AT281822B - Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide 
In einem noch nicht zum Stande der Technik gehörenden Vorschlag wird ein Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide der allgemeinen Formel I a : 
 EMI1.1 
 in der Ri ein Bromatom und R2 einen Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten, beschrieben. 



   Es wurde nun gefunden, dass sich Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri ein Brom- oder Jodatom und   R   einen 4-Hydroxypiperidinorest darstellen, nach dem gleichen Verfahren herstellen lassen :
Umsetzung eines Zimtsäurederivates der allgemeinen Formel II : 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 

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 EMI2.1 
 versetzt das Reaktionsgemisch mit Wasser und isoliert das Produkt in üblicher Weise aus der ChloroformLösung. 
 EMI2.2 
 



   : 29, 0Ausbeute : 6% d. Th., Fp.   116-117  C (aus   Essigester). 



   Beispiel 3   : 4-Jod-zimtsäure- (4-hydroxy-piperidid).   Aus   4-Jod-zimtsäurechlorid   und 4-Hydroxypiperidin analog Beispiel 1. 



   Ausbeute : 45% d. Th., Fp. 176-177  C (aus Äthanol). 



   Beispiel 4: 3-Jod-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid). Aus 3-Jod-zimtsäurechloid und 4-Hydroxypiperidin analog Beispiel 1. 



   Ausbeute : 31% d. Th., Fp.   126-127  C (aus   Essigester). 



   Beispiel 5:4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid). Ein Gemisch aus 5,0g (22 mMol) 4-Brom-zimtsäure und 2, 2 g (22 mMol) 4-Hydroxypiperidin wird 5 h   auf 200   C   erhitzt. Man löst das Reaktionsgemisch in Chloroform und extrahiert die Chloroformlösung mit verdünnter Natronlauge, verdünnter Salzsäure und Wasser. Die Chloroform-Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man zweimal aus Essigester um. 



   Ausbeute : 1, 0 g   (15%   d. Th. ), Fp.   159-161  C..   



   Beispiel 6: 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid). Zu einer Suspension von 5, 0 g (22 mMol) 4-Brom-zimtsäure in Chloroform gibt man bei 20   C tropfenweise eine Lösung von 5, 4 g (30 mMol) Thiocarbonyl-diimidazol (hergestellt aus Thiophosgen und Imidazol) und rührt noch 30 min. Man tropft dann eine Lösung von 2, 2 g (22 mMol) 4-Hydroxypiperidin in Chloroform zu, erhitzt anschliessend 6 h unter   Rückfluss und lässt   über Nacht stehen. Nach Abfiltrieren des Niederschlags wird das Filtrat mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird einer Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen   (Chloroform/Aceton   = 5 : 1). 



  Man erhält 130 mg (2% d. Th. )   4-Brom-zimtsäure- (4-hydroxy-piperidid)   vom Fp.   159-160  C.   



   Beispiel   7 : 4-Brom-zimtsäure- (4-hydroxy-piperidid).   Zu   7, 6   g (33 mMol) 4-Brom-zimtsäure und 7, 6 g (75 mMol) 4-Hydroxypiperidin in 40 ml Chloroform tropft man eine Lösung von 7, 2 g (60 mMol) Thionylchlorid in 20 ml Chloroform, wobei sich das Reaktionsgemisch bis zum schwachen Sieden erwärmt und der Niederschlag teilweise in Lösung geht. Man rührt noch 30 min, gibt anschliessend Wasser zu, trennt die organische Phase ab und wäscht sie mit verdünnter Natronlauge, verdünnter Salzsäure und Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Chloroform-Phase im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester zweimal umkristallisiert. 



     Ausbeute : 1, 5   g   (14%   d. Th. ), Fp.   159-160  C.   



   Beispiel   8 : 4-Brom-zimtsäure- (4-hydroxy-piperidid).   Unter Eiskühlung tropft man 1, 4 g   (0,01 Mol)   Phosphortrichlorid zu einer Lösung von 6, 1 g (0, 06 Mol) 4-Hydroxypiperidin in Chloroform und gibt sofort anschliessend 6, 8 g (0, 03 Mol)   4-Brom-zimtsäuxe   zu. Das Gemisch wird 5 h zum Sieden erhitzt und nach dem Erkalten mit Wasser versetzt. Man trennt die Chloroformschicht ab, wäscht sie mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natronlauge und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. 



  Der Rückstand wird mit wenig Petroläther ausgekocht. Man filtriert in der Kälte das ungelöste Produkt ab und kristallisiert aus Methanol um. 



   Ausbeute : 0, 4 g   (4% d.   Th. ), Fp.   159-161   C.   



   Die   erfindungsgemäss   hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach an sich bekannten Methoden in übliche pharmazeutische Anwendungsformen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, einarbeiten. 



   Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen 200, 00-600, 00 mg, bevorzugt   300, 00-400, 00   mg. 



   Tagesdosis : 400, 00-1200, 00 mg, bevorzugt 600, 00-800, 00 mg. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide der allgemeinen Formel I : EMI2.3 <Desc/Clms Page number 3> in der R. i ein Brom-oder Jodatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein Zimtsäurederivat der allgemeinen Formel 11 : EMI3.1 in der Ri wie oben definiert ist und X eine Hydroxylgruppe, eine freie oder durch niedere Alkylreste monooder disubstituierte Aminogruppe oder einen reaktionsfähigen Rest, z. B. ein Halogenatom, eine Alkoxyoder Acyloxygruppe, bedeuten, mit einem Amin der Formel III : EMI3.2 bzw. mit einem reaktionsfähigen Derivat davon umgesetzt wird.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein reaktionsfähiges Derivat der FormelII bzw. III ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch, in dem es gebildet wurde, verwendet wird.