DE1097984B - Verfahren zur Herstellung von Steroidlactonen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Steroidlactonen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroidlactonen, die bei der intramolekularen Veresterung einer 18-Carboxylgruppe mit einer 11 ß-Hydroxylgruppe des 13,17-seco-Testaii-3a,llß,17,18-tetraol-17,18-dions und des 13,17-seco-Testan-llß,17,18-triol-3,17,18-trions gebildet werden, und ihrer Derivate, z. B. ihrer Ester oder ihrer Acylverbindungen im Fall der Dioxyd säure. Diese Lactone entsprechen der allgemeinen Formel in der R die Gruppierung oder oder ein Ketosauerstoffatom und R' Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet.
• Diese Verbindungen eignen sich für die Herstellung von Steroiden mit der Lactongruppierung. Letztere läßt sich zur Hemiacetalgruppe reduzieren, die für das Aldosteron charakteristisch ist.
• Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geht man von dem Metyhlester des 13,17-seco-12-Testen-3a,17-diol-11,17-dions (I) aus, der durch Veresterung der entsprechenden Säure (Wendlersäure) leicht zugänglich ist. Die Herstellung der Säure selbst ist von N. L. Wendler, D. Taub und H. L. Slates (journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 77, S. 3559 [1955]) beschrieben. Die Veresterung läßt sich leicht nach an sich bekannten Verfahren durchführen, beispielsweise mit Methanol und Schwefelsäure. Bei der Cyclisierung in Gegenwart von Natrium- oder Kalium-tert.-butylat oder -tert.-amylat in Toluol oder Xylol liefert der Ester (1) das 18-nor-D-homo-12,17a-Testadien-3a-17-diol-11-on (II), das in Gegenwart von auf Kohle niedergeschlagenem Palladium oder Platin katalytisch zum 18-nor-D-homo-13a-Testan-3a-ol-11,17-dion (III) reduziert werden kann. Zur Reduktion der 11-ständigen Ketogruppe schützt man diese Verbindung in 17-Stellung durch Acetalisierung nach an sich bekannten Verfahren durch Umsetzung mit einem o-Ameisensäurealkylester oder einem Glykol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure oder durch eine Austauschreaktion mit einem Ketal,. wie Methyläthyldioxolan. Das so erhaltene Ketal (IV) wird mit Hilfe eines Alkaliborhydrids in einem wasserlöslichen Lösungsmittel, wie Methanol oder Tetrahydrofuran, reduziert, wobei man in Gegenwart von Wasser und Natronlauge arbeitet. Nach dem Ansäuern des Reaktionsgemisches isoliert man das 18-nor-D-homo-13a-Testan-3a,llß-diol-17-on (V). Wenn man auf diese Verbindung V das Natriumderivat des Ameisensäuremethyl- oder -äthylesters einwirken läßt, gelangt man zum 17a-Oxymethylen-18-nor-D-homo-13a-testan-3a,llß-diol-17-on (VI), was außerordentlich überraschend ist, da die Bildung des 16-Oxymethylenisomeren zu erwarten war. Die VerbindungVl geht bei der Behandlung mit Wasserstoffperoxyd in Gegenwart von Natronlauge und anschließendem Ansäuern in das gesuchte 18,11-Lacton des 13,17-seco-Testan-3a,llß,17,18-tetraol-17,18-dions (VII) über, das man nach auf dem Steroidgebiet üblichen Methoden zu dem Lacton der Ketosäure (R=0), oxydieren oder verestern oder acylieren (R'=Alkyl; Erfindungsgemäß kann man, ausgehend von der Verkann. bindung II, auch auf folgendem Wege zu der VerbindungV gelangen. Durch Umsetzung mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin oder Methyläthylpyridin, führt man die Verbindung II in das 18-nor-D-homo-12,17a-Testadien-3a,17ß-diol-11-on-diacetat (IX) über, dessen 17-ständige Acetoxygruppe als Enolestergruppierung leichter verseifbar ist als die 3-ständige. Die VerbindungIX wird daher einer selektiven Verseifung mit wäßrig-alkoholischer Natronlauge oder Kalilauge unterworfen, wodurch man das 18-nor-D-homo-12,17a-Testadien-3a,17-diol-11-on-3a-acetat (X) erhält. Durch katalytische Reduktion der beiden Doppelbindungen in Gegenwart von Palladium-Kohle oder eines Platinkatalysators gelangt man zum 18-nor-D-homo-13a-Testan-3a,17p-dion-11-on-3a-acetat (XI). Letzteres wird mit in der Steroidchemie üblichen Mitteln, z. B. mit Chromsäure, in essigsaurem Medium zum 18-nor-D-homo-13a-Testan-3a-ol-11,17-dion-acetat (XII) oxydiert, dessen 17-ständige Ketogruppe durch Ketalisierung nach üblichen Verfahren geschützt wird. Das so erhaltene 17-Äthylenketal (XIII) wird mit einem Alkaliborhydrid in einem wasserlöslichen Lösungsmittel, wie Methanol oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart von Wasser und Natronlauge reduziert. Dabei erfolgt gleichzeitig die Verseifung der 3-ständigen Acetoxygruppe, und man gelangt nach Freisetzung der 17-ständigen Ketogruppe durch Ansäuern zum 18-nor-D-homo-13a-Testan-3a,llß-diol-17-on (V).
• Ferner kann man erfindungsgemäß auch in der Weise zu dem gesuchten Lacton (VII) gelangen, daß man das Dioxyketon (V) mit Hilfe eines starken Acetylierungsmittels, z. B. eines Gemisches aus Essigsäureanhydrid und Essigsäure, in Gegenwart von p-Toluolsülfonsäure in sein 3,1 1-Diacetat (XIV) überführt, aus dem man durch Behandlung mit einer Persäure, z. B. Perphthalsäure oder Perbenzoesäure, in einem inerten Lösungsmittel, nie Äther, ein Gemisch von Lactonen erhält, von denen man durch Chromatographie das 17,18-Lacton des 13,17-seco-13a-Testan-3a,llß,17,18-tetraol-17-on-3a,llßdiacetats isoliert. Dieses Lacton wird mit Chromsäure-Schwefelsäure (Heilbronn-Mischung) zum 13,17-seco-Testan-3a,llß,17,18-tetraol-17,18-dion-3a,llß-diacetat (XVI) oxydiert, das bei der Behandlung mit Alkalien in der Wärme und anschließendem Ansäuern in das Lacton (VII) übergeht.
• Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die angegebenen Schmelzpunkte sind auf dem Block Maquenne bestimmten augenblicklichen Schmelzpunkte. Beispiel 1 Herstellung des Lactons (VIII) Stufe 1: Methylester der Wendlersäure (I) 5 g der Wendlersäure (a. a. 0.) werden in 50 ccm Methanol, die 0,5 ccm Schwefelsäure enthalten, gelöst, Man erhitzt 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß, gibt 100 ccm Wasser zu, verdampft das Methanol im Vakuum und kühlt auf Eis, Durch Kratzen bringt man das erhaltene Öl zur Kristallisation. Man saugt ab und wäscht die Kristalle bis zur Neutralität der Waschwässer, saugt ab und trocknet. Man erhält so 5 g des rohen Methylesters des 13,17-seco-12-Testen-3a,17-diol-11,17-dions (1) (Ausbeute 96 1)1,) vom F. = 1 IO'C, der direkt für die weiteren Umsetzungen verwendbax ist. Zur Analyse wird das Produkt aus wäßrigem Methanol und dann aus einem Benzol-Petroläther-Gemisch umkiistallisiert. Es liegt in Form farbloser Prismen vom F. = 113'C; ,a] F 20 D = - 37,5' (c = 0,5 0/, in Chloroform) vor. Das Ultraviolettspektrum. zeigt ein Maximum von 237 m#L (a = 12150 in Äthanol). Das Produkt ist in Wasser und Äther unlöslich und in Alkohol und Aceton löslich.

  Analyse: C"H"0, = 334,44

  Berechnet ... C = 71,82, H = 9,04 ' 0 = 19,140/,1

  gefunden ..... C = 71,8, H = 8,9, 0 = 19,2 0/,.

  Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben. Stufe 2: 18-nor-D-homo-12,17a-Testadien-3a,17-diol-11-on (II) aus dem Ester (1) Der nach dem vorhergehenden Beispiel, ausgehend von 30 g Wendlersäure ' erhaltene rohe Ester (I) wird in 200 cem wasserfrelem Toluol gelöst. Ferner löst man 15 g Natrium üi 11 siedendem tert.-Butylalkohol auf, verdampft den tertiären Butylalkohol im Vakuum, schleppt den zurückgehaltenen Alkohol mit Toluol ab und löst das Natrium-tert.-butylat in 11 Toluol durch Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß auf und führt dann, ohne das Sieden zu unterbrechen, unter Rühren und Stickstoff die Toluollösung (I) ein. Es bildet sich ein gelber Niederschlag. Man setzt das Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß noch 2 Stunden fort, kühlt ab, gibt Wasser zu, entfernt die wäßrige Schicht und wäscht die Toluolschicht mit Wasser und n-Natronlauge. Das gebildete Enol tritt in die Natronlauge über, die man zur Entfernung des Toluols mit Äther auszieht, den man wiederum mit Wasser wäscht. Man vereinigt sämtliche wäßrigen Phasen und führt sie langsam in eine Lösung von 40 ccm Schwefelsäure und 500 ccm Wasser und Eis ein. Die gesuchte Verbindung II fällt aus. Sie wird abfiltriert, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt 11 (26 g) wird durch Anreiben mit Alkohol und Äther gereinigt und liefert nach dem Trocknen 21,3 g der blaßgelben Verbindung II vom F. = 250'C, die direkt für die folgende Umsetzung verwendbar ist (Ausbeute 75 0/,). Zur Analyse kristallisiert man aus wäßrigem Alkohol um. F. = 252'C; [a]'D' = + 158 IL 2' (o = 10/, in Alkohol). Das UV-Spektrum zeigt Maxima bei 318 m#t (a # 23800 in Äthanol), 244 m#t und 305 m#t (a = 11950 und 1360 in Chloroform).
• Das Produkt liegt in Form blaßgelber Prismen vor, die in Wasser, Äther und Aceton unlöslich, in Äthanol und Pyridin sehr schwer löslich und in wäßrigen Alkalien löslich sind.

  Analyse: Cl,H"0, = 302,40

  Berechnet ... C = 75,46, H = 8,67, 0 = 15,87 0/,;

  gefunden ... C = 75,2, H = 8,6, 0 = 16,2 0/".

  Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben. Stufe 3: 18-nor-D-homo-13a-Testan-3a-ol-11,17-dion (III) aus dem Diendiol (II) Man führt 30 g des Diendiols in ein Gemisch aus 540 ccm absolutem Alkohol und 60 ccm Wasser ein und gibt Palladium-Kohle zu, die durch Hydrierung einer wäßrigen Lösung von 2,4 g Palladiumchlorid in Gegenwart von 9 g Kohle in üblicher Weise hergestellt wird. Man erwärmt auf 50'C und hydriert dann bei einer Temperatur zwischen 45 und 50'C. Die Geschwindigkeit der Wasserstoffabsorption nimmt nach Aufnahme von etwa 1,4 Mol Wasserstoff ab. Nach Abschluß der Hy- drierung saugt man vom Katalysator ab und wäscht ihn mehrere Male mit Methylenchlorid. Nach dem Einengen auf ein Drittel des Volumens entfärbt man durch Zugabe von 2 ccm Perhydrol in 100 ccm n/2-Natronlauge und engt dann erneut bis zum Festwerden ein. Man gibt Wasser zu, kühlt auf Eis, saugt ab und reinigt durch Verreiben mit Isopropyläther und dann mit Äther. Nach dem Trocknen erhält man 20,5 g der Verbindung III vom F. = 201'C (Ausbeute 68,3 0/0), die direkt für die folgende Umsetzung verwendbar ist. Zur Analyse kristallisiert man aus absolutem Äthanol um. F. = 203'C; [a] 2D0 = + 24 + l' (c = 1 "/, in Äthanol). Das Produkt ist löslich in Chloroform und warmem Alkohol, unlöslich in Wasser, verdünnten Säuren und Alkalien und Äther (das als Ausgangsstoff verwendete Diol ist in Alkalien löslich).

  Analyse: C"H"0, = 304,41

  Berechnet ... C = 74,96, H = 9,27 0/,;

  gefunden ... C = 74,8, H = 9,2 l)/,.

  Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
• Stufe4: 17-Äthylendioxy-18-nor-D-homo-13a-testan-3a-ol-11-on (IV) aus dem Oxydiketon (III) Man erwärmt ein Gemisch aus 20 g der Verbindung III, 200 ccm Methyläthyldioxolan und 300 mg p-Toluolsulfonsäure in einem bei etwa 140'C gehaltenen Ölbad 3 Stunden, wodurch etwa 100 ccm Lösungsmittel abdestillieren, und verdampft dann den Rest des Methyläthyldioxolans im Vakuum. Der kristalline Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird zunächst mit wäßrigem Bicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, mit Aktivkohle behandelt und dann bis zur Sirupdicke eingeengt. Durch Zugabe von siedendem Isopropyläther wird das Ketal fest. Man kühlt mit Eis, saugt ab und wäscht mit Isopropyläther und erhält so nach dem Trocknen bei 1 lO'C 19,7 g (86 "/,) der Verbindung IV, die bei 160'C schmilzt, sich wieder verfestigt und erneut bei 180'C schmilzt.
• Durch saure Hydrolyse der zur Trockne eingedampften Mutterlaugen gewinnt man noch 90/, Ausgangsstoff der Formel III vom F. = 203'C zurück, wodurch die Gesamtausbeute auf 95 0/, steigt.
• Die Verbindung IV ist in Chloroform und Alkohol löslich, in Aceton und Äther schwer löslich und in Wasser und verdünnten Alkalien unlöslich. Durch Säuren wird sie unter Rückbildung des Diketons (III) zersetzt.

  Analyse: C, H" 0, 348,47

  Berechnet ... C 72,38, H = 9,26 0/,;

  gefunden ... C 72,3, H = 9,2 0/,.

  Stufe 5: 18-nor-D-homo-13a-Testan-3a,llß-diol-17-on (V) aus dem Ketal (IV) Zu einer unter Rühren hergestellten Suspension #von 20 g Kaliumborhydrid in 60 ccm Wasser, das 1 ccm 400/,ige Natronlauge enthält, gibt man 20 g des Ketals (IV) und 200 ccm Methanol und erhitzt ungefähr 3 Stunden zum Sieden unter Rückfluß. Man engt die klare Lösung im Vakuum bis auf etwa die Hälfte ihres Volumens ein und verdünnt dann durch Zugabe von 200 ccm Wasser, saugt das auskristallisierte Ketal ab und wäscht mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man 19,7 g (98,5 0/,» Substanz vom F. = 184 bis 186'C. Diese Substanz gibt man zu 60 ccm 50()/,iger wäßriger Essigsäure und erhitzt zum Sieden unter Rückfluß. Man hält 2 Minuten im Sieden. Die bereits beim Erreichen des Siedepunktes kristallisierende Verbindung V wird nach dem Abkühlen abgesaugt und mit wäßriger Essigsäure und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 16,5 g (Gesamtausbeute 93 0/,) der gesuchten 1 lß-Hydroxylverbindung V in glänzenden Blättchen vom F. = 236'C und X -'0 17 ± l' (c = 10/, in Äthanol). Das Produkt ist schwer löslich in Alkohol, Benzol und Chloroform und unlöslich in Wasser und verdünnten wäßrigeri Säuren und Alkalien.

  Analyse. C"H,003 = 306,43

  Berechnet ... C = 74,47, H = 9,87, 0 = 15,66 0/,;

  gefunden ... C = 74,7, H = 9,6, 0 = 15,5 0/0.

  Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
• Stufe 6: 17a-Oxymethylen-18-nor-D-homo-13a-testan-3a,llß-diol-17-on (VI) aus dem 3a,llfl-Dioxyketon (V) Zu 75 ccm wasserfreiem Beenzol, worin sich Glaskugeln befinden, gibt man 4 g festes Natriummethylat, verdrängt die Luft durch Stickstoff, fügt 6 ccm Ameisensäureäthylester zu, verschließt hermetisch und bewegt 15 Minuten auf der Schüttelmaschine. Man öffnet das Gefäß, führt unter Stickstoff 7,5 g des 18-nor-D-homo-13a-Testan-3a,llß-diol-17-ons (V) ein, verschließt wiederum hermetisch und bewegt 4 Stunden auf einer leistungsfähigen Schüttelvorrichtung. Es bildet sich eine gelbe gelatinöse Suspension. Nach vorsichtigem Öffnen des Reaktionsgefäßes gibt man ein Gemisch aus 50 ccm Wasser und 50 g Eis zu. Man verrührt, trennt die Glaskugeln ab, die man mehrere Male mit Wasser und schließlich mit etwas Äther wäscht, vereinigt die Waschflüssigkeiten mit dem Reaktionsgemisch, trennt die gelbe wäßrige Phase ab und extrahiert die Benzolschicht noch zweimal mit Wasser. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit etwas Äther gewaschen, den man wiederum mit Wasser extrahiert. Dieses Waschwasser wird mit der bereits mit Äther gewaschenen wäßrigen Phase vereinigt, worauf man 50 cem Methylenchlorid zusetzt und rasch durch Zugabe von 5 ccm Essigsäure ansäuert. Man verrührt, trennt die Phasen, extrahiert die wäßrige Phase auf zweimal mit Methylenchlorid, das man dem Hauptextrakt zufügt, trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft unter Stickstoff zur Trockne ein. Der Rückstand wird noch warm in etwas Methylenchlorid aufgenommen. Die Formylverbindung VI beginnt zu kristallisieren. Die Kristallisation wird durch Zugabe von Äther und lstündiges Kühlen auf Eis vervollständigt, worauf man absaugt, mit Äther wäscht und trocknet. Man erhält 6,5 g (80 0/,) der gesuchten Verbindung VI vom F. = 190 bis 192'C, die in n-Natronlauge vollständig löslich ist. Das Produkt liefert mit Ferrichlorid in alkoholischer Lösung eine intensive Violettfärbung. Es ist in Chloroform löslich, in Äther sehr schwer löslich und in Wasser unlöslich.

  Analyse: C"H"0, = 334,44

  Berechnet ... C = 71,82, H = 9,04

  gefunden ... C = 72,0, H = 9,2 0/,.

  Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
• Die zur Trockne eingedampften Kristallisationsmutterlaugen liefern nach Verseifen mit wäßrig-alkoholischer siedender Natronlauge, Destillation und Zugabe von Wasser noch 0,9 g der Verbindung V, wodurch die Gesamtausbeute des Arbeitsgangs auf 920/, steigt.
• ZD Stufe 7: 18,11-Lacton des 13,17-seco-Testan-3a, 1 lp, 17,18 - tetraol - 17 ' 18-dions (VII) aus der Oxymethylenverbindung VI Man kühlt eine Lösung von 5,5 g der Verbindung VI in 55 ccm n-Natronlauge auf O'C und gibt 10 ccm Perhydrol zu, das man mit Hilfe eines Eis-Methanol-Bades auf O'C abgekühlt hat. Die Temperatur steigt sofort auf 30'C an. Man gibt noch 31 ccm eisgekühltes Perhydrol zu und läßt über Nacht im Eisschrank stehen. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in 12 ccm verdünnte Schwefelsäure, erwärmt 1/4 Stunde auf 50'C, kühlt auf Eis und saugt den pulverigen Niederschlag ab. Nach dem Waschen mit Eiswasser und Trocknen erhält man 4,65 g des rohen Lactons (VII), das man durch Umkristallisieren aus 500/,iger wäßriger Essigsäure reinigt. Nach dem Ab- saugen, Waschen mit 7501,iger wäßriger Essigsäure und Wasser und Trocknen liegt die Ausbeute an Lacton (VII), bezogen auf den Ausgangsstoff VI, bei 51 bis 520/,. Die Verbindung VII liegt nach dem Umkristallisieren aus wäßriger Essigsäure in Form spitzer Prismen vom F. = 246 bis 248'C vor; [a]-',0 = - 6 ± 2' (c # 111/0 in Äthanol). Sie ist -löslich in Alkohol und verdünnten wüßrigen Alkalien, schwer löslich in Aceton, Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und unlöslich in Chloroform und Äther.

  Analyse: C"H.,0, = 336,41

  Berechnet ... C = 67,83, H = 8,39

  gefunden ... C # 68,0, H = 8,5 0/01

  Das in Nujolsuspension aufgenommene Infrarotspektrum zeigt die y-Lactonbande bei etwa 1740 cm-'. Das an der freien Säuregruppe (17-Stellung) mit Methanol veresterte Lacton zeigt in Chloroformlösung die für nichtassozierte y-Lactone charakteristische Bande bei 1770 cm-'-.
• Das Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben. Stufe 8: 18,11-Lacton des 13,17-seco-Testan-llß,17,18-triol-3,17,18-trions (VIII) aus dem Dioxylacton (VII) Zu einer Lösung von 2,45 g des Lactons VII in 10 ccm Eisessig gibt man bei 20'C 6 ccm einer 100/,igen Lösung von Chromtrioxyd in Essigsäure. Nach lstündigem Stehenlassen bei 20 1 'C verdünnt man mit 10 Volumina Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Lösung -wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels nimmt man in Äther auf und erhält das Lacton (VIII) in 72"/,iger Ausbeute. Die Verbindung liegt in farblosen Nädelchen vom F. # 240'C vor, die in Wasser, verdünnten Säureh und Äther unlöslich und in verdünnten wUßrigen Al.#alien, -Chloroform, Methylenchlorid und- Essigsäure' löslich sind.

  Analyse: C"H.,0"-= 334,4

  Berechnet ... - C = 68,24, H = 7,840/,;

  gefunden ... C = 68,3, H = 8,0 0/,.

  Das in Chloroformlösung aufgenommene Infrarotspektrum zeigt die y-Lactonbande bei 1773 cm-'.
• Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
• Beispiel 2 Herstellung des 18-nor-D-homo-13a-Testan-3a,llß-diol-17-ons (V) aus dem Diol (II) über das 18-nor-D-homo-13a-Testan-3a,17-diol-11-on-3a-acetat (XI) Stufe 1: 18-nor-D-homo-12,17a-Testadien-3a,17-diol-11-ön-diacetat (IX) aus dem Diol (II) Zu einer Suspension von 11,7 g des Diols (II) in 44 ccm Pyridin gibt man 22 cem Essigsä-areanhydrid; nach etwa 15 Minuten ist vollständige Lösung eingetreten. Man läßt über Nacht im Eisschrank stehen, gießt in ein Gemisch aus Wasser' 'und Eis, filtriert, wäscht mit Wasser und trocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wird aus Athanöl umkristallisiert. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen erhält man 10,5 g der Diacetylverbindung IX vom F. # 179 bis 180'C und -'Z,a]'"' = --IL- 153 ± 2' (c = 1 % in Chloroform). Das UV-Spektrum zeigt = 283 m#t (a = 24 SCO in Äthanol).
• Das Produkt liegt in Form massiver blaßgelber Prismen vor, die in Wasser und Äther unlöslich, in Alkohol schwer löslich und in Chloroform und Benzol löslich sind.

  Analyse: C"H"0, # 386,47

  Berechnet ... C = 71,48, H = 7,82, 0 = 20,70 0/,;

  gefunden ... C = 71,3, H # 7,8, 0 # 21,0 0/,.

  Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
• Stufe 2: 18-nor-D-homo-13a-Testan-3a-ol-11,17-dionacetat (XII) aus dem in 3- und 17-Stellung acetyherten Enolacetat (IX) 5 g der Verbindung IX werden in der Wärme in 100 ccm absolutem Alkohol gelöst. Man kühlt auf - 15'C, gibt 28 cem n-Natronlauge zu, läßt 30 Minuten bei gewöhnlicher Temperatur stehen und säuert durch Zugabe von n-Salzsäure auf pu 3 an. Man erhält so eine wäßrigalkoholische saure Lösung der Verbindung X. Soll diese Verbindung isoliert werden, dann filtriert man die angesäuerte Lösung, engt im Vakuum bis zur beginnenden Trübung ein, läßt kristallisieren, gibt Wasser zu, filtriert, saugt ab, trocknet und reinigt durch Umkristallisieren aus Benzol und dann aus Essigsäureäthylester. Die reine Verbindung X vom F. = 180 bis 182'C und [a] -D'= + 153 ± 0,5' (c = 10/, in Äthanol) ist in Alkohol und verdünnten wäßrigen Alkalien sowie in Essigsäureäthylester und Benzol in der Wärme löslich und in Äther und Wasser unlöslich.

  Analyse: C"H"0, = 344,44

  Berechnet ... C = 73,22, H = 8, 19, 0 = 18,58 01,;

  gefunden ... C = 73,2, H = 8,2, 0 = 18,8 0/,.

  Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
• Für die weitere Umsetzung verwendet man die wäßrigalkoholische saure Lösung der Verbindung X, die man direkt nach Zugabe von 2 g Palladium-Kohle mit einem Gehalt von 10 01, Palladium hydriert. Nach 1 Stunde sind 516 ccm Wasserstoff (Theorie: 580 ccm) aufgenommen. Man filtriert vom Katalysator ab und engt das Filtrat im Vakuum bis zur beginnenden Trübung ein. Dann gibt man 100 ccm Wasser zu, extrahiert mit Chloroform und wäscht die vereinigten Chloroformextrakte mit Natronlauge und dann mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer. Man trocknet die Chloroformphase über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält so 4,1 g (92 0/,) der rohen Verbindung XI in Form eines gelben Öls, -das man direkt, ohne vorherige Reinigung, oxydiert.
• Wenn man die reine Verbindung XI erhalten will, hydriert man die reine Verbindung X nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise, filtriert vom Katalysator ab, entfärbt die orangefarbene Flüssigkeit mit Hilfe von Aktivkohle, dampft im Vakuum zur Trockne ein und verreibt den schmierigen Rückstand mit Äther. Man erhält so das kristalline Produl,--t XI, das man zur Analyse durch Auflösen in warmem Essigsäureäthylester und Zugabe von Isopropyläther bis zur beginnenden Trübung reinigt. F. = 162'C; [a]'DO = + 33 :L 0,5' (c = 10/, in Methylenchlorid).
• Diese Verbindung ist löslich in Chloroform, Benzol, Essigsäureäth y.lester und Alkohol, schwer löslich in Äther und unlöslich in Wasser'und verdünnten Säuren und Alkalien.

  Analyse: C"H"0, # 3,48,47

  Berechnet ... C = 72,38, H = 9,26, 0 = 18,37

  gefunden ... C = 72,2, H = 9,1, 0 = 18,20j,

  Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben. Die Oxydation der rohen Verbindung XI wird folgendermaßen durchgeführt: Man löst die gesamte Menge der öligen Verbindung XI in 30 ccm Essigsäure und gibt sehr langsam eine Lösung von 3 g Chromtrioxyd in 2,5 ccm Wasser und 17,5 ccm Essigsäure zu, wobei die Temperatur unter 20'C gehalten wird. Nach Istündigem Stehenlassen bei gewöhnlicher Temperatur gibt man 200 ccm Wasser zu, kühlt auf Eis und extrahiert mit Chloroform. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser, Natronlauge und erneut mit Wasser gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockne ein. Der vollständig von Chloroform befreite Rückstand wird in Äther aufgenommen. Die gesuchte Verbindung XII kristallisiert aus, und nach dem Absaugen, Waschen mit Äther und Trocknen erhält man 1,4 g des Produkts vom F. = 174'C, was einer Ausbeute von 310/, entspricht.
• Zur Analyse kristallisiert man aus Methanol um. Die Verbindung liegt dann in farblosen Prismen vom F. = 180 bis 181'C und Fal 41,5' (c = 0,5 0/, in Äthanol) vor. Sie ist in Wasser und verdünnten Alkalien unlöslich, in Äther schwer löslich und in Alkohol und Chloroform löslich.

  Analyse: C, H" 0, = 346,45

  Berechnet ... C = 72,80, H = 8,73, 0 = 18,47

  gefunden ... C = 72,9, H = 8,8, 0 = 18,2 0/,.

  Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
• Stufe 3: 17-Äthylendioxy-18-nor-D-hOMO-13a-testan-3a-ol-II-on-acetat (XIII) aus dem Diketon (XII) 1 g der, wie in der vorstehenden Stufe beschrieben, erhaltenen Verbindung XII wird in 20 ccm Methyläthyldioxolan suspendiert. Man gibt 25 mg p-Toluolsulfonsäure zu und erwärmt am absteigenden Kühler in der Weise, daß in 3 Stunden 10 ccm der Lösung übergehen. Die Lösung wird dann auf Eis gekühlt und mit 20 ccm Chloroform versetzt. Die organische Schicht wird mit Bicarbonat und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
• Der Rückstand wird aus Methanal umkristallisiert. Die Verbindung XIII liegt in Form glänzender Nadeln vom F. # 154'C und [a]2D0 = + 20 ± 2' (c = 10/, in Äthanol) vor.
• Die Verbindung ist unlöslich in Wasser, schwer löslich in Alkohol und Äther und löslich in Chloroform.

  Analyse: C"H"0, 390,50

  Berechnet ... C 70,73, H = 8,78 0/,;

  gefunden . . . . C 70,7, H = 8,8 0/,.

  Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
• Stufe4: 18-nor-D-homo-13a-Testan-3a,llß-diol-17-on(V) aus dem Ketal (XIII) Ein Gemisch aus 3 g des Ketals (XIII), 3 g Kaliumborhydrid, 50, cem Methanol, 25 ccm Wasser und 5 ccm n-Natronlauge wird 3 Stunden unter Stickstoff zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches fügt man 10 cem konzentrierte Salzsäure zu, dampft das Methanol im Vakuum ab, versetzt mit 200 ccm Wasser, kühlt auf Eis, filtriert die Verbindung V ab, wäscht mit Wasser und dann mit Äther und trocknet. Man erhält so 2,2 g der Verbindung V vom F. = 236oC, [a]-D' = + 17 ± l' (c = 10/, in Äthanol), die in jeder Hinsicht mit der in Stufe 5 des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung V identisch ist.

  Analyse: C"H"0, = 306,43

  Berechnet ... C # 74,77, H = 9,87, 0 # 15,66

  gefunden .... C = 74,7, H = 9,6, 0 = 15,5 0/0.

  Beispiel 3 Herstellung des 18,11-Lactons des 13,17-seco-Testan-3a,llß,17,18-tetraol-17,18-dions (VII) über das 17,18-Lacton (XV) Stufe 1: 17,18-Lacton des 13,17-seco-Testan-3a,llß,17,18-tetraol-17-on-3a,llß-diacetats (XV) aus der Verbindung V 9,5 g der nach Beispiel 1 (Stufe 5) oder Beispiel 2 (Stufe 4) erhaltenen Verbindung V werden in einem Gemisch aus 28 ccm Essigsäureanhydrid, 140 ccm Essigsäure und 1,4 g p-Toluolsulfonsäure gelöst. Nach Stehenlassen über Nacht bei gewöhnlicher Temperatur wird langsam mit Wasser gefällt. Das ausgefallene Öl wird mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbiearbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer gewaschen. Man trocknet den Chlorofonnextrakt über Natriumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein. Der aus dem Diester (XIV) bestehende Rückstandwird durch Aufnehmen in Methanol und Neutralisieren mit Natronlauge in Gegenwart von Phenolphthalein von dem noch anhaftenden Essigsäureanhydrid befreit, worauf man ihn durch Zugabe von Wasser fällt. Man extrahiert mit Chloroform, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält so 11,3 g des Diacetats (XIV) in Form eines orangefarbenen Öls, was einer Ausbeute von 85 % entspricht.
• 18,37 g des, wie vorstehend beschrieben, hergestellten Diesters (XIV) werden in 200 ccm wasserfreiem Äther gelöst, und nach Zugabe von 80 ccm einer 500/,igen ätherischen Perphthalsäurelösung läßt man über Nacht bei gewöhnlicher Temperatur stehen. Dann wird das Reaktionsgemisch, das Phthalsäure suspendiert enthält, durch Zugabe einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Es ist eine Kristallisation in der ätherischen Schicht zu beobachten. Man trennt die Schichten und saugt die Kristalle ab, wäscht mit Äther und trocknet. Man erhält 3,6 g eines rohen, der Verbindung XV isomeren Lactons, das man durch Auflösen in Methylenchlorid, Waschen der Lösung mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen zur Trockne reinigt. Der in Äther aufgenommene Rückstand liefert 2,9 g reines Lacton vom F. = 232 bis 234' C und '0 = + 23 -L 0,5' (c = 101/, in Chloroform), das in verdünnten wäßrigen Alkalien und warmem Alkohol löslich und in Äther, Wasser und verdünnten Säuren unlöslich ist.

  Analyse: C"H"0, 406,5

  Berechnet ... C 67,95, H = 8,43, 0 # 23,62

  gefunden .... C 67,8, H = 8,5, 0 = 23,9 0/,.

  Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
• Die ätherischen Mutterlaugen dieses Lactons werden nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat zur Trockne eingedampft. Der schmierige Rückstand wird in einem Gemisch aus gleichen Teilen Benzol und Petroläther gelöst und an »saurem«Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Elution mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch liefert nach der Analyse ein Dilacton, das nach Verdampfen der Lösungsmittel auf Zugabe von Äther kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther beträgt der Schmelzpunkt 177 bis 178' C und [a]2£)' # + 50 iL 0,5' (c = 101, in Chloro-#prm). Die Verbindung ist löslich in Aceton, Chloroform, Ather und verdünnten Alkalien. z

  Analyse: C"H"0, 378,45

  Berechnet ... C 66,65, H # 7,99

  gefunden .... C 66,7, H = 7,9 %.

  Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
• Die anschließend mit Benzol, Äther und Essigsäureäthylester erhaltenen Eluate liefern alle das gleiche Produkt XV, das bei Zugabe von Äther zu den trockenen Rückstanden dieser Eluate auskristallisiert. Aus 14,4 g des der Chromatographie unterworfenen öligen Rückstands der Mutterlaugen erhält man so 3,2 g der Verbindung XV vom F. # 190' C. Zur Analyse kristallisiert man durch Auflösen in Essigsäureäthylester und Zugabe von Isopropyläther um. F. = 190 bis 191'C; [a]1£31 = +20,5 ± 0,5' (c = 1 % in Chloroform). Das Produkt ist in Chloroform, Essigsäureäthylester, Alkohol und verdünnten wäßrigen Alkalieft löslich, in Äther schwer löslich und in Wasser und verdünnten Säuren unlöslich.

  Analyse: C"H,401 = 406,5

  Berechnet ... C=67,95, H=8,43, 0=23,620/0#

  gefunden .... C = 68,0, H = 8,3, 0 = 23,8 0/0.

  Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben. - Stufe 2: 13,17-seco-Testan-3a,llß,17,18-tetraol-17,18-dion-3a-llß-diacetat (XVI) Unter mechanischem Rühren suspendiert man 1 g des Lactons (XV) (F. = 190 bis 191'C) in 7,5 ccm. Aceton und gibt tropfenweise 1,5 ccm einer Lösung aus 10,3 g Chromsäureanhydrid in 30 ccm Wasser und 8,7 ccm Schwefelsäure zu. Die Temperatur steigt nach Maßgabe der Einführung des Reaktionsmittels an, und das Reaktionsgemisch kommt schließlich zum Sieden, wobei man gleichzeitig nach Auflösung des Lactons eine Verfärbung des Reaktionsgenrisches nach Grün und die Bildung eines dunkelgrünen Niederschlags beobachtet.-Man läßt über Nacht stehen, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Essigsäureäthylester. Der organische Extrakt wird mit einer gesättigten wäßrigen Natrium.-bicaibonatlösung extrahiert, und die wäßrige Phase wird mit n-Salzsäure bis zur Blaufärbung von Kongorotpapier angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird mit Essigsäureäthylester aufgenommen, und der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf ein geringes Volumen eT geengt. Die Verbindung XVI kristallisiert. Man gibt ther zu, filtriert, wäscht mit Äther und trocknet. Man erhält 0,490 g der Verbindung XVI vom F. = 228 bis 230' C. Zur Analyse kristallisiert man durch Auflösen in Essigsäureäthylester und langsame Zugabe von Isopropyläther um. Der Schmelzpunkt verändert sich nicht. [a]1£)' = + 41 IL 0,5' (c = 10/, in Methylenchlorid). Das Produkt ist in Aceton, Essigsäureäthylester, Alkohol und verdünnten wäßrigen Alkalien löslich und in Wasser, Äther und Chloroform unlöslich.

  Analyse: C13H"0, # 438,5

  Berechnet ... C = 62,99, H = 7,82, 0 = 29,19

  gefunden .... C = 62,8, H = 7,8, 0 = 28,9 %.

  Stufe 3: 18,11-Lacton des 13,17-seco-Testan-3a,llß,17,18-tetraol-17,18-dions (VII) aus der Disäure (XVI) 1,175 g der Disäure (XVI) werden in 5 cem Natronlauge von 36' B6 gelöst und 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Man gibt 15 ccm Wasser zu und säuert mit konzentrierter Salzsäure bis zur Blaufärbung von Kongorotpapier an. Das gebildete Produkt VII kristallisiert. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet und erhält 0,868 g des rohen Lactons (VII), was einer quantitativen Ausbeute entspricht. Man reinigt die Substanz durch Auflösen in Methyläthylketon, Filtrieren dieser Lösung und Einengen auf etwa ein Fünfzehntel des Volumens. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mitAceton und dann mitÄther gewaschen und getrocknet. F. # 246 bis 248' C; [a] 2D0 = - 6 ± 2' (o = 10/, in Äthanol). Der Mischschmelzpunkt mit der in Stufe 7 des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung VII zeigt keine Depression; die beiden Substanzen sind in jeder Hinsicht identisch.
• Es sei darauf hingewiesen, daß man die Art der verwendeten Lösungsmittel sowie die angewandten Temperaturen abändern oder andere Acylderivate als die beschriebenen Acetate, beispielsweise die Propionate oder Benzoate, verwenden oder auch statt des als Ausgangsstoff dienenden Methylesters einen anderen niederen Alkylester einsetzen kann, ohne deshalb aus dem Bereich der Erfindung zu gelangen.

Claims (2)

1. PATENTANSPRüCHE- 1. Verfahren zur Herstellung von Steroidlactonen, dadurch gekennzeichnet, daß man den Methylester des 13,17-seco-12-Testen-3a-17-diol-11,17-dions (I) mit Hilfe eines tertiären Alkoholats in der Wärme in einem indifferenten Lösungsmittel cyclisiert, das dabei gebildete 18-nor-D-homo-12,17a-Testadien-3a, 17-diol-1 1 -on (11) katalytisch reduziert, die 17-ständige Ketogruppe des entstandenen 18-nor-D-homo-13a-Testan-3a-ol-1 1, 1 7-dions (III) durch Ketalisierung schützt, das erhaltene Ketal (IV) mit einem Alkaliborhydrid in einem wäßrigen Lösungsmittel in Gegenwart vonNatrorilauge reduziert, nach saurerHydrolyse des Reduktionsprodukts das 18-nor-D-homo-13a-Testan-3a, 1 Iß-diol-1 7-on (V) isoliert, letzteres mit dem Natriumderivat eines niederen Alkylesters der Ameisensäure umsetzt und das gebildete 17a-Oxymethylen-18-nor-D-homo-13a-testan-3a,llß-diol-17-on (VI)durch Behandlung mit alkalischem Wasserstoffperoxydin das 18,11-Lacton des 13 17-seco-Testan-3a,llß,17,18-tetraol-17,18-dions (VII; überführt, das man gegebenenfalls nach in der Steroidchemie üblichen Methoden zum 18,11-Lacton des 13,17-seco-Testan-Ilß,17,18-triol-3,17,18-trions (VIII) oxydiert, oder daß man das 18-nor-D-homo-12,17a-Testadien-3a,17-diol-11-on (II) acetyliert, dasgebüdeteDiacetat (IX) dieserVerbindung mit Alkalien selektiv in 17-Stellung verseift, das dabei entstandene 3-Monoacetat (X) zum 18-nor-D-homo-13a-Testan-3a,17-diol-11-on-3a-acetat (XI)katalytisch reduziert, letzteres nach. in der Steroidchemie üblichen Methoden oxydiert, die 17-ständige Ketogruppe des erhaltenen 18-nor-D-homo-13a-Testan-3a-ol-11,17-dion-acetats(XII) durch Ketalisierung schützt, die 11-ständige Ketogruppe des Ketals (XIII) mit einem Alkaliborhydrid in alkalischem Medium reduziert und das Reduktionsprodukt mit Säure behandelt oder daß man das 18-nor-D-homo-13a-Testan-3a,Ilfl-diol-17-on (V) in 3- und 11 -Stellung verestert, das Diacetat (XIV) mit einer organischen Persäure in einem neutralen Lösungsmittel behandelt, das gebildete 17,18-Lacton des 13,17-seco-Testan-3a,llß,17,18-tetraol-17-on-3a,Ilfl-diacetats (XV) durch Chromatographie isoliert und mit in der Steroidchemie üblichen Mitteln oxydiert und das so erhaltene 13,17-seco-Testan- 3a,llß,17,18-tetraol-17,18-dion-3a,llfl-diacetat (XVI) durch Behandlung mit Alkalien in der Wärme und Ansäuern lactonisiert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als tertiäres Alkoholat Natrium-. oder Kalium-tert.-butylat verwendet. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Cyclisierung als indifferentes Lösungsmittel Toluol oder Xylol verwendet. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet ' daß man als Katalysator für die Reduktion des 18-nor-D-homo-12,17a-Testadien-3a, 17- diol-1 1 -ons Palladiumkohle oder Platinoxyd verwendet. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ketalisierung mit Hilfe eines o-Ameisensäurealkylesters oder einesGlykols in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure oder durch eine Austauschreaktion mit Methyläthyldioxolan durchführt.