weise durch Umsetzung von HOg (1,0MoI) Resorcin mit 23 g (1,0 Mol) Natrium und anschließende Reaktion mit 145 g (1,20 Mol) Allylbromid das m-Allyloxy-phenol vom Kp.i2 145 bis 150°.

Beispiel 3

Aus 11,0 g (0,043 Mol) /?-(m-n-Propoxyphenoxy)-äthylbromid und 14,6 g (0,2 Mol) Isobutylamin erhält man auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise das N-[/j-(m-n-Propoxyphenoxy)-äthyl]-N-isobutyiamin der Formel

CH₃

CHo — CH₂ — NH — CH₂ — HC

CH₃-CH₂-CH₂-O

CH₃

als gelbes Öl, welches in der im Beispiel 1 angegebenen Weise direkt in das Hydrochlorid übergeführt werden kann: Aus Äthanol—Essigester farblose Kristalle vom F. 139 bis 140^:.

Beispiel 4

Aus 11,0g (0,043 Mol) /8-(m-n-Propoxyphenoxy)-äthylbromid und 17,4 g (0,2 Mol) n-Pentylamin wird nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren das N-[/i-(m-n-Propoxyphenoxy)-äthyl]-N-pentylamin der Formel

CH₂ — CH₂ — NH — (CH₂)! — CH₃

_y

CH₃ — CH₂ -— CH₂ — O
hergestellt und in das Hydrochlorid übergeführt. Aus Äthanol—Essigester farblose Kristalle vom F. 148 bis 150°.

Beispiel 5

12,0 g (0,044 MqI) /?-(m-n-Butoxyphenoxy)-äthylbromid und 9,0 g (0,2 Mol) Äthylamin werden nach Zugabe von 50 cm^:! Äthanol 14 Stunden im geschlossenen Rohr auf 100^: erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt gleich wie im Beispiel 2 und führt zum N-[/J-(m-n-Butoxyphenoxy)-äthyl]-N-äthylamin der Formel

y O — CH₂ — CH₂ — NH — CH₂ — CH₃

CH₃ — CH₂ — CH₂ — CH₂ — O

dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus Äthanol—Essigester bei 160 bis ¹62^C schmilzt.

Beispiel 6

Aus 12,0 g (0,044 Mol) /Hm-n-Butoxyphenoxy)-äthylbromid und 11,8g (0,02 Mol) n-Propylamin erhält man nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren das N-[/Hm-n-Butoxyphenoxy)-äthyl]-N-n-propylamin der Formel

V- O — CH₂ — CH₂ — NH — CH₂ — CH₂ — CH₃

CH₃ — CH₂ — CH₂ — CH₂ — O

als gelbes Öl. Das in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid bildet aus Äthanol—Essigester farblose Schuppen vom F. 147,5°.

Beispiel 7

Aus 12,0 g (0,044 Mol) /?-(m-n-Butoxyphenoxy)-äthylbromid und 14,2 g (0,2 Mol) Methallylamin erhält man nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren das N-[/?-(m-n-Butoxyphenoxy)-äthyl]-N-methallylamin der Formel

CH₃ — CH₂ — CH₂ — CH₂ — O

O — CH₂ — CH₂ — NH — CH> -C = CH.

CH₃

9 10

als farblose Flüssigkeit, Kp.o,o5 125 bis 128°. Sein Hydrochlorid kristallisiert aus Äthanol—Essigester in farblosen Schuppen vom F. 109 bis 111°.

Beispiel 8

Aus 6,1 g (0,022 Mol) /?-(m-n-Butoxyphenoxy)-äthylbromid und 7,3 g (0,1 Mol) Isobutylamin erhält man nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren das N-[/?-(m-n-Butoxyphenoxy)-äthyl]~N-isobutylamin der Formel

CH₃ -O — CH₂- CH₂- NH- CH₂- HC

CH₃-CH₂-CH₂-CH₂-O ^CH3

als bräunliches Öl. Hydrochlorid: Aus Essigester farblose Kristalle vom F. 137 bis 138°.

Beispiel 9

Aus 8,0 g (0,029 Mol) /3-(m-n-Butoxyphenoxy)-äthylbromid und 14,6 g (0,2 Mol) tert.-Butylamin erhält man nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren das N-[/Hm-n-Butoxyphenoxy)-äthyl]-N-tert.-butylamin der Formel

CH₃ V- O — CH₂ — CH₂ — NH — C — CH₃

CH₃ — CH₂ — CH₂ — CH₂ — O ^CH3

als hellbraunes Öl. Das auf übliche Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Essigester—Äther bei 108°.

Beispiel 10

Die Reaktion von 8,0 g (0,029 Mol) ^-(m-n-Butoxyphenoxy)-äthylbromid mit 17,4 g (0,2 Mol) n-Pentylamin führt nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren zum N-[/9-(m-n-Butoxyphenoxy)-äthyl]-N-n-pentylamin der Formel

^ V- O — CH₂ — CH₂ — NH — (CHu)₄ — CH₃

CH₃ — CH₂ — CH₂ — CH₂ — O

dessen Hydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 142 bis 144° schmilzt.

B e i s ρ i el 11

12,5 g (0,046 Mol) ^-(m-Isobutoxyphenoxy)-äthylbromid und 11,8g (0,2 Mol) n-Propylamin führen nach dem im Beispiel 2 wiedergegebenen Verfahren zum N-[ß-(m-Isobutoxyphenoxy)-äthyl]-N-n-propylamin der Formel /\

~ ^CH2 ~~^NH ~~^CHa ~~ ^CH2 ~~ ^CH3

CH-CH₂-O

H₃C

dessen Hydrochlorid, farblose Nadeln aus Essig- 55 Zugabe zu einer Lösung von 10,4 g (0,45 Mol) Na-

ester—Äthanol, bei 138 bis 140° schmilzt. trium in 400 cm³ Äthanol ins Natriumsalz überge-

Das als Ausgangsstoff verwendete jS-(m-Isobutoxy- führt und mit 255 g (1,35MoI) Äthylenbromid auf

phenoxy)-äthylbromid wird wie folgt erhalten: analoge Weise wie im Beispiel 2 in das /?-(m-Iso-

75,0 g (0,45 Mol) m-Isobutoxyphenol werden durch butoxyphenoxy)-äthylbromid der Formel

H₃C \ /-0-CH₂-CH₂-Br

CH — CH₂ — O

/
H₃C

verwandelt, welches als hellgelbes Öl vom Kp.o,oe 82 bis 90° anfallt.

11

Beispiel 12

12

Auf gleiche Weise wie im Beispiel 2 führt die Reaktion zwischen 12,5 g (0,046 Mol) /i-(m-Isobutoxyphenoxy)-äthylbromid und 20 cm³ n-Butylamin zum N-[/?-(m-Isobutoxyphenoxy)-äthyl]-N-n-butylamin der Formel

CH-CH₂-O

— ^CRz — ^CH2 — NH — CHo — CH₂ — CH₂ — CH₃

H₃C

Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 136 bis 138°.

Beispiel 13

Die Reaktion von 12,5 g (0,046 Mol) /3-(m-Isobutoxyphenoxy)-äthylbromid mit 20 cm³ Isobutylamin ergibt nach den im Beispiel 2 angewandten Reaktionsbedingungen das N-[/Hm-Isobutoxyphenoxy)-äthyl]-N-isobutylamin der Formel

H₃C H₃C

£ >— O — CH₂ — CH₂ — NH — CH₂ — HC

CH-CH₂-O

CHo

CH₃

als bräunliches Öl. Hydrochlorid: Aus Essigester farblose Nadeln vom F. 140 bis 142°.

Beispiel 14

Aus 12,0 g (0,043 Mol) /?-(m-n-Pentyloxyphenoxy)-äthylbromid und 11,8g (0,2 Mol) n-Propylamin erhält man nach der im Beispiel 2 beschriebenen Methode das N-[/?-(m-n-Pentyloxyphenoxy)-äthyl]-N-n-propylamin der Formel

4 J~0 — CH₂- CH₂- NH- CH₂- CH₂- CH₃ CH₃ — (CHa)₄ — O

als hellgelbes Öl. Hydrochlorid: Aus Äthanol—Essig- (0,67 Mol) Natrium in 400 cm³ Äthanol ins Natriumester farblose Schuppen vom F. 146 bis 147°. salz übergeführt und anschließend mit 376 g (2,0 Mol)

Das als Ausgangsstoff verwendete /?-(m-n-Pentyl- 45 Äthylenbromid, gleich wie im Beispiel 2 beschrieben, oxyphenoxy)-äthylbromid wird wie folgt erhalten: zur Reaktion gebracht. Das Produkt, /3-(m-n-Pentyl-

120 g m-n-Pentyloxyphenol werden mit 15,4 g oxyphenoxy)-äthylbromid der Formel

/~~V- O — CH₂ — CH₂ — Br CH₃ — (CHo)₄ — O
ist ein farbloses Öl vom Kp.o,os 102 bis 112°.

Beispiel 15 _{man nach dem im} Beispiel 2 beschriebenen Ver-

Aus 10,0 g (0,035 MoI) ^-(m-n-Pentyloxyphenoxy)- fahren das N-[/^-(m-n-Pentyloxyphenoxy)-äthyl]-äthylbromid und 14,6 g (0,2 Mol) n-Butylamin erhält 6o N-n-butylamin der Formel

^- O — CH₂ — CH₂ — NH — CH₂ — CH₂ — CH₂ — CH₃ CH₃ — (CHo)₄ — O
dessen Hydrochlorid nach Umkristallisation aus Methanol—Essigester bei 151 bis 153° schmilzt.

Beispiel 16

Aus 12,0 g (0,043 Mol) ^-(m-n-Pentyloxyphenoxy)-äthylbromid und 14,6 g (0,2 Mol) Isobutylamin erhält man nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren das N-[^-(m-n-Pentyloxyphenoxy)-äthyl]-N-isobutylamin der Formel

O — CH₂ — CH₂ — NH — CH₂ — HC

CH₃ — (CH₂)₄ — O

CH₃

CH₃

Hydrochlorid: Farblose Kristalle aus Äthanol— Essigester vom F. 135 bis 136°.

Beispiel 17

20,0 g (0,065 Mol) N-f/S-im-n-Butoxyphenoxy)-äthyl]-N-acetyl-N-butylamin (Kp._o,o4 132 bis 134°), welches z. B. durch Umsetzen des Natriumsalzes des Resorcin-monobutyläthers mit N-(/9-Chloräthyl)-N-acetylbutylamin in absolutem Benzol gewonnen werden kann, wird über Nacht mit je 30 cm³

Methanol und 2 η-Natronlauge unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten säuert man mit 100 cm³ 2n-Salzsäure an und entfernt die Neutralprodukte

durch Extraktion mit Äther. Die wäßrige Phase wird mit Aktivkohle durchgeschüttelt und nach dem Filtrieren mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht. Die ausfallende Base nimmt man in Chloroform auf und destilliert sie nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Hochvakuum. Das N-[^-(m-n-Butoxyphenoxy)-äthyl]-N-butylamin der Formel

CH₃-(CHa)₃-O

O — CH₂ — CH₂ — NH — (CHa)₃ — CH₃

ist ein farbloses Öl vom Kp.0,05 123 bis 126°. Sein Hydrochlorid kristallisiert aus Äthanol—Äther in farblosen Kristallen vom F. 157 bis 158°. Es ist mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Hydrochlorid in jeder Beziehung identisch.

Beispiel 18

27,2 g (0,10MoI) ß-(m-n-Butoxyphenoxy)-äthylbromid werden in 30 cm³ Äthanol gelöst, mit 12,0 g (0,10MoI) N-Methylbenzylamin versetzt und 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 150 cm³ Wasser zu, extrahiert nach Zugabe von 50 cm³ 2 η-Natronlauge mit Methylenchlorid und wäscht die Extrakte mit Wasser neutral. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt das N-[/S-(m-n-Butoxyphenoxy)-äthyl]-N-methyl-N-benzylamin der Formel

O — CH₂ — CH₂ — N — CH₂ —^
CH₃

als ein gelbes hochviskoses Öl, welches direkt kataly- Aufnahme von 2,1 1 Wasserstoff hört die Wasserstofftisch entbenzyliert wird. Zu diesem Zweck löst man aufnahme auf. Man filtriert vom Katalysator ab und die Base in 200 cm³ Essigester und schüttelt die dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird Lösung in Gegenwart von 0,5 g Palladiumkohle im Hochvakuum destilliert: Das N-[S-(m-n-Butoxy-(10% Pd) in einer Wasserstoffatmosphäre. Nach 50 phenoxy)-äthyl]-methylamin der Formel

CH₃ — (CH₂)S

O — CH₂ — CH₂ — NH — CH₃

ist ein farbloses Öl vom Kp.0,08 HO bis 112°. Das Hydrochlorid bildet, aus Äthanol—Essigestef'umkristallisiert, farblose Kristalle vom F. 138 bis 139°.

Beispiel 19

Aus 16,0 g (0,062 Mol) /S-(m-Allyloxyphenoxy)-äthylbromid und 30 cm³ n-Butylamin erhält man nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren das N-[^-(m-Allyloxyphenoxy)-äthyl]-N-n-butylamin der Formel

/ V- O — CH₂ — CH₂ — NH — CH₂ — CH₂ — CH₂ — CH₃

CH₂ = CH-CH₂-O

Claims (1)

118 bis 125". Hydroaus Essigester vom

als farbloses Öl vom Kp.o.i
chlorid: Farblose Kristalle
F. 140 bis 142°.

Das als Ausgangsstoff verwendete /3-(m-Allyloxyphenoxy)-äthylbromid wird wie folgt erhalten:

34,6 g (0,23 Mol) __ m-Allyloxyphenol werden in cm³ absolutem Äthanol gelöst und durch Zugabe von 5,4 g (0,23 Mol) Natrium in das Natriumsalz übergeführt. Man läßt 130 g (0,69 Mol) Äthylenbromid einfließen und verfährt im übrigen gleich wie im Beispiel 2 beschrieben. Das Produkt. /Hm-Allyloxyphenoxy)-äthylbromid der Formel

O - CH₂ - CH₂ - Br

CH₂=CH-CH₂-O

ist eine gelbliche Flüssigkeit vom Kp.o.os 102 bis 110°. Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung neuer Amine der allgemeinen Formel

/ V- O — (CH₂)„ — NH — R₂

ORi

worin Ri einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, R₂ einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und η eine niedere ganze Zahl, mindestens aber 2, ist, oder ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) Verbindungen der Formel

35

NH₂

ORl

in üblicher Weise am Stickstoffatom mit dem Rest R₂ substituiert oder

b) Verbindungen der Formel

O — (CH₂),, — X'

austauschbaren Rest darstellt, mit einem Amin der Formel H₂N — R₂ umsetzt oder

c) in Verbindungen der Formel

O —(CH₂). — N — Ro

ORi

worin X' einen gegen eine primäre Aminogruppe worin Y ein durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbarer Rest ist. Y durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltet oder

d) in Verbindungen der Formel

Q-(CHo)_n-I-X

worin X die Gruppe

— CO — NH — R₂, — CH₂ — NH — C — R₂' oder — CO — NH — CO — R₂',

wobei R₂'-CH₂ = R₂ ist, bedeutet, die Carbonylgruppen reduziert oder

e) Verbindungen der Formel

ORi

OH

direkt den Rest — (CH₂)« — NH — R₂ einführt und, wenn erwünscht, erhaltene freie Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Deutsche Patentschriften Nr. 627 880, 697 297, 947;

deutsche Auslegeschrift Nr. 1 003 226;
Am. Soc. 73, S. 2281 bis 2283 (1951);
Ar. Pth., 175, S. 307 bis 312 (1934).

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind ein Versuchsbericht (fünf Seiten) und Vergleichsversuche

(vier Seiten) ausgelegt worden.

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