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Verfahren- zur Herstellung von schwefelhaltigen Abkönumlingen der
Barbitursäure Gegenstand des Patents 946 804 ist ein Verfahren zur Herstellung von
schwefelhaltigen Abkömmlingen der Barbitursäure der allgemeinen Formel
wobei mindestens einer der Reste R eine Gruppe CH3 - S - CH, -
CH.- darstellt, während die anderen unter sich gleichen oder ungleichen Reste
R ein Wasserstoffatom oder einen beliebigen organischen Rest, wie eine Aralkyl-,
Aryl-, Cycloalkyl- oder gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe bzw. einen stickstoff-
oder halogenhaltigen Rest, und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten.
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Es wurde nun gefunden, daB einer sehr engen Gruppe dieser Verbindungen,
nämlich den Barbitursäuren der allgemeinen Formel
worin R einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
und X
ein Wasserstoffatom oder einen Allzylrest bedeuten, und ihren
wasserlöslichen Salzen mit organischen oder anorganischen Basen (vorzugsweise Alkali-
und Erdalkalisalze) besonders gute physiologische Wirkungen als Kurznarkotica zukommt.
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Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt dadurch, daß man entweder
zur Barbitursäuresynthese verwendbare, durch die Reste CH, - S - CH,- CH,-und
R - C H (C H3) - disubstituierte, funktionelle Derivate der Malonsäure, wie deren
Ester, Amide, Nitrile, Halogenide, Amidester, Nitrilester, Nitrilamid usw. (die
Derivate des Mononitrils werden meist als solche der Cyanessigsäure bezeichnet),
mit Harnstoff, dessen analogen oder substituierten Abkömmlingen zu den entsprechenden
Barbitursäuren kondensiert, oder daß man Barbitursäuren, die in 5-Stellung nur einen
der Reste CH, - S - CH, - CH,- und R - C H (C H3) - enthalten,
mit einem den fehlenden Rest abgebenden Mittel behandelt.
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Die nach beiden Verfahren erhaltenen,, durch eine CH, * S -
CH, - CH,--Gruppe und einen R - C H (C H3) --Rest substituierten Barbitursäuren,
welche vermöge ihres Iminostickstoffs sauer reagieren, kann man dann gegebenenfalls
in an sich üblicher Weise in ihre Salze, vorzugsweise in die zu Injektionszwecken
geeigneten Alkali- oder Erdalkalisalze, überführen.
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An Stelle der Harnstoff- bzw. Thiohamstoffkomponente der soeben beschriebenen
Kondensationsreaktion kann man auch unsubstituierte oder substituierte Hamstoffabkömmlinge,
wie Guanidin, Thioharnstoffe, Isoharnstoffäther, Dicyandiamidin und ähnliche Produkte
verwenden. Man erhält dann Zwischenprodukte, welche man in üblicher Weise (z. B.
durch Hydrolyse von Imino- oder Cyangruppen) in solche Barbitursäuren bzw. Thiobarbitursäuren
überführt, wie sie auch nach dem vorher beschriebenen Verfahren zugänglich sind.
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Aus den USA.-Patentschriften 2 354 232 und 2 388 024 sind Barbitur-
bzw. Thiobarbitursäuren bekannt, die sich von den Verbindungen vorliegender Erfindung
nur durch den Ersatz der Seitenkette CH3'S.CH2.CH2 durch den Rest CH3.CH2-S-CH2-unterscheiden.
Die neuen Verbindungen besitzen erheblich bessere chemotherapeutische Wirkung, verbunden
mit herabgesetzter Toxizität. Außerdem zeichnen sich die neuen Substanzen durch
bessere Verträglichkeit und erhöhte Leberschutzwirkung aus, was vermutlich darauf
beruht, daß Substanzen mit einer dem Methionin analogen Seitenkette CH, -
S - CH, - CH,- leichter und rascher abgebaut (entgiftet) werden können
als -Verbindungen mit anderen schwefelhaltigen Seitenketten.
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Aus eingehenden Vergleichsversuchen geht vor allem die größere Toleranz
zwischen der Dosis narcotica min. und der Dosis letalis 50 hervor, wodurch
die Gefahr bei einer Überdosierung herabgesetzt wird und die Mittel leichter zu
handhaben sind.
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Von den nach der Erfindung hergestellten Verbindungen sind insbesondere
folgende erwähnenswert: 5-ß-Methylthioäthyl-5-(1' methyl)-n-propyl-barbitursäure,
eine Verbindung der ,Zusammensetzung C11H1303N,S vom Schmelzpunkt etwa 12i bis 122°
5-ß-MethylthiOäthy1-5-(z'-methyl)-n-propyl-2-thiobarbitursäure, eine Verbindung
der Zusammensetzung C11H"02N,S2 vom Schmelzpunkt =r3°.
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5-ß-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-n-butyl-barbitursäure, eine Verbindung
der Zusammensetzung ClEH2003N2S vom Schmelzpunkt etwa io5°.
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5-ß-MethylthiOäthyl-5-(i'-methyl)-n-butyl-2-thioba:rbitursäure, eine
Verbindung der Zusammensetzung C12H2002N.S2 vom Schmelzpunkt etwa
79 bis 81°.
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5 ß-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-isoamyl-barbitursäure, eine Verbindung
der Zusammensetzung C12H2203N2S vom Schmelzpunkt etwa 146°.
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5-ß-Methylthioä-thyl-5- (i'-methyl)-isoamyl-2-thiobarbitursäure, eine
Verbindung der Zusammensetzung C13,-2202N,S2 vom Schmelzpunkt etwa 143°.
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5 -ß-Methylthioäthyl-5 - (i' -methyl) -n-butyl-i-methyl-barbitursäure,
eine Verbindung der Zusammensetzung C13H2203N,S vom Schmelzpunkt 'etwa 13o° 5-ß-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-n-butyl-i-methyl-2-thiobarbitursäure,
eine Verbindung der Zusammensetzung C13H2202N,S2 vom Schmelzpunkt etwa 84 bis 85°.
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Die Salze dieser Verbindungen lassen sich in der üblichen Weise durch
Umsetzung der Barbitursäuren mit organischen oder anorganischen Basen herstellen.
Speziell erhält man die zur therapeutischen Behandlung besonders geeigneten wasserlöslichen
Natriumsalze durch Schütteln der Säuren in wäßriger oder alkoholischer Lösung bzw.
Suspension mit der äquivalenten Menge Natronlauge. Beispiele i. 5-ß-Methylthioäthy1-5-(i'-methyl)-n-propyl-barbitursäure
a) Eine Auflösung von 9g g Natrium in 21 absolutem Alkohol wird mit 721 g (i-Methyl)-n-propylcyanessigsäureäthylester
versetzt und unter Rühren auf 75° erwärmt. Ohne weitere Wärmezufuhr werden unter
ständigem Rühren 525 g ß-Methyl-mercaptoäthylchlorid so eingetragen, daß das Reaktionsgemisch
in gelindem Sieden bleibt. Das Ganze wird noch 6 Stunden bei weiterem Rühren unter
Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird das ausgeschiedene Kochsalz abfiltriert
und mit absolutem Alkohol ausgewaschen. Filtrat und Waschalkohol werden im Vakuum
eingedampft, der Rückstand wird in 21 Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird dreimal
mit je 150 ccm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt
und der restliche Äther im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird imVakuum fraktioniert,
wobei der ß-Methylthioäthyl-(i-methyl)-n-propyl-cyanessigsäureäthylester bei Kp.
o,r, 12g bis 13o° als farbloses Öl übergeht.
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b) Eine Lösung von 34,5 g Natrium in Ego ccm absolutem All-ohol wird
mit i22 g ß-Methylthioäthyl-(i-methyl)-n-propyl-.cyanessigsäureäthylester und
45g
Harnstoff 8 Stunden bei gleichzeitigem Rühren unter Rückfluß gekocht und
anschließend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in goo ccm Wasser gelöst
und ausgeäthert. Die im Vakuum von gelöstem Äther befreite wäßrige Lösung wird unter
Rühren und Kühlen tropfenweise mit 300 ccm Eisessig versetzt. Die entstandene
Fällung wird abgesaugt, mit
Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert.
Der so in farblosen Kristallen gewonnene ß-Methylthioäthyl- (i -methyl) -n-propyl-cyan-acetylharnstoff
schmilzt bei 252°.
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c) 3o g . dieses Produktes werden mit 306 ccm 2o°/oiger Schwefelsäure
3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird ausgeäthert. Die vereinigten
Ätherauszüge werden mit Wasser gewaschen; über Natriumsulfat getrocknet, filtriert,
eingeengt, und der restliche Äther wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus
Benzol umkristallisiert, wobei die 5-ß-MethylthioäthYl-5-(i'-methyl)-n-propyl-barbitursäure
in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 121 bis r22° anfällt. Das durch Umsetzung
mit Natronlauge hergestellte Natriumsalz läßt sich aus absolutem Alkohol umkriställisieren.
2. 5-ß-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-n-propyl-2-thio-barbitursäure a) Eine Lösung
von 34,5 g Natrium in Ego ccm absolutem Alkohol wird mit 122 g ß-Methylthioäthyl-(i-methyl)-n-propyl-cyanessigsäureäthylester
und 57,1g Thioharnstoff 8 Stunden bei gleichzeitigem Rühren unter Rückfluß gekocht.
Die weitere Verarbeitung ist die gleiche wie im Beispiels. Der ß-Methylthioäthyl-(i-methyl)-n-propyl-cyan-acetylthioharnstoff
wird in gelbgrünen Kristallen erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Alkohol
bei 238° schmelzen.
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b) 50 g dieses Produktes werden mit 11 2o °/öiger Schwefelsäure
3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird die ölige Ausscheidung
in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert
und eingedampft. Der kristallisierte Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert
und liefert so die reine 5 ß-Methylthioäthyl-5 - (i' -methyl) -n-propyl-2 -thio
-bärbitursäure vom Schmelzpunkt 113°.
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Zur Herstellung des Natriumsalzes werden 15 g der Barbitursäure mit
55 ccm Normalnatronlauge i Stunde auf der Maschine geschüttelt. Die filtrierte Lösung
wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Isopropänol umkristallisiert. 3.
5-ß-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-n-butyl-barbitursäure a) Eine Lösung von 38g Natrium
in 76o ccm absolutem Alkohol wird mit 300 g (i-Methyl)-n-butyl.-cyan-essigsäureäthylester
vereinigt. Das Ganze wird bei 70° unter Rühren tropfenweise mit 182 g ß-Methylmercaptoäthylchlorid
versetzt, anschließend noch 6 Stunden unter Rückfluß gekocht und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung wiederholt mit Wasser gewaschen,
getrocknet, filtriert und eingedampft.
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Der Rückstand wird im- Vakuum fraktioniert. Der ß-Methylthioäthyl-(i'-methyl)-n-butyl-cyanessigsäureäthylester
geht bei KP-"" 142 bis 145° als farbloses Öl über.
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b) Eine Lösung von 6,3 g Natrium in 118 ccm Methanol wird mit 24,7
g trockenem Guanidinkarbonat und 118 ccm Benzol 4 Stunden unter Rückfloß gekocht.
Ohne' weitere Wärmezufuhr - werden. 23,5 g ß-Methylthioäthyl-(i-methyl)-n-butyl-cyanessigsäureäthylester
so eingetragen, daß das Reaktionsgemisch in leichtem Sieden bleibt: Schließlich
wird noch 3 Stunden bei weiterem Zühren unter Rückfluß gekocht und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird mit Zoo ccm Wasser versetzt und ausgeäthert. Die wäßrige Lösung
wird im Vakuum von gelöstem Äther befreit und unter Rühren und Kühlen mit 35 ccm
3o °/oiger Essigsäure versetzt. Das ausgefallene Rohprodukt wird abgesaugt, mit
Wasser gewaschen und aus 50 °/oigem Alkohol umkristallisiert, wobei das ß-Methylthioäthyl-(i-methyl)-n-butyl-eyanacetylguanidin
in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 262° erhalten wird.
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c) i2 g dieses Zwischenproduktes werden mit i2o ccm 2o °/jger Schwefelsäure
3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das nach dem Erkalten -fest gewordene ungelöste
Rohprodukt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 5o °/oigem Alkohol umkristallisiert.
Die reine 5-ß-Methylthioäthyl-5-(i'-metliyl)-n-butylbarbitursäure schmilzt bei 1o5°.
4. 5-ß-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-n-butyl-2-thio-barbitursäure a) Eine Lösung
von 69 g Natrium in 1380 ccm absolutem Alkohol wird mit 257,4 g ß-Methylthioäthyl-(i-methyl)-n-butyl-cyanessigsäureäthylesterund114.g
Thioharnstoff versetzt und das Ganze 6 Stunden bei weiterem Rühren unter Rückfluß
gekocht. Nach Eindampfen uni Vakuum Wird der Rückstand in 1,5 1 Wasser aufgenommen
und ,dreimal mit je 3oo ccm Äther ausgeschüttelt. Die wäßrig-alkalische Schicht
wird im Vakuum von gelöstem Äther befreit und unter Rühren und Eiskühlung mit
300 ccm 30 °/@ger Essigsäure versetzt.. Das ausgefallene Rohprodukt wird
abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropylalkohol umkristallisiert.
Der so gewonnene ß-Methylthioäthyl- (i -rnethyl) -n-butyl-cyan-acetylthioharnstoff
bildet gelbgrüne Kristalle vom Schmelzpunkt 22g bis 23o°.
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b) Zoo g dieses Produktes werden mit 1 1 2o °/oiger Schwefelsäure
3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird in Äther aufgenommen, die
Ätherlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert, eingeengt und der restliche
Äther im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Behandlung mit einem Gemisch
aus 6o Volumteilen Methanol und q.o Volumteilen Petroleumbenzin zur Kristallisation
gebracht. Die isolierten Kristalle werden nochmals aus dem angegebenenLösungsmittelgemisch
umkristallisiert und liefern so die bei 79 bis 81° schmelzende 5 -ß- Methylthioäthyl-
5 - (i' -metliyl) -n-butyl-2-thiobarbitursäure.
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2o g der freien Säure werden mit 69,5 ccm n/i-Natronlauge i
Stunde auf der Maschine geschüttelt. Die filtrierte Lösung wird im Vakuum eingedampft,
der . Rückstand in absolutem Alkohol aufgenommen und wieder im Vakuum zur Trockene
eingedampft. Nach zweimaligem Umkristallisieren des Rückstandes aus Isopropylalkohol
liegt das leicht in Wasser lösliche,
analysenreine Natriumsalz der
5-ß-Methylthioä.thyl-5-(x'-methyl)-n-butyl-2-thio-barbitursäure vor.
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5. 5-ß-Methylthioäthyl-5-(1'-methyl)-isoamyl-barbitursäure a) Eine
Lösung von 44,5g Natrium in 89o ccm absolutem Alkohol wird mit 382 g (i-Methyl)-isoamylcyanessigsäureäthylester
unter Rühren auf 70° erwärmt. Dann werden 236 g ß-Methylmercaptoäthylchlorid so
eingetragen, daß das dauernd gerührte Reaktionsgemisch gelinde siedet. Anschließend
wird noch -6 Stunden bei weiterem Rühren unter Rückfluß gekocht und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in Äther gelöst, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und der restliche Äther im Vakuum
entfernt. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert, wobei der ß-Methylthioäthyl-(i-methyl)-isoamylcyanessigsäureäthylester
bei Kp. o,15 147 bis z49° übergeht.
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b) Eine Lösung von -345g Natrium in 69o ccm absolutem Alkohol wird
mit 136g ß-Methylthioäthyl-(i-methyl)'=isoamyl-cyanessigsäureäthylester und 45 g
Harnstoff 8 Stunden bei gleichzeitigem Rühren unter Rückfluß gekocht und dann im
Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in goo ccm Wasser gelöst und ausgeäthert.
Die wäßrig-alkalische Schicht wird im Vakuum von gelöstem Äther befreit und unter
Rühren und Eiskühlung mit 300 ccm* 30 °/oiger Essigsäure versetzt. Die entstandene
Fällung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert.
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c) 25 g dieses bei 238 bis 24o° schmelzenden Zwischenproduktes werden
mit 25o ccm 2o °/oiger Schwefelsäure 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei die
Substanz vollständig in Lösung geht. Nach dem Erkalten wird die ölige Ausscheidung
in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert,
eingeengt und der restliche Äther im Vakuum entfernt. Der aus Alkohol umkristallisierte
Rückstand besteht aus der reinen 5-ß-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-isoamyl-barbitursäure,
die bei T46° schmilzt.
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2 g der genannten Barbitursäure werden in io ccm 33 °/oiger wäßriger
Trimethylaminlösung gelöst. Nach Eindampfen dieser Lösung im Vakuum hinterbleibt
das Trimethylaminsalz der Barbitursäure, das in Wasser leicht löslich ist. Eine
io °/oige wäßrige Lösung hat einen pH-Wert von io. 6. 5-ß-Methylthioäthyi-5-(i'-methyl)-isoamyl-2-thio-barbitursäure
Ersetzt man im Beispiel 5 459 Harnstoff durch 57,i g Thioharnstoff und arbeitet
man im übrigen völlig analog aüf,so erhält man den ß-Methylthioäthyl-(i-methyl)-isoamyl-cyan-acetyl-thioharnstoff,
der sich aus Alkohol umkristallisieren läßt und bei 235 'bis 236° schmilzt.
30 g dieses Produktes werden mit 3oo ccm 2o °/oiger Schwefelsäure bei gleichzeitigem
Rühren unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird das Ungelöste abgesaugt, mit
Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Die 5-ß-Methylthioäthyl-5-(1'-methyl)-isoamyl-2-thio-barbitursäure
bildet lichtgrüne Kristalle vom Schmelzpunkt x43°. Das in üblicher Weise bereitete
Natriumsalz kristallisiert aus Isopropylalkohol in fast farblosen derben Aggregaten.
7. 5-ß-MethylthiOäthyl-5-(i'-methyl)-n-butyl-i-methyl-barbitursäure . a) Eine Lösung
von 345 g Natrium in 69o ccm absolutem Alkohol wird mit 128,79 ß-Methylthioäthyl
- (i - methyl) - n- butyl - cyanessigsäureäthylester versetzt und nach Zusatz von
55,5 g Methylharnstoff 8 Stunden bei gleichzeitigem Rühren unter Rückfluß gekocht.
Der Rückstand des im Vakuum eingedampften Reaktionsgemisches wird in 126o ccm Wasser
gelöst und erschöpfend ausgeäthert. Die wäßrigalkalische Lösung wird mit
300 ccm 3o °/oiger Essigsäure versetzt, die. entstandene schmierige Fällung
in Äther aufgenommen. Nach Eindampfen der mit Wasser gewaschenen und getrockneten
Ätherlösung hinterbleibt der ß-Methylthioäthyl-(i-methyl)-n-butylcyan-acetyl-methylharnstoff,
der aus Benzol umkristallisiert wird.
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b) 37 g dieses Produktes werden mit 370 ccm 20 °/@ger Schwefelsäure
übergossen, wobei der größte Teil in Lösung geht. Beim Erwärmen geht alles in Lösung.
Die Mischung wird nun 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei sich das Barbitursäurederivat
zunächst ölig, später kristallisiert abscheidet. Nach dem Erkalten wird die 5-ß-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-n-butyl-i-methyl-barbitursäure
abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus absolutem Alkohol umkristallisiert:
farblose Kristalle vom Schmelzpunkt T30°.
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Das durch Umsetzung mit Natronlauge hergestellte Natriumsalz kriställisiert
beim Verkochen mit Benzol. B. 5-ß-Methylthioäthyl-5-(i'-methyl)-n-butyl-i-methyl-2-thio-barbitursäure
Eine Auflösung von 42g Natrium in 84o ccm absolutem Alkohol wird mit 156,5g ß-Vlethylthioäthyl
- (i - methyl) - n - butyl - cyanessigsäureäthylester versetzt und nach Zusatz von
82 g N-Methylthioharnstoff B. Stunden bei gleichzeitigem Rühren unter Rückfluß gekocht.
Die weitere Verarbeitung wird wie im Beispie17 durchgeführt. Der ß-IVtethylthioäthyl-
(i -methyl) -n - butyl- cyan - acetyl- methylthioharnstoff wird zunächst aus Isopropylalkohol,
dann aus Alkohöl umkristallisiert und schmilzt dann bei 1o5°.
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Dieses Produkt wird durch 3stündiges Kochen mit dem zehnfachen Volumen
2o °/oiger Schwefelsäure in die 5 -ß - Methylthioäthyl - 5 - (i' - methyl) - n -
butyli-methyl-2-thio-barbitursäure übergeführt, die nach dem Umkristallisieren aus
absolutem Alkohol bei 84 bis 85° schmilzt.