-
Verfahren zur Herstellung von 6 Fluor-3-oxo-d 1,4-Steroiden der Androstan-
oder Pregnanreihe Das Hauptpatent betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-d
1, 4- und 3-Oxo-d 1, 4,8-steroiden, die in 6-Stellung keine Methylgruppe tragen,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein entsprechendes 3-Oxo-d 4- oder 3-Oxo-A4
>e-steroid in einem Lösungsmittel mit 2,3-Dicyan-1,4-benzochinon behandelt, welches
zusätzlich mit einem oder zwei Chloratomen substituiert sein kann.
-
Es wurde festgestellt, daß man unter den Bedingungen des Verfahrens
des Hauptpatents und unter Verwendung von 6-Fluor-3-oxo-d4-steroiden der Androstan-
oder Pregnanreihe als Ausgangsverbindungen ein entsprechendes 6-Fluor-3-oxo-Al,"-steroid
erhalten kann. Man arbeitet dabei in einem inerten Lösungsmittel und bedient sich
in der Regel des 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinons als Dehydrierungsmittel.
-
Die nachfolgend genannten zusätzlichen Substituenten im Ausgangssteroid
beeinflussen das erfindungsgemäße Verfahren nicht: Oxogruppen, insbesondere Oxogruppen
in 11-, 17-oder 20-Stellung; Hydroxy-, Alkoxy- und Acyloxygruppen, insbesondere
in 11-, 16-, 17-, 20- oder 21-Stellung; Fluorgruppen, insbesondere in 9-Stellung;
Alkylgruppen, insbesondere Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, in 4-, 7-,
16- oder 17-Stellung; Vinylgruppen, insbesondere in 17-Stellung; Äthynyl- und substituierte
Äthynylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere in 17-Stellung; Zusätzliche
Äthylenbindungen, insbesondere in 6(7)-, 9(11)-, 14(15)-, 16(17)- oder 17(20)-Stellung
sowie exocyclische Äthylenbindungen, wie sie in Methylen- und substituierten Methylengruppen,
wie z. B. Äthylidengruppen, insbesondere in 16-Stellung, vorhanden sind.
-
Die Reaktion kann in einem solchen inerten Lösungsmittel durchgeführt
werden, in welchem beide Reaktionsteilnehmer löslich sind. Bevorzugte Lösungsmittel
sind Benzol oder Dioxan. Es kommen aber auch in Betracht: Äthylacetat, Propylacetat,
Essigsäure, Chlorbenzol, Anisol oder Nitrobenzol. Die Dehydrierungsreaktion wird
zweckmäßig bei einer Temperatur zwischen 60 und 120°C ausgeführt, zweckmäßig beim
Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorausgesetzt, daß dieser Siedepunkt
nicht über 120°C liegt. Das Fortschreiten der Reaktion kann durch die Zugabe eines
Protonendonators gefördert werden. Als solcher kommt insbesondere eine katalytische
Menge von p-Nitrophenol in Betracht.
-
Das erhaltene 1-Dehydrosteroid kann aus der Reaktionsflüssigkeit nach
bekannten Verfahren isoliert werden, z. B. durch Filtrieren zum Zwecke der Entfernung
des nicht leicht löslichen Hydrochinons, durch Extraktion mit wäßrigem Alkali zum
Zwecke der Entfernung der phenolischen Produkte und eines Überschusses des Chinons
und durch Verdampfung des Lösungsmittels. Der Rückstand wird auf üblichem Wege kristallisiert.
-
Es ist bereits vorgeschlagen worden, 6-Fluor-1,4-diene auf dem Wege
chemischer Dehydrierung herzustellen. Nach diesem Vorschlag wird zur Dehydrierung
selenige Säure verwendet mit dem Nachteil, daß das Endprodukt mit seleniger Säure
verunreinigt ist.
-
Beispiel 1 500 mg 6a-Fluor-17ß-hydroxy-17x-methylandrost-4-en-3-on
und 450 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon in 6 ml wasserfreiem Benzol werden
8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Feststoffe werden durch Filtrieren entfernt.
Das Filtrat wird in Natriumhydroxydlösung (100 ml Wasser, ?_ g Äther, gegossen.
Die Extraktion mit Äther, welcher gewaschen, getrocknet (Na2S04) und verdampft wird,
ergibt ein Material, welches aus Aceton-Hexan
gereinigt wird. Das
Material besteht aus " 6a-Fluor-17ß-hydroxy-17a-methylandrost-1,4-dien-3-on vom
(e Schmelzpunkt 160 bis 163°C; 7unax 241,5 m#t = 16,800) in Äthanol.
-
In ähnlicher Weise kann man sich als Ausgangsmaterial des 17a-Acetoxy-6a-fluorpregn-4-en-3,2Ö-dions
bedienen. Es wird 17a-Acetoxy-6a-fluorpregna-1,4-dien-3,20-dion vom Schmelzpunkt
259 bis 261'C;
[x] 'D -I- 23° (c. 0,47 in Chloroform); @,ax 241,5 m#t (s =
15,070) in Äthanol; erhalten.
-
Beispiel 2 400mg 21-Acetoxy-6a-fluor-llß,17a-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion
und 400 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon in 4m1 wasserfreiem, peroxydfreiem
Dioxan werden 8 Stunden unter RückfluB erhitzt. Die Mischung wird sodann in eine
Lösung von 3 g Natriumcarbonat in 100 ml Wasser gegossen. Das Produkt wird mit Methylenchlorid
extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand
wird aus Aceton-Hexan (1: 2) gereinigt. Man erhält 21-Acetoxy-6a-fluor-llß,17a-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion
(6a-Fluorprednisolonacetat) vom Schmelzpunkt 234 bis 239°C; [a]ö + 1l2° (c. 0,58
in Dioxan); Amax 242 m#t (s = 17,500) in Äthanol.
-
In ähnlicher Weise werden die nachstehend aufgeführten Verbindungen
durch Umsetzung des entsprechenden 3 - Oxo -,j4 - steroids mit 2,3 - Dichlor-5,6-dicyan
1,4-benzochinon unter Verwendung von wasserfreiem Benzol als inertes Lösungsmittel
gewonnen 21-Acetoxy - 6a - fluor-17a-hydroxypregn-1,4-dien-3,11,20-trion (6ca-Fluorprednisolonacetat),
Schmelzpunkt 229 bis 232°C; [oc] D -I- l45° (c. 0,62 in Dioxan); Amax 237 m#t (e
= 16,980) in Äthanol.
-
hoc - Fluor- l lß,17x,21-trihydroxypregna-1,4- dien-3,20-dion (6a-Fluorprednisolon),
Schmelzpunkt 209 bis 211°C; [a]D + 97° (c. 0,31 in Dioxan); im",; 241,5 mp, (e =
17,080) in Äthanol.
-
6x- Fluor-17a,21- dihydroxypregna-1,4- dien- 3,11, 20-trion (6ca-Fluorprednisolon);
@max 237 m#t (s = 16,810) in Äthanol. 6a,9a-Difluor-1 lß,17a,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion
(6a,9a-difluorprednisolon), Schmelzpunkt 247 bis 256'C; [ix] 'D -I- 91' (c.
0,40 in Dioxan).
-
6a,9a-Difluor-1 lß,17a-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion, Schmelzpunkt
290 bis 301'C; [a]n -I- 63'
(c. 0,14 in Dioxan).
-
Beispiel 3 500 mg 6a-Fluorprogesteron und 420 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon
in 5 ml wasserfreiem Benzol werden 6 Stunden unter RückfluB erhitzt. Die Mischung
wird darauf in Wasser gegossen, welches 1 g Natriumhydroxyd enthält. Das Produkt
wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton-Hexan
(1 : 6) gereinigt. Man erhält 6a-Fluorpregna-1,4-dien-3,20-dion in Form von Prismen
vom Schmelzpunkt 166 bis 168'C; .? max 242,5 mp. (e = 16,820) in Äthanol.
-
An Stelle des vorstehend verwendeten Benzols wird reines, wasserfreies
Äthylacetat verwendet. Die Ergebnisse sind ähnlich. Weiterhin kann man die Dehydrierung
in Gegenwart von Essigsäure (4 Stunden bei 75°C) oder von Chlorbenzol (6 Stunden
bei 80°C) mit ähnlichem Ergebnis durchführen. Beispiel 4 Das Verfahren nach Beispiel
3 wird unter Zugabe von 25 mg p-Nitrophenol zur Reaktionsmischung wiederholt. 3,5stündiges
Erhitzen ist für die Beendigung der Reaktion genügend. Das Produkt ist 6oc-Fluorpregna-1,4-dien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 166 bis 168°C.