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Verfahren zur Herstellung von a-halogenieften Aminen Es ist bereits
bekannt, daß man Chiormethylamine der allgemeinen Formel
worin R1 und R2 gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylreste
oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Rest eines hydrierten, heterocyclischen
Ringsystems bedeuten, durch Spaltung entsprechender tetraalkylierter Diaminomethane
mit Chlor herstellen kann (vgl. deutsche Patentschrift 951 269).
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Weiterhin ist aus der deutschen Patentschrift 1 012 304 bekannt,
daß man an Stelle von Chlor zur Spaltung der tetraalkylierten Diaminomethane Halo
genwasserstoff verwenden kann.
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Schließlich ist bereits bekannt, daß man oc-halogenierte Amine der
allgemeinen Formel 1
worin R1 und R2 Alkyl oder Phenylalkylreste oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom
den Rest eines hydrierten, heterocyclischen Ringsystems bedeuten, X für einen aliphatischen
oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest steht und Hal ein Halogenatom darw stellt,
durch Spaltung von Verbindungen der allgemeinen Formel II
mit Halogenwasserstoff in Gegenwart eines Lösungsmittels herstellen kann, wobei
in der Formel II die Reste X, R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen
und R8 und R4 Reste darstellen, wie sie in der Formel 1 als Bedeutung von R1 und
R2 angegeben sind (vgl. deutsche Patentschrift 1 026 316).
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Es wurde nun gefunden, daß man a-halogenierte Amine der allgemeinen
Formel
worin Ra und R2 Alkyl- oder Phenylalkylreste oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom
den Rest eines hydrierten, heterocyclischen Ringsystems, X ein Wasserstoffatom,
eine Alkyl oder Arylgruppe und Hal ein Halogenatom bedeuten, in ausgezeichneter
Ausbeute und in sehr reiner Form gewinnen kann, wenn man eine Verbindung der allgemeinen
Formel
worin Y einen der Reste
bedeutet, wobei R3 einen Alkyl- oder Arylrest darstellt, und worin Rl, R2 und X
die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Lösungsmitteln und unter
Ausschluß von Feuchtigkeit mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel R CO
Hal behandelt, worin R einen Alkyl- oder Arylrest bedeutet, der auch über ein Heteroatom
an die Carbonylgruppe gebunden sein kann.
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Die Umsetzung verläuft entsprechend-dem nachstehenden Formelschema:
wobei in den Formeln R1, R2, X und Y die bereits erwähnte Bedeutung besitzen.
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Als Ausgangsstoffe, welche die Gruppierung Y enthalten, kommen beispielsweise
N,N,N',N'-Tetraäthylmethylen-diamin, N,N,N',N'-Tetra-n-propyl-methylendiamin, N,N,N',N'-Tetra-isopropyl-methylen-diamin
und N,N,N',N' - Tetra - n - butyl - methylen -diamin, 1,1 -Bis - (dimethylamino)-
äthan, 1,1- Bis-(methyl-isopropylamino)-propan und l,l-Bis-(diäthylamino)-n-butan
in Betracht. Weiterhin kommen z. B. in Frage: Dimethyl-aminomethyl-äthyläther, Diäthyl-aminomethyl-methyläther
und Di-n-butylaminomethyl-n-butyläther.
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Als Substituenten in der Aminogruppe kommen nicht nur niedrigmolekulare,
sondern auch höhermolekulare Alkylreste in Betracht. Weiterhin können die Alkylreste
auch durch Phenylgruppen substituiert sein und somit Phenylalkylreste darstellen,
von denen insbesondere der Benzylrest zu erwähnen ist. Je zwei Alkylreste können
auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Rest eines hydrierten, heterocyclischen
Ringsystems bilden, z. B. einen Piperidino-, Pyrrolidino-oder Morpholinorest; beispielsweise
seien genannt: 1,1 -Bispiperidino-äthan, 1,1 -Bispyrrolidino-n-propan und 1,1-Bismorpholino-isobutan.
Es ist nicht erforderlich, daß alle an die Stickstoffatome gebundenen Reste gleich
sind, sondern sie können auch verschieden sein.
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Als Beispiel für derartige Verbindungen sei Bis-(N-methyl-N-benzylamino)-methan
oder der Methylbenzyl-aminomethyl-äthyläther angeführt. Ferner kommen als solche
Verbindungen, in denen ein Stickstoffatom durch andere Reste substituiert sein kann
als das andere Stickstoffatom, beispielsweise in Betracht: l-Dimethylamino- l-(diisopropyl-amino)-äthan
und 1 -(N-methyl-N-isobutylamino)- l-piperidino-isobutan.
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Der Substituent X kann entweder ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-
oder Arylgruppe bedeuten, wobei die Alkylgruppen sowohl geradkettig als auch verzweigt
sein können; die Alkylreste sind vorzugsweise niedrigmolekular wie der Methyl-,
Äthyl-, n-Propyl-oder Isopropylrest und die verschiedenen Butylreste.
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Als Arylrest kommt vorzugsweise der Phenylrest in Betracht, der gegebenenfalls
auch noch weitere Substituenten tragen kann.
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Der Rest R3, der an das Sauerstoffatom gebunden ist, bedeutet einen
Alkyl- oder Arylrest, vorzugsweise einen niedrigmolekularen Alkylrest.
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Die Umsetzung wird normalerweise bei Zimmertemperatur vorgenommen,
sie läßt sich jedoch gegebenenfalls auch unter Kühlung oder bei erhöhter Temperatur
durchführen.
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Als -Lösungsmittel sind solche Verbindungen geeignet, die mit den
Säurechloriden und or-halogenierten Aminen nicht reagieren und in denen die letztgenannten
Stoffe-nach Möglichkeit schlecht, die Nebenprodukte, nämlich die Carbonsäureamide
oder Carbonsäureester, hingegen leicht löslich sind. Vorzugsweise verwendet man
z. B. alicyclische und cyclische Äther, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran;
weiterhin sind auch andere inerte Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid
oder Chloroform, geeignet.
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Die als Nebenprodukte bei der Umsetzung entstehenden Carbonsäureamide
der allgemeinen Formel
oder die Carbonsäureester der allgemeinen Formel R-CO-O-R3 worin R1, R2 und R3 die
bereits angegebene Bedeutung besitzen, lassen sich infolge ihrer guten Löslichkeit
in organischen Lösungsmitteln ohne Schwierigkeiten von den in inerten Lösungsmitteln
meist unlöslichen, salzartigen os-halogenierten Aminen abtrennen.
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Gegenüber dem angegebenen Stand der Technik zeichnet sich das vorliegende
Verfahren gemäß der Erfindung durch seine überraschend einfache Durchführbarkeit
aus. Die gewünschten Verfahrenserzeugnisse fallen durch einfaches Zusammengeben
von Lösungen der Reaktionsteilnehmer sofort in kristalliner Form aus und können
aus dem Reaktionsgemisch durch einfaches Filtrieren in hervorragender Reinheit und
in meist ausgezeichneter Ausbeute isoliert werden.
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Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Zwischenprodukte, z.
B. für Arzneimittelsynthesen, dar.
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Beispiel 1 N-Chlormethyl-N,N-diäthyl-amin Zu 3,2 g N,N,N',N'-Tetraäthyl-diamino-methan
in 40 ml trockenem Äther werden bei Raumtemperatur unter leichtem Umschwenken 3,1
g Benzoylchlorid in 20 ml Äther getropft, die ausgefallenen Kristalle abgesaugt,
mit Äther gewaschen und bei 40"C unter vermindertem Druck an der Ölpumpe getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 2,2 g (= 89 0/o der Theorie). Die Substanz wird in Form von
farblosen Kristallen erhalten, die an der Luft unter Formaldehydabgabe zerfließen.
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Berechnet ... C H2 0 24,68 01o Cl 29,16 0/o; gefunden ... CR20 23,7
0/o (Oximmethode).
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C1 29,2°/o (Volhard).
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Beispiel 2 N-Chlormethyl-N,N-di-n-butyl-amin In einer unter Beispiel
1 beschriebenen analogen Verfahrensweise erhält man aus 5,4 g N,N,N',N'-Tetran-butyl-diamino-methan
und 1,6 g Acetylchlorid 3,0 g (- 850/o der Theorie) an N-Chlormethyl-N,N-din-butyl-amin
in Form von farblosen Nadeln, die in Äther gering löslich sind und an der Luft sehr
schnell unter Formaldehydentwicklung zerfließen.
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Berechnet ... CH2O 16s89°/os Cl 19-95°/o; gefunden . . . C1120 16,6
01o (Oximmethode), Cl 19,2 01o (Volhard).
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Beispiel 3 N-Chlormethyl-piperidin Analog der im Beispiel 1 angegebenen
Verfahrensweise erhält man aus 3,6 g Bis-piperidino-methan und 1,6 g Acetylchlorid
2,4 g (= 900/o der Theorie) N-Chlormethyl-piperidin. Die Substanz bildet ebenfalls
farblose Kristalle, die an der Luft unter Formaldehydabgabe zerfließen.
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Berechnet ... C H2 0 22,46 0/o, Cl 26,54 01o; gefunden ... CH2O 21,8
0/o (Oximmethode), Cl 26,4 0/o (Volhard).
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Beispiel 4 N-(a-chlorbenzyl)-piperidin Aus 5,2 g Bis-piperidino-benzyliden
und 1,7 g Acetylchlorid werden in analoger Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben,
3,8 g (= 91 01o der Theorie) an N-(a-chlorbenzyl)-piperidin in Form von farblosen
Nadeln erhalten, die an der Luft zerfließen, wobei der Geruch nach Benzaldehyd auftritt.
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Berechnet ... C6H5CHO 50,5701o, Cl 16,90O/0; gefunden ... C6 Hs C
H O 49,8 01o (Oximmethode), Cl 17,1 °/o (Volhard).
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Beispiel 5 N-oc-Chlorbenzyl-N,N-dimethyl-amin Analog Beispiel 1 erhält
man aus 3,6 g Bis-dimethylamino-benzyliden und 2,4 g Chlorameisensäure-äthylester
3,1 g (= 91 0/ der Theorie) an N-o;-Chlorbenzyl-N,N-dimethyl-amin in Form kleiner
farbloser Kristalle, die an der Luft zerfließen, wobei der Geruch nach Benzaldehyd
auftritt.
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Berechnet ... C6H5CHO 62,52O/o, Cl 20,89o/o; gefunden ... C6HsCHO
61,4 01o (Oximmethode), C1 21,4°/o (Volhard).
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Beispiel 6 N-Brommethyl-N-methyl-N-benzyl-amin Aus 5,1 g Bis-(N-methyl-N-benzyl-amino)-methan
und 2,7 g Acetylbromid werden analog Beispiel 1 3,7 g (= 86°/o der Theorie) an N-Brommethyl-N-methyl-N-benzyl-amin
in Form farbloser Kristalle erhalten, die an der Luft unter Formaldehydabgabe zerfallen.
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Berechnet ... CH20 14,03 °/0, Br 37,33%; gefunden . . . CR20 13,6
0/o (Oximmethode), Br 36,8%(Volhard).
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Beispiel 7 N-(oc-Brom-isobutyl)-morpholin Analog Beispiel 1 werden
aus 4,3 g (a-Morpholinoisobutyl)-n-butyl-äther und 2,6 g Acetylbromid 4,0 g (= 930/o
der Theorie) an N-(oc-Bromisobutyl)-morpholin in Gestalt kleiner farbloser Kristalle
erhalten, die an der Luft zerfließen, wobei der Geruch nach Isobutyraldehyd auftritt.
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Berechnet ... C3H7CHO 32,460/o, Br 35,980/o; gefunden ... C,H,CHO
31,6%(Oximmethode), Br 36,1% (Volhard).