DE1089390B - Verfahren zur Herstellung substituierter Aminosaeurehydrazide - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von substituierten Aminosäurehydraziden und Salzen dieser Verbindungen und ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₂-CH-CO-NH-NH-R₁ I

R₃-N-R₄

worin R₁ einen Aralkylrest oder einen bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R₂ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest, R₃ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R₄ Wasserstoff, eine Acyl- oder Alkylgruppe bedeutet, wobei R₂ und R₃ oder R₃ und R₄ auch unter Bildung eines heterocyclischen Ringes miteinander verbunden sein können, entweder durch Kondensation einer Säure der allgemeinen Foimel

R₉-CH-COOH

II

R₃-N-R₄

mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel

H₂N-NH-R₁ III

wobei den Symbolen R₁, R₂, R₃ und R₄ die angegebene Bedeutung zukommt, in Gegenwart eines Carboidiimides oder nach den weiter unten angegebenen, an sich bekannten Methoden herstellt, gegebenenfalls, wenn R₄ eine Acylgruppe darstellt, entacyliert und gegebenenfalls in ein Salz überführt.

Als Ausgangsmaterialien können Säuren der allgemeinen Formel II sowie deren reaktionsfähige Derivate, wie Ester, Halogenide und Anhydride, oder auch die entsprechenden Säurehydrazide verwendet werden. Geeignete Vertreter sind beispielsweise die folgenden α-Aminosäuren und deren Derivate: Alanin, Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, Citrullin, Cystein, Cystin, Glutamin, Glutaminsäure, Glycin, Glycocyamin, Histidin, Hydroxyprolin, Isoleucin, Kreatin, Leucin, Lysin, Methionin, Norleucin, Norvalin, Ornithin, Phenylalanin, Prolin, Pyroglutaminsäure, Sarkosin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin, VaUn usw. Man kann sowohl von den 4-5 optisch aktiven wie von den racemischen Säuren bzw. deren Derivaten ausgehen. Die optische Konfiguration des Ausgangsmaterials bleibt während des erfindungsgemäßen Verfahrens erhalten. Die a-Aminogruppe kann alkyliert oder acyliert sein. Geeignete Acylreste sind z.B.: durch Behandlung in alkalischer Lösung abspaltbare Reste von Monocarbonsäuren, wie der Trifluoracetylrest, oder durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste, wie z. B. der Carbobenzoxyrest. Gewünschtenfalls können die Verfahren zur Herstellung
substituierter Aminosäurehydrazide

Anmelder:.

F. Hoffmann-La Roche & Co.

Aktiengesellschaft,

Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,
Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 4. Juli, 23. September, 25. Oktober 1957,
10. Januar und 12. Februar 1958

Dr. Hugo Gutmann, Birsfelden,

Dr. Balthasar Hegedüs, Bmningen,

und Dr. Paul Zeller, Neuallschwil (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

beiden Reste R₃ und R₄ unter Bildung eines heterocyclischen Ringes, z. B. des Piperidin-, Moipholin- oder Pyrrolidinringes, miteinander verbunden sein.

Besonders bevorzugte Endverbindungen sind solche, in welchen R₁ die Bedeutung eines Isopropyl-, sekundären Butyl-, Benzyl- oder Phenä.thylrestes besitzt.

Einerseits betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung bestimmter, durch die allgemeine Formell gekennzeichneter substituierter Aminosäurehydrazide. Nach diesem neuen Verfahren wird eine α-Aminosäure der allgemeinen Formel II mit einem substituierten Hydrazin in Gegenwart eines Carbodiimides kondensiert. Dieses Verfahren eignet sich insbesondere für die Umsetzungen ausgehend von a-Acylaminosäuren. Es können direkt die Säuren verwendet werden. Eine Umwandlung in die reaktionsfähigeren Ester, Halogenide, Anhydride usw. erübrigt sich. Die als Kondensationsmittel verwendeten Ν,Ν'-disubstituierten Carbodiimide können bekanntlich z. B. durch Behandeln disubstituierter Harnstoffderivate mit p-Toluolsulfochlorid in Pyridin hergestellt werden. Bei der erfindungsgemäßen Reaktion werden die entsprechenden Harnstoffderivate zurückgewonnen. Durch Verwendung geeignet substituierter Carbodiimide erhält man als Nebenprodukte Harnstoffderivate, welche vom Reaktionsprodukt leicht abgetrennt

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werden können. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur der letzteren ist deshalb nicht mit dem nachteiligen Effekt

oder bei leicht erhöhter Temperatur durchgeführt der Resistenzbildung verknüpft.

werden. Es ist zweckmäßig, ein Lösungsmittel zu

verwenden. Es kann sowohl ein organisches Lösungs- eispie

mittel, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, 5 22g N-Acetyl-DL-methionin-äthylester werden mit

Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Acetonitril, 11,05 g Isopropylhydrazin-hydrochlorid und 14,1 ecm

als auch Wasser gewählt werden. Triäthylamin in 100 ecm Alkohol 12 bis 14 Stunden am

Die Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid zur Rückfluß gekocht. Man dampft im Vakuum ein, verdünnt

Knüpfung der Peptidbindung zwischen einer Carbonsäure den Rückstand mit 200 ecm Tetrahydrofuran und saugt

und einer freien Aminogruppe ist in Journal Am. Chem. io das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid ab. Das

Soc, 77 (1955), S. 1067, und Journal Org. Chem., 21 (1956), Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand

S. 439, bereits beschrieben worden. aus Acetonitril umgelöst. Das l-(N-Acetyl-DL-methionyl)-

Andererseits betrifft die Erfindung die Herstellung 2-isopropyl-hydrazin schmilzt bei 121 bis 123⁰C. Es ist im

substituierter Aminosäurehydrazide der Formel I nach Wasser mit neutraler Reaktion sehr leicht löslich,

folgenden an sich bekannten Methoden. Man kondensiert 15

ein reaktionsfähiges Aminosäurederivat der Formel II, Beispiel 2
wie einen Ester, ein Halogenid oder das Anhydrid,

gegebenenfalls unter Erwärmen mit einem substituierten 22 g N-Acetyl-DL-methionin-äthylester werden mit

Hydrazin der Formel III. Nach einer weiteren Aus- 7,4 g Isopropylhydrazin in 100 ecm Alkohol 12 bis

führungsform kann man die Hydrazinsalze der Säuren 20 14 Stunden am Rückfluß gekocht. Man dampft im Vakuum

auf hohe Temperaturen erhitzen. ein und löst den Rückstand aus Acetonitril um. Das

Oder man setzt das Hydrazid einer Säure der Formel II Produkt ist mit der unter Beispiel 1 erhaltenen Ver-

mit einer Carbonylverbindung um und reduziert das bindung identisch,

gebildete Hydrazon. Die beiden Reaktionen können Beispiel 3

gleichzeitig oder nacheinander erfolgen. Im Hydrazon 25 ^

gegebenenfalls vorhandene Mehrfachbindungen können 24 g N-Carbobenzoxy-DL-serin-methylester werden mit

dabei reduziert werden. Falls R₄ einen hydrogenolytisch 7,4 g Isopropylhydrazin in 100 ecm Alkohol 12 bis

abspaltbaren Rest, z.B. die Carbobenzoxygruppe, be- 14 Stunden am Rückfluß gekocht. Man dampft im Vakuum

deutet, kann er bei der Reduktion abgespalten werden. ein und kristallisiert den Rückstand aus Acetonitril um.

Nach einer weiteren Methode setzt man das Hydrazid 30 Das so erhaltene l-(N-Carbobenzoxy-DL-seryl)-2-iso-

einer Säure der Formel II mit einer Carbonylverbindung propyl-hydrazin schmilzt bei 152 bis 154° C.

um, behandelt das gebildete Hydrazon mit einer 23 g des gebildeten l-(N-Carbobenzoxy-DL-seryl)-2-iso-

Grignardverbindung und hydrolysiert das entstandene propyl-hydrazins werden in einem Gemisch von 20 ecm

Additionsprodukt. konzentrierter Salzsäure und 200 ecm Wasser gelöst und

Die erfindungsgemäß erhältlichen substituierten Amino- 35 mit Palladiumkohle hydriert. Nach beendeter Wasser-

säurehydrazide bilden wohldefinierte Salze sowohl mit stoffaufnahme wird vom Katalysator abgenutscht, das

anorganischen wie mit organischen Säuren, z. B. mit Filtrat mit Wasser auf 3000 ecm verdünnt und durch eine

Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff säure, Amberlitsäule (IRA-400) filtriert. Die Säule wird mit

Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit anderen Wasser nachgewaschen, bis das p_H auf etwa 7 gestiegen

Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, SaI- 40 ist. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft

petersäure, und mit organischen Säuren, wie Weinsäure, und der Rückstand aus Acetonitril umgelöst. Das

Citronensäure, Camphersulfosäure, Äthansulfosäure, SaIy- l-DL-Seryl-2-isopropyl-hydrazin schmilzt bei 89 bis 90⁰C.

cylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, usw. Es ist in Wasser mit alkalischer Reaktion (p_H = 8,9

Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere bis 9,2) sehr leicht löslich,

die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden 45

vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Beispiel 4

Behandlung des Hydrazinderivates mit einem Überschuß 24g N-Acetyl-L(+)-a-alanin-hydrazidwerden in250 ecm

der entsprechenden Säure hergestellt. Wasser und 20 ecm Aceton gelöst und mit 0,5 g Platin-

Die substituierten Säurehydrazide bzw. deren Salze oxyd hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie 50 vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat im Vakuum einhemmen die Monoaminoxydase; einzelne Vertreter gedampft und der Rückstand aus Acetonitril umkristallizeichnen sich durch ihre besonders ausgeprägte anti- siert. Das so erhaltene l-[N-Acetyl-L(+)-a-alanyl]-2-isodepressive Wirkung aus und wirken bei Kachexie propyl-hydrazin schmilzt bei 147 bis 148°C; [d\r> = —77° gewichtssteigernd. (c = 1 in Wasser).

Durch Ermittlung der Abschwächung der Äthanol- 55 ·χ_Τ , , _A , ^ ■ -^ · . , _Λ , ..,_Α

narkosepotenzierung an der Maus konnte festgestellt Nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 erhalt man, aus-

werden, daß Glyzinhydrazid, LD-Acetyl-methionin- gehend

hydrazid und LD-Serin-hydrazidmono-hydrochlorid keine von 24 g N-Acetyl-DL(—)-a-alanin-hydiazid, das

monoaminoxydasehemmende Wirkung entfalten. Dem- 1-[N-Acetyl-DL(—)-α-alanyl]-2-isopropyl-hydrazin

gegenüber wurde gefunden, daß die durch eine Dosis von 60 vom Schmelzpunkt 148 bis 150⁰C; [a]o — +74°

5mg/kg2-Hydroxy-2-äthyl-3-ίsobutyl-9,10-dimethoxy- (c = 1 in Wasser);

lÄSAo^-hexahydro-llbH-benzofaJchinolizin-hydro- von 24 g N - Acetyl - dl - α - alanin - hydrazid, das

chlorid hervorgerufene Verstärkung der Äthanolwirkung 1-[N-Acetyl-DL-a-alanyl]-2-isopropyl-hydrazin vom

bereits durch Verabreichung der erfindungsgemäß er- Schmelzpunkt 128 bis 130° C;

hältlichen substituierten Aminosäurehydrazide in geringer 65 von 22,1 gN-Acetyl-DL-ß-phenyl-alanin-hydrazid, das

Dosis stark herabgesetzt wird. Im Gegensatz zu bereits l-fN-Acetyl-DL-jS-phenyl-alanyy^-isopropyl-hydrazin

bekannten Stoffen mit ähnlicher Wirksamkeit, z. B. dem vom Schmelzpunkt 173 bis 174⁰C;

l-Isonicotinoyl-2-isopropyl-hydrazin, weisen die Ver- vonlOOgSarkosin-hydrazid (aus Sarkosin-methylester

fahrensprodukte der vorliegenden Erfindung keine und einer methanolischen Lösung von Hydrazinhydrat

Wirkung gegen Tuberkelbazillen auf. Die Verabreichung 70 hergestellt; Siedepunkt 110°C/0,5 mm; Schmelz-

punkt etwa 36° C), das l-Sarkosyl-2-isopropylhydrazin vom Schmelzpunkt 73 bis 75° C.

Beispiel S

47 g N-Carbobenzoxy-L(—)-tyrosin-hydrazid werden in einem Gemisch von 30 ecm konzentrierter Salzsäure, 300 ecm absolutem Alkohol und 400 ecm Wasser gelöst und in Gegenwart von Palladiumkohle hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird das Reaktionsgemisch vom Katalysator befreit, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand in wenig Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird durch Zugabe von Diäthylamin auf p_H S gebracht und wieder eingedampft. Das bei der Umkristallisation aus Alkohol erhaltene l(—)-Tyrosinhydrazid-monohydrochlorid schmilzt bei 205 bis 207⁰C; [et]_fl = +83° (c = 1 in Wasser).

31 g dieses Hydrazids werden in 500 ecm Wasser und 12,6 ecm Aceton gelöst und in Gegenwart von 1,0 g Platinoxyd bis zur Sättigung hydriert. Man trennt vom Katalysator ab und nitriert durch eine Amberlitsäule (IRA-410). Das Filtrat wird durch Zufügen von Schwefelsäure auf p_H 3,5 gestellt, zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Das so erhaltene 1 -L (—) -Tyrosyl-2-isopropyl-hydr azin-sulf at-pentahydrat schmilzt bei 145 bis 15O⁰C; [a]_D = +38,3°C (c == 1 in Wasser).

12 g des gemäß Absatz 1 dieses Beispiels erhaltenen Hydrazids werden in 6 g Hydrozimtaldehyd, 100 ecm Wasser und 50 ecm Alkohol gelöst und in Gegenwart von 0,5 g Platinoxyd hydriert. Die Hydrierlösung wird nach Abtrennung des Katalysators mittels Natriumhydroxyd auf p_H 8 gestellt. Das gebildete Öl wird in Essigester aufgenommen und mit Äther behandelt. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril schmilzt das gebildete 1-l(—)-Tyrosyl-2-^-phenäthyl-hydiazinbeil41 bis 143°C; [Ct]₂, = +48,8° (c = 1 in n-Salzsäure).

Beispiel 6

23 g DL-Serin-hydrazid-hydrochlorid (erhalten durch Hydrogenolyse von N-Carbobenzoxy-DL-serin-hydiazid in Wasser in Gegenwart von 1 Mol Salzsäure, Schmelzpunkt 187 bis 189⁰C) werden in 150 ecm Wasser gelöst und nach Zugabe von 16 ecm Benzaldehyd mit 0,5 g Platinoxyd bis zur Sättigung hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft ein und kristallisiert aus Alkohol um. Das so erhaltene l-DL-Seryl-2-benzyl-hydrazin-hydrochlorid schmilzt bei 195 bis 198° C.

Nach derselben Arbeitsweise erhält man, ausgehend von 15,5 g DL-Serin-hydrazid-hydrochlorid und 6,5 g Acetal· dehyd, durch nachträgliche Filtration durch eine Ambeilitsäule und Versetzen des Eluats mit Schwefelsäure bis zum p_H 4, das l-DL-Seryl-2-äthyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 150 bis 152⁰C.

Wird Propionaldehyd an Stelle von Benzaldehyd verwendet, erhält man das l-DL-Seryl-2-propyl·hydrazinhydiochlorid, welches nach Umkristallisation aus Alkohol—Äther bei 160 bis 161° C schmilzt.

Wird Butyraldehyd an Stelle von Benzaldehyd verwendet, erhalt man das l-DL-Seryl-2-n-butyl-hydrazinhydrochlorid, welches nach Umkristallisation aus Alkohol—Äther bei 150 bis 152° C schmilzt.

Wird Valeraldehyd an Stelle von Benzaldehyd verwendet, erhält man das l-DL-Seryl-2-n-valeryl-hydrazinhydrochlorid, welches nach Umkristallisation aus Alkohol—Äther bei 131 bis 134° C schmilzt.

Wird Capronaldehyd an Stelle von Benzaldehyd verwendet, erhält man das l-DL-Seryl-2-n-capryl-hydrazin^ hydrochlorid, welches nach Umkristallisation aus Alkohol—Äther bei 130 bis 132⁰C schmilzt.

Wird Oenanthaldehyd an Stelle von Benzaldehyd verwendet, erhält man das l-DL-Seryl-2-oenanthyl-hydrazinhydrochlorid, welches nach Umkristallisation aus Alkohol—Äther bei 121 bis 123° C schmilzt.
Wird Phenylaceton an Stelle von Benzaldehyd verwendet, erhält man das l-DL-Seryl-2-(a-benzyl-äthyl)-hydrazin-hydrochlorid, welches bei 80 bis 85° C schmilzt.

Beispiel 7

ίο 24 g N-Carbobenzoxy-DL-serin werden in 200 ecm Tetrahydrofuran gelöst und mit 14,1 ecm Triäthylamin versetzt. Man gibt 11,05 g Isopropylhydrazin-hydrochlorid hinzu, rührt 20 Minuten und nutscht vom ausgefallenen Triäthylamin-hydrochlorid ab. Zum klaren Filtrat werden unter Eiskühlung und Rühren 20,6 g Ν,Ν'-Dicyclohexyl-carbodiimid mit 50 ecm Tetrahydrofuran vermischt zugetropft. Nach 2 Stunden wird der Kolbeninhalt, der zu einem Kristallbrei erstarrt ist, abgenutscht und der Rückstand mit 300 ecm 3 n-Salzsäure digeriert. Hierbei geht das Reaktionsprodukt in Lösung, während Dicyclohexyl-harnstoff zurückbleibt. Das Filtrat wird mit Natronlauge auf p_H 6 bis 7 gestellt, der ausfallende Kristallbrei abgenutscht und aus Acetonitril umkfistallisiert. Das l-[N-Carbobenzoxy-DL-seryl]-2-isopropyl-hydrazin schmilzt bei 152 bis 154° C.

Nach Hydrogenolyse gemäß Beispiel 3 erhält man das l-DL-Seryl-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 89 bis 90° C.

Durch Einsatz von 7,4 g Isopropylhydrazin an Stelle des Triäthylamins und des Isopropylhydrazin-hydrochlorids, unter Verwendung von 250 ecm Acetonitril zur Lösung des N.N'-Dicyclohexyl-carbodiirnides, erhält man ebenfalls das l-(N-Carbobenzoxy-DL-seryl-2-isopropylhydrazin vom Schmelzpunkt 152 bis 154° C.
In analoger Weise erhält man, ausgehend

von 18 g N-Carbobenzoxy-DL-serin und 6,7 g see. Butyl-hydrazin, das l-(N-Carbobenzoxy-DL-seryl)-2-sec.butyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 133 bis 134° C (aus Alkohol) und, nach Hydrogenolyse, das 1-dl-Seryl-2-sec. butyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 93 bis 94° C;

von N-Carbobenzoxy-D(-|-)-serin, das 1-[N-Carbobenzoxy-D(-(-)-sefyl]-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 162 bis 163° C, [a]_D = + 19,1° (c = 1 in n-Salzsäure) und, nach Hydrogenolyse, das l-D(+)-Seryl-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 105 bis 106⁰C; [a]_B = —6,1° (c = 1 in Wasser);
von N-Carbobenzoxy-L(—) -serin, das 1-[N-Carbobenzoxy-L(—-)-seryl]-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 162 bis 163° C, [a\_D = —19,2° (c = 1 in n-Salzsäure) und, nach Hydrogenolyse, das 1-l(—)-Seryl-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 105 bis 106° C, [<z]d = + 8,1° (c = 1 in Wasser);
von N-Carbobenzoxy-DL-serin und Methylhydrazin, das 1-(N Carbobenzoxy-DL-seryl)-2-methyl-hydrazin und, nach Hydrogenolyse, das l-DL-Seryl-2-methylhydrazin vom Schmelzpunkt 94 bis 97° C.

Beispiel 8

19,1 g N-Acetyl-DL-methionin werden in 20Q ecm Methylenchlorid suspendiert und mit 14,1 ecm Triäthylamin versetzt. Es erfolgt Auflösung. Man gibt 11,05 g Isopropyl-hydrochloridhydrazin hinzu und läßt hierauf 20,6 g N.N'-Dicyclohexyl-carbodiimid unter Eiskühlung und Rühren zu tropfen. Nach 2 Stunden wird vom Dicyclohexylharnstoff abgenutscht, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 200 ecm Tetrahydrofuran angeteigt, wobei Triäthylamin-hydrochlorid ungelöst zurückbleibt. Das Filtrat wird im Vakuum ein-

7 8

gedampft, der Rückstand in 200 ecm Wasser gelöst, von in Gegenwart von Magnesiumoxyd, Schmelzpunkt 124° C wenig Ungelöstem filtriert, im Vakuum erneut verdampft (aus Tetrachlorkohlenstoff)]. Das Gemisch von Reaktionsund der Rückstand aus Acetonitril umgelöst. Das so ei- produkt und Dicyclohexylharnstoff wird mit 300 ecm haltene l-(N-Acetyl-DL-methionyl)-2-isopropyl-hydrazin 3 η-Salzsäure angeteigt und das Filtrat mit Natronlauge ist identisch mit der nach den Beispielen 1 und 2 erhaltenen 5 auf p_H 6 bis 7 gestellt. Durch Umkristallisieren aus Verbindung und schmilzt bei 121 bis 123° C. Dioxan erhält man l-(N-Carbobenzoxy-r>L-allo-threonyl)-

Durch Ersetzen des Isopropylhydrazin-hydrochlorids 2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 190 bis 191° C. und des Triäthylamins durch 8,8 g see. Butyl-hydrazin Die Hydrogenolyse gemäß den Angaben im Beispiel 3

erhält man das l-(N-Acetyl-DL-methionyl)-2-sec. butyl- liefert das l-DL-aÜo-Threonyl-2-isopropyl-hydrazin, das hydrazin vom Schmelzpunkt 109 bis 110° C. io nach Umlösen aus Acetonitril bei 103 bis 104⁰C schmilzt.

. . Ausgehend von 25,3 g N-Carbobenzoxy-DL-threonin,

Beispiel y erhält man in analoger Weise nach Umkristallisieren aus

34 g N(a)-Carbobenzoxy-DL-tryptophan werden mit Acetonitril das l-(N-Carbobenzoxy-DL-threonyI)-2-iso-14,1 ecm Triäthylamin in 300 ecm Tetrahydrofuran ge- propyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 134 bis 136° C und, löst und 11,05 g Isopropylhydrazin-hydrochlorid ein- 15 nach Hydrogenolyse gemäß den Angaben von Beispiel 3, getragen. Nach 10 Minuten wird vom Triäthylamin- das l-DL-Threonyl-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzhydrochlorid abgenutscht und zum Filtrat unter Eis- punkt 84 bis 85° C (aus Acetonitril).
kühlung und Rühren 20,6 g Ν,Ν'-Dicyclohexyl-carbo- _R . . . .„

diimid mit wenig Tetrahydrofuran gemischt zugetropft. eispie

Nach 2 Stunden wird der dicke Kristallbrei abgenutscht 20 42 g N-Carbobenzoxy-glycin und 14,8 g Isopropyl- und mit wenig Tetrahydrofuran gewaschen. Man teigt hydrazin werden in 300 ecm Acetonitril gelöst. Dazu mit 200 ecm Dimethvl-formamid an, nutscht vom un- werden unter Eiskühlung und Rühren 41,2 g N,N'-Digelösten Dicyclohexylharnstoff ab, dampft das Filtrat cyclohexyl-carbodiimid mit wenig Acetonitril vermischt im Vakuum ein und teigt den Rückstand mit Essigester tropfenweise gegeben. Man rührt 3 Stunden, nutscht an. Zur Reinigung wird aus 200 ecm Dioxan umkristalli- 25 vom Dicyclohexylharnstoff ab und kristallisiert den nach siert. Das so erhaltene l-[N(a)-Carbobenzoxy-DL-trypto- dem Eindampfen im Vakuum erhaltenen Rückstand aus phyl]-2-isopropyl-hydrazin schmilzt bei 183 bis 184° C. Tetrachlorkohlenstoff um. Das so erhaltene 1-(N-Carbo-

In analoger Weise erhält man, ausgehend von 28 g benzoxy-glycyl)-2-isopropyl-hydrazin schmilzt bei 80 bis N-(a)-Acetyl-DL-tryptophan, das l-[N(a)-Acetyl-DL-tryp- 81° C.

tophyl]-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 190 bis 30 Hydrogenolyse gemäß Beispiel 3 liefert das 1-Glycyl-191° C. 2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 94 bis 95° C

Durch Ersetzen des Isopropylhydrazin-hydrochlorids (aus Acetonitril),
und des Triäthylamins durch 8,8 g see. Butyl-hydrazin, Beispiel 13

erhält man nach analoger Arbeitsweise das l-[N(a)-

Carbobenzoxy-DL-tryptophyl]-2-sec. butyl-hydrazin vom 35 26 g N-Trifluoracetyl-DL-methionin werden in 300 ecm Schmelzpunkt 182 bis 183° C. Acetonitril gelöst und mit 8,4 g Isopropyl-hydrazin ver-

. _n setzt. Man läßt unter Rühren und Eiskühlung 23 g

Beispiel IU Ν,Ν'-Dicyclohexyl-carbodiimid in wenig Acetonitril zu-

14,7 g N-Acetyl-DL-serin werden in 200 ecm Aceto- tropfen, rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur,

nitril gerührt, dazu werden 14,1 ecm Triäthylamin ge- 40 nutscht vom Dicyclohexylharnstoff ab und dampft das geben. Zur klaren Lösung gibt man 11,05 g Isopropyl- Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Toluol hydrazin-hydrochlorid und läßt 20,6 g Ν,Ν'-Dicyclo- umkristallisiert. Das so erhaltene l-(N-TrifLuoracetylhexyl-carbodiimid in wenig Acetonitril gelöst unter Eis- DL-methionyl)-2-isopropyl-hydrazin schmilzt bei 111 bis kühlung und Rührung zutropfen. Unter Selbsterwärmung 112° C.

scheidet sich das Kondensationsprodukt und Dicyclo- 45 Man rührt 12 g des so erhaltenen Produktes mit einem hexylharnstoff ab, während Triäthylamin-hydrochlorid Gemisch von 100 ecm Wasser und 100 ecm konzentriertem in Lösung bleibt. Nach 2 Stunden wird abgenutscht, Ammoniak 14 bis 16 Stunden, filtriert von wenig Ungemit Acetonitril nachgewaschen und das Nutschgut mit löstem ab, dampft das Filtrat im Vakuum weitgehend ein, 200 ecm Wasser digeriert. Man nutscht vom Dicyclo- verdünnt mit Wasser auf etwa 1000 ecm und filtriert hexylharnstoff ab, dampft im Vakuum ein und löst den 50 durch eine Amberlitsäule (IRA-400). Das Filtrat wird im Rückstand aus Alkohol um. Das so erhaltene 1-[N-Acetyl- Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Toluol DL-seryl]-2-isopropyl-hydrazin schmilzt bei 170 bis 171° C. umkristallisiert. Das so erhaltene l-DL-Methionyl-2-iso-

In analoger Weise erhält man, ausgehend propyl-hydrazin schmilzt bei 49 bis 51° C.

von 16,1 g N-Acetyl-DL-allo-threonin [dargestellt durch _ . ₁ .

Acetylieren von DL-allo-Threonin mit Acetanhydrid 55 -Beispiel 14

in Gegenwart von Magnesiumoxyd, Schmelzpunkt 24,9 g N-Carbobenzoxy-L-prolin werden in 150 ecm

127 bis 129° C (aus Acetonitril)], das 1-(N-Acetyl- Acetonitril gelöst und mit 14,1 ecm Triäthylamin versetzt.

DL-allo-threonyl)-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelz- Man gibt 11,05 g Isopropylhydrazin-monohydrochlorid

punkt 214 bis 216° C; zu, rührt 30 Minuten und gibt dann 20,6 g Ν,Ν'-Dicyclo-

von 16,1 g N-Acetyl-DL-threonin [dargestellt durch 60 hexyl-carbodiimid gelöst in 50 ecm Acetonitril zu. Man Acetylieren von DL-Threonin mit Acetanhydrid in rührt noch während 3 Stunden, wobei die Temperatur Gegenwart von Magnesiumoxyd, Schmelzpunkt 127 zwischen 25 und 30° C gehalten wird. Man nutscht vom bis 128° C (aus Aceton)], das l-(N-Acetyl-DL-threonyl)- Ν,Ν'-Dicyclohexyl-harnstoff ab, dampft das Filtrat im

2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 174 bis Vakuum ein und extrahiert den Rückstand mit Äther.

175° C. 65 Der Ätherextrakt wird in drei Portionen mit total 200 ecm

Beispiel 11 l^n-Salzsäure geschüttelt. Die Salzsäurelösung wird

nun mit konzentrierter Natronlauge auf p_H 7 bis 8 ge-

Man arbeitet nach den Angaben von Beispiel 10 unter bracht, worauf sich ein Öl abscheidet, das langsam kristal-Einsatz von 25,3 gN-Carbobenzoxy-DL-allo-threonin [dar- lisiert. Durch Umkristallisieren aus Essigester-Petrolgestellt durch Carbobenzoxylieien von DL-allo-Threonin 70 äther erhält man das l-(N-Carbobenzoxy-L-prolyl)-2-iso-

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9 ία

propyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 69 bis 70° C;- [α]ζ> propanol um. Das so erhaltene 1-(N-Carbobenzoxy-BL-

= -—66° (c ·= 1 in 1 n-Salzsäure). . /^phenyl-danyl)-2-isopropyl-hydrazm schmilzt bei 158bis

Nach Hydrogenolyse gemäß Beispiels erhält man das 159° C.

l-L-Prölyl-2-isöpj:opyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 62 Hydrogenolyse gemäß Beispiel 3 ergibt l-DL-ß-Phenyl-

bis63° C (aus Petroläther); [α]# = —43° (c = l in Wasser). 5 alanyl-2-isopropyl-hydrazin, dessen Hydrochlorid bei

In analoger Weise erhält man, ausgehend von N-Carbo- 187 bis 188° C schmilzt.

benzoxy-sarkosin, dasl-(N-Carbobenzoxy-saikosyl)-2-iso- Ausgehend von N-Carbobenzoxy-L-ß-phenyl-alanin, er-

prapyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 93 bis 95° C und, hält man in analoger Weise das 1-(N-Carbobenz-

nach Hydrogenolyse, das l-Sarkosyl-2-isopropyl-hydrazin oxy-L-jS-phenyl-alanylJ-l-isopropyl-hydrazinvomSchmelz-

Yom Schmelzpunkt 73 bis 75° C. ·■-.-■■ ¹⁰ punkt 172 bis 174° C und, nach Hydrogenolyse gemäß

_Ώ -. den Angaben von Beispiel 3, das l-L-jS-Phenyl-alanyl-

. Beispiel 15 2-isopröpyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 54 bis 55° C;

26,5 gN-Carbobenzoxy-L-hydroxy-proHn werden gemäß [<z]d = + 49,5° (c = 1 in Wasser); dessen Monohydro-

Beispiel 7 unter Verwendung von Acetonitril an Stelle chlorid schmilzt bei 168 bis 170° C; [α]υ = + 55,5°

von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel in dasl-(N-Carbo- is (c = 1 in Wasser}. .

benzoxy-L-hydroxy-prolyl)-2-isopropyl-hydrazin überge- · B-eispiel 18

führt; Schmelzpunkt 166° C, [a]_D =■— 62° (c = 1 in ' ^F - ".-

1 n-Salzsäure). . 21g N-Carbobenzoxy-L(+)-glutaminsäure-y-benzyl-

Nach Hydrogenolyse gemäß Beispiel 3 erhält.man das ester (J. Chem. Soc, 1950, S. 3245) werden mit 84 ecm

l-(L-Hydroxy-prolyl)-2-isopropyl-hydrazin, dessen Mono^ ao Triäthylamin in 300 ecm Methylenchlorid gelöst, 6,4 g

hydrochlorid bei163· bis 164° C schmilzt (aus Isopropyl- Isopropylhydrazin-hydrochlorid zugegeben und unter

alkohol); [a]& ——37° (c == 1 in Wasser). Rühren 12,6 g N.N'-Dicyclohexyl-carbodiimid mit wenig

. _Λ. .. · Methylenchlorid vermischt zugetropft. Man nutscht nach

Beispiel 16 ; 2 Stunden vom N.N'-Dicyclohexyl-harnstoff ab, dampft

33,3 g N-Carbobenzoxy-L(+)-alanin werden mit 22 cm 25 die .Methylenchloridlösung im Vakuum ein und verteilt

Triäthylamin in 300 ecm Methylenchlorid gelöst und den Rückstand zwischen Wasser und Essigester. Die

16,1 g Isopropylhydrazin-hydrochlorid zugegeben. Hierauf getrocknete Essigesterlösung hinterläßt den y-Benzyl-

werden unter Rühren 31 g N.N'-Dicyclohexyl-carbodi- ester von l-[N-Carbobenzoxy-L(-f )-a-glutamyl]-2-iso-

imid mit wenig Methylenchlorid vermischt zugetropft. propyl-hydrazin, welcher aus Acetonitril umkristallisiert

Nach 2 Stunden wird vom Ν,Ν'-Dicyclohexyl-harnstoff 30 bei 123 bis 125° C schmilzt [a]T = — 14,8° (c = 1 in

abgenutscht und das Filtrat zweimal mit 200 ecm 1 n-Salzsäure).

3 n-Salzsäure ausgeschüttelt. Die salzsaure Lösung wird Hydrogenolyse in Alkoholwasser ergibt 1-l(+J-a-Gluteinmal mit Äther gewaschen, im Vakuum entäthert und amyl-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 172 bis das Reaktionsprodukt durch Einstellen mit Natronlauge 173° C; [α]υ = + 31° (e = 1 in Wasser),
auf p_H 5 bis 6 ausgefällt. Nach Umkristallisieren aus 35

Toluol schmilzt das so erhaltene 1-[N-Carbobenz- Beispiel 19
oxy-L(+)-alanyl]-2-isopropyl-hydrazin bei 126 bis 127°C

[ο]_Β =—25° (c = 1 in 1 n-Salzsäure). 31,3 g N-Carbobenzoxy-ß-phenyl-DL-threo-serin vom

Nach Hydrogenolyse gemäß Beispiel 3 erhält man Schmelzpunkt 95 bis 97° C (dargestellt durch Umsetzen

l-L(-|-)-Alanyl-2-isopropyl-hydrazin, dessen Hydrochlorid 40 von ß-Phenyl-DL-threo-serin mit Carbobenzoxychlorid in

bei 204 bis 205° C (aus Alkohol) schmilzt; [α]χ> = -f 6° sodaalkalischer Lösung) werden zusammen mit 14,1 ecm

(c = 1 in Wasser).. Triäthylamin in 250 ecm Dimethylformamid gelöst.

In analoger Weise erhält man, ausgehend Dazu werden 11,05 g Isopropylhydrazin-hydrochlorid

von N-Carbobenzoxy-L-leucin, das 1-(N-Carbobenz- gegeben und unter Rühren 20,6 g Ν,Ν'-Dicyclohexyl-

oxy-L-leucyl)-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 45 carbodiimid mit wenig Dimethylformamid vermischt

106 bis 108° C (aus Petroläther); [ab =.— 26° zugetropft.

(c =0,66 in n-Salzsäure) und, nach Hydrogenolyse, Man rührt 2 bis 3 Stunden, saugt den N,N'-Dicyclo-

das l-L-Leucyl-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelz- hexyl-harnstoff ab -und dampft das Filtrat im Vakuum

punkt 42° C; [(x]d = +17° (c = 1 in Wasser); Schmelz- zur Trockne ein. Das so erhaltene 1-(N-Carbobenzoxy-

punkt des Monohydrochlorids 163 bis 165° C; 50 jS-phenyl-DL-threo-seryl^-isopropyl-hydrazin schmilzt

von N-Carbobenzoxy-L-isoleucin, das 1-(N-Carbobenz- nach Umkristallisieren aus Acetonitril bei 157 bis 158° C.

oxy-L-isoleucyl)-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelz- Hydrogenolyse gemäß Beispiel 3 ergibt das l-(/S-Phe-

punkt 169 bis 171° C (aus Alkohol); [cl]d = — 9° nyl-DL-threo-seryl)-2-isopropyl-hydrazin, dessen Hydn>

(c = 1 in n-Salzsäure) und, nach Hydrogenolyse, das chlorid bei188 bis 189° schmilzt.

i-L-Isoleucyl-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 55

60 bis 61⁰C (aus Petroläther), [ajo = +19,5° Beispiel 20
(c = 1 in Wasser).

BeisDiel 17 28 gN-Carbobenzoxy-L(-)-)-glutamin werden zusammen

mit 14,1 ecm Triäthylamin und 11,05 g Isopropylhydrazin-

30 g N-Carbobenzoxy-DL-ji3-phenyl-alanin werden mit 60 hydrochlorid in 300 ecm Methylenchlorid gelöst und 14,1 ecm Triäthylamin in 250 ecm Methylenchlorid gelöst unter Rühren 20,6 g N.N'-Dicyclohexyl-carbodiimid mit und 11,05 g Isopropylhydrazin-hydrochlorid zugegeben. wenig Methylenchlorid vermischt zugetropft. Nach Man tropft unter Rühren 20,6 g Ν,Ν'-Dicyclohexyl- 3 Stunden wird der aus dem Reaktionsprodukt und carbodiimid mit wenig Methylenchlorid vermischt hinzu, NjN'-Cicyclohexyl-harnstoff bestehende Niederschlag abläßt noch 2 Stunden rühren und saugt den dicken 65 genutscht und in 300 ecm Dimethylformamid auf geNiederschlag, bestehend aus Ν,Ν'-Dicyclohexyl-harnstoff schlämmt. Man nutscht erneut ab> dampft im Vakuum und dem Reaktionspiodukt, ab; letzteres wird durch ein und kristallisiert den Rückstand aus Acetonitril um. Aufschlämmen in 300 ecm Dimethylformamid heraus- Das so erhaltene l-[N-Carbobenzoxy-L(-f-)-a-glutaminyl]-gelöst. Man nutscht erneut ab, dampft das, Filtrat im 2-isopropyl-hydrazin schmilzt bei 159 bis 160° C; Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Iso- 70 [a]z> =■—16,9° (c = 1 in n-Salzsäure).

Hydrogenolyse in Wasser und Alkohol ergibt noch zweimal mit je 300 ecm Äther ausgezogen. Die ver-

l-L(+)-a-Glutaminyl-2-isopropyI-hydrazin vom Schmelz-. einigten ätherischen Lösungen werden über wasserfreier

punkt 105 bis 107⁰C (aus Essigester); [α]χ> = +20,3° Pottasche getrocknet. Der nach dem Abdampfen des

(c = 1 in Wasser). -_-■""■ " Äthers verbleibende Rückstand ergibt bei der Destillation

, , ' . . , :.,, --"'-,, 5 bei S6°C/i2mm.DL-a-Dimethylaminopropionsäureäthyl-

In analoger Weise erhalt man, ausgehend . ester in Form eines praktisch farblosen Öles.

von 26,8 g N-Carbobenzoxy-L(-)-)-asparagin, das 29,4 g des so erhaltenen Produktes werden zusammen

' l-[N-Carbobenzoxy-L(+)-a-asparaginyl]-2-isopropyl- mit 30 ecm Methanol und 20 g Hydrazinhydrat während

■ hydrazin vom Schmelzpunkt 189 bis 191° C (aus 8 Stunden am Rückfluß gekocht, dann 16 Stunden bei Alkohol); [aja = —13,8° (e = 1 in Wasser) und, nach io Zimmertemperatur stehengelassen und anschließend im

" Hydrogenolyse, das l-L(-f)-a-Asparaginyl-2-isopropyl- Vakuum zu einem öligen Rückstand eingeengt, welcher

hydrazin vom Schmelzpunkt 143 bis 145°C (aus zur Hauptsache aus DL-a-Dimethylaminopropionsäure-

■ Alkohol), \_a\_D = +10,4° (c = 1 in Wasser), hydrazid besteht. Dieser Rückstand wird während von N-Carbobenzoxy-DL-glutamin, das 1-(N-Carbo- 30 Minuten mit 50 ecm Aceton zum Sieden erwärmt, die benzoxy-DL-a-glutaminyl-2-isopropyl-hydrazin vom 15 Lösung zur Trockne eingeengt und der Rückstand Schmelzpunkt 166 bis 168⁰C (aus Acetonitril) und, zusammen mit 300 ecm Alkohol und 700 mg Platinoxydnach Hydrogenolyse, das l-DL-a-Glutaminyl-2-iso- katalysator in Wasserstoff atmosphäre bei Zimmerpropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 95 bis 97° C (aus temperatur bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme Essigester). geschüttelt. Man trennt vom Katalysator ab, engt das

Beispiel 21 ²⁰ Filtrat im Vakuum ein und fügt zum Rückstand 75 g

20 %ige äthanolische Salzsäure. Nach Filtrieren und Ein-

12,9 g DL-Pyroglutaminsäure werden in 150 ecm engen der Mutterlauge erhält man 40 g l-[DL-a-Dimethyl-Acetonitril und 10,1g Triäthylamin gelöst. Man gibt amino -propionyl] -2 -isopropyl- hydrazin vom Schmelz-11,05 g Isopropylhydrazin-monohydrochlorid zu, rührt punkt 168 bis 170°C in Form von farblosen Kristallen. 1 Stunde, tropft dann eine Lösung von 20,63 g N,N'-Di- 35 In analoger Weise erhält man, ausgehend von a-Bromcyclohexyl-carbodiimid in 50 ecm Acetonitril zu und rührt /S-hydroxy-propionsäure und einer wässerigen Dimethylweitere 4 Stunden, wobei die Temperatur zwischen 25 und aminlösung, das l-[DL-a-Dimethylaniino-/?-hydroxy-30°C gehalten wird. Man filtriert vom ausgeschiedenen propionyl]-2-isopropyl-hydrazin,dessenMonohydrochlorid Ν,Ν'-Dicyclohexyl-harnstoff ab und dampft das Filtrat einen Schmelzpunkt von 141 bis 142° C aufweist,
im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Tetrahydro- 30 .

furan extrahiert und der Extrakt im Vakuum eingedampft. Beispiel Aa

Den Rückstand löst man in 350 ecm Wasser, gießt von Zu 2000 g einer 33 °/_oigen wässerigen Methylaminlösung

wenig Ungelöstem ab, verdünnt mit Wasser auf 11 und werden bei Zimmertemperatur unter Rühren innerhalb filtriert durch eine Säule aus 200 g Amberlit (IRA-400). von 60 Minuten 306 g a-Brompropionsäure zugefügt. Man wäscht zuerst mit 41 Wasser, dann mit 41 0,2 35 Das Reaktionsgemisch wird während 5 Tagen bei Raum-η-Ammoniak nach und dampft das Filtrat im Vakuum temperatur stehengelassen und anschließend im Vakuum ein. Dabei erhält man 8 g l-DL-Pyroglutamyl-2-isopropyl- zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 1000 ecm hydrazin, das nach dem Umkristallisieren aus Essigester Alkohol aufgenommen, abermals im Vakuum zur Trockne bei 136 bis 137° C schmilzt. eingeengt und der Rückstand in 2000 ecm 96°/_oigem

In analoger Weise erhält man aus L-Pyroglutaminsäure 40 Alkohol in der Wärme gelöst. Der nach dem Eindampfen das l-L-Pyroglutamyl-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelz- der Mutterlauge erhaltene Rückstand wird in 41 Wasser punkt 119 bis 120°C; [d]_D = —7,1° (c = 1 in Wasser). aufgenommen und durch eine Amberlitsäule (IR/120)

.' . nitriert. Die Aminosäure wird durch Nachwaschen mit

Beispiel ~l γ normalem wässerigem Ammoniak aus der Säule

2200 g einer 41,2 "/„igen wässerigen Dimethylamin- 45 verdrängt. Aus den Eluaten werden insgesamt 86 g lösung werden unter Rühren innerhalb 60 Minuten 306 g DL-a-Methylaminopropionsäure erhalten, welche nach dem a-Brompropionsäure bei Zimmertemperatur tropfenweise Umkristallisieren aus 95 °l_oigem Alkohol bei 275 bis 282° C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Tagen sintert und ab 292° C sublimiert.

bei 20 bis 25° C stehengelassen, anschließend im Vakuum 30,9 g des so erhaltenen Produktes werden in 300 ecm

zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 7000 ecm 50 Methanol gelöst und bis zur Sättigung mit gasförmigem Wasser aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird durch Chlorwasserstoff behandelt. Nach dem Einengen im eine Amberlitsäule (IR/120) filtriert. Man wäscht mit Vakuum erhält man 44,5 g eines öligen Rückstandes. 1 normalem wässerigem Ammoniak nach und engt das Dieser wird in 100 ecm Methanol aufgenommen, mit einer Filtrat im Vakuum ein. Dabei erhält man 162,2 g DL-a-Di- Lösung von 6,9 g Natrium in 100 ecm Methanol versetzt, methylaminopropionsäure, welche nach dem Umkristalli- 55 das Reaktionsgemisch vom ausgeschiedenen Kochsalz sieren aus Alkohol einen Zersetzungspunkt bei 182 bis abgetrennt und nach Zusatz von 20 g Hydrazinhydrat 183° C aufweist. im Vakuum auf 80 ecm eingeengt. Das Reaktionsgemisch

In eine Suspension von 35,1 g des so erhaltenen wird hierauf während 30 Stunden bei Zimmertemperatur Produktes in 350 ecm absolutem Alkohol wird bis zur stehengelassen, anschließend von wenig ungelöstem Sättigung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Das 60 Material abgetrennt und zur Trockne eingeengt. Das ver-Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur bleibende Öl wird zweimal mit je 200 ecm siedendem stehengelassen und im Vakuum eingedampft, der ver- Chloroform ausgezogen, und die Chloroformextrakte bliebene Rückstand abermals in 350 ecm absolutem werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Alkohol aufgenommen und bis zur Sättigung mit Chlor- Man erhält als Rückstand DL-a-Methylaminopropionwasserstoff behandelt. Anschließend wird die erhaltene 65 säure-hydrazid, welches nach dem Umkristallisieren aus Lösung 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen Alkohol—Essigester einen Schmelzpunkt von 111,5 bis und im Vakuum eingeengt; der Rückstand wird mit 112,5°C aufweist.

300 ecm Äther Übergossen. Nach dem Zufügen von Eis- 5,85 g dieses Hydrazids werden in einer Lösung von

stücken und 60 g Kaliumbicarbonat wird die Äther- 80 ecm Alkohol und 6 ecm Aceton in Gegenwart von schicht abgetrennt und die wässerige alkalische Phase 70 300 mg Platinoxydkatalysator unter Wasserstoffatmo-

sphäre bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Einengen des Rückstandes erhält man einen kristallinen Rückstand, bestehend aus l-[DL-a-Methylaminopropionyl]-2-isopropyl-hydrazin, der nach Umkristallisation aus Benzol einen Schmelzpunkt von 134 bis 135° C aufweist.

Claims (9)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Aminosäurehydraziden und Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₂-CH-CO-NH-NH-R₁

R₃-N-R₄

worin R₁ einen Aralkyl oder einen bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, ao geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R₂ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest, R₃ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R₄ Wasserstoff, eine Acyl- oder Alkylgruppe bedeutet, wobei R₂ und R₃ oder R₃ und R₄ auch unter Bildung eines heterocyclischen Ringes miteinander verbunden sein können, und deren Salze durch Kondensation einer Säure der allgemeinen Formel

R₂-CH-COOH

R₃-N-R₄

mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel

H₂N-NH-R₁

wobei R₁, R₂, R₃ und R₄ die obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines Carbodiimides herstellt, gegebenenfalls, wenn R₄ eine Acylgruppe darstellt, entacyliert und gegebenenfalls in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der allgemeinen Formel

R₂-CH-COOH

45

R₃-N-R₄
mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel

H₂N-NH-R₁

worin R₁, R₂, R₃ und R₄ die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, bei einer Temperatur zwischen 15 und 3O⁰C, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, in Gegenwart eines Carbodiimides kondensiert.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Wasser verwendet wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Carbodiimid Dicyclohexylcarbodiimid verwendet wird.

5. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 genannten substituierten Aminosäurehydrazide, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen Ester, ein Halogenid, ein Amid oder das Anhydrid einer Säure der allgemeinen Formel

R₂-CH-COOH

R₃-N-R₄

mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel

H₂N-NH-R₁

worin R₁, R₂, R₃ und R₄ die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, kondensiert, gegebenenfalls, wenn R₄ eine Acylgruppe darstellt, entacyliert und gegebenenfalls in ein Salz überführt.

6. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 genannten substituierten Aminosäurehydrazide, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Hydrazid der allgemeinen Formel

R₂ — CH- CO — NH — NH₂

R₃-N-R₄

worin R₂, R₃ und R₄ die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, mit einer aromatischen, araliphatischen oder einer bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Carbonylverbindung kondensiert und das gebildete Hydrazon reduziert, gegebenenfalls, wenn R₄ eine Acylgruppe darstellt, entacyliert und gegebenenfalls in ein Salz überführt.

7. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 genannten substituierten Aminosäurehydrazide, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Hydrazid der allgemeinen Formel

Rp-CH-CO-NH-NH₉

R₃-N-R₄

worin R₂, R₃ und R₄ die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, mit einer aromatischen, araliphatischen oder einer bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltenden gesättigten oder ungesättigten, alicyclischen oder aliphatischen Carbonylverbindung kondensiert, das gebildete Hydrazon mit Methyl- bzw. Äthylmagnesiumhalogenid behandelt, das gebildete Additionsprodukt hydrolysiert, gegebenenfalls, wenn R₄ eine Acylgruppe darstellt, entacyliert und gegebenenfalls in ein Salz überführt.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man Serin, Methionin, Alanin, Glutaminsäure, Glutamin, Asparagin, Leucin, Prolin, Hydroxyprolin, Pyroglutaminsäure, Tyrosin oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben als Ausgangsmaterial verwendet.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ den Isopropyl-, sec.-Butyl- oder Benzylrest bedeutet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Journal für praktische Chemie, Bd. 70, S. 89 (1904);
Journal of the American Chemical Society, Bd. 70, S. 1067 (1955);
Journal of Organic Chemistry, Bd. 21, S. 439 (1956).

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht ausgelegt worden.

® 009 608/326 9.