Verfahren zur Herstellung von Hydrazinosäuren
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Hydrazinosäuren, welche in 3-Stellung durch eine funktionelle Gruppen aufweisende Seitenkette substituiert sind, bzw. auf Verbindungen der Formel:
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in welcher R1 und R2 Wasserstoff oder niedere Alkylreste, R Wasserstoff, Alkyl (insbesondere Niederalkyl), Aralkyl und n eine ganze Zahl zwischen 0 bis 4 bedeuten, sowie deren nicht toxischen Salze. Es ist bekannt, das gewisse a-Hydrazino-P-(5-hydroxy-3-indolyl) -alkan- carbonsäuren und deren Derivate potentielle Inhibitoren zur Säugetier- Decarboxylase sind.
Es wurde festgestellt, dass eine neue Klasse von a-Hy- drazino-ss-(3-indolyl)-alkancarbonsäuren der obengenannten Formel als Beruhigungsmittel wirksam sind. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Hydrazinosäuren der genannten Formel ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I
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worin R1 und R2 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen, R5 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Acyl und n eine ganze Zahl von 0-4 bedeuten, mit einem N-Acylhydrazin, z. B. einem N-Carbalkoxyhydrazin zu einem N-substituierten Hydrazon der Formel II
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worin R4 vorzugsweise Niederalkanoyl, eine Acylgruppe, z.
B. eine Carbalkoxygruppe, bedeutet, umsetzt, die erhaltene Verbindung mit Cyanidionen abgebenden Mitteln behandelt, worauf sich ein Hydrazinonitril der Formel III
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bildet, welches mit einer starken Säure zum entsprechenden Amid der Formel IV
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umgesetzt wird und dieses schliesslich mit einer starken Base zur freien Säure der Formel V
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worin R (Alkyl), vorzugsweise mit 1 bis 5 C-Atomen, (Aralkyl), vorzugsweise Benzyl, Phenäthyl oder Halogenbenzyl, (Acyl), vorzugsweise Benzoyl oder Niederalkanoyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl bedeutet, hydrolysiert.
Die Ketonausgangsstoffe können durch acylative Decarboxylierung von 3-Indolyl-alkansäuren, z. B. nach dem von Brown, Henbest und Jones, Journal of the Chemical Society , 3172 (1952), beschriebenen Verfahren erhalten werden. Die Aldehydausgangsstoffe sind z. B. aus Allylindolen, z. B. 3-(3'-Indolyl)-propen-(1), durch Reaktion mit Osmium-tetroxyd zu den entsprechenden Pro pan-l,2-diolen und anschliessender Oxydation mit Perjodat zu den entsprechenden Indolylacetaldehyden nach dem von Brown und Mitarbeiter beschriebenen Verfahren (J. Chem. Soc.) erhältlich.
Wenn bei der Herstellung des Ausgangsstoffes der Rest R.-, Wasserstoff ist, so wird das Produkt in dieser Stellung einen Acylrest aufweisen, der dem verwendeten Säurenanhydrid entspricht. Wenn aber der Substituent R des Ausgangsmaterials eine Acyl-, Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, so bleibt diese bei der acylativen Decarboxylierungsreaktion erhalten.
Als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren können beispielsweise (3-Indolyl)-acetaldehyd, ,3-(3 -Indolyl)-propionaldehyd, ,8-(3 -Indolyl)-butyraldehyd, 3-(3 -Indolyl)-valerianaldehyd, -(3 -Indolyl)-capronaldehyd, 3-Indolylaceton 3-(3'-Indoiyl)-butan-2-on, 3-(3'-Indolyl)-butan-3-on, 3-(3'-Indolyl)-pentan-3-on, 4-(3'-Indolyl)-hexan-3-on, 4-(3'-Indolyl)-hexan-3-on, 5-(3'-Indolyl)-hexan-4-on, 5-(3'-Indolyl)-heptan-4-on, 5-(3'-Indolyl)-octan-4-on, 4-(3'-Indolyl)-butan-2-on, 4-(3'-Indolyl)-pentan-2-on, 4-(3'-Indolyl)-hexan-2-on, 4-(3'-Indolyl)-heptan-2-on, 5-(3'-Indolyl)-heptan-3-on, 5-(3'-Indolyl)-pentan-2-on, 5-(3'-Indolyl) -hexan-2-on,
5-(3'-Indolyl)-heptan.2-on, 6-(3'-Indolyl)-exan-2-on, 7-(3'-Indolyl)-octan-3-on oder deren N-Alkyl-, N-Acyl- und N-Aralkyl-Derivate, in Frage kommen, die in 1-Stellung unsubstituiert sind oder folgende Substituenten aufweisen können: N-Alkylreste. z. B. N-Methyl-, N-Äthyl, N-Propyl, N-Butyl, N Isopropyl, N-t-Butyl-, N-Pentyl- N-Hexyl oder N-Heptyl; N-Aralkylreste, z. B. N-Benzyl, N-Phenäthyl, N-(p-Methylbenzyl), N-(o-Methylbenzyl), N-(o,p-Dimethylbenzyl), N-Halogenbenzyl wie N-(p-Chlorbenzyl), N-(p-Brombenzyl), N-(p-Tn.fluormethylbenzyl), N-(o-Chlorbenzyl) oder N-(o,p-Dichlorbenzyl); N-(Alkoxybenzyl), z. B.
N-(o -Methoxybenzyl, N-(p-Methoxybenzyl), N-(o,p-Dimethoxybenzyl) oder N-(p-Äthoxybenzyl); N-Acylreste, zum Beispiel N-Benzoyl, N-Toluyl, N-(p-Chlorbenzoyl), N -Acetyl, N-Propionyl, N-Butyryl, N-Valeryl, N-Caproyl oder N-Capryl.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden:
Das Keton oder Aldehyd der Formel I wird in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise ein niederes Alkanol, wie z. B. Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol gelöst und sofort mit einer Lösung eines N -Acyl- oder N-Carbalkoxyhydrazides versetzt, wobei das Hydrazid, vorzugsweise in einer etwas grösseren Menge als der theoretisch zum Umsatz mit der Carbonylgruppe erforderlichen Menge, zugegeben wird.
Die Bildung der entsprechenden Hydrazone geschieht schon bei Raumtemperatur. Um die Ausbeute zu erhöhen, ist es aber vorzuziehen, die Reaktionsmischung während einer gewissen Zeit, z. B. ungefähr 10 Minuten unter Rückflusstemperatur zu erhitzen. Die Reaktion wird unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Wenn auch eine geringste Menge an Wasser vorhanden ist, so fällt das unter den genannten Bedingungen hergestellte Hydrazon fest in quantitativer Ausbeute an.
In der nächstfolgenden Stufe wird das erhaltene N-Acyl- oder N-Carbalkoxyhydrazon mit Cyanidionen abgebenden Mitteln in einem flüssigen Verdünnungsmittel versetzt, worauf sich ein cc-Acylhydrazino- oder am -Carbalkoxyhydrazino-(3 -indolyl)-alkanonitril bildet. Vorzugsweise wird dabei das 3-Indolylaceton/Acetylhydrazon mit trockenem Dimethylsulfoxyd in Lösung gebracht und die Lösung mit mindestens der äquimolaren Menge an flüssigem HCN in Gegenwart katalytischer Mengen von CN-Ionen lieferndem Kaliumcyanid umgesetzt. Unter diesen Bedingungen erhält man das gewünschte Nitril in sehr guter Ausbeute. Das gewünschte feste Produkt wird aus der Reaktionsmischung mittels Filtration gewonnen.
Nas Nitril wird dann durch selektive Hydrolyse mit einer Mineralsäure in das entsprechende Amid übergeführt. Dies wird dadurch erreicht, indem man das zu behandelnde Propionitril mit starker Salzsäure bei ungefähr 0 C schüttelt. Das gebildete Amid fällt dann als Hydrochloridsalz aus der Reaktionsmischung aus.
Das Amid wird dann durch Hydrolyse mit einer starken Base in die freie Säure übergeführt. Dies geschieht in der Weise, dass das erhaltene N-Acyl- oder N-Carbalkoxyhydrazinoamid mit wässrig äthanolischer Lösung eines Alkalimetallhydroxyds wie z. B. Kaliumhydroxyd, während einer Zeitspanne von ca. 1 Stunde behandelt wird. Bei dieser Behandlung werden gleichzeitig auch alle N-Acylgruppen hydrolysiert, während in Ausgangsprodukten vorhandene N-Alkyl oder N-Aralkylreste von der Hydrolyse nicht beeinflusst werden, daher auch im Endprodukt vorhanden sind. Um eine vollständige Hydrolyse zu erreichen, wird die Lösung des Amido-Hydrochlorids mit der wässrig/alkoholischen Alkalihydroxydlösung, vorzugsweise während 5 bis 20 Stunden auf Rückflusstemperatur gebracht, wobei sich eine wässrige Lösung des entsprechenden Alkalisalzes bildet.
Daraus wird die freie Säure gewonnen, indem man den pH-Wert der Lösung durch langsame Zugabe einer geringen Menge an Säure auf den isoelektrischen Punkt der Hydrazinosäure bringt. Die freie Säure kristallisiert aus der wäss rigen Lösung aus und kann daraus mittels Filtration gewonnen werden.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Verbindungen sind beispielsweise α-Hydrazino-ss-(3-indolyl)-propionsäure, -Hydrazino - p - (3 -indolyl)-buttersäure, α-Hydrazino-ss-(3-indolyl)-valeriansäure, a-Hydrazino-:P-(3-indolyl)-capronsäure, x-Hydrazino-p-(3-indolyl)-heptansäure, sG-Hydrazino-0c-methyl-p-(3-indolyl)-propionsäure, $-Hydrazino-z-methyl-p-(3-indolyl)-buttersäure, -Hydrazino-a-methyl-p-(3-indolyl)walen.ansäure, x-Rydrazino-a-methyl- P-(3-indolyl)-capronsäure, z-Äthyl-cc-hydrazino-;,3-(3-indolyl) -buttersäure, M-Äthyl-ss-hydrazino-ss-(3-indolyl)-valeriansäure, z-Ätlyl-a-hydrazino;p-(3 -indolyl) -capronsäure, x-Hydrazino- sc-propyl-5-(3 -indolyl) -buttersäure, O:
:-Hydrazino-a-propyl-,3-(3-indolyl)-valeriansäure, ,sc-Hydrazino-x-propyl-p-(3-indolyl)-capronsäure, sc-Hydrazino-a-methyl-Y-(3 -indolyl)-buttersäure, 0,-Hydrazino-sc-methyl-Y-(3-indolyl)-valeriansäure, a-Hydrnzino-oc-methyl-y-(3-indolyl)-capronsäure, x-Hydrazino,a-methyl-y-(3 -indolyl)-heptylsäure, a-Äthyl-cc-hydrazino-y-(3 -indolyl)-capronsäure, x-Hydrazino-a-methyl- 6-(3 -indolyl)-valeriansäure, sc-Hydrazino-a-methyl-8-(3-indolyl) -capronsäure, j,:Hydrnzino-,':methyl-o-(3-indolyl)-heptylsäure, sc-Hydrazino-a-methyl-s-(3-indolyl)-capronsäure und x-Hydrazino-sc-methyl-s-(3-indolyl)-heptylsäure.
Die so erhaltenen oc-Hydrazino-(3-indolyl)-alkancar- bonsäuren können nachträglich durch Erhitzen mit einem Anhydrid einer Alkancarbonsäure in Gegenwart eines Protonenacceptors, wie beispielsweise Pyridin, Picolin oder Dimethylanilin, in entsprechende N-Acylderivate übergeführt werden. Hierzu geeignete Anhydride sind beispielsweise diejenigen von Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure und ähnliche. Die Einführung des Formylrestes geschieht z. B. durch Umsatz mit einem gemischten Ameisensäure/Essigsäureanhydrid. Die N-Carbalkoxy-Derivate von erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel V, worin R Wasserstoff ist, können durch Umsatz der freien Hydrazinosäure mit einem Orthoformiat, z. B. Äthylchlorformiat, Propylchlorformiat und ähnliche, hergestellt werden.
Im Falle da das Ausgangsprodukt einen N-Alkyl- oder N-Aralkylsubstituent aufweist, wird bei der Acylierung ein Acylrest am Stickstoff des Hydrazinrestes eingeführt.
Bei Verwendung von Ausgangsstoffen mit Acylresten am Stickstoffatom des Indolringes, wird dieser Rest gleichzeitig mit der Hydrolyse des Amids zur freien Säure hydrolysiert.
Aus den erfindungsgemäss erhaltenen freien Hydrazinoindolylalkancarbonsäuren oder deren N,N-Acyl-Derivaten können leicht die entsprechenden Ester hergestellt werden, indem die Veresterung mit einem niederen Alkanol in Gegenwart einer starken Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure oder ähnliche, durchgeführt wird. Auf diese Weise können beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl, oder andere Niederalkylester von erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen erhalten werden, indem man, wie schon gesagt, das zur Veresterung in Frage kommende Produkt mit dem entsprechenden niederen Alkanol in Gegenwart einer starken Mineralsäure. wie z. B. Schwefelsäure oder Salzsäure; oder einer starken organischen Säure, wie z. B. Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure oder p-Nitro-benzosulfonsäure unter im wesentlichen wasserfreien Verhältnissen umsetzt.
Besonders die Ester der erhaltenen Produkte werden zur Verwendung als Beruhigungsmittel bevorzugt, da ihre Aktivität länger andauert und dadurch in kleineren Dosen verabreicht werden können. Die entsprechenden Carbalkoxyester können beispielsweise in Form ihrer nicht toxischen Salze, wie z. B. der Hydrobromide, Hydrochloride, Sulfate usw. angewandt werden. Diese Salze sind wasserlöslich und werden bereits schon bei der Esterherstellung gebildet. Wenn jedoch die freie Ester Base erwünscht ist, so kann sie durch Addition einer Base zum Salz erhalten werden.
Beispiel 1 A cetylhydrazon von 3-lndolylaceton
Eine Aufschlämmung von 6,92 g (0,04 Mol) von 3-Indolylaceton in 15 ml absolutem Methanol wird mit einer Lösung von 5,92 g (0,08 Mol) von N-Acetylhydrazid in 10ml absolutem Methanol zusammengebracht. Die Reaktionsmischung wird gerührt und unter Rückflusstemperatur während ungefähr 10 Minuten erhitzt, und dann auf ungefähr 250 C abgekühlt, worauf das Produkt als kristalline Masse auszufallen beginnt. Die Reaktionsmischung wird dann auf 0 C abgekühlt, um eine vollständige Ausfällung des gewünschten Produktes zu erreichen, welches mittels Filtration und anschliessendem Waschen mit Methanol, Äther und Petroläther gewonnen wird.
Getrocknet erhält man ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 2200 C.
U.V. in Äthanol X max E qfO
2910 258
2810 308
2730 307
2210 1909
Analog wie oben beschrieben können Hydrazone aus entsprechenden Ketonen als Ausgangsmaterial, welche auf den Seiten 12 und 13 speziell angeführt sind, durch Reaktion eines Moles des Ketons mit 2 Molen N-Acetylhydrazin hergestellt werden.
Carbäthoxyhydrazon von 3-lndolylaceton
Zu einer Mischung von 3,46g (0,02 Mol) 3-Indolylaceton und 7 ml absolutem Methanol wird unter Rühren eine Lösung von 4,16 g (0,04 Mol) von Carbäthoxyhydrazid in 5 mol absolutem Methanol beigegeben. Die gerührte Mischung wird nun während ungefähr 10 Minuten unter Rückflusstemperatur gekocht und dann allmählich auf Raumtemperatur gekühlt. Das gebildete Produkt wird nun durch Abkühlen der Reaktionsmischung während ungefähr 30 Minuten auf 0 bis 50 C bis zur gänzlichen Erstarrung derselben abgekühlt, wobei man einen Niederschlag des gewünschten Produktes erhält. Das ausgefällte kristalline Produkt wird aus der Reaktionsmischung abfiltriert und nacheinander mit Methanol, Äther und Petroläther gewaschen. Das Produkt weist nach dem Trocknen im Vakuum eine gute Reinheit auf.
a-Acetylhydrazino-wss-(3-indolyl)-a-methylpropionitril
Eine Mischung von 25 g (0,109 Mol) 3-Indolylacetonacetylhydrazon, 200 ml trockenes Dimethylsulfoxyd, ungefähr 50 mg KCN 10,33 g (0,38 Mol) flüssiges HCN wird in einem abgeschlossenen Reaktionskessel herge stellt. Die Mischung wird nun gerührt, und das Acetylhydrazon löst sich langsam auf. Nach einer Zeitspanne von 24 Stunden wird die erhaltene Lösung konzentriert, indem die Lösungsmittel abgedampft werden und zurück bleibt ein öliges Produkt. Dieses öl wird mit Äther zerrieben und in Dioxan aufgelöst, welche Lösung durch eine saure Aluminiumoxyd-Austauschkolonne gelassen wird. Dann wird mit weiterem Dioxan eluiert. Die gelb gefärbten Eluatfraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bis zu konstantem Gewicht konzentriert.
Das gewonnene öl enthält das gewünschte Produkt, welches aus einer Mischung von Isopropanol, Äther und Petroläther auskristallisiert. Nach Abfiltrieren, Waschen mit Äther und Trocknen, erhält man ein festes, weisses, kristallines Produkt. Smp. 134 bis 1360 C.
U.V. in Äthanol bmax E %
2900 214
2820 247
2740 230
2200 1530
Analog können weitere solche ,ss-Acyl- oder o:-Carb- alkoxyhydrazinonitrile hergestellt werden, wenn man als Ausgangsprodukte verschiedene der obengenannten Verbindungen verwendet.
A cetyllzy4razitio--methyl--(3-indolyll-prnpionamid- hydrochlorzd
Es wird eine Lösung hergestellt, durch Mischen von 1,024 g (0,04 Mol) 5C-Methyl-a-acetylhydrazino-,8-(3-indo- lyl)-propionitril mit 15 mol konzentrierter Salzsäure bei Oo C. Die erhaltene Lösung wird bei 0 C während eines Zeitraumes von 19 Stunden gehalten. Der Überschuss an Salzsäure wird aus der Reaktionsmischung entfernt, indem man Stickstoffgas durch die gekühlte Lösung perlen lässt und die Lösung gleichzeitig unter reduziertem Druck bei Raumtemperatur bis ungefähr 250 C konzentriert, worauf ein kristallines Produkt anfällt.
Die Reaktionsmischung wird dann mit 10 ml Aceton verdünnt und das gewünschte kristalline Amid kann als salzsaures Hemihydrat aus der Reaktionsmischung durch Filtration, Waschen mit Aceton und Äther und anschliessender Trocknung gewonnen werden. Smp. 207 bis 2080 C.
U.V. in Äthanol ; marx E %
2019 166
2825 192
2760 SHD 179
2210 1131
Das oben beschriebene Verfahren kann auch mit andern oben genannten Hydrazinonitrilen durchgeführt werden, wobei sich jeweils die entsprechenden la-Acyloder i.-Carbalkoxyhydrnzinoalkancarbonsäureamide bilden.
x-Hydrazno-a-melAyl9-indlolylpropionsäure
Es werden 4 g (0,0125 Mol) x-Acetylhydrazino-x-me- thyl-3-(3-indolyl)- propionamid-hydrochlorid-hemihydrat, 16 mol 40%iges wässriges Kaliumhydroxyd und 8 ml Äthanol zu einer Lösung verarbeitet. Diese wird in einer Stickstoffatmosphäre während 18 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die heisse Lösung, welche nun das Kaliumsalz der,x-Hydrazino-,x-methyl-|-indolylpro- pionsäure enthält, wird unter reduziertem Druck ungefähr auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingedampft. Die verbleibende Lösung wird nun filtriert um geringe Menge von Verunreinigungen, die sich während des Eindampfens ergeben haben, zu entfernen.
Das Filtrat, welches das gewünschte Produkt enthält, wird nun auf ungefähr 00 C gekühlt, und der pH-Wert wird mittels langsamer Zugabe von Eisessig auf rund 5,4 eingestellt, wobei bei Erreichen dieses Punktes das Rohprodukt ausfällt, und abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Smp. 185 bis 1950 C. Das Rohprodukt wird dann gereinigt, indem man es in 5 ml 2,5-n Salzsäure löst, und die Lösung mit Aktivkohle entfärbt. Die Kohle wird wieder abfiltriert, und das Filtrat mit 3 ml einer 50%igen wässrigen Natriumacetatlösung behandelt.
Es fällt ein Kristallisat, das Zwitterion der Hydrazinosäure, an. Die Lösung wird gekühlt, um totale Fällung des hergestellten Produktes zu erreichen. Es wird filtriert, der feste Anteil mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Smp. 2020 C Zers.
U.V. in ln-HCl A max E%
2875 199
2790 243
2730 SHD 232
1175 1503
Rf = 0,69 einfache braune Flecken aus HCI auf Whatman Nr. 4 Papier, eluiert mit 5:1: 4 n-BuOH: AcOH :H2O wenn besprüht mit Ehrlich-Reagenz.
Die Natriumsalze der erhaltenen freien Säuren, können hergestellt werden, indem man die Säuren mit einer 1 Mol Natriumhydroxyd (pro Hydrazinosäure) enthaltenden alkoholischen Lösung behandelt.
Die Äthylester der Säuren können hergestellt werden, indem man eine Lösung der Säure in Äthanol in Gegenwart einer kleinen Menge konzentrierter Schwefelsäure kocht. Die Propyl- und Butylester können auf analoge Weise hergestellt werden, indem man das Äthanol durch Propanol bzw. Butanol ersetzt.