DE1116678B - Verfahren zum Reduzieren von quaternaeren Salzen des 3, 4-Dehydroreserpins, 3, 4-Dehydrodeserpidins, 3, 4-Dehydrorescinnamins und des 3,4-Dehydro-11-methyldeserpidins - Google Patents

Description

vgl. Journal of the Organic Chemistry, Bd. 22, 1957, 30

S. 1261, betont. y

Aus Experientia, Bd. 12, 1956, S. 249 und 250, ist

zu entnehmen, daß sich im sauren Mileu zwischen Ausgangsverbindung verwendete 3,4-Dehydroderivat Reserpin und 3-Isoreserpin ein Gleichgewicht einstellt; entsteht.

in diesem Gleichgewicht sind jedoch höchstens 15% 35 Die Reduktion wird vorteilhaft mit dem Perchlorat Reserpin enthalten. der 3,4-Dehydro verbindung durchgeführt, doch kann

In Journal of the Organic Chemistry, Bd. 22, 1957, man auch von der rohen, durch Einwirken von S. 1262, wird über die Reduktion von 3,4-Dehydro- Phosphoroxychlorid auf den optisch aktiven Ester des reserpinsäurelacton mit Natriumborhydrid zum Reser- 18/S-Oxy-17« - methoxy - 3 - oxo -\6ß- methoxycarbonylpinsäurelacton berichtet. Diese Reduktion eines Lac- 40 2,3-seco-20«-yohimbans erhaltenen Verbindung, die tons läßt sich jedoch nicht ohne weiteres auf die aus einem Gemisch aus Phosphat und Hydrochlorid Reduktion von Dehydroreserpsäure übertragen. besteht, ausgehen, wobei diese Säuren in jedem Falle

Es wurde nun gefunden, daß man bei der Reduktion durch die stärkere Perchlorsäure ersetzt werden. Als der genannten 3,4-Dehydro verbindungen mit Zink wasserlösliche organische Lösungsmittel verwendet und wäßriger Perchlorsäure in Gegenwart von wasser- 45 man beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan oder löslichen organischen Lösungsmitteln die 3/3-Isomeren Aceton oder Äthanol oder Dimethylformamid, in Ausbeuten von etwa 80% erhält. Um quantitative einzeln oder im Gemisch, die in Anwesenheit von Ausbeuten zu erhalten, wird das entstandene Isomeren- Wasser die Perchlorsäure ebenso gut wie das Perchlorat gemisch mit einem Lösungsmittel, in dem das 3a-Iso- der 3,4-Dehydroverbindung lösen. Die Reduktion mere löslicher ist, behandelt und das 3a-Isomere in den 50 wird vorzugsweise unter rückfließendem Sieden des Kreislauf zurückgeführt, indem man es zunächst Lösungsmittels oder des Gemisches der wäßrigen dehydriert, z. B. mit Mercuriacetat, wodurch das als wasserlöslichen Lösungsmittel durchgeführt, doch

109 738/410

3 4

kann man auch bei niedriger Temperatur reduzieren. saugt das Zink ab und entfernt die Lösungsmittel im

Die Perchlorsäure wird in wäßriger Lösung im allge- Vakuum bei 20° C. Das Reserpinperchlorat kristalli-

meinen in einer Konzentration zwischen 2 und 20% siert im Verlaufe der Destillation, wenn man die

verwendet. Man kann auch in Anwesenheit einer Kristallisation durch Kratzen der Wandungen des wäßrigen Ferrichloridlösung, die in einem Mengen- 5 Gefäßes einleitet. Man saugt die Kristalle ab, wäscht

verhältnis von etwa 5 %> bezogen auf das Perchlorat sie mit Wasser und löst sie ohne sie zu trocknen in

der Dehydroverbindung, verwendet wird, arbeiten. 69 ecm siedendem Aceton mit einem Gehalt von 40 %

Das Verhältnis von Wasser zu den Lösungsmitteln Wasser. Unter Rühren versetzt man die noch warme

übt einen erheblichen. Einfluß auf den Reduktions- Lösung mit 2 ecm konzentriertem Ammoniak. Es verlauf aus. Wenn nämlich der Anteil von Wasser auf io bildet sich eine Trübung, und die Kristallisation setzt

Kosten eines organischen Lösungsmittels, z. B. von ein. Nach 2 bis 3 Minuten kühlt man die Mischung

Aceton, erhöht wird, so kommt die Reduktion zum etwa 15 Minuten in einem Eiswasserbad. Nach dem

Stillstand. Das Lösungsmittel hat also nicht nur einen Absaugen der Kristalle wäscht man diese auf dem

Einfluß auf die Trennung der Isomeren, sondern auch Filter viermal mit je 10 ecm Aceton mit einem Gehalt und hauptsächlich auf den Reduktionsverlauf. 15 von 40% Wasser. Man trocknet sie bei 90⁰C und

Die bei der Verwendung von Perchlorsäure nach erhält 3,4 g reines Reserpin vom F. = 297 bis 298°C

dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Ausbeuten und [<x]l° = —124° ±3°C (c = 1% in Chloroform),

von 80% sind nicht allein auf die Stärke der Säure entsprechend einer Ausbeute von 76 % der berechneten

zurückzuführen, denn die übrigen starken Säuren Menge.

liefern schlechte Ergebnisse, sondern es handelt sich 20 Durch Eindampfen der Mutterlaugen zur Trockne

um eine spezielle, nicht vorhersehbare Eigenschaft der gewinnt man ein Gemisch aus Isoreserpin undReserpin,

Perchlorsäure und eine Wirkung der angewendeten welches man nach dem Reinigen zum Dehydroreserpin

Lösungsmittel, wie Vergleichsversuche, die mit Iso- dehydrieren kann, das man erneut reduziert, reserpin und Reserpin durchgeführt wurden, gezeigt

haben. 25 Beispiel 2

Das Verfahren der Erfindung besteht daher in einer

stereospezifischen Synthese, bei der die gewählte Reduktion des Perchlorats des 3,4-Dehydroreserpins

Säure und das verwendete Lösungsmittelgemisch eine ^{mit Zmk und} Perchlorsäure m wäßrigem Aceton als

Richtwirkung ausüben, und nicht in einer Verschie- Lösungsmittel

bung des Gleichgewichts auf Grund der Löslichkeiten. 30 Ig 3,4-Dehydroreserpin-perchlorat wird in einem

Bei dem Verfahren der Erfindung besteht das Gemisch aus 8 ecm Aceton, 4 ecm Wasser und 0,5 ecm

Problem der Abtrennung des «-Isomeren nicht, da 66%iger Perchlorsäure gelöst. Man gibt zu der Lösung

z. B. das Reserpinperchlorat, welches sich nach der 1 g Zinkpulver und bringt die Mischung unter mecha-

Hydrierung abscheidet, schon sehr rein ist, und die nischem Rühren und in einer Stickstoffumgebung in

Base kann anschließend mit Ammoniak erhalten 35 etwa 10 Minuten unter Rückfluß zum Sieden. Man

werden. Das so gewonnene Reserpin ist farblos und hält etwa 10 Minuten unter Rühren beim Sieden unter

hat den gleichen Schmelzpunkt wie sehr reines Rückfluß, saugt das Zink in der Wärme ab und wäscht

Reserpin (F. = 298 ⁰C). Auch dadurch unterscheidet den Filterrückstand zweimal mit je 1 ecm siedendem

sich das Verfahren der Erfindung von den bereits Aceton. Die Acetonwaschflüssigkeiten werden mit dem

bekannten Verfahren, bei denen unreine, gefärbte 40 Filtrat vereinigt. Aus diesen vereinigten Flüssigkeiten

Produkte erhalten werden. kristallisiert das Reserpinperchlorat beim Abkühlen

Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß aus. Man kühlt die Mischung in Eis, versetzt sie unter

nach dem Verfahren der Erfindung nicht nur eine Rühren bei 5°C langsam mit 56 ecm Wasser, rührt

geringe Verbesserung bisher bekannter Verfahren 15 Minuten bei 5⁰C und saugt die Kristalle ab. Nach

durch einfaches Ausprobieren erzielt, sondern daß 45 dem Waschen mit Wasser wird das noch feuchte

völlig überraschenderweise gefunden wurde, daß die Reserpinperchlorat in 13 ecm Aceton mit einem

Verwendung von wäßriger Perchlorsäure und Zink in Gehalt von 40% Wasser in der Siedehitze gelöst.

GegenwarteinesodermehrererwasserlöslicherLösungs- Dann versetzt man die Lösung unter Rühren in der

mittel eine stereospezifische Reduktion bewirkt, so Wärme mit 0,4 ecm konzentriertem Ammoniak. Das

daß das gewünschte Alkaloid der Reserpinreihe mit 50 Reserpin kristallisiert aus. Man kühlt die Mischung

unerwartet hoher Ausbeute in sehr reiner Form er- 1 Stunde auf 5 ⁰C, saugt die Kristalle ab, wäscht sie

halten wird. auf dem Filter zweimal mit je 1 ecm Aceton mit einem

Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Gehalt von 40 % Wasser, saugt erneut ab und trocknet

Erfindung. sie bei 90⁰C. Die auf diese Weise erhaltenen 748 mg

Beispiel 1 55 Reserpin werden durch Anteigen in 2 Volumen Essig-

_ , , . ,„,, i-,..^,, · säuremethylester und anschließendem zweimaligem

Reduktion des Perchlorats des 3,4-Dehydroreserpins _{Anteigen in 2} Volumen Methanol gereinigt. Nach dem

mit Zink und Perchlorsäure in Gegenwart von Tetra- Absaugen und Trocknen im Vakuum bei 90°C erhält

hydrofuran und wäßrigem Aceton als Losungsmittel _{man 645 m}g _{rdnes Reserpin yom R = 298}o_{C) ent}.

5 g 3,4-Dehydroreserpinperchlorat vom F. = 230°C 60 sprechend einer Ausbeute von 75% der berechneten und [*]!? = —124° ±5° C (c = 0,5% in wäßrigem Menge.

Tetrahydrofuran) werden in einem Gemisch aus 50 ecm Man arbeitet mit den vorstehend angegebenen

Tetrahydrofuran, 50 ecm Aceton und 45 ecm Wasser Mengen an 3,4-Dehydroreserpinperchlorat, Perchlorgelöst. Dann gibt man zu der Mischung 5 ecm 66%ige säure und Zinkpulver, ersetzt jedoch das wäßrige Perchlorsäure und 5 g Zinkpulver, rührt und bringt 65 Aceton durch wäßriges Dimethylformamid, wäßriges die Mischung in etwa 10 Minuten in einer Stickstoff- Dioxan, wäßriges Äthanol oder wäßriges TetrahydroumgebungunterRückflußzumSieden.Nachl5Minuten furan und erhält auf diese Weise nahezu gleiche Rühren und Sieden unter Rückfluß kühlt man sie ab, Ergebnisse.

Beispiel 3

Reduktion des Perchlorats des 3,4-Dehydrodeserpidins mit Zink und Perchlorsäure in Gegenwart von Tetrahydrofuran und wäßrigem Aceton als Lösungsmittel

Man arbeitet wie im Beispiel 1, jedoch mit dem Perchlorat des solvatisierten 3,4-Dehydrodeserpidins, das 3 bis 4% Wasser als Kristallösungsmittel enthält, vom F. = 214°C und [«]?? = -50°±3°C (c = 1% in Tetrahydrofuran mit 55% Wasser) und erhält so reines Deserpidin in einer Ausbeute von etwa 75 % der berechneten Menge.

Beispiel 4

Reduktion des Perchlorats des 3,4-Dehydrorescinnamins mit Zink und Perchlorsäure in Gegenwart von Tetrahydrofuran und wäßrigem Aceton

Man arbeitet wie im Beispiel 1, jedoch mit dem Perchlorat des 3,4-Dehydrorescinnamins vom F. = 190° ±2°C und [a]l° = -116°±3°C(c= 1% in Tetrahydrofuran mit 55% Wasser) und erhält reines Rescinnamin in einer Ausbeute von 79% der berechneten Menge.

Beispiel 5

Reduktion des Perchlorats des 3,4-Dehydro-l 1-methyldeserpidins mit Zink und Perchlorsäure in Anwesenheit von Tetrahydrofuran und wäßrigem Aceton als Lösungsmittel

Man stelltdasPerchlorat des 3,4-Dehydro-l 1-methyldeserpidins durch Ringschluß von 17«-Methoxywäßrigen Perchlorsäurelösung einer 65%igen Perchlorsäure, die durch Verdünnen von 0,5 ecm 65%igar Perchlorsäure mit 9,5 ecm destilliertem Wasser hergestellt wird und bringt die Mischung nach Zugabe von 500 mg Zinkpulver V₄ Stunde unter Rückfluß zum Sieden. Nach dem Eingießen der Mischung in Eis macht man mit Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Trocknen des Auszugs über Magnesiumsulfat und Eindampfen zur ίο Trockne löst man die Base in Methanol und versetzt die Lösung mit verdünnter Salpetersäure, wodurch das Nitrat auskristallisiert. Aus diesem erhält man durch Behandeln mit Ammoniak 300 mg 11-MethyldeserpidinvomF. = 275°C und [<x]%° = -132°±10°C = 0,25 % in Chloroform).

oxybenzoyloxy)-3 - oxo -2,3 - seco - 20« - yohimbans mit Phosphoroxychlorid und Umkristallisieren des Reaktionsprodukts aus Essigsäureäthylester sowie anschließende Umwandlung in das Perchlorat her. Für die Herstellung des 3,4-Dehydro-l 1-methyldeserpidins wird im Rahmen dieser Erfindung Schutz nicht begehrt. 480 mg des Perchlorats des 3,4-Dehydro-11-methyldeserpidins versetzt man mit 10 ecm Aceton, 10 ecm Tetrahydrofuran und 10 ecm einer 5%igen

Claims (2)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zum Reduzieren von quaternären Salzen des 3,4-Dehydroreserpins, 3,4-Dehydrodeserpidins, 3,4-Dehydrorescinnamins und des 3,4-Dehydro-ll-methyldeserpidins, dadurch ge kennzeichnet, daß man diese 3,4-Dehydroverbindungen, besonders deren Perchlorate, mit verdünnter wäßriger Perchlorsäure und Zink in Gegenwart eines oder mehrerer in Wasser löslicher organischer Lösungsmittel reduziert und aus dem Reaktionsgemisch das Reserpin, Deserpidin, Rescinnamin oder 11-Methyldeserpidin in an sich bekannter Weise als Salz oder als freie Base abtrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion in Gegenwart von Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Äthanol oder Dioxan als wasserlösliches organisches Lösungsmittel durchführt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Journal of the American Chemical Society, Bd. 77,

1955, S. 4335 bis 4343; Bd. 78, 1956, S. 2022 bis 2023; Experientia, Bd. 12, 1956, S. 249 und 250; Journal of the Organic Chemistry, Bd. 22, 1957>

S. 1261 und 1262.