DE1137024B - Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Aminothiazol-(5)-aldehyden - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von substituierten 2 -Aminothiazol-(5)-aldehyden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Aminothiazol-(5)-aldehyden.
• Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäß erhältlichen Aminothiazol- aldehyde sind bislang noch nicht bekanntgeworden. Auch die Stoffe selbst sind neu.
• Es ist bereits bekannt, daß man mit Hilfe der Synthese nach Vilsmeier-Haack Aldehydgruppen in iso- und heterocyclische Äthylengruppierungen unter Verwendung von Fonnamid- Phosphoroxychlorid-Komplexen einführen kann. Diese Methode ist in ihrer Anwendbarkeit jedoch begrenzt.
• Obgleich es nicht an zahlreichen Versuchen gefehlt hat, ließen sich bisher z. B. stickstoffheterocyclische Systeme aromatischen Charakters, in welchen das Stickstoffatom mit seinen drei Valenzen ringgebunden ist, nicht im Kern formylieren. So ist beispielsweise bislang kein Fall bekanntgeworden, in dem Derivate des Pyridins, des Pyrimidins, des Thiazols oder des Oxazols mit Formamid - Phosphoroxychlorid - Komplexen in die betreffenden kernsubstituierten Aldehyde übergeführt werden konnten. Da in diesen stark basischen Heterocyclen das dreiwertig ringgebundene Stickstoffatom eine relativ hohe Elektronendichte aufweist, mußte erwartet werden, daß das Formylchloridamidanion des Chlorphophorsäurekomplexes an diesem Stickstoffatom elektrophil unter Bildung eines mehr oder weniger stabilen Komplexes angreifen würde, wodurch einerseits die Konzentration des Formylierungsmittels herabgesetzt, andererseits der Stickstoffheterocyclus für Kernsubstitutionen desaktiviert werden würde.
• Es ist bekannt, daß die 5-Stellung im Thiazolsystem durch eine 2ständige Hydroxylgruppe gegenüber elektrophilen Reagenzien aktiviert wird (Ochiai und Nagasawa, Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Bd. 72 [1939], S. 1472). So ließ sich 2-Hydroxy-4-methylthiazol nach dem Gattermannschen Verfahren in seinen 5-Aldehyd überführen" wobei eine Ausbeute von nur 16°/o der Theorie erhalten wurde. Bei Anwendung der Reimer-Tiemannschen Methode war der freie Aldehyd überhaupt nicht zu isolieren (Ochiai, a. a. O., S. 1476). Es mußte daher erwartet werden, daß eine Substitution mit der weniger aktivierenden Aminogruppe noch weniger befriedigende Resultate zur Folge haben würde. Tatsächlich konnte 2-Amino-4-methylthiazol weder nach Reimer-Tiemann noch nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in den betreffenden 5-Aldehyd übergeführt werden.
• Demgegenüber wurde nun gefunden, daß man in einfacher Weise und in guten Ausbeuten substituierte 2-Aminothiazol-(5)-aldehyde der folgenden allgemeinen Formel erhält, in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest, R2 einen Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest und R3 einen Alkyl-, Aralkyl-oder Cycloalkylrest bedeutet oder in der R2 und R3 gemeinsam für eine Alkylengruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen, wobei eine Methylengruppe durch ein Heteroatom, z. B. ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, ersetzt sein kann, wenn man substituierte 2-Aminothiazole der allgemeinen Formel gegebenenfalls in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln mit Addukten aus Fonnamid oder seinen N-substituierten Derivaten und anorganischen Säurechloriden, vorzugsweise Phosphoroxychlorid, bei 10 bis 150"C umsetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte der Hydrolyse unterwirft.
• Im Hinblick auf den Stand der Technik muß die erfindungsgemäße Reaktion als überraschend bezeichnet werden. Besonders überraschend aber ist, daß sie so leicht abläuft und zu sehr hohen Ausbeuten und hoher Reinheit der Aldehyde führt. Dabei findet ausschließlich eine Kernsubstitution des Thiazolsystems statt, und zwar wird in allen Fällen, wie infrarotspektroskopisch bewiesen werden konnte, allein das 5-ständige Kohlenstoffatom substituiert.
• Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2-Aminothiazolderivate sind bis auf Ausnahmen aus der Literatur bekannt. Die nicht bekannten Thiazole können in analoger Weise hergestellt werden wie die bekannten. (Solche Herstellungsverfahren sind z. B. beschrieben in R. Adams, »Organic Reactionse, Bd. VI, 1951, S. 367 bis 409). Man kann die unbekannten 2-Aminothiazolderivate in an sich bekannter Weise durch Umsetzen von unsymmetrisch disubstituierten Thioharnstoffen mit a-Halogenaldehyden oder a-Halogenketonen darstellen. Aus Morpholin-N-thiocarbamid und l-Brom-butanon-(2) erhält man in sehr guten Ausbeuten das 2-Morpholino-4-äthylthiazol, wenn man bei Siedetemperatur in alkoholisch-wäßriger Lösung arbeitet.
• Als Reaktionspartner für die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden Addukte aus Formamid oder besser aus N,N-disubstituierten Formamiden und anorganischen Säurechloriden, wie Phosgen oder vorzugsweise Phosphoroxychlorid verwendet. Die substituierten Formamide können am Stickstoff durch zwei Alkyl- oder einen Alkyl- und einen Arylrest substituiert sein. Als Beispiele seien genannt: N-Formylmethylanilin, N-Formyl-piperidin und Dimethylformamid.
• Die Herstellung der Addukte erfolgt in an sich bekannter Weise (vgl. hierzu A. Vilsmeier und A. Haack, «Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft«, Bd. 60, 1927, S. 120) durch Zutropfen des Säurechlorids zu der etwas mehr als äquimolaren Menge der N-Formylverbindung. Dabei ist gegebenenfalls Kühlung notwendig.
• Als Lösungsmittel kommen für das erfindungsgemäße Verfahren alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage, insbesondere alle araliphatischen und aromatischen Kohlenwasserstoffe und deren Halogenierungsprodukte. Als Beispiele seien genannt: Benzol, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol. Außerdem können auch die N-Formylverbindungen im Überschuß eingesetzt werden und auf diese Weise als Lösungsmittel dienen. So kann z. B. Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperaturen liegen für die erfindungsgemäße Umsetzung etwa zwischen 10 und 150"C, vorzugsweise zwischen 10 und 80"C. Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung läßt man das als Ausgangsverbindung verwendete 2-Aminothiazol mit dem Addukt in Gegenwart oder Abwesenheit von indifferenten Lösungsmitteln bis zur vollständigen Umsetzung reagieren.
• Dabei ist es zweckmäßig, daß gerührt wird. Man setzt 1 bis 1,5 Mol, vorzugsweise etwa 1 Mol des Komplexes auf 1 Mol des betreffenden Aminothiazols ein.
• Das erhaltene Reaktionsprodukt wird zur Hydrolyse unter Rühren in Wasser, vorzugsweise Eiswasser, gegeben. Die erhaltene Lösung, bzw. Suspension wird neutralisiert und der ausgeschiedene Thiazolaldehyd abfiltriert. Scheidet er sich nicht oder nicht vollständig ab, so kann er durch Extraktion aus der wäßrigen Phase gewonnen werden. Zur Extraktion eignen sich die üblichen organischen Lösungsmittel, wie Äther, und niedere Ester. Wird die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, so wird dies zweckmäßig vor der Isolierung des Verfahrensproduktes entfernt. Letzteres kann nach dem Trocknen durch Destillation im Vakuum oder durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln, wie Wasser, Methanol, Äthanol und Essigester, gereinigt werden. Im allgemeinen liegen die Ausbeuten zwischen 80 und praktisch 1000/o.
• Das erfindungsgemäße Verfahren weist eine Reihe von Vorteilen auf. So führt es bei einer einfach durchführbaren Reaktion in guten Ausbeuten zu Thiazolaldehyden von hoher Reinheit.
• Die erfindungsgemäß erhältlichen 2-Aminothiazol-(5)-aldehyde stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von verschiedenartigen Endprodukten, z. B. Farbstoffen, dar.
• Beispiel 1 160 g Phosphoroxychlorid werden unter Rühren in 260g Dimethylformamid getropft; durch gelinde Außenkühlung sorgt man dafür, daß die Temperatur nicht über 35"C steigt. Nachdem man etwa l/2 Stunde nachgerührt hat, tropft man unter weiterem Rühren und Kühlen 128 g 2-Dimethylaminothiazol (Kp.20 88 bis 90"C) hinzu. Gegen Ende der Zugabe ist eine Temperatur von etwa 60"C erreicht, und es scheidet sich ein feinkörniges Kristallisat ab. Man hält die Temperatur des Gemisches noch 2 Stunden unter Rühren auf 60"C. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Erkalten in 11 Eiswasser eingetragen und die Lösung kalt mit Natronlauge neutralisiert. Diese nach dem Klären schwachgelblichgefärbte Lösung wird erschöpfend mit Äther extrahiert, der ätherische Extrakt mit Natriumsulfat getrocknet und destilliert.
• Nach dem Übergang des Äthers wird das zurückbleibende Ö1 im Vakuum destilliert (Kp.0,06 93 bis 94"C). Der in der Vorlage erstarrende 2-Dimethylaminothiazol-(5)-aldehyd bildet hellgelbe, fast farblose Kristalle (F. 74 bis 75"C). Die Ausbeute beträgt 141 g (= 900/o der Theorie).
• Beispiel 2 In ein nach Beispiel 1 hergestelltes Gemisch aus 160 g Phosphoroxychlorid und 260 g Dimethylformamid gibt man 500 ml o-Dichlorbenzol und trägt anschließend 142 g 2-Dimethylamino-4-methylthiazol (Kplo 86 bis 88"C) allmählich unter Rühren und Kühlung so ein, daß eine Temperatur von 40"C nicht überschritten wird. Man rührt noch 11/2 Stunden bei 70"C, gießt auf 1,5 1 Eiswasser und trennt nach einiger Zeit die organische Phase ab. Im Vakuum werden o-Dichlorbenzol und geringe Mengen Dimethylfonnamid abdestilliert. Der kristalline Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 150, 5 g (89,5 01o der Theorie) 2-Dimethylamino-4-methylthiazol-(5)-aldehyd in Form fast farbloser körniger Kristalle (F. 115 bis 117"C).
• Beispiel 3 Zu 72 g N-Methylformanilid werden unter Rühren und Kühlung 81 g Phosphoroxycnlorid getropft. Nach etwa einer Stunde verdünnt man mit 200 ml o-Dichlorbenzol und versetzt bei etwa 15"C tropfenweise mit 64 g 2-Dimethylaminothiazol, wobei man die Temperatur nicht über 30"C steigen läßt. Nach 8stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verrührt. Die abgetrennte und mit Natriumsulfat getrocknete organische Phase wird im Vakuum destilliert. Nach einem Vorlauf von o-Dichlorbenzol geht der entstandene 2-Dimethylaminothiazol-(5)-aldehyd als gelbliches Ö1 über, das in der Vorlage schnell erstarrt (Kp. 93 bis 94"C).
• Ausbeute: 64 g (= 81,50/, der Theorie).
• Beispiel 4 In 150 g Dimethylformamid tropft man unter Rühren und gelinder Kühlung 80 g Phosphoroxychlorid, wobei man die Temperatur nicht über 35"C steigen läßt. Nachdem man 1/2 Stunde nachgerührt hat, trägt man allmählich bei 30 bis 40"C 85 g 2-Morpholinothiazol ein. Durch etwa 3stündiges Rühren bei 80"C wird die Umsetzung vervollständigt; gelegentlich verfestigt sich die Reaktionsmischung spontan. Nach dem Abkühlen verrührt man das Gemisch in Eiswasser. Aus der entstandenen klaren Lösung kristallisiert der entstandene 2-Morpholinothiazol-(5)-aldehyd nach kurzer Zeit aus. Durch Neutralisieren des Gemisches mit Natronlauge wird die Menge des kristallinen Niederschlages noch vermehrt. Man saugt ihn ab und kristallisiert aus viel heißem Wasser um. Man erhält nach dem Trocknen 93 g (= 92 0/o der Theorie) fast farblose Nadeln des 2-Morpholinothiazol-(5)-aldehyds (F. 161 bis 163 C).
• Zur Herstellung des Ausgangsstoffes werden zunächst 146 g Morpholin-N-thiocarbamid in 180 ml Wasser mit 145 g x,-Dichloräthyl-methyläther 1 Stunde bei 85 bis 90"C gerührt. Man verdünnt mit 300 ml Wasser und versetzt nach dem Abkühlen allmählich mit 130 ml 460/,der Natronlauge. Das ausgeschiedene gelbe Öl wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung mit Calciumchlorid getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl destilliert man im Vakuum (Kp.0,2 905C). In der Vorlage erstarrt das 2-Morpholinothiazol zu farblosen Kristallen (F. 34 bis 36"C). Die Ausbeute beträgt 155 g (= 91,50/o der Theorie).
• Beispiel 5 In eine nach Beispiel 4 hergestellte Phosphoroxychlorid-Dimethylformamid-Mischung trägt man bei Raumtemperatur unter Kühlung allmählich 92 g 2-Morpholino-4-methyIthiazol ein, wobei darauf zu achten ist, daß die Temperatur 35"C nicht übersteigt.
• Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird in Eiswasser ausgetragen, mit Natronlauge neutralisiert und der ausgefallene Aldehyd abgesaugt. Aus Wasser umkristallisiert, bildet der 2-Morpholino-4-methylthiazol-(5)-aldehyd farblose Nadeln F. 160 bis 162°C). Die Ausbeute beträgt 86 g (= 81 0/o der Theorie).
• Zur Herstellung des Ausgangsstoffes werden 73 g Morpholin-N-thiocarbamid mit 100 ml Wasser und 48 g Chloraceton 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man läßt abkühlen, macht mit Natronlauge alkalisch und nimmt das ausgeschiedene Öl in Äther auf. Die getrocknete ätherische Lösung wird eingedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert (Kp.14 146 bis 147°C). Die Ausbeute an 2-Morpholino-4-methylthiazol beträgt 66 g (= 720/o der Theorie).
• Beispiel 6 78 g 2-Diäthylaminothiazol (Kp.16 103 bis 105GC) werden bei 25 bis 35"C unter Rühren und gelinder Kühlung zu einer Mischung von 80 g Phosphoroxychlorid und 150 g Dimethylformamid getropft. Die Umsetzung ist nach etwa 4stündigem Rühren bei 30 bis 400 C beendet. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser ausgetragen und die erhaltene Lösung mit Natronlauge neutralisiert. Den entstandenen Aldehyd entzieht man dieser Lösung durch Ausschütteln mit Äther. Die vereinigten, mit Natriumsulfat getrockneten Extrakte dampft man ein und destilliert das zurückbleibende Öl im Vakuum (Kp.0,6 124"C). Man erhält 81 g (= 88 0/o der Theorie) 2-Diäthylaminothiazol-(5)-aldehyd als hellgelbes, etwas viskoses Ö1.
• Beispiel 7 80 g Phosphoroxychlorid werden unter Rühren bei 25 bis 35"C zu 250 g Dimethylformamid getropft.
• Man läßt 1/2 Stunde nachrühren und gibt zu dieser Lösung allmählich bei 30"C 102 g 2-Dimethylamino-4-phenylthiazol. Nach 1 stündigem Rühren bei 30"C verdünnt man das Gemisch mit 1,2 1 Eiswasser und neutralisiert mit Natronlauge. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Alkohol-Wasser umgelöst. Man erhält so den 2-Dimethylamino-4-phenylthiazol-(5)-aldehyd in farblosen Kristallen (F. 122 bis 123"C) in einer Ausbeute von 102 g (= 880/ der Theorie).
• Zur Herstellung des Ausgangsstoffes werden 104 g N,N-Dimethylthioharnstoff mit 155 g c-Chloracetophenon in 250 ml Alkohol I Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend gibt man 600 ml heißes Wasser hinzu und destilliert den Alkohol ab.
• Die erhaltene wäßrige Lösung des 2-Dimethylamino-4-phenylthiazol-hydrochlorids wird mit Aktivkohle geklärt und nach dem Abkühlen mit Natronlauge alkalisch gestellt. Das ausgeschiedene ölige Produkt wird in Essigester aufgenommen; nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird diese Lösung eingedampft.
• Durch Destillation des Rückstandes im Vakuum erhält man 183,5 g (= 900/o der Theorie) 2-Dimethylamino-4-phenylthiazol als hellgelbes Öl (Kp.0, 120 bis 122"C).
• Beispiel 8 102 g 2-Methylanilino-4-methylthiazol (ein gelbes, viskoses Öl, Kp.012 103 bis 105'C, das in üblicher Weise aus N-Methyl-N-phenylthioharnstoff und Chloraceton erhältlich ist) werden langsam in ein Gemisch aus 80 g Phosphoroxychlorid und 120 g Dimethylformamid bei 30 bis 400 C unter Rühren getropft.
• Das bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührte Gemisch gießt man anschließend in 11 Eiswasser und klärt die erhaltene Lösung mit Aktivkohle. Das Filtrat wird mit Natriumcarbonat neutralisiert, worauf sich der entstandene Aldehyd ölig abscheidet. Er wird in Essigester aufgenommen, die Esterlösung getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der 2-Methylanilino-4-methylthiazol-(5)-aldehyd bleibt als orangefarbenes sehr viskoses Öl zurück, das für die meisten präparativen Zwecke genügend rein ist. Die Ausbeute beträgt 110 g (-- 95 0/o der Theorie). Zur Reinigung läßt es sich im Vakuum destillieren (Kp.0,2 158 bis 162cm, gelbes Öl).

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Aminothiazol-(5)-aldehyden der allgemeinen For mel in der Rl ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest, R2 einen Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest und R3 einen Alkyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest bedeutet oder in der R2 und R3 gemeinsam für eine Alkylengruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen, wobei eine Methylengruppe durch ein Heteroatom ersetzt sein kann, dadurch gekenn- zeichnet, daß man substituierte 2-Aminothiazole der allgemeinen Formel gegebenenfalls in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln mit Addukten aus Formamid oder seinen N-substituierten Derivaten und anorganischen Säurechloriden bei 10 bis 150"C umsetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte der Hydrolyse unterwirft.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säurechlorid Phosphoroxychlorid verwendet.

   In Betracht gezogene Druckschriften: «Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft«, Bd. 72, 1939, S. 1470 bis 1476.