DE1137024B - Process for the preparation of substituted 2-aminothiazole- (5) -aldehydes - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten 2 -Aminothiazol-(5)-aldehyden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Aminothiazol-(5)-aldehyden. Process for the preparation of substituted 2-aminothiazole- (5) -aldehydes The invention relates to a process for the preparation of substituted 2-aminothiazole- (5) -aldehydes.

Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäß erhältlichen Aminothiazol- aldehyde sind bislang noch nicht bekanntgeworden. Auch die Stoffe selbst sind neu. Process for the preparation of the aminothiazole obtainable according to the invention aldehydes are not yet known. The fabrics themselves are also new.

Es ist bereits bekannt, daß man mit Hilfe der Synthese nach Vilsmeier-Haack Aldehydgruppen in iso- und heterocyclische Äthylengruppierungen unter Verwendung von Fonnamid- Phosphoroxychlorid-Komplexen einführen kann. Diese Methode ist in ihrer Anwendbarkeit jedoch begrenzt. It is already known that with the help of the Vilsmeier-Haack synthesis Aldehyde groups in iso- and heterocyclic ethylene groups using of formamide phosphorus oxychloride complexes. This method is in however, their applicability is limited.

Obgleich es nicht an zahlreichen Versuchen gefehlt hat, ließen sich bisher z. B. stickstoffheterocyclische Systeme aromatischen Charakters, in welchen das Stickstoffatom mit seinen drei Valenzen ringgebunden ist, nicht im Kern formylieren. So ist beispielsweise bislang kein Fall bekanntgeworden, in dem Derivate des Pyridins, des Pyrimidins, des Thiazols oder des Oxazols mit Formamid - Phosphoroxychlorid - Komplexen in die betreffenden kernsubstituierten Aldehyde übergeführt werden konnten. Da in diesen stark basischen Heterocyclen das dreiwertig ringgebundene Stickstoffatom eine relativ hohe Elektronendichte aufweist, mußte erwartet werden, daß das Formylchloridamidanion des Chlorphophorsäurekomplexes an diesem Stickstoffatom elektrophil unter Bildung eines mehr oder weniger stabilen Komplexes angreifen würde, wodurch einerseits die Konzentration des Formylierungsmittels herabgesetzt, andererseits der Stickstoffheterocyclus für Kernsubstitutionen desaktiviert werden würde. Although there has been no shortage of numerous attempts, it was possible so far z. B. nitrogen heterocyclic systems of aromatic character in which the nitrogen atom with its three valences is ring-bound, does not formylate in the nucleus. So far, for example, no case has become known in which derivatives of pyridine, of pyrimidine, thiazole or oxazole with formamide - phosphorus oxychloride - Complexes could be converted into the relevant nucleus-substituted aldehydes. Since in these strongly basic heterocycles the trivalent ring-bonded nitrogen atom has a relatively high electron density, it would be expected that the formylchloride amide anion of the chlorophosphoric acid complex at this nitrogen atom is electrophilic with formation would attack a more or less stable complex, which on the one hand the Reduced concentration of formylating agent, on the other hand the nitrogen heterocycle would be deactivated for core substitutions.

Es ist bekannt, daß die 5-Stellung im Thiazolsystem durch eine 2ständige Hydroxylgruppe gegenüber elektrophilen Reagenzien aktiviert wird (Ochiai und Nagasawa, Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Bd. 72 [1939], S. 1472). So ließ sich 2-Hydroxy-4-methylthiazol nach dem Gattermannschen Verfahren in seinen 5-Aldehyd überführen" wobei eine Ausbeute von nur 16°/o der Theorie erhalten wurde. Bei Anwendung der Reimer-Tiemannschen Methode war der freie Aldehyd überhaupt nicht zu isolieren (Ochiai, a. a. O., S. 1476). Es mußte daher erwartet werden, daß eine Substitution mit der weniger aktivierenden Aminogruppe noch weniger befriedigende Resultate zur Folge haben würde. Tatsächlich konnte 2-Amino-4-methylthiazol weder nach Reimer-Tiemann noch nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in den betreffenden 5-Aldehyd übergeführt werden. It is known that the 5-position in the thiazole system is replaced by a 2-position Hydroxyl group is activated towards electrophilic reagents (Ochiai and Nagasawa, Reports of the German Chemical Society, Vol. 72 [1939], p. 1472). So let 2-hydroxy-4-methylthiazole converts to its 5-aldehyde by the Gattermann process transfer "with a yield of only 16% of theory was obtained. When used The Reimer-Tiemann method could not isolate the free aldehyde at all (Ochiai, op. Cit., P. 1476). It was therefore to be expected that a substitution with the less activating amino group for even less satisfactory results Would result. In fact, 2-Amino-4-methylthiazole could neither according to Reimer-Tiemann converted into the 5-aldehyde in question by the process according to the invention will.

Demgegenüber wurde nun gefunden, daß man in einfacher Weise und in guten Ausbeuten substituierte 2-Aminothiazol-(5)-aldehyde der folgenden allgemeinen Formel erhält, in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest, R2 einen Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest und R3 einen Alkyl-, Aralkyl-oder Cycloalkylrest bedeutet oder in der R2 und R3 gemeinsam für eine Alkylengruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen, wobei eine Methylengruppe durch ein Heteroatom, z. B. ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, ersetzt sein kann, wenn man substituierte 2-Aminothiazole der allgemeinen Formel gegebenenfalls in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln mit Addukten aus Fonnamid oder seinen N-substituierten Derivaten und anorganischen Säurechloriden, vorzugsweise Phosphoroxychlorid, bei 10 bis 150"C umsetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte der Hydrolyse unterwirft.In contrast, it has now been found that substituted 2-aminothiazole- (5) -aldehydes of the following general formula are obtained in a simple manner and in good yields: in which R1 is a hydrogen atom, an alkyl, aralkyl, cycloalkyl or aryl radical, R2 is an alkyl, aralkyl, cycloalkyl or aryl radical and R3 is an alkyl, aralkyl or cycloalkyl radical, or in which R2 and R3 together represent one Alkylene group having up to 5 carbon atoms, a methylene group being replaced by a hetero atom, e.g. B. a nitrogen, oxygen or sulfur atom, can be replaced if substituted 2-aminothiazoles of the general formula optionally in the presence of inert solvents with adducts of formamide or its N-substituted derivatives and inorganic acid chlorides, preferably phosphorus oxychloride, at 10 to 150 ° C. and the reaction products obtained are subjected to hydrolysis.

Im Hinblick auf den Stand der Technik muß die erfindungsgemäße Reaktion als überraschend bezeichnet werden. Besonders überraschend aber ist, daß sie so leicht abläuft und zu sehr hohen Ausbeuten und hoher Reinheit der Aldehyde führt. Dabei findet ausschließlich eine Kernsubstitution des Thiazolsystems statt, und zwar wird in allen Fällen, wie infrarotspektroskopisch bewiesen werden konnte, allein das 5-ständige Kohlenstoffatom substituiert. In view of the prior art, the reaction according to the invention can be described as surprising. What is particularly surprising, however, is that it does so runs easily and leads to very high yields and high purity of the aldehydes. Only core substitution of the thiazole system takes place, and is in all cases, as could be proven by infrared spectroscopy, alone the 5-position carbon atom is substituted.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2-Aminothiazolderivate sind bis auf Ausnahmen aus der Literatur bekannt. Die nicht bekannten Thiazole können in analoger Weise hergestellt werden wie die bekannten. (Solche Herstellungsverfahren sind z. B. beschrieben in R. Adams, »Organic Reactionse, Bd. VI, 1951, S. 367 bis 409). Man kann die unbekannten 2-Aminothiazolderivate in an sich bekannter Weise durch Umsetzen von unsymmetrisch disubstituierten Thioharnstoffen mit a-Halogenaldehyden oder a-Halogenketonen darstellen. Aus Morpholin-N-thiocarbamid und l-Brom-butanon-(2) erhält man in sehr guten Ausbeuten das 2-Morpholino-4-äthylthiazol, wenn man bei Siedetemperatur in alkoholisch-wäßriger Lösung arbeitet. The 2-aminothiazole derivatives used as starting materials are up to Known to exceptions from the literature. The unknown thiazoles can be used in can be produced in a manner analogous to the known. (Such manufacturing process are z. B. described in R. Adams, "Organic Reactionse, Vol. VI, 1951, p. 367 bis 409). The unknown 2-aminothiazole derivatives can be used in a manner known per se by reacting asymmetrically disubstituted thioureas with α-haloaldehydes or represent a-haloketones. From morpholine-N-thiocarbamide and l-bromo-butanone- (2) the 2-morpholino-4-ethylthiazole is obtained in very good yields if one is at Boiling temperature in alcoholic-aqueous solution works.

Als Reaktionspartner für die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden Addukte aus Formamid oder besser aus N,N-disubstituierten Formamiden und anorganischen Säurechloriden, wie Phosgen oder vorzugsweise Phosphoroxychlorid verwendet. Die substituierten Formamide können am Stickstoff durch zwei Alkyl- oder einen Alkyl- und einen Arylrest substituiert sein. Als Beispiele seien genannt: N-Formylmethylanilin, N-Formyl-piperidin und Dimethylformamid. As a reactant for the compounds of the general formula II are adducts of formamide or, better, of N, N-disubstituted formamides and inorganic acid chlorides such as phosgene or preferably phosphorus oxychloride are used. The substituted formamides can be substituted on the nitrogen by two alkyl or one alkyl and an aryl group. Examples are: N-formylmethylaniline, N-formyl-piperidine and dimethylformamide.

Die Herstellung der Addukte erfolgt in an sich bekannter Weise (vgl. hierzu A. Vilsmeier und A. Haack, «Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft«, Bd. 60, 1927, S. 120) durch Zutropfen des Säurechlorids zu der etwas mehr als äquimolaren Menge der N-Formylverbindung. Dabei ist gegebenenfalls Kühlung notwendig. The adducts are produced in a manner known per se (cf. on this A. Vilsmeier and A. Haack, "Reports of the German Chemical Society", Vol. 60, 1927, p. 120) by adding dropwise the acid chloride to the slightly more than equimolar Amount of N-formyl compound. Cooling may be necessary here.

Als Lösungsmittel kommen für das erfindungsgemäße Verfahren alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage, insbesondere alle araliphatischen und aromatischen Kohlenwasserstoffe und deren Halogenierungsprodukte. Als Beispiele seien genannt: Benzol, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol. Außerdem können auch die N-Formylverbindungen im Überschuß eingesetzt werden und auf diese Weise als Lösungsmittel dienen. So kann z. B. Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperaturen liegen für die erfindungsgemäße Umsetzung etwa zwischen 10 und 150"C, vorzugsweise zwischen 10 und 80"C. Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung läßt man das als Ausgangsverbindung verwendete 2-Aminothiazol mit dem Addukt in Gegenwart oder Abwesenheit von indifferenten Lösungsmitteln bis zur vollständigen Umsetzung reagieren. All solvents are suitable for the process according to the invention inert organic solvents in question, especially all araliphatic and aromatic hydrocarbons and their halogenation products. As examples may be mentioned: benzene, chlorobenzene, o-dichlorobenzene. In addition, the N-formyl compounds are used in excess and serve in this way as a solvent. So can e.g. B. Dimethylformamide can be used as a solvent. The reaction temperatures for the reaction according to the invention are between about 10 and 150 ° C., preferably between 10 and 80 ° C. In the reaction according to the invention, this is left as the starting compound used 2-aminothiazole with the adduct in the presence or absence of indifferent React solvents until complete implementation.

Dabei ist es zweckmäßig, daß gerührt wird. Man setzt 1 bis 1,5 Mol, vorzugsweise etwa 1 Mol des Komplexes auf 1 Mol des betreffenden Aminothiazols ein.It is advisable to stir. 1 to 1.5 moles are used, preferably about 1 mole of the complex to 1 mole of the aminothiazole in question.

Das erhaltene Reaktionsprodukt wird zur Hydrolyse unter Rühren in Wasser, vorzugsweise Eiswasser, gegeben. Die erhaltene Lösung, bzw. Suspension wird neutralisiert und der ausgeschiedene Thiazolaldehyd abfiltriert. Scheidet er sich nicht oder nicht vollständig ab, so kann er durch Extraktion aus der wäßrigen Phase gewonnen werden. Zur Extraktion eignen sich die üblichen organischen Lösungsmittel, wie Äther, und niedere Ester. Wird die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, so wird dies zweckmäßig vor der Isolierung des Verfahrensproduktes entfernt. Letzteres kann nach dem Trocknen durch Destillation im Vakuum oder durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln, wie Wasser, Methanol, Äthanol und Essigester, gereinigt werden. Im allgemeinen liegen die Ausbeuten zwischen 80 und praktisch 1000/o. The reaction product obtained is for hydrolysis with stirring in Water, preferably ice water, is given. The solution or suspension obtained is neutralized and the precipitated thiazole aldehyde filtered off. Does he divorce not or not completely, it can be extracted from the aqueous phase be won. The usual organic solvents are suitable for extraction, like ether, and lower esters. Will the reaction in the presence of a solvent carried out, this is expediently carried out before the isolation of the process product removed. The latter can after drying by distillation in vacuo or by Recrystallize from suitable solvents such as water, methanol, and ethanol Ethyl acetate, to be cleaned. In general, the yields are between 80 and practically 1000 / o.

Das erfindungsgemäße Verfahren weist eine Reihe von Vorteilen auf. So führt es bei einer einfach durchführbaren Reaktion in guten Ausbeuten zu Thiazolaldehyden von hoher Reinheit. The method according to the invention has a number of advantages. Thus, in a reaction that can be carried out easily, it leads to thiazole aldehydes in good yields of high purity.

Die erfindungsgemäß erhältlichen 2-Aminothiazol-(5)-aldehyde stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von verschiedenartigen Endprodukten, z. B. Farbstoffen, dar. The 2-aminothiazole- (5) -aldehydes obtainable according to the invention provide valuable intermediate products for the production of various end products, z. B. dyes.

Beispiel 1 160 g Phosphoroxychlorid werden unter Rühren in 260g Dimethylformamid getropft; durch gelinde Außenkühlung sorgt man dafür, daß die Temperatur nicht über 35"C steigt. Nachdem man etwa l/2 Stunde nachgerührt hat, tropft man unter weiterem Rühren und Kühlen 128 g 2-Dimethylaminothiazol (Kp.20 88 bis 90"C) hinzu. Gegen Ende der Zugabe ist eine Temperatur von etwa 60"C erreicht, und es scheidet sich ein feinkörniges Kristallisat ab. Man hält die Temperatur des Gemisches noch 2 Stunden unter Rühren auf 60"C. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Erkalten in 11 Eiswasser eingetragen und die Lösung kalt mit Natronlauge neutralisiert. Diese nach dem Klären schwachgelblichgefärbte Lösung wird erschöpfend mit Äther extrahiert, der ätherische Extrakt mit Natriumsulfat getrocknet und destilliert. Example 1 160 g of phosphorus oxychloride are dissolved in 260 g of dimethylformamide with stirring dripped; by gentle external cooling one ensures that the temperature does not exceed 35 "C rises. After stirring for about 1/2 hour, one drips while continuing Stirring and cooling 128 g of 2-dimethylaminothiazole (boiling point 20, 88 to 90 "C). Against At the end of the addition a temperature of about 60 "C is reached and it separates a fine-grain crystallizate. The temperature of the mixture is maintained for a further 2 hours with stirring to 60 ° C. After cooling, the reaction mixture is poured into 1 liter of ice water entered and the solution neutralized cold with sodium hydroxide solution. This after clearing The pale yellowish solution is exhaustively extracted with ether, the ethereal one Extract dried with sodium sulfate and distilled.

Nach dem Übergang des Äthers wird das zurückbleibende Ö1 im Vakuum destilliert (Kp.0,06 93 bis 94"C). Der in der Vorlage erstarrende 2-Dimethylaminothiazol-(5)-aldehyd bildet hellgelbe, fast farblose Kristalle (F. 74 bis 75"C). Die Ausbeute beträgt 141 g (= 900/o der Theorie).After the transition of the ether, the remaining oil is in a vacuum distilled (boiling point 0.06 93 to 94 "C). The 2-dimethylaminothiazol- (5) -aldehyde which solidifies in the receiver forms light yellow, almost colorless crystals (m.p. 74 to 75 "C). The yield is 141 g (= 900 / o of theory).

Beispiel 2 In ein nach Beispiel 1 hergestelltes Gemisch aus 160 g Phosphoroxychlorid und 260 g Dimethylformamid gibt man 500 ml o-Dichlorbenzol und trägt anschließend 142 g 2-Dimethylamino-4-methylthiazol (Kplo 86 bis 88"C) allmählich unter Rühren und Kühlung so ein, daß eine Temperatur von 40"C nicht überschritten wird. Man rührt noch 11/2 Stunden bei 70"C, gießt auf 1,5 1 Eiswasser und trennt nach einiger Zeit die organische Phase ab. Im Vakuum werden o-Dichlorbenzol und geringe Mengen Dimethylfonnamid abdestilliert. Der kristalline Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 150, 5 g (89,5 01o der Theorie) 2-Dimethylamino-4-methylthiazol-(5)-aldehyd in Form fast farbloser körniger Kristalle (F. 115 bis 117"C). Example 2 In a mixture made according to Example 1 of 160 g Phosphorus oxychloride and 260 g of dimethylformamide are added to 500 ml of o-dichlorobenzene and then gradually carries 142 g of 2-dimethylamino-4-methylthiazole (Kplo 86 to 88 "C) with stirring and cooling so that a temperature of 40 "C is not exceeded will. The mixture is stirred for a further 11/2 hours at 70 ° C., poured onto 1.5 l of ice water and separated after a while the organic phase will disappear. In a vacuum, o-dichlorobenzene and small amounts of dimethylformamide distilled off. The crystalline residue turns out Recrystallized methanol. 150.5 g (89.5,010 of theory) of 2-dimethylamino-4-methylthiazol- (5) -aldehyde are obtained in the form of almost colorless granular crystals (F. 115 to 117 "C).

Beispiel 3 Zu 72 g N-Methylformanilid werden unter Rühren und Kühlung 81 g Phosphoroxycnlorid getropft. Nach etwa einer Stunde verdünnt man mit 200 ml o-Dichlorbenzol und versetzt bei etwa 15"C tropfenweise mit 64 g 2-Dimethylaminothiazol, wobei man die Temperatur nicht über 30"C steigen läßt. Nach 8stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verrührt. Die abgetrennte und mit Natriumsulfat getrocknete organische Phase wird im Vakuum destilliert. Nach einem Vorlauf von o-Dichlorbenzol geht der entstandene 2-Dimethylaminothiazol-(5)-aldehyd als gelbliches Ö1 über, das in der Vorlage schnell erstarrt (Kp. 93 bis 94"C). Example 3 72 g of N-methylformanilide are added with stirring and cooling 81 g of phosphorus oxychloride were added dropwise. After about an hour, dilute with 200 ml o-dichlorobenzene and add 64 dropwise at about 15 "C g of 2-dimethylaminothiazole, the temperature not being allowed to rise above 30 ° C. After standing for 8 hours at room temperature, the reaction mixture is washed with ice water stirred. The organic phase is separated off and dried with sodium sulfate distilled in vacuo. After a forerun of o-dichlorobenzene, the resultant goes 2-Dimethylaminothiazol- (5) -aldehyde as a yellowish oil over that in the template quickly solidified (bp 93 to 94 "C).

Ausbeute: 64 g (= 81,50/, der Theorie).Yield: 64 g (= 81.50 /, of theory).

Beispiel 4 In 150 g Dimethylformamid tropft man unter Rühren und gelinder Kühlung 80 g Phosphoroxychlorid, wobei man die Temperatur nicht über 35"C steigen läßt. Nachdem man 1/2 Stunde nachgerührt hat, trägt man allmählich bei 30 bis 40"C 85 g 2-Morpholinothiazol ein. Durch etwa 3stündiges Rühren bei 80"C wird die Umsetzung vervollständigt; gelegentlich verfestigt sich die Reaktionsmischung spontan. Nach dem Abkühlen verrührt man das Gemisch in Eiswasser. Aus der entstandenen klaren Lösung kristallisiert der entstandene 2-Morpholinothiazol-(5)-aldehyd nach kurzer Zeit aus. Durch Neutralisieren des Gemisches mit Natronlauge wird die Menge des kristallinen Niederschlages noch vermehrt. Man saugt ihn ab und kristallisiert aus viel heißem Wasser um. Man erhält nach dem Trocknen 93 g (= 92 0/o der Theorie) fast farblose Nadeln des 2-Morpholinothiazol-(5)-aldehyds (F. 161 bis 163 C). Example 4 150 g of dimethylformamide are added dropwise with stirring and gentle cooling 80 g of phosphorus oxychloride, the temperature not exceeding 35 "C. lets rise. After stirring for 1/2 hour, gradually add to 30 up to 40 "C 85 g of 2-morpholinothiazole. Stirring at 80" C for about 3 hours becomes completes the implementation; occasionally the reaction mixture solidifies spontaneous. After cooling, the mixture is stirred in ice water. From the resulting The resulting 2-morpholinothiazole- (5) -aldehyde recrystallizes in a clear solution for a short time. By neutralizing the mixture with caustic soda, the amount of the crystalline precipitate still increased. It is suctioned off and crystallized out of a lot of hot water. After drying, 93 g (= 92% of theory) are obtained almost colorless needles of 2-morpholinothiazole- (5) -aldehyde (F. 161 to 163 C).

Zur Herstellung des Ausgangsstoffes werden zunächst 146 g Morpholin-N-thiocarbamid in 180 ml Wasser mit 145 g x,-Dichloräthyl-methyläther 1 Stunde bei 85 bis 90"C gerührt. Man verdünnt mit 300 ml Wasser und versetzt nach dem Abkühlen allmählich mit 130 ml 460/,der Natronlauge. Das ausgeschiedene gelbe Öl wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung mit Calciumchlorid getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl destilliert man im Vakuum (Kp.0,2 905C). In der Vorlage erstarrt das 2-Morpholinothiazol zu farblosen Kristallen (F. 34 bis 36"C). Die Ausbeute beträgt 155 g (= 91,50/o der Theorie). To produce the starting material, 146 g of morpholine-N-thiocarbamide are first used in 180 ml of water with 145 g of x-dichloroethyl methyl ether for 1 hour at 85 to 90 "C. touched. It is diluted with 300 ml of water and, after cooling, is gradually added with 130 ml 460 /, the sodium hydroxide solution. The precipitated yellow oil is extracted with ether, the essential solution dried with calcium chloride and evaporated. The leftover Oil is distilled in vacuo (boiling point 0.2 905C). The 2-morpholinothiazole solidifies in the original to colorless crystals (F. 34 to 36 "C). The yield is 155 g (= 91.50 / o the theory).

Beispiel 5 In eine nach Beispiel 4 hergestellte Phosphoroxychlorid-Dimethylformamid-Mischung trägt man bei Raumtemperatur unter Kühlung allmählich 92 g 2-Morpholino-4-methyIthiazol ein, wobei darauf zu achten ist, daß die Temperatur 35"C nicht übersteigt. Example 5 In a phosphorus oxychloride-dimethylformamide mixture prepared according to Example 4 92 g of 2-morpholino-4-methyIthiazole are gradually carried at room temperature with cooling taking care that the temperature does not exceed 35 "C.

Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird in Eiswasser ausgetragen, mit Natronlauge neutralisiert und der ausgefallene Aldehyd abgesaugt. Aus Wasser umkristallisiert, bildet der 2-Morpholino-4-methylthiazol-(5)-aldehyd farblose Nadeln F. 160 bis 162°C). Die Ausbeute beträgt 86 g (= 81 0/o der Theorie).After stirring for 1 hour at room temperature, it is poured into ice water, neutralized with sodium hydroxide solution and sucked off the precipitated aldehyde. Of water recrystallized, the 2-morpholino-4-methylthiazol- (5) -aldehyde forms colorless needles 160 to 162 ° C). The yield is 86 g (= 81% of theory).

Zur Herstellung des Ausgangsstoffes werden 73 g Morpholin-N-thiocarbamid mit 100 ml Wasser und 48 g Chloraceton 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man läßt abkühlen, macht mit Natronlauge alkalisch und nimmt das ausgeschiedene Öl in Äther auf. Die getrocknete ätherische Lösung wird eingedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert (Kp.14 146 bis 147°C). Die Ausbeute an 2-Morpholino-4-methylthiazol beträgt 66 g (= 720/o der Theorie). 73 g of morpholine-N-thiocarbamide are used to produce the starting material heated to boiling under reflux for 1 hour with 100 ml of water and 48 g of chloroacetone. It is allowed to cool, made alkaline with sodium hydroxide solution and what has separated out is taken Oil in ether. The dried ethereal solution is evaporated and the residue distilled in vacuo (bp 14 146 to 147 ° C). The yield of 2-morpholino-4-methylthiazole is 66 g (= 720 / o of theory).

Beispiel 6 78 g 2-Diäthylaminothiazol (Kp.16 103 bis 105GC) werden bei 25 bis 35"C unter Rühren und gelinder Kühlung zu einer Mischung von 80 g Phosphoroxychlorid und 150 g Dimethylformamid getropft. Die Umsetzung ist nach etwa 4stündigem Rühren bei 30 bis 400 C beendet. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser ausgetragen und die erhaltene Lösung mit Natronlauge neutralisiert. Den entstandenen Aldehyd entzieht man dieser Lösung durch Ausschütteln mit Äther. Die vereinigten, mit Natriumsulfat getrockneten Extrakte dampft man ein und destilliert das zurückbleibende Öl im Vakuum (Kp.0,6 124"C). Man erhält 81 g (= 88 0/o der Theorie) 2-Diäthylaminothiazol-(5)-aldehyd als hellgelbes, etwas viskoses Ö1. Example 6 78 g of 2-diethylaminothiazole (bp 16 103-105GC) become at 25 to 35 "C with stirring and gentle cooling to a mixture of 80 g of phosphorus oxychloride and 150 g of dimethylformamide were added dropwise. The reaction is after stirring for about 4 hours ended at 30 to 400 C. The reaction mixture is poured into ice water and the solution obtained is neutralized with sodium hydroxide solution. Removes the resulting aldehyde this solution by shaking with ether. The combined, with sodium sulfate dried extracts are evaporated and the remaining oil is distilled in vacuo (Boiling point 0.6 124 "C). 81 g (= 88% of theory) of 2-diethylaminothiazole- (5) -aldehyde are obtained as a light yellow, somewhat viscous oil.

Beispiel 7 80 g Phosphoroxychlorid werden unter Rühren bei 25 bis 35"C zu 250 g Dimethylformamid getropft. Example 7 80 g of phosphorus oxychloride are stirred at 25 to 35 "C added dropwise to 250 g of dimethylformamide.

Man läßt 1/2 Stunde nachrühren und gibt zu dieser Lösung allmählich bei 30"C 102 g 2-Dimethylamino-4-phenylthiazol. Nach 1 stündigem Rühren bei 30"C verdünnt man das Gemisch mit 1,2 1 Eiswasser und neutralisiert mit Natronlauge. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Alkohol-Wasser umgelöst. Man erhält so den 2-Dimethylamino-4-phenylthiazol-(5)-aldehyd in farblosen Kristallen (F. 122 bis 123"C) in einer Ausbeute von 102 g (= 880/ der Theorie).The mixture is stirred for a further 1/2 hour and gradually added to this solution at 30 "C, 102 g of 2-dimethylamino-4-phenylthiazole. After stirring at 30" C for 1 hour the mixture is diluted with 1.2 l of ice water and neutralized with sodium hydroxide solution. The precipitated crystals are filtered off and redissolved from alcohol-water. 2-Dimethylamino-4-phenylthiazole- (5) -aldehyde is obtained in this way in colorless crystals (F. 122 to 123 "C) in a yield of 102 g (= 880 / theory).

Zur Herstellung des Ausgangsstoffes werden 104 g N,N-Dimethylthioharnstoff mit 155 g c-Chloracetophenon in 250 ml Alkohol I Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend gibt man 600 ml heißes Wasser hinzu und destilliert den Alkohol ab. To produce the starting material, 104 g of N, N-dimethylthiourea are required with 155 g of c-chloroacetophenone in 250 ml of alcohol under reflux for 1 hour heated. Then 600 ml of hot water are added and the alcohol is distilled away.

Die erhaltene wäßrige Lösung des 2-Dimethylamino-4-phenylthiazol-hydrochlorids wird mit Aktivkohle geklärt und nach dem Abkühlen mit Natronlauge alkalisch gestellt. Das ausgeschiedene ölige Produkt wird in Essigester aufgenommen; nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird diese Lösung eingedampft.The resulting aqueous solution of 2-dimethylamino-4-phenylthiazole hydrochloride is clarified with activated charcoal and, after cooling, made alkaline with sodium hydroxide solution. The oily product which has separated out is taken up in ethyl acetate; after drying this solution is evaporated with sodium sulfate.

Durch Destillation des Rückstandes im Vakuum erhält man 183,5 g (= 900/o der Theorie) 2-Dimethylamino-4-phenylthiazol als hellgelbes Öl (Kp.0, 120 bis 122"C).By distilling the residue in vacuo, 183.5 g (= 900 / o of theory) 2-dimethylamino-4-phenylthiazole as a light yellow oil (boiling point 0, 120 up to 122 "C).

Beispiel 8 102 g 2-Methylanilino-4-methylthiazol (ein gelbes, viskoses Öl, Kp.012 103 bis 105'C, das in üblicher Weise aus N-Methyl-N-phenylthioharnstoff und Chloraceton erhältlich ist) werden langsam in ein Gemisch aus 80 g Phosphoroxychlorid und 120 g Dimethylformamid bei 30 bis 400 C unter Rühren getropft. Example 8 102 g of 2-methylanilino-4-methylthiazole (a yellow, viscous Oil, boiling point 012 103 to 105'C, which is obtained in the usual way from N-methyl-N-phenylthiourea and chloroacetone is available) are slowly converted into a mixture of 80 g of phosphorus oxychloride and 120 g of dimethylformamide were added dropwise at 30 to 400 ° C. with stirring.

Das bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührte Gemisch gießt man anschließend in 11 Eiswasser und klärt die erhaltene Lösung mit Aktivkohle. Das Filtrat wird mit Natriumcarbonat neutralisiert, worauf sich der entstandene Aldehyd ölig abscheidet. Er wird in Essigester aufgenommen, die Esterlösung getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der 2-Methylanilino-4-methylthiazol-(5)-aldehyd bleibt als orangefarbenes sehr viskoses Öl zurück, das für die meisten präparativen Zwecke genügend rein ist. Die Ausbeute beträgt 110 g (-- 95 0/o der Theorie). Zur Reinigung läßt es sich im Vakuum destillieren (Kp.0,2 158 bis 162cm, gelbes Öl).The mixture, which has been stirred at room temperature for 3 hours, is then poured in 11 ice water and clarifies the resulting solution with activated charcoal. The filtrate will neutralized with sodium carbonate, whereupon the resulting aldehyde separates out in an oily form. It is taken up in ethyl acetate, the ester solution is dried and the solvent evaporated. The 2-methylanilino-4-methylthiazol- (5) -aldehyde remains as orange very viscous oil that is sufficiently pure for most preparative purposes. The yield is 110 g (-95% of theory). It can be cleaned in the Distill vacuum (boiling point 0.2 158 to 162 cm, yellow oil).

Claims (2)

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Aminothiazol-(5)-aldehyden der allgemeinen For mel in der Rl ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest, R2 einen Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest und R3 einen Alkyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest bedeutet oder in der R2 und R3 gemeinsam für eine Alkylengruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen, wobei eine Methylengruppe durch ein Heteroatom ersetzt sein kann, dadurch gekenn- zeichnet, daß man substituierte 2-Aminothiazole der allgemeinen Formel gegebenenfalls in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln mit Addukten aus Formamid oder seinen N-substituierten Derivaten und anorganischen Säurechloriden bei 10 bis 150"C umsetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte der Hydrolyse unterwirft.PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of substituted 2-aminothiazole- (5) -aldehydes of the general formula in which Rl is a hydrogen atom, an alkyl, aralkyl, cycloalkyl or aryl radical, R2 is an alkyl, aralkyl, cycloalkyl or aryl radical and R3 is an alkyl, aralkyl or cycloalkyl radical, or in which R2 and R3 together represent one Alkylene groups with up to 5 carbon atoms, it being possible for a methylene group to be replaced by a heteroatom, characterized in that substituted 2-aminothiazoles of the general formula are used optionally in the presence of inert solvents with adducts of formamide or its N-substituted derivatives and inorganic acid chlorides at 10 to 150 ° C and the reaction products obtained are subjected to hydrolysis. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säurechlorid Phosphoroxychlorid verwendet. 2. The method according to claim 1, characterized in that as Acid chloride phosphorus oxychloride used. In Betracht gezogene Druckschriften: «Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft«, Bd. 72, 1939, S. 1470 bis 1476. Pamphlets considered: «Reports of the German chemical Society ", Vol. 72, 1939, pp. 1470 to 1476.