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Verfahren zur Herstellung von 4,5-substituierten 2-Amino-oxazolen
2-Amino-oxazole haben in letzter Zeit an Interesse gewonnen. R. Gompper und F. Effenberger
(Chem. Ber., 92, 1928 (l9591) stellten die erwähnten Produkte aus 2-Chlor-oxazolen
mit primären und sekundären Aminen her, jedoch gelang ihnen der Umsatz mit Ammoniak
zu den 2-Amino-oxazolen nur in sehr untergeordnetem Maße, so daß die gesuchte Verbindung
nur als Acetylverbindung isoliert werden konnte. Ein Fortschritt bedeutet der Umsatz
von a-Halogenketonen mit Harnstoff in Dimethylformamid (R. Gompper und O. Christmann,
Chem. Ber., 92, 1944 [1959]). 4,5-substituierte 2-Aminooxazole konnten auf
diesem Wege allerdings nur aus des n-Bromketonen gewonnen werden. Ein weiterer Nachteil
des Verfahrens liegt in den außerordentlich stark streuenden Ausbeuten. So wird
das 4-Phenyl-2-amino-oxazol nur mit 16,4°/o und das 4,5-Dimethyl-2-amino-oxazol
nur mit 27 °/o der Theorie gewonnen. Gerade das letzte Derivat ist aber als Ausgangsmaterial
für das Bakteriostaticum 2-(p-Aminobenzolsulfonylamino)-4,5-dimethyl-oxazol von
Bedeutung. Es liegt auf der Hand, daß die Verwendung des zur Gewinnung von 4,5 -
Dimethyl - 2 - amino - oxazol notwendigen a-Brombutanons wegen der Unbeständigkeit
dieser Substanz und ihrer unangenehmen physiologischen Wirkungen für ein technisches
Verfahren ein großes Hindernis bedeutet. Der Stand der Technik, wie er von Gompper
und Christmann im übrigen beschrieben ist, läßt erkennen, daß demgegenüber alle
weiteren bisher bekannten Verfahren von untergeordneter Bedeutung waren.
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Es wurde nun gefunden, daß 4,5-substituierte 2-Amino-oxazole der allgemeinen
Formel
worin die beiden R für gleiche oder verschiedene Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder
Arylreste stehen, die gegebenenfalls durch Hydroxyl- oder Alkoxygruppen substituiert
sein können, und X für Wasserstoff oder einen Benzolsulfonylrest steht, in technisch
einfacher Weise und mit überraschend guter Ausbeute erhalten werden können, wenn
man Cyanamid oder ein Mono- oder Di-alkali- oder Erdalkalisalz des Cyanamids in
alkalischem, neutralem oder saurem Medium oder ein N-Benzolsulfonylderivat des Cyanamids
in saurem Medium mit einem a-Oxyketon der allgemeinen Formel
worin die beiden R die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, umsetzt und das
erhaltene 4,5-disubstituierte 2-Amino-oxazol als solches oder in Form eines Säure-
oder Basensalzes isoliert.
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Als Benzolsulfonylreste werden vorzugsweise solche Benzolsulfonylreste
verwendet, die in der p-Stellung zur Sulfogruppe die Aminogruppe oder einen in die
Aminogruppe überführbaren Rest tragen. Als Alkylreste werden zweckmäßig solche Alkylreste
verwendet, die 1 bis 6 C-Atome im Molekül enthalten. Als Aralkylrest wird zweckmäßig
der Benzylrest und als Arylrest der Phenylrest verwendet.
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Will man in saurem Milieu arbeiten, ist es zuweilen zweckmäßig, einen
Oberschuß an Säure einzusetzen. Der Säurezusatz kann innerhalb weiter Grenzen variiert
werden. Man kann z. B. die dem eingesetzten Calciumsalz des substituierten Cyanamid-Derivates
stöchiometrisch entsprechende Menge Säure verwenden, so daß das freie substituierte
Cyanamid-Derivat, z. B. das p-Acetylaminobenzolsulfonylcyanamid, mit dem Eigen-p$
von 1,6 vorliegt. Man kann aber auch mit einem beträchtlichen Säureüberschuß arbeiten,
so daß z. B. am Ende der Reaktion eine 6 n-Säure, die z. B. einer etwa 20 °/oigen
Salzsäure entspricht, vorliegt. Zweckmäßig führt man die Umsetzung in einem Verdünnungsmittel
durch, wobei als Verdünnungsmittel
mit gutem Erfolg sowohl Wasser
also auch mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel eingesetzt werden können.
Die Umsetzung wird bei mittleren Temperaturen, vorzugsweise zwischen 0 und 100°C,
durchgeführt. Zweckmäßig erfolgt die Umsetzung bei etwa 35 bis 80°C. Das Molverhältnis
beträgt zweckmäßig etwa 1:1; jedoch werden die gewünschten Endprodukte auch erhalten,
wenn man ein Ausgangsprodukt im Überschuß verwendet. Die Aufarbeitung wird nach
üblichen Methoden vorgenommen. Dabei läßt es die Unbeständigkeit einiger der so
gewonnenen 2-Amino-oxazole als ratsam erscheinen, nicht die freien Basen, sondern
die durchaus beständigen Salze mit Säuren zu isolieren. Die Substanzen der obigen
allgemeinen Formel sind entweder selbst Heilmittel oder dienen als Zwischenprodukte
zur Herstellung von Heilmitteln. Beispiel 1 Eine Lösung von 51,1 g Cyanamid in 150
ccm Wasser wird mit 71,4 g Acetoin versetzt. Man erwärmt unter Rühren, bis das Acetoin
gelöst ist. Die nach dem Auflösen des Acetoins bei etwa 40°C einsetzende Reaktion
ist exotherm. Man hält die Temperatur bis zum Abklingen der Reaktion durch gelegentliche
Kühlung zwischen 40 und 45°C und bewahrt die Lösung anschließend über Nacht bei
Zimmertemperatur auf. Man versetzt mit dem gleichen Volumen 10 °/jger Natronlauge
und extrahiert erschöpfend mit Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridextrakte
werden filtriert und mit etwas Magnesiumsulfat geschüttelt. Nach dem Verdampfen
des Methylenchlorids hinterbleibt das 2-Amino-4,5-dimethyloxazol in schwachgelblichen
Kristallen mit unscharfem Schmelzpunkt zwischen 78 und 91'C in einer Ausbeute
von 78,9 g. Man kann die Substanz durch Vakuum-Sublimation oder durch Umkristallisieren
aus Benzol reinigen und erhält sie dann in farblosen Kristallen. Die Substanz ist
unbeständig. Beispiel 2 Die gemäß dem Beispiel 1 erhaltene Methylenchloridlösung
des 4,5-Dimethyl-2-amino-oxazols wird nach Filtration und Trocknung mit Magnesiumsulfat
auf 300 bis 500 ccm eingeengt. Dann leitet man unter Kühlung und Rühren trocknenen
Chlorwasserstoff in die Lösung. Das Hydrochlorid der Base kristallisiert in farblosen
Kristallen. Ausbeute: 102,5 g = 85,10/"
berechnet auf Acetoin.
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Die Substanz ist für die Weiterverarbeitung, z. B. auf 2-Sulfa-4,5-dimethyl-oxazol,
rein genug. Man kann sie aus Isopropanol umkristallisieren. Fp. unscharf gegen 250°C
unter Zersetzung. Pikrat: Fp. 216 bis 219°C unter Zersetzung. Im Gegensatz zu der
freien Base sind die Salze des 4,5-Dimethyl-2-amino-oxazols sowie deren Lösungen
in Wasser oder Alkoholen beständig.
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Setzt man wie im Beispiel 1 42 g Cyanamid mit 88 g Acetoin um und
gewinnt das Hydrochlorid der Base, so erhält man 131,2 g = 88,5 °/a der Theorie
2-Amino-4,5-dimethyl-oxazol-hydrochlorid.
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Beispiel 3 8,8 g Acetoin und 4,2 g Cyanamid werden in 40 ccm Methanol
61/2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Verdampfen des Methanols kristallisiert
das 4,5-Dimethyl-2-amino-oxazol in schwachgelblichen Kristallen. Man kann daraus
durch Lösung in Methylenchlorid nach Beispiel 2 das Hydrochlorid gewinnen. Ausbeute
7,7 g.
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Ebenfalls erhält man das 4,5-Dimethyl-2-aminooxazol, wenn man 8,8
g Acetoin und 6,4 g Mononatriumcyanamid 1 Stunde mit 40 ccm Methanol bzw. 8,8 g
Acetoin und 8,6 g Dinatriumcyanamid in 40 ccm Methanol 30 Minuten am Rückfluß kocht,
die Mischung anschließend mit Salzsäure ansäuert, das Methanol abdampft, den Rückstand
in Wasser löst, die Lösung alkalisch macht und, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit
Methylenchlorid extrahiert. Beispiel 4 450 ccm eines wäßrigen Auszuges von Kalkstickstoff,
enthaltend 38,1 g Calciurncyanamid(Ca(NH-C-N)2), werden bei einer Temperatur zwischen
40 und 50°C 2 Stunden mit 55,0 g Acetoin verrührt. Anschließend bewahrt man über
Nacht bei 25°C auf, saugt vom Calciumhydroxyd ab und fällt aus dem Filtrat das Calcium
mit Natriumcarbonat aus. Man bringt mit Säure auf p$ 5, engt im Vakuum auf etwa
50 ccm ein, versetzt mit 30 g Natriumhydroxyd, gelöst in 100 ccm Wasser, und extrahiert
erschöpfend mit Methylenchlorid. Aus der Methylenchloridlösung erhält man nach Beispiel
2 81,2 g 4,5-Dimethyl-2-amino-oxazolhydrochlorid. Beispiel 5 100 ccm wäßrige Lösung
von 26,2g Cyanamid werden mit 55,0 g Acetoin versetzt. Anschließend gibt man unter
Rühren 60 ccm einer 36°/oigen Salzsäure hinzu. Das Acetoin löst sich unter starker
Erwärmung auf. Man hält durch Kühlung die Temperatur zwischen 50 und 60°C und läßt
nach dem Abklingen der Reaktion über Nacht bei 25'C stehen. Man gibt dann zu der
Lösung 110 g einer 50°/jgen Natronlauge. Die sich kristallin abscheidende Base wird
in Methylenchlorid aufgenommen, die abgetrennte wäßrige Lösung mit Kochsalz gesättigt
und erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert. Aus den vereinigten Methylenchloridextrakten
erhält man nach Beispiel 2 84,8 g vom Hydrochlorid des 4,5-Dimethyl-2-amino-oxazols.
Beispiel 6 67g p-Aminobenzolsulfonylcyanamid und 30g
Acetoin werden unter
Rühren mit 350 ccm 10°/jger Salzsäure auf 60°C erwärmt. Nach etwa 20 Minuten erhält
man eine klare Lösung. Nach etwa weiteren 20 Minuten beginnt bei 60°C eine Kristallabscheidung.
Man kühlt unter Rühren ab. Das farblose kristalline Hydrochlorid des 2-(p-Aminobenzolsulfonylamino)-4,5-dimethyl-oxazols
wird abgesaugt und zuerst mit 10°/,iger Salzsäure, anschließend mit 20°/,iger Kochsalzlösung
gewaschen.
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Das erhaltene Hydrochlorid wird in 600 ccm Wasser angeschlämmt und
unter Rühren tropfenweise mit 10°/oiger Natronlauge bis zum pg 4 bis 5 versetzt.
Das 2-(p-Aminobenzolsulfonylamino)-4,5-dimethyl-oxazol scheidet sich in farblosen
Kristallen vom Schmelzpunkt 197 bis 199°C ab. Ausbeute 67,2 g. Das aus Wasser gut
kristallisierende Diäthanolaminsalz schmilzt bei 144 bis 145°C.
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Beispiel 7 Eine Mischung aus 129 g Calciumsalz des p-Acetaminobenzolsulfonylcyanamids,
44 g Acetoin, 500 ccm
Wasser und 50 g 36°/oige Salzsäure wird unter
Rühren 4 Stunden lang auf 60°C erwärmt. Aus der zunächst klaren Lösung scheiden
sich bald farblose Kristalle des2-(p-Acetaminobenzolsulfonylamino)-4,5-dimethyloxazols
ab. Nach 4 Stunden wird die kristalline Fällung heiß abgesaugt und mit heißem Wasser
gut ausgewaschen. Man erhält das 2-(p-Acetaminobenzolsulfonylamino)-4,5-dimethyl-oxazol
in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 240 bis 242°C unter Zersetzung. Ausbeute
80°/o. Beispiel 8 Eine Lösung von 51g Cyanamid in 165 ccm Wasser wird mit einer
Lösung von 182 g Phenylacetylcarbinol in 200 ccm Methanol vermischt. Man erwärmt
die Mischung auf 40 bis 45°C und gibt unter Rühren 103 ccm 36°/oige Salzsäure hinzu.
Es erfolgt eine exotherme Reaktion. Man hält die Temperatur durch gelegentliches
Kühlen zwischen 40 und 45°C und bewahrt die Mischung nach Beendigung der Reaktion
über Nacht bei 25°C auf. Am nächsten Tag dampft man das Methanol ab und macht den
Destillationsrückstand mit einer Lösung von 57 g Natriumhydroxyd in 100 ccm Wasser
alkalisch. Die dick gewordene Masse wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Man
wäscht die Methylenchloridlösung einmal mit Wasser und trocknet mit Magnesiumsulfat.
Nach dem Einengen erhält man im Eisschrank fast farblose Kristalle des 2-Amino-4-methyl-5-phenyl-oxazols
vom Schmelzpunkt 156 bis 160°C. Ausbeute 45,2 g.
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Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 238 bis 241'C unter Gasentwicklung.
Beispiel 9 Eine Lösung von 129g Calciumsalz des p-Acetaminobenzolsulfonylcyanamids
in 500 ccm Wasser gibt man in eine Lösung von 75 g Phenylacetylcarbinol in 100 ccm
Methanol. Man erwärmt die Mischung auf 60°C und fügt unter Rühren 43 ccm 36°/oige
Salzsäure hinzu. Es erfolgt eine exotherme Reaktion. Man hält die Temperatur durch
gelegentliches Kühlen zwischen 60 und 70°C. Das Reaktionsprodukt scheidet sich dabei
zunächst als Öl ab, das allmählich kristallin erstarrt. Man erwärmt die Reaktionsmischung4
Stunden auf 60°C, saugt dann die ausgeschiedene Kristallmasse heiß ab und wäscht
gut mit heißem Wasser aus. Ausbeute 146,3 g.
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Zur Reinigung kristallisiert man aus einer Mischung Dimethylformamid
und Wasser 5 : 1 um. Das 2-(p-Acetaminobenzolsulfonylamino)-4-methyl-5-phenyl-oxazol
wird so in farblosen Kristallen erhalten, die zwischen 260 bis 264°C unter Gasentwicklung
schmelzen. Beispiel 10 50,0g Benzoin werden in 300 ccm Athanol verrührt. Zu der
Mischung gibt man 63,0 g p-Acetaminobenzolsulfonylcyanamid-Ca, gelöst in 340 ccm
heißem Wasser. Man heizt die Mischung unter Rühren auf 60°C und versetzt mit 150
g 36°/oiger Salzsäure. Nach dem Abklingen der Wärmetönung heizt man unter Rühren
1 Stunde am Rückfiuß, filtriert vom Ungelösten und stellt das Filtrat zur Kristallisation
in den Eisschrank. Die ausgeschiedene Kristallmasse wird abgesaugt und mit einer
Mischung Äthanol-Wasser 1 : 1 gewaschen.
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Das erhaltene Produkt wird in 41 Wasser angeschlämmt und unter Rühren
mit Natronlauge bis zum PH 10 bis 11 versetzt. Man saugt das ungelöste, nicht umgesetzte
Benzoin ab und bringt das Filtrat unter Rühren mit verdünnter Essigsäure auf pH
5. Dabei fällt das 2-(p-Acetaminobenzolsulfonylamino)-4,5-diphenyl-oxazol als sehr
feine, schwer filtrierbare Masse aus. Nach Zusatz einer kleinen Menge Eisessig ballt
sich die Fällung zusammen und ist nunmehr gut filtrierbar. Beispiel 11 15,5 kg (0,03
Mol) p-Acetaminobenzolsulfonylcyanamid-Ca, techn., werden in siedendem Wasser gelöst,
mit 0,2 kg Entfärbungskohle gereinigt und bei 50°C mit 4,4 kg (0,05 Mol) Acetoin
versetzt. Anschließend werden bei 50°C langsam 6,1 kg (0,06 Mol) konzentrierte Salzsäure
eingerührt. Nach einigen Stunden wird filtriert, gewaschen und getrocknet. 13,84
kg = 89,6 %. Beispiel 12 22,6 g (0,1 Mol) Phenylphenacetylcarbinol (1,3-Diphenyl-1-oxypropanon)
werden in 500 ccm siedendem Äthanol gelöst. Zu der auf 60°C abgekühlten Lösung gibt
man eine Lösung von 25,8 g (0,05 Mol) p-Acetaminobenzolsulfonylcyanamid-Ca in 100
ccm Wasser von 60°C, fügt unter Rühren 25 ccm 36°/oige Salzsäure hinzu und rührt
1 Stunde bei 60°C. Man kühlt die Lösung ab, wobei sich eine geringe Menge einer
Verunreinigung abscheidet, die man durch Filtration abtrennt. Das Filtrat wird mit
Aktivkohle behandelt und das Äthanol im Vakuum abdestilliert. Dabei scheidet sich
das 2-(p-Acetaminobenzolsulfonylamino)-4-benzyl-5-phenyl-oxazol, vermischt mit etwas
sirupöser Verunreinigung, ab. Man läßt über Nacht im Eisschrank stehen, filtriert,
wäscht mit Wasser und extrahiert den Filterkuchen mit Methanol, in dem der Sirup
leicht, das Reaktionsprodukt wenig löslich ist. Nach dem Umkristallisieren aus Eisessig
erhält man das 2-(p-Acetaminobenzolsulfonylamino)-4-benzyl-5-phenyl-oxazol in farblosen
Kristallen, die zwischen 237 und 239°C unter Gasentwicklung schmelzen. Beispiel
13 Wenn man 26,2 g Pentanol-(2)-on-(3) und 66,2 g des Calciumsalzes des p-Acetaminobenzolsulfonylcyanamids,
gelöst in 240 ccm Wasser, unter Zusatz von 80 ccm konzentrierter Salzsäure gemäß
den Angaben des Beispiels 7 umsetzt, erhält man das 2-(p-Acetaminobenzolsulfonylamino)-4-äthyl-5-methyl-oxazol.
Das Produkt bildet farblose Kristalle, Fp. 243 bis 245'C unter Gasentwicklung. Die
Ausbeute beträgt 68,6g, entsprechend 82,7 °/o.