DE1082369B - Roentgenkontrastmittel - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Röntgenkontrastmittel, die Derivate der bisher unbekannten polyjodierten Benzoesäuren der Formel

Röntgenkontrastmittel

COOH

in der Z ein Wasserstoffatom, ein Jodatom, eine Aminogruppe oder eine niedere Acylaminogruppe bedeutet, enthalten und die sich durch einen besonders hohen Jodgehalt auszeichnen.

Die neuen Röntgenkontrastmittel sind dadurch gekennzeichnet, daß sie Verbindungen der allgemeinen Formel I

CO-N-X

in der Z ein Wasserstoffatom, ein Jodatom, eine Aminogruppe oder eine niedere Acylaminogruppe, X ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit maximal 20 C-Atomen, der gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Alkoxy- oder Carboxylgruppe oder den Rest

,CO-N-

substituiert ist, und Y einen zweiwertigen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, der durch Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe NH unterbrochen sein kann, bedeutet, wobei X und Y gemeinsam mit dem Stickstoffatom auch einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten heterocyclischen Rest bilden können, oder die nichttoxischen Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen enthalten.

Anmelder:

LENTIA
Gesellschaft mit beschränkter Haftung,

Ein- und Verkauf,
München 15, Mittererstr. 3

Bean.sprudh.te Priorität:
Österreich vom 7. April, 23. April und 6. Oktober 1959

Dr. Werner Obendorf und Dr. Peter Meindl,

Linz (Österreich),
sind als Erfinder genannt worden

Es ist bekannt, daß Jod Röntgenstrahlen im medizinischen Wellenbereich sehr stark absorbiert und daß Organe, in denen Jod angereichert ist, im Röntgenbild sichtbar werden. Diese Anreicherung kann durch beispielsweise perorale oder parenterale Applikation von ungiftigen organischen Verbindungen erzielt werden, die Jod sehr fest gebunden enthalten und die die Eigenschaft besitzen, im Körper in großem Ausmaß über ein bestimmtes Organ, wie beispielsweise Gallenblase oder Niere, ausgeschieden zu werden. Da für eine bestimmte Schattenwirkung die Jodkonzentration im Organ maßgebend ist, wird die zu verabreichende Menge von Röntgenkontrastmitteln bei gleicher Organgängigkeit vor allem durch den Jodgehalt des Präparates bestimmt. Röntgenkontrastmittel, die sich von aromatischen Verbindungen mit 4 oder gar 5 Jodatomen im Kern ableiten bringen daher gegenüber den meisten handelsüblichen Präparaten, die nur 2 oder 3 Jodatome im Kern enthalten, den Vorteil eines höheren Jodgehaltes und einer damit verbundenen niedrigeren Dosierung mit sich.

Es konnte nun gefunden werden, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit 4 bzw. 5 Jodatomen pro Molekül gute Röntgenkontrastmittel sind, die über die Galle ausgeschieden werden. Die neuen polyjodierten Benzoylverbindungen sind sowohl bei parenteraler als auch bei peroraler Applikation wirksam, wobei auf Grund des besonders hohen Jodgehaltes schon eine

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relativ niedrige Dosis genügt, um eine ausreichende Dar- _{Bd Umset von} Diamino-alkancarbonsäuren, Vorstellung der Gallenblase,zu erzielen zugsweise solchen der Formel

Die polyjodierten Benzoylamide der allgemeinen

Formel I können durch Umsetzung der neuen Säure- H — N — {CH₂)_n —-NH

chloride der Formel 5 I |

J f* ^¹

J, 1 XOCl HOOC COOH

ίο in der R₁ einen aliphatischen, araliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit

r / γ - τ maximal 10 C-Atomen vorstellt und η eine ganze Zahl von

1 bis 10 bedeutet, und deren Estern mit 2 Mol der jodier- ^ ten Benzoesäurechloride der Formel II reagieren beide

15 Aminogruppen, und man erhält Verbindungen mit 2Tetra-

in der Z wie oben definiert ist, mit Aminosäuren oder jodbenzoyl-, Tetrajodaminobenzoyl-, Tetrajodacylaminoderen Estern der Formel benzoyl- oder Pentajodbenzoylresten, also 8 bzw. 10 Jod

atomen im Molekül.

HN·—-X' Die S-Acylamino^^.Sjö-tetrajodbenzoylverbindungen

j 2o der Formel I können natürlich nicht nur durch Um-

Y III setzung der Aminosäuren der Formel III mit dem 3-Acyl-

ainino-2,4,5,6-tetrajodbenzoylchlorid, sondern auchdurch

COOR' Acylierung der entsprechenden 3-Amino-2,4,5,6-tetrajod-

benzoylamide der Formel I in an sich bekannter Weise 25 mit Acyüerungsmitteln wie Essigsäureanhydrid, Acetyl-,

in der R' ein Wasserstoff oder einen Alkylrest, X' ein Propionyl- oder Butyrylchlorid erhalten werden.
Wasserstoffatom oder einen aliphatischen, cycloalipha- Bei Verwendung von Estern der Aminosäuren der

tischen, araliphatischen oder aromatischen Kohlen- Formel III als Ausgangsmaterial muß die Carboxylgruppe wasserstoffrest mit maximal 20 C-Atomen, der gegebenen- in dem nach Umsetzung mit dem jodierten Benzoesäurefalls durch eine Hydroxyl-, Alkoxy- oder Carboxylgruppe 30 chlorid erhaltenen jodierten Benzoesäureamid anschlie- oder den Rest ßend verseift werden. Für diese Verseifungsreaktion ist

vor allem die Verwendung alkoholischer Alkalihydroxyde

• —NH zu empfehlen. Aus der alkalischen Verseifungslösung

I können entweder die Alkalisalze der erfindungsgemäßen

γ 35 polyjodierten Benzoesäureamide oder nach Ansäuern die

freien Säuren gewonnen werden. Selbstverständlich

COOR' können auch die freien Säuren der erfindungsgemäßen

jodierten Benzoylamide durch Behandlung mit Alkalien, beispielsweise alkoholische Alkalilaugen, Natrium- oder

substituiert ist, und Y und R' wie oben definiert sind, und 40 Kaliumhydroxyd in die Alkalisalze übergeführt werden, anschließende Verseifung der in den Verfahrensprodukten Die neuen polyjodierten Benzoesäurechloride der

vorhandenen Estergruppen hergestellt werden. DieReak- Formel II können auf einfache Weise durch Umsetzung tion wird zweckmäßigerweise bei erhöhter Temperatur, der ebenfalls neuen entsprechenden Säuren, nämlich der beispielsweise bei Temperaturen zwischen 70 und 200°C 2,4,5,6-Tetrajodbenzoesäure, der 3-Amino-2,4,5,6-tetradurchgeführt. In vielen Fällen geht diese unter so starker 45 jodbenzoesäure, der S-Acylamino^^Sjö-tetrajodbenzoe-Wärmeentwicklung vor sich, daß durch Kühlung oder säuren und der 2,3,4,5,6-Pentajodbenzoesäure, mit Thio-Zugabe eines Lösungsmittels für eine Dämpfung gesorgt nylchlorid erhalten werden. Bei der Herstellung des werden muß. Manchmal kann die Reaktion auch durch 3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoylchlorids entsteht dabei Zusatz eines säurebindenden Mittels, wie tertiäre Amine, als Zwischenprodukt das 3-THonylamino-2,4,5,6-tetrabeispielsweise Trialkylamine, gefördert werden. 50 jodbenzoylchlorid, das entweder als solches isoliert oder

Die Umsetzung kann sowohl ohne Lösungsmittelzusatz ohne Isolierung gleich im Reaktionsgemisch durch Alkalials auch in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Säurebehandlung in das 3-Amino-2,4,5,6-tetrajoddurchgeführt werden. Als solche inerte organische benzoylchlorid übergeführt werden kann.
Lösungsmittel können beispielsweise aliphatische Ketone, Die 2,4,5,6-Tetrajodbenzoesäure erhält man aus der

Äther, Chloroform, Benzol oder Dioxan genannt werden. 55 5-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäure durch Diazotieren der Bei der Reaktion der neuen Säurechloride der Formel II Aminogruppe und Umsetzung mit Kaliumjodid. Die mit den Aminosäuren oder deren Estern der Formel III 3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoesäure kann durch Jodiewerden sowohl bei Verwendung von N-mono- als auch rung von 3-Jod-S-aminobenzoesäure mit NaCl-Cl J-N-disubstituierten Aminosäuren ausgezeichnete Ergeb- Lösung gewonnen werden, diese wiederum läßt sich durch nisse erhalten. Die Substituenten am Stickstoff können 60 Acylierung in die S-Acylamino^^.S.o-tetrajodbenzoedabei sowohl aliphatischer, cycloaliphatischer, aralipha- säuren, durch Diazotieren und Behandlung mit Kaliumtischer als auch aromatischer Natur sein. Auch in Carbon- jodid in die Pentajodbenzoesäure überführen,
säuren, die sich von S- oder 6gliedrigen stickstoffhaltigen Die erfindungsgemäßen Röntgenkontrastmittel können

gesättigten Heterocyclen ableiten wie beispielsweise peroral entweder als freie Säuren oder in Form der nicht-Piperidin- oder Pyrrolidinmonocarbonsäuren oder Piper- 65 toxischen Salze verabreicht werden. Als nichttoxische idin- oder Pyrrolidindicarbonsäuren gelingt die Einfüh- Salze sind vor allem solche mit anorganischen Basen, wie rung des Tetrajodbenzoyl-, Tetrajodaminobenzoyl-, Tetra- das Natriumsalz oder das Litbiumsalz, oder solche mit jodacylaminobenzoyl- bzw. Pentajodbenzoylrestes am organischen Basen, wie das Diäthanolaminsalz oder das Stickstoff, wenn man diese mit den neuen Säurechloriden Methylglukosaminsalz, zu nennen. Sowohl die freien der Formel II behandelt. 70 Säuren als auch die nichttoxischen Salze können mit

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Bindemitteln wie Stärke, Talkum, Polyäthylenglykol, Die in den Röntgenkontrastmitteln gemäß der Erfin-

Magnesiumstearat oder Stärke und Milchzucker gemein- dung enthaltenen Wirkstoffe und die zu deren Herstellung

sam zu Tabletten verarbeitet werden. Die gleichen nötigen Säurechloride können beispielsweise wie folgt dar-

Mischungen können auch für die Herstellung von Kernen gestellt werden. Diese Herstellungsverfahren sind jedoch

zur Dragee-Erzeugung dienen. DiepolyjodiertenBenzoe- 5 nicht Gegenstand des vorliegenden Schutzrechtes,

säureamide gemäß vorliegender Erfindung können aber .,

auch in Gelatinekapseln, auch in solchen, die verschweißt 2,4,S,6-Tetra]odbenzoylchlond

sind, abgefüllt und so eingenommen werden. Man ver- 60 g 2,4,5,6-Tetrajodbenzoesäure werden unter Rühren

wendet zu diesem Zweck entweder die reine Substanz oder bei 60° C in 200 ml S O Cl₂ gelöst. Nach rund 20 Minuten

ein Gemisch der Substanz mit einem die Gelatine nicht io ist alles in Lösung. Das Reaktionsgemisch wird noch

angreifenden Öl und eventuell anderen Zusätzen, bei- einige Minuten nachgerührt und dann das überschüssige

spielsweise Lecithin. Thionylchlorid bei 50 bis 60° C unter gelindem Vakuum

Die polyjodierten Benzoesäureamide der Formel I sind abdestilliert. Der Rückstand kristallisiert sofort beim

aber auch in der Lage, stabile klare Lösungen zu bilden, Erkalten. Durch Lösen des Kristallisats in Äther und

die für Injektionszwecke geeignet sind. 15 Behandlung der ätherischen Lösung mit Eiswasser, kalter

Als Amide der Tetrajodbenzoesäure die gemäß vor- verdünnter Lauge und nochmals mit Wasser wird das

liegender Erfindung als Röntgenkontrastmittel geeignet Produkt gereinigt. Nach Trocknen der ätherischen

sind, können beispielsweise folgende Verbindungen ge- Lösung kristallisieren beim Eindampfen 59,15 g reines

nannt werden: N-(2,4,5,6-Tetrajodbenzoyl)-a-aminoiso- 2,4,5,6-Tetrajodbenzoylchlorid mit dem Schmelzpunkt

buttersäure, N-(2,4,5,6-Tetrajodbenzoyl)-a-aminobutter- 20 109°C. Ausbeute 95,75 %.

säure, N - (2,4,5,6 - Tetrajodbenzoyl) - sarkosin, N - ß- In analoger Weise können aus 3-Amino-2,4,5,6-tetra-

(2-Hydroxyäthyl)-N-(2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-_J5-amino- jodbenzoesäure, 3-Acetylaminotetrajodbenzoesäure und

propionsäure, N-jS-(2-Methoxyäthyl)-N-(2,4,5,6-tetrajod- Pentajodbenzoesäure die entsprechenden Säurechloride

benzoyl)-jö-aminopropionsäure, N-(2,4,5,6-Tetrajodben- hergestellt werden.

zoyl) - N - isopropyl - β - aminopropionsäure N - (2,4,5,6- 25 _N-(2,4,5,6-Tetrajodbenzoyl)-d,l-aminophenylessigsäure

Tetrajodbenzoyl)-N-butylaminoessigsäure, /3-N-(2,4,5,6- ^ ^J *' r y s

Tetrajodbenzoyl)-N-phenylaminopropionsäure, N-(2,4,5, 21,5 g 2,4,5,6-Tetrajodbenzoylchlorid werden unter

6-Tetrajodbenzoyl)-d,l-aminophenylessigsäure, N-(2,4,5, Kühlung mit 12 g d,l-Phenylglycinäthylester gemischt,

6-Tetrajodbenzoyl)-N-phenylglycin, N-(2,4,5,6-Tetrajod- und anschließend wird die Kühlung unterbrochen. Die

benzoyl) -anthranilsäure, N- (2,4,5,6 - Tetrajodbenzoyl)- 30 Temperatur im Reaktionsgemisch steigt zuerst allmählich,

ρ - aminobenzoesäure, N - (2,4,5,6 - Tetrajodbenzoyl)- anschließend aber rasch weiter an und wird durch vor-

m - aminobenzoesäure, N - (2,4,5,6 - Tetrajodbenzoyl)- sichtiges Kühlen etwa 5 Minuten auf 135°C gehalten,

hexahydronikotinsäure und die nichttoxischen Salze, ins- Nach Abklingen der Reaktion wird noch 15 Minuten auf

besondere die Natriumsalze dieser Säuren. 100° C erwärmt und der feste Reaktionskuchen dann mit

An Aminotetrajodbenzoylverbindungen können bei- 35 200 ml kochendem Wasser unter intensivem Rühren bespielsweise genannt werden: N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajod- handelt. Nach Absaugen des Kristallisats und Waschen benzoyl)-N-^-oxyäthyl-^'-aminopropionsäure, N-(3-Ami- mit In-HCl und Wasser erhält man 26,1g N-(2,4,5,6-no - 2,4,5,6 - tetrajodbenzoyl) - N - butylaminoessigsäure, Tetrajodbenzoyl)-d,l-aminophenylessigsäureäthylestermit /J-N- (3-Amino-2,4,5,6-tetraj odbenzoyl) -N- (η-butyl) -ami- einem Schmelzpunkt von 216 bis 224° C. Ausbeute 99,6 °/₀. nopropionsäure, /J-N-(3-Amino-2,4,5,6-tetraJOdbenzoyl)- 40 24,46 g dieses Äthylesters werden mit 12 ml 2,68 η N-phenylaminopropionsäure, N-(3-Amino-2,4,5,6-tetra- methanolischer NaOH und einem Gemisch von 50 ml j odbenzoyl)-α-amino-n-buttersäure, N-(3-Amino-2,4,5,6- Methanol und 50 ml Äthanol 20 Minuten unter Rückfluß tetrajodbenzoyl)-a-aminophenylessigsäure, N-(3-Amino- zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird anschließend in 2,4,5,6 - tetrajodbenzoyl) - N - phenylaminoessigsäure, etwa 800 ml Wasser eingegossen und die Säure durch N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-aminoessigsäure, 45 Behandlung mit HCl in Freiheit gesetzt. Nach kurzem N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-o-aminobenzoe- Aufkochen wird der Niederschlag durch Absaugen absäure, N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-l-amino- getrennt. Man erhält 21,3 g N-(2,4,5,6-Tetrajodbenzoyl)-2-phenylpropionsäure, N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodben- d,l-aminophenylessigsäure, das sind 90,3 % der Theorie, zoyl) - ρ - aminobenzoesäure, N-/?-(2-Methoxyäthyl)-N- Die Säure schmilzt unter Zersetzung bei 267 bis 280° C. (3-amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-/?-aminopropionsäure, 50 . , , , . ,, .. ,_{T o}
N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-N-isopropyl-_i3- N-(3-An_Bno-24S,6-tet_ra._]odbenzoyl)-N-/?-t«yaminopropionsäure, N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl- ^atW -aminopropionsäure
N-äthylaminoessigsäure, N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajod- 22g 3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoylchlorid werden benzoyl)-a-amino-isovaleriansäure, N-(3-Amino-2,4,5,6- mit 11 g N-/9-Oxyäthyl-/?'-aminopropionsäuremethylester tetrajodbenzoyl)-a-amino-jS-methyl-n-valeriansäure, N- 55 und 20 ml Aceton gemischt und. so lange aufgewärmt, (3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-a-amino-y-methyl- bis die Reaktion unter Temperaturanstieg einsetzt, n-valeriansäure, N -(3 -Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)- Dabei destilliert das Aceton ab. Nach beendeter Reaktion /?-alanin, j5-N-(3-Aminotetrajodbenzoyl)-N-äthylamino- wird das Reaktionsgemisch in wenig Dimethylformamid propionsäure, N-(3-Aminotetrajodbenzoyl)-N-methyl- gelöst und die Lösung, noch warm, in überschüssige veraminoessigsäure, N-(3'-Aminotetrajodbenzoyl)-3-amino- 60 dünnte Salzsäure unter starkem Rühren eingegossen, benzoesäure und deren nichttoxische Salze. Schließlich Hierbei fällt der Ester fest an und kann durch Absollen auch noch N- (Pentajodbenzoyl) -et- amino-η - nutschen isoliert werden. Man erhält nach Trocknen buttersäure, N-(Pentajodbenzoyl)-N-äthylaminopropion- 23,0gN-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-N-/ji-oxyäthylsäure, N-(3-Acetylamino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl) -p- /S'-aminopropionsäuremethylester, das sind 88,5°/₀ der aminobenzoesäure und N-(3-Acetylamino-2,4,5,6-tetra- 65 Theorie. Schmelzpunkt 113° C.
jodbenzoyl)-m-aminobenzoesäure genannt werden. Der Ester kann nach Auflösen in Dioxan und Zusatz

Sie zeigten bei pharmakologischen Untersuchungen an von methanolischer NaOH in der Wärme verseift werden.

Ratten sehr hohe Ausscheidungswerte und lieferten bei Beim Eingießen des Reaktionsgemisches in überschüssigen

Aufnahmen an der Katze auch schon bei Dosen von Äther fällt das Natriumsalz in fester Form aus und kann

50 mg/kg ausgezeichnete Bilder der Gallenblase. 70 durch Absaugen isoliert werden. Man erhält dabei aus

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23 g Methylester 22,1 g N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajod- nachgewaschen. Der so erhaltene Methylester der

benzoyl)-N-/?-oxyäthyl-/T-ammopropionsäure-Natrium- N-ß-Acetylamino^AS.o-tetrajodbenzoyty-m-aminoben-

salz. Aus dem Natriumsalz erhält man die freie Säure zoesäure schmilzt bei 307 bis 309° C unter Zersetzung,

durch Lösen in Wasser und Zugabe der berechneten Der Ester wird in Dioxan gelöst und mit methanolischer

Menge Salzsäure. Die Säure schmilzt unscharf bei 129° C, 5 NaOH im Überschuß behandelt. Durch Versetzen der

Ausbeute 82°/₀. alkalischen Verseifungslösung mit In-HCl wird die freie

Säure gefällt. Man erhält nach Absaugen und Trocknen

/?-N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)- O^gN-ß-Acetylammo^AS.ö-tetrajodbenzoylJ-m-aniino-

N-äthylaminopropionsäure benzoesäure, das sind 53,25 % der Theorie. Schmelzpunkt

ίο der Säure 300° C unter Zersetzung.

.τ ²K ? S-Amino^.^S.e-tetrajodbenzoylchlorid und 9,5 g Hexamethylendiamin-N,N'-bis-(3-amino-

N-Athyl^-ammopropionsäuremethylester werden ge- 2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-N,N'-bis-_/S-propionsäure
mischt und auf etwa 70 C erwärmt, wobei die Reaktion

unter Temperaturanstieg einsetzt. Nach Beendigung der Zu einer am Wasserbad angewärmten Lösung von Reaktion und dem Erkalten des Gemisches wird dieses in 15 33 g 3-Ammo-2,4,5,6-tetrajodberizoylchlo:rid und 7 g Tri-Chloroform aufgenommen, nacheinander mit ¹I₂ η-Salz- äthylamin in 80 ml Aceton und 25 ml Dioxan werden säure, NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen und innerhalb von 80 Minuten 7,2 g Hexamethylendiaminanschließend über Na₂SO₄ getrocknet. Nach Entfernen N,N'-bis-/3-propionsäuremethylester in etwa 20 ml Acedes Chloroforms im Vakuum bleibt der ölige Methylester ton zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 2,5 Stunder jS-N-(3-Aminotetrajodbenzoyl)-N-äthylaminopropion- 20 den am Wasserbad erwärmt — wobei die Hauptmenge, säure zurück. Er wird in Dioxan gelöst, mit der berech- Aceton abdampft — und der dabei entstandene Sirup neten Menge methanolischer NaOH versetzt und das dann langsam unter gutem Rühren in 3000 ml verdünnte Gemisch 3 Stunden bei 25° C stehengelassen. Nach dieser Salzsäure eingegossen. Der in der sauren Lösung entstan-Zeit ist die Verseifung vollständig. Durch Behandeln mit dene Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser ge-4n-HCl kann die freie Säure ausgefällt werden, die ab- 25 waschen und in Chloroform gelöst. Nach Waschen der gesaugt und getrocknet wird. Man erhält 17,1g β-Ν- Chloroformlösung mit Na-Bicarbonat-Lösung und Wasser (3-Aminotetrajodbenzoyl)-N-äthylaminopropionsäurevom wird diese mit Natriumsulfat getrocknet und der EinSchmelzpunkt 110° C, das entspricht einer Ausbeute von dampf rückstand dargestellt. Man erhält so 22,45 g des 66,2% der Theorie. DimethylestersderHexamethylendiamin-N,N'-bis-(3-ami-5,3 g dieser Säure werden in etwas Methanol gelöst, 30 no-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-N,N'-bis-je-propionsäure, das mit der berechneten Menge methanolischer Natronlauge entspricht einer Ausbeute von 58,37 °/₀.
versetzt und aus dem Gemisch durch Zugabe von viel 22 g des Diesters werden in Dioxan heiß gelöst, mit Äther das Natriumsalz gewonnen. Nach Absaugen und 14 ml 2,57 η methanolischer NaOH versetzt und durch Trocknen erhält man 4,4 gj5-N-(3-Aminotetrajodbenzoyl)- langsames Erhitzen am Wasserbad verseift. Die Re-N-äthyl-aminopropionsäure-Natriumsalz, das sind 80,5 °/₀ 35 aktionslösung wird nach Zugabe von etwas Aceton in der Theorie. viel Äther gegossen, das ausgefallene Natriumsalz

nach Abgießen des Äthers in etwa 500 ml Wasser gelöst

N-(Pentajodbenzoyl)-a-amino-n-buttersäure und mit überschüssiger Mineralsäure in der Wärme die

freie Säure gefällt. Man erhält 12 g Hexamethylendiamin-

20 g Pentajodbenzoylchlorid werden mit 6,8 g d,l- 40 N,N'-bis-(3-arninotetrajodbenzoyl)-N,N'-bis-/3-propion-

a-Amino-n-buttersäureäthylester vermischt und so lange säure, das sind 32,3% der Theorie. Schmelzpunkt 155

angewärmt, bis die Reaktion unter plötzlichem Tem- bis 157° C.

peraturanstieg einsetzt. Nach beendeter Reaktion wird Für die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen das Reaktionsgemisch in Chloroform gelöst und diese Röntgenkontrastmittel sollen folgende Beispiele anLösung mit verdünnter Salzsäure, Natriumbicarbonat- 45 gegeben werden:
lösung und Wasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrock- " Beispiel 1
net. Nach Abdestillieren des Chloroforms wird der Rück-

stand mit Methanol zur Kristallisation gebracht. Man 500 mg N-(2,4,5,6-Tetrajodbenzoyl)-sarkosin,

erhält 10,1 g N-(Pentajodbenzoyl)-a-amino-n-butter- 160 mg amylum tritici,

säureäthylester, das sind 45,4% der Theorie. Schmelz- 50 30 mg talcum venetum,

punkt 245 bis 250° C. 10 mg Mg-Stearat

Der Äthylester kann durch Lösen in Dioxan und Ver- ergeben insgesamt 700 mg Masse, die zur Herstellung von

setzen mit der berechneten Menge methanolischer NaOH Tabletten verwendet werden.

verseift werden. Aus der alkalischen Verseifungslösung - Ein Kern dieser Masse mit einem Gewicht von 350 mg

erhält man durch Fällen mit 4n-HCl und Isolieren die 55 kann auf Dragees verarbeitet werden, indem er mit einer

freie N-(Pentajodbenzoyl)-a-amino-n-buttersäure vom Masse, bestehend aus

Schmelzpunkt 250° C in 86,l%iger Ausbeute. 240 mg saccharum album,

6 mg Gelatine,

N-(3-Acetylamino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)- 3,6 mg Polyäthylenglykol,

m-aminobenzoesäure ^6o 0,3 mg Farbstoff,

dragiert wird.

1,15 g 3-Acetylamino-2,4,5,6-tetraiodbenzoylchlorid Auf analoge Weise können N-(2,4,5,6-Tetrajodbenzoyl)-

werden mit 2,0 g m-Aminobenzoesäuremethylester und a-aminoisobuttersäure, N-(2,4,5,6-Tetrajodbenzoyl)-a-ami-

etwas Dioxan vermischt, wobei die Reaktion unter nobuttersäure, N-jS-(3-Hydroxyäthyl)-N-(2,4,5,6-tetrajod-

kräftigem Temperaturanstieg einsetzt. Nach lstündiger 6g benzoyl)-^-aminopropionsäure, N-^-(2-Methoxyäthyl)-N-

Reaktionszeit bei etwa 120° C wird das Gemisch in (2,4₎5,6-tetrajodbenzoyl)-_Ji3-aminopropionsäure, N-(2,4,5,

In-HCl eingetragen und ausgekocht. Bei dieser Be- 6-Tetrajodbenzoyl)-N-isopropyl-j8-aminopropionsäure, N-

handlung bleibt der Methylester der N-(3-Acetylamino- (2,4,5,6-Tetrajodbenzoyl)-N-butylaminoessigsäure und ß-

2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-m-aminobenzoesäure ungelöst. N- (2,4,5,6-Tetrajodbenzoyl)-N-phenylaminopropionsäure

Er wird durch Absaugen isoliert und mit viel Wasser 7° zu Tabletten oder Dragees verarbeitet werden.

Beispiel 2 500 mg N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-a-amino-

phenylessigsäure-Natriumsalz, 163 mg amylum maidis,
30 mg talcum venetum,

5 mg Mg-Stearat,

2 mg Laurylalkoholsulfonat

ergeben insgesamt 700 mg Masse, die direkt zu Tabletten verarbeitet werden.

Tablettenkerne mit einem Gewicht von 350 mg können mit folgender Dragiermasse pro 1 Dragee zu solchen verarbeitet werden:

170 mg saccharum album,
70 mg talcum venetum,

6 mg Gelatine,

4 mg Polyäthylenglykol;

auf analoge Weise können die Salze der N-(3-Amino-2,4, 5,6-tetrajodbenzoyl)-N-/^oxyäthyl-/?'-aminopropionsäure, N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-N-butylaminoessigsäure, ^N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-N-(n-butyl)- ao aminopropionsäure, β - N - (3 - Amino - 2,4,5,6 - tetrajodbenzoyl)-N-phenylaminopropionsäure, N-(3-Amino-2,4,5, 6-tetrajodbenzoyl)-N-phenylaminoessigsäure, N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-aminoessigsäure, N-(3-Amino-2, 4,5,6-tetrajodbenzoyl)-o-aminobenzoesäure, N-(3-Amino- ^a5 2,4,5,6-tetrajodbenzoyl) -1 -amino-2-phenylpropionsäüre, N- (3-Amino-2,4,5,6-tetraj odbenzöyl) -p-aminobenzoesäure, N-/?- (2-Methoxyäthyl) -N- (3-amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-/?-aminopropionsäure, N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-N-isopropyl-|S-aminopropionsäure, N-(3-Amino-2,4,5,6 - tetrajodbenzöyl) - N - äthylaminoessigsäure, N-(3 -Amino -2,4,5,6-tetrajodbenzoyl) -α- aminoisovaleriansäure, N- (3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-a-amino-/3-methyl-n-valeriansäure, N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-a-amino-y-methyl-n-valeriansäure und N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-/?-alanin zu Tabletten bzw. Dragees verarbeitet werden.

Beispiel 3

250 mg N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-N-äthyl-

aminoessigsäure,
135 mg amylum solani,
30 mg saccharum lakticum,
30 mg talcum venetum,

5 mg Mg-Stearat

ergeben 350 mg einer Masse, die, zu einem Tablettenkern verarbeitet, mit folgender Masse dragiert werden kann:

117 mg saccharum album,
33 mg talcum venetum, 100 mg Polyäthylenglykol.

Beispiel 4

500 mg N-(2,4,5,6-Tetrajodbenzoyl)-sarkosin-

Natriumsalz
werden mit

325 mg Erdnußöl,
25 mg Lecithin

zu einer fließfähigen Paste angerührt und in Gelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel 5

500 mg /3-N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-N-phenylaminopropionsäure

werden mit

300 mg Erdnußöl,
50 mg Lecithin

zu einer fließfähigen Paste angerührt und in Gelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel 6

20 g Hexamethylendiairm-N.N'-bis-(2,4,5,6-tetrajodbenzoyl) -N.N'-bis-jS-propionsäure-dinatriumsalz werden mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 100 ml aufgefüllt. Diese Lösung kann sterilisiert werden und ist zur Verwendung als Injektionslösung für intravenöse Cholangiographie und Cholecystographie geeignet.

Claims (5)

Patentansprüche:

1. Röntgenkontrastmittel, insbesondere für die perorale Verwendung in der Cholecystographie, gekennzeichnetduf ch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel

CO —N-X

COOH

in der Z ein Wasserstoff atom, ein Jodatom, eine Aminogruppe oder eine niedere Acylaminogruppe, X ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit maximal 20 C-Atomen, der gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Alkoxy- oder Carboxylgruppe oder den Rest

CO-N —

Y COOH

substituiert ist, und Y einen zweiwertigen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, der durch Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe —NH— unterbrochen sein kann, bedeutet, wobei X und Y gemeinsam mit dem Stickstoffatom auch einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten heterocyclischen Rest bilden können, bzw. an deren nichttoxischen Salzen, in Kombination mit festen oder flüssigen inerten Streckmitteln und/oder Bindemitteln.

2. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es polyjodierte Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel

in der R₁ als ein aliphatischer, cycloaliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Kohlenwasser-

OOT 52TV291

Stoffrest mit maximal 10 C-Atomen, R₂ als ein aliphatischer, cycloaliphatische^ araliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstofrrest mit maximal 10 C-Atomen, W als ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, eine Hydroxyl-, Alkoxy- oder Carboxylgruppe und Z wie oben definiert ist, oder deren nicht* toxische Salze mit anorganischen oder organischen Basen enthält.

3. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es polyjodierte Benzoesäurederivate der allgemeiner! Formel

CO-NH

COOH

in der R₁ und Z wie oben definiert sind oder deren nichttoxische Salze mit anorganischen oder organischen Basen enthält.

4. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es polyjodierte Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel

CO-N-(CH₂)^-N- CO

COOH

in der η eine ganze Zahl von 1 bis 10 bedeutet und R₁ und Z wie obea definiert sind, bzw. deren nichttoxische Salze mit anorganischen oder organischen Basen enthält.

5. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es polyjodierte Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel

COOH

in der W und Z wie oben definiert sind, oder deren nichttoxischeSalze mit anorganischen oder organischen Basen enthält.

© WB 52W29-1 5.60