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Verfahren zur Herstellung von substituierten Thiaxanthenen Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Thiaxanthenen der allgemeinen
Formel
in der Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest, Y1 ein
Halogenatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R einen niederen Alkylrest und
R1 einen niederen Alkylrest darstellt oder R und R1 zusammen mit dem Stickstoffatom
zu einer Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe verbunden sind und die
freien Kohlenstoffvalenzen der basischen Gruppe an Wasserstoffatome und bzw. oder
niedere Alkylgruppen gebunden sind, sowie deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man substituierte Thiaxanthhydrole der allgemeinen Formel
oder substituierte Thiaxanthene mit einem olefinisch ungesättigten Substituenten
der allgemeinen Formel
mit Jodwasserstoff reduziert und die erhaltenen Basen gegebenenfalls mit anorganischen
oder organischen Säuren behandelt.
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Die Herstellung der für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten
Ausgangsstoffe erfolgt nach an sich bekannten Methoden.
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Die Reduktion des entsprechenden Thiaxanthhydrols oder Thiaxanthens
wird zweckmäßigerweise so ausgeführt, daß man dieses in einem inerten organischen
Lösungsmittel, wie Essigsäure, löst, das Reduktionsmittel zusetzt und dann das Gemisch
unter Rückfluß erhitzt, bis die Umsetzung vollständig ist. Man kann die Reduktion
auch in Gegenwart eines Reduktionsmittels für Jod, wie z. B. elementarem Phosphor
oder von unterphosphoriger Säure, durchführen; das bei der Reduktion in Freiheit
gesetzte Jod wird dann wieder in Jodwasserstoff übergeführt.
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Die erhaltenen, in der 9-Stellung durch eine basische Seitenkette
substituierten Thiaxanthene lassen sich auf übliche Weise in Säureadditionssalze
überführen. Derartige Salze sind z. B. solche mit Mineralsäuren oder organischen
Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Essigsäure, Benzoesäure oder Weinsäure.
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Da die Verfahrensprodukte im Thiaxanthenring unsymmetrisch substituiert
sind, fallen sie als racemische Gemische an.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen
sind antiemetisch wirksam und besitzen außerdem beruhigende, die Wirkung von Barbituraten
verstärkende Eigenschaften. Toxizitätsuntersuchungen an Hunden unter Verwendung
von 7-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyl)-thiaxanthenhydrobromid haben gezeigt, daß
noch Mengen von 20 mg/kg pro Tag (berechnet auf die Base) bei oraler Verabfolgung
ohne bemerkenswerte toxische Erscheinungen vertragen werden. Die lethale Dosis LD5o
für Mäuse beträgt bei intravenöser Verabfolgung 39 mg/kg und bei oraler Verabfolgung
472 mg/kg.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße
Verfahren.
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Beispiel 1 7-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyl)-thiaxanthen 16,70 g
(0,05 'Mol) 7-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyl)-9-oxy-thia,xanthen wurden zu einem
Gemisch von 50 cem 55%iger Jodwasserstoffsäure (die nach Clark, »Semimicro-Quantitative
Organic Analysis«, Aeademic Press [1934]; S. 70, zwecks Reduktion des freien Jods
bei 100°C mit unterphosphoriger Säure behandelt worden war) in 50 cem Eisessig zugesetzt.
Dann wurde das Gemisch mit 6,20 g (0,2 g Atome) rotem Phosphor versetzt und unter
langsamem Durchleiten von Stickstoff' 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde
der nicht umgesetzte Phosphor auf einem Glasfrittenfilter abfiltriert und das erhaltene
Filtrat auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck von 15 bis 100 mm eingeengt.
Nachdem ungefähr 50 ccm eines Destillates aufgegangen worden waren, begann sich
im Rückstand ein weißer, kristalliner, fester Stoff abzuscheiden. In diesem Zeitpunkt
wurde die Destillation abgebrochen, der Rückstand mit 200 ccm Wasser verdünnt und
mit 100 ccm 12 n-Natronlauge alkalisch gemacht. Das erhaltene Gemisch wurde mit
100 ccm Benzol versetzt und auf dem Dampfbad unter Rühren bis zur Lösung des festen
Anteils erhitzt. Anschließend wurde die Benzolschicht abgetrennt und die wäßrige
Schicht mit weiteren 100 ccm Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte wurden
mit Wasser gewaschen und aus der organischen Lösung das Benzol auf dem Dampfbad
unter vermindertem Druck abgedampft. Als Rückstand wurden 15,65 g 7-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyl)-thiaxanthen
als blaßgelbes Öl erhalten; Ausbeute 98 % der Theorie.
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Die erhaltene Base wurde in 25 ccm Wasser suspendiert, die Suspension
mit 7 ccm 48 %iger Bromwasserstoffsäure versetzt und auf dem Dampfbad unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Aus dem Rückstand erhielt man nach dem Umkristallisieren
aus 75 ccm absolutem Alkohol und Verdünnen der warmen Lösung mit absolutem Äther
bis zur beginnenden Kristallisation, wofür etwa 220 ccm benötigt wurden, 1$,28g
(91,7% der Theorie) 7-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyl)-thiaxanthen-hydrobromid vom
F. 194 bis 195°C. Das Hydrobromid stellt eine weiße, kristalline, wasserlösliche
Substanz dar.
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Beispiel 2 2,7-Dichlor-9-(3f-dimethylaminopropyl)-thiaxanthen Ausgehend
von ,I8,4 g (0,05 Mol) 2,7-Dichlor-9-(3'-dimethylanäinopXopyl)-9-oxy-thiaxanthen
wurden nach der im Beispiel l beschriebenen Arbeitsweise 17,50 g (99% der Theorie)
2,7-Dichlor-9-(3'-dimethylaminopropyl)-thiaxanthen erhalten. Die erhaltene Base
wurde in 90 ccm absolutem Alkohol gelöst und mit 9,8 ccm einer 5,58 n-Lösung von
trockenem Chlorwasserstoff in absolutem Alkohol versetzt. Man erhielt 13,95 g 2,7-Dichlor-9-(3'-dimethylaminopropyl)-thiaxanthen-hydrochlorid,
das nach zweimaligem Umkristallisieren aus, absolutem Alkohol bei 243 bis 244°C
schmolz.
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Beispiel 3 7-Chlor-9-(3'-möpholinopropyl)-thiaxanthen 10,99 g (0,0292
Mol) 7-Chlor-9-(3'-morpholinopropyl)-9-oxy-thiaxanthen wurden nach der im Beispiel
1 beschriebenen Methode mit 30 ccm 55%iger Jodwasserstoffsäure in 30 ccm Eisessig
bei Gegenwart von 3,62 g rotem Phosphor reduziert. Man erhielt das 7 - Chlor - 9
- (Y- morpholinopropyI) - thiaxanthen als Rückstand in einer Ausbeute von
10,33 g (98,5 0/0 der Theorie). Die erhaltene Base wurde in 100 ccm absolutem Äther
gelöst und die Lösung mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Nach dem Abdampfen
des Äthers wurde aus dem Rückstand durch Umkristallisation aus einem Gemisch von
33 ccm absolutem Alkohol, 33 ccm absolutem Aceton und 150 ccm absolutem Äther das
7-Chlor-9-(3'-morphoaopropyl)-thiaxanthen-hydrochlorid vom F. 209,5 bis
211'C
(Sintertemperatur 208,5'C) erhalten. Beispiel 4 7-Fluor-9-(3'-diäthylaminopropyl)-thiaxanthen
5,00 g (0,0145 Mol) 7-Fluor-9-(3'-diäthylaminopropyl)-9-oxy-thiaxanthen wurden nach
der im Beispiel 1 beschriebenen Methode mit 14,5 ccm 55%iger Jodwasserstoffsäure
in 14,5 ccm Eisessig in Gegenwart von 1,80 g (0,058 g Atome) rotem Phosphor reduziert,
wobei jedoch das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluß gehalten wurde. Die Ausbeute
an 7-Fluor-9-(3'-diäthylaminopropyl)-thiaxanthen betrug 3,94 g (82,8 % der Theorie).
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Die erhaltene Base wurde in 25 ccm absolutem Äther gelöst und die
Lösung mit 2,2 ccm einer 5,58 n-Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in absolutem
Alkohol versetzt. Der ausgefallene, weiße, kristalline Niederschlag wurde abfiltriert
und aus einem Gemisch von 10 ccm absolutem Alkohol und 40 ccm absolutem Äther umkristallisiert.
Man erhielt 2,86 g 7-Fluor-9-(3'-diäthylaminopropyl)-thiaxanthenhydrochlorid vorn
F. 169,7 bis 170,7°C.
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Beispiel 5 a) 7-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyl)-thiaxanthen 17,62
g (0,05 Mol) 7-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyliden)-thiaxanthen-hydrochlorid, 50
cem mit unterphosphoriger Säure stabilisierte 48%ige Jodwasserstoffsäure und 6,20g
(0,2g Atome) roter Phosphor wurden in einem 300-ccm-Dreihalskolben, der mit einem
fast bis zum Boden reichenden Stickstoffeinleitungsrohr, einem Rückflußkühler und
einem Tropftrichter ausgestattet war, zusammengebracht, und die dunkelrotbraune
Mischung wurde auf dem Dampfbad erhitzt und im Verlauf von 20 Minuten tropfenweise
mit 50 ccm (0,54 Mol) Essigsäureanhydrid versetzt. Hierbei dispergierte sich die
halbfeste Masse und wurde flüssiger. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter
beständigem Durchleiten von Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde
das Reaktionsgemisch nach der im Beispiel l beschriebenen Methode aufgearbeitet.
Man erhielt als Rückstand 15,33 g (96,4% der Theorie) 7-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyl)-thiaxanthen.
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Die erhaltene Base wurde gemäß Beispiel 1 in das 7 - Chlor - 9 -
(Y- dimethylaminopropyl) - thiaxanthenhydrobromid vom F. 194 bis 195°C übergeführt.
Die Ausbeute betrug 17,88 g (89,4% der Theorie).
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b) Saures d-7-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyl)-thiaxanthen-d-tartrat
18,10 g (0,0569 MoI) des nach a) erhaltenen 7-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyl)-thiaxanthens
und 8,55 g (0,0569 Mol) d-Weinsäure wurden in 57 ccm absolutem Methanol gelöst.
Die Lösung wurde mit einer geringen
Menge des aus einem früheren
Versuch hergestellten entsprechenden sauren d-Tartrats angeimpft und 3 Tage bei
Zimmertemperatur kristallisieren gelassen. Man erhielt 7,53 g weißes, kristallines
d-Tartrat vom F. 161,5 bis 164,5°C (Sinterung bei 159,5°C). Durch zweimalige Umkristallisation
aus einem Gemisch von je 4 ccm absolutem Methanol und 4 ccm absolutem Äthanol je
Gramm Tartrat erhöhte sich der F. des sauren d-7-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyl)-thiaxanthen-d-tratrats
auf 168,5 bis 169,5°C. Der Drehwert dieses Salzes betrug [a]ö = -f-16,02 (c = 5,0
in 100 ccm Wasser). Beispiel 6 7-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyl)-thiaxanthen-hydrobromid
1,76 g (0,005 Mol) 7-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyliden)-thiaxanthen-hydrochlorid,
5 ccm 55o/oige Jodwasserstoffsäure und 5 ccm Eisessig wurden in einem Reaktionskolben
gemischt und unter ständigem Durchleiten von Stickstoff 2 Stunden am Rückflußkühler
erhitzt. Die heiße Lösung wurde mit 100 ccm Wasser verdünnt, und nach Zerstörung
des Jods mit einigen Tropfen unterphosphoriger Säure wurde die Reaktionslösung durch
Zusatz von 50 ccm 10 n-Natronlauge stark alkalisch gemacht. Dann wurde das Gemisch
zweimal mit je 100 ccm Benzol extrahiert, die vereinigten Benzolextrakte wurden
mit Wasser gewaschen und zweimal mit je 30 ccm 1 n-Salzsäure extrahiert. Die vereinigten
salzsauren Extrakte wurden mit so viel 10 n-Natronlauge versetzt, daß sie gegen
Lackmuspapier stark alkalisch (px = mindestens 9) reagierten, und mit 100 ccm Benzol
extrahiert. Aus dem benzolischen Extrakt wurde das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck (zwischen 15 und 750 mm Hg) auf dem Dampfbad entfernt und als Rückstand 1,3
g von 7-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyl)-thiaxanthen in Form eines Öls erhalten,
das nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode in 7-Chlor-9-(3'-dimethylaminopropyl)-thiaxanthen-hydrobromid
vom F. 192,5 bis 194°C übergeführt wurde. Die Ausbeute betrug 1,1 g (= 57"/, der
Theorie). Durch Umkristallisation des Hydrobromids aus 75 ccm absolutem Äthanol
und Verdünnen der warmen Lösung mit absolutem Äther bis zur beginnenden Kristallisation,
wofür etwa 220 ccm benötigt wurden, stieg der Schmelzpunkt auf 194 bis 195°C. Beispiel
7 7-Chlor-9-(3'-diäthylaminopropyl)-thiaxanthen-hydrobromid Ausgehend von 19,02
g (0,05 Mol) 7-Chlor-9 - (3' - diäthylaminopropyliden) - thiaxanthen - hydrochlorid
wurde nach der im Beispiel l beschriebenen Arbeitsweise bei 6stündigem Erhitzen
unter Rückfluß das 7-Chlor-9-(3'-diäthylaminopropyl)-thiaxanthen als klares, tiefgelbes
Öl in einer Ausbeute von 16,61 g erhalten. Anschließend wurde die erhaltene Base
gemäß Beispiel 1 in das Hydrobromid übergeführt. Nach der Umkristallisation aus
einem Gemisch von 75 ccm absolutem Alkohol und 260 ccm absolutem Äther erhielt man
19,61 g 7-Chlor-9-(3'-diäthylaminopropyl)-thiaxanthen-hydrobromid vom F. 161,5 bis
162,5°C.