Verwendung polyjodierter Benzoesäureabkömmlinge als Röntgenkontrastmittel
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung neuer Röntgenkontrastmittel, die Derivate der bisher unbekannten polyjodierten Benzoesäuren der Formel
EMI1.1
in der Z ein Wasserstoffatom, ein Jodatom, eine Aminogruppe oder eine Acylaminogruppe mit maximal 4 C-Atomen bedeutet, darstellen und die sich durch einen besonders hohen Jodgehalt auszeichnen.
Es handelt sich dabei um Verbindungen der Formel
EMI1.2
in der Z ein Wasserstoffatom, ein Jodatom, eine Aminogruppe oder eine Acylaminogruppe mit maximal 4 C-Atomen, X ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit maximal 20 C-Atomen, der gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Alkoxy-oder Carboxylgruppe oder den Rest
EMI1.3
substituiert ist, und Y einen zweiwertigen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, der durch Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe NH unterbrochen sein kann, bedeuten, wobei X und Y gemeinsam mit dem Stickstoffatom auch einen 5-oder 6gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Rest bilden können, oder die nichttoxischen Salze dieser Verbindungen,
die bei der Röntgendurchstrahlung als Kontrastmittel zum Sichtbarmachen innerer Körperorgane im Rönt- genbild wirken.
Es ist bekannt, dass Jod Röntgenstrahlen im medizinischen Wellenbereich sehr stark absorbiert, und dal3 Organe, in denen Jod angereichert ist, im Röntgenbild sichtbar werden. Diese Anreicherung kann durch beispielsweise perorale oder parenterale Applikation von ungiftigen organischen Verbindungen erzielt werden, die Jod sehr fest gebunden enthalten und die die Eigenschaft besitzen, im Körper in grossem Ausmass über ein bestimmtes Organ, wie beispielsweise Gallenblase oder Niere, ausgeschieden zu werden. Da für eine bestimmte Schattenwirkung die Jodkonzentration im Organ massgebend ist, wird die zu verabreichende Menge von Röntgenkontrastmitteln bei gleicher Organgängigkeit vor allem durch den Jodgehalt des Präparates bestimmt.
Röntgenkontrastmittel, die sich von aromatischen Verbindungen mit 4 oder gar 5 Jodatomen im Kern ab leiten, bringen daher gegenüber den meisten handels üblichen Präparaten, die nur 2 oder 3 Jodatome im Kern enthalten, den Vorteil eines höheren Jodgehaltes und einer damit verbundenen niedrigeren Dosierung mit sich.
Es konnte nun gefunden werden, dass die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit 4 bzw.
5 Jodatomen pro Molekül gute Röntgenkontrastmit- tel sind, wobei bemerkenswert ist, dass in dieser Verbindungsklasse sowohl Verbindungen, die über die Galle als auch solche, die über die Niere ausgeschieden werden, zu finden sind. Die neuen polyjodierten Benzoylverbindungen sind sowohl bei parenteraler als auch bei peroraler Applikation wirksam, wobei auf Grund des besonders hohen Jodgehaltes schon eine relativ niedrige Dosis genügt, um eine ausreichende Darstellung der Gallenblase zu erzielen.
Die Herstellung der polyjodierten Benzoylamide der Formel I gelingt durch Umsetzung der neuen Säurechloride der Formel
EMI2.1
in der Z'ein Wasserstoffatom, ein Jodatom, eine Aminogruppe, eine Thionylaminogruppe oder eine Acylaminogruppe mit maximal 4 C-Atomen vorstellt, mit Aminosäuren oder deren Estern der Formel
EMI2.2
in der R'ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, X'ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit maximal 20 C-Atomen, der gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Alkoxyoder Carboxylgruppe oder den Rest
EMI2.3
substituiert ist, bedeuten, und Y und R'wie oben definiert sind, anschliessende Verseifung der in den Verfahrensprodukten vorhandenen Estergruppen,
vorzugsweise mittels alkoholischer Alkalihydroxyde, und Uberführung gegebenenfalls noch vorhandener Thio nylaminogruppen durch Behandlung mit Säuren oder basischen Agenzien in der Kälte.
Bei Umsetzung von Diamino-bis-alkancarbon- säuren, vorzugsweise solchen der Formel
EMI2.4
in der Ri einen aliphatischen, araliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit maximal 10 C-Atomen vorstellt und n eine ganze Zahl von 1-10 bedeutet, und deren Estern mit 2 Molen der jodierten Benzoesäurechloride der Formel II, reagieren beide Aminogruppen, und man erhält Verbindungen mit 2 Tetrajodbenzoyl-, Tetrajodaminobenzoyl-,
Tetrajodacylaminobenzoyl-oder Pentajodbenzoylresten, also 8 bzw. 10 Jodatomen im Molekül.
Die 3-Acylamino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl-Verbindungen der Formel I können natürlich nicht nur durch Umsetzung der Aminosäuren der Formel III mit dem 3-Acylamino-2,4,5,6-tetrajodbenzoylchlorid, sondern auch durch Acylierung der entsprechenden 3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoylamide der Formel I in an sich bekannter Weise mit Acylierungsmitteln, wie Essigsäureanhydrid, Acetyl-, Propionyl-oder Butyrylchlorid, erhalten werden.
Die neuen polyjodierten Benzoesäurechloride der Formel I können auf einfache Weise durch Umsetzung der ebenfalls neuen entsprechenden Säuren, nämlich der 2,4,5,6-Tetrajodbenzoesäure, der 3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoesäure, der 3-Acylamino-2, 4,5,6-tetrajodbenzoesäureund der 2,3,4,5,6-Pentajodbenzoesäure, mit Thionylchlorid erhalten werden. Bei der Herstellung des 3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoylchlorids ensteht dabei als Zwischenprodukt das 3-Thionylamino-2,4,5,6-tetrajodbenzoylchlorid, das entweder als solches isoliert oder ohne Isolierung gleich im Reaktionsgemisch durch Alkali-oder Säurebehandlung in das 3-Amino-2, 4,5,6-tetrajodbenzoylchlorid übergeführt werden kann.
Die 2,4,5,6-Tetrajodbenzoesäure erhält man aus der 5-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäure durch Diazotieren der Aminogruppe und Umsetzung mit Kaliumjodid. Die 3-Amino-2, 4,5,6-tetrajodbenzoesäure kann durch Jodierung von 3-Jod-5-aminobenzoesäure mit NaCl-CIJ-Lösung gewonnen werden, diese wiederum lässt sich durch Acylierung in die 3-Acylamino2,4,5,6-tetrajodbenzoesäure, durch Diazotieren und Behandlung mit Kaliumjodid in die Pentajodbenzoesäure überführen.
Die erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittel können peroral entweder als freie Säuren oder in Form der nichttoxischen Salze verabreicht werden.
Als nichttoxische Salze sind vor allem solche mit anorganischen Basen, wie das Natriumsalz oder das Lithiumsalz, oder solche mit organischen Basen, wie das Diäthanolaminsalz oder das Methylglukosaminsalz, zu nennen. Sowohl die freien Säuren als auch die nichttoxischen Salze können mit Bindemitteln, wie Stärke, Talkum, Polyäthylenglykol, Magnesium Stearat oder Stärke und Milchzucker gemeinsam zu Tabletten verarbeitet werden. Die gleichen Mischun- gen können auch für die Herstellung von Kernen zur I) ragee-Erzeugung dienen. Die polyjodierten Benzoesäureamide gemäss vorliegender Erfindung können aber auch in Gelatine-Kapseln, auch in solchen, die verschweisst sind, abgefüllt und so eingenommen werden.
Man verwendet zu diesem Zweck entweder die reine Substanz oder ein Gemisch der Substanz mit einem die Gelatine nicht angreifenden 01 und eventuell andern Zusätzen, beispielsweise Lecithin.
Die polyjodierten Benzoesäureamide der Formel I sind aber auch in der Lage, stabile klare Lösungen zu bilden, die für Injektionszwecke geeignet sind.
An Hand folgender Beispiele wird das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäss verwendeten Röntgenkontrastmittel im einzelnen beschrieben.
Beispiel 1
32,25 g 2,4,5,6-Tetrajodbenzoylchlorid werden in wenig Aceton gelöst und mit 13 g a-Aminoiso- buttersäuremethylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zunächst vorsichtig angewärmt, bis das gesamte Aceton abdestilliert ist und anschliessend bis auf eine Temperatur von 120-130 C gebracht. Nach beendeter Reaktion wird der Ansatz in etwa 40 ml Aceton aufgenommen und unter starkem Rühren in 500 ml Wasser, dem etwas HCl beigefügt worden war, eingetragen. Es scheidet sich ein Niederschlag ab, der abgesaugt wird. Nach Entfernen des Wassers durch Destillation mit Benzol wird das Produkt durch Umlösen aus Methanol gereinigt. Man erhält 32,02 g N- (2, 4,5,6-Tetrajodbenzoyl)-a-aminoisobuttersäuremethylester, das sind 88 der Theorie.
Schmelzpunkt 182-186 C.
Zur Verseifung werden 25,8 g des Methylesters mit 13 ml 2,96n methanolischer NaOH in 65 ml Monoäthylglykoläther 10 Minuten am Rückfluss erhitzt, das Reaktionsgemisch in etwa 1000 ml Wasser aufgenommen und mit überschüssiger HC1 in der Wärme gefällt. Man erhält 24,17 g N- (2, 4,5,6 Tetrajodbenzoyl)-a-aminoisobuttersäure, das sind 84,0"/o der Theorie. Zersetzungspunkt 292 C.
Unterlässt man die Behandlung mit Mineralsäure und versetzt die alkalische Verseifungslösung mit Ather, so erhält man das Na-Salz der N- (2, 4,5,6 Tetrajodbenzoyl)-a-aminoisobuttersäure.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung des 2,4,5,6-Tetrajodbenzoylchlorids mit : a) a-Aminobuttersäureäthylester die N- (2, 4,5,6-Tetrajodbenzoyl)-a-aminobutter säure vom Schmelzpunkt 242-249 C und deren
Natriumsalz. Ausbeute 86,79 /o der Theorie. b) Sarkosinäthylester das Na-Salz des N- (2, 4,5,6-Tetrajodbenzoyl) sarkosin.
Ausbeute 95 < '/e der Theorie. c) ss-(2-Hydroxyäthyl-amino)-propionsäuremethyl- ester die N-jss- (2-Hydroxy-äthyl)-N- (2, 4, 5, 6-tetrajod- benzoyl)-ss-aminopropionsäure vom Schmelzpunkt 80-90 C und deren Na-Salz. Ausbeute 58,211/o.
d) ss-(2-Methoxyäthyl-amino)-propionsäuremethyl- ester die N-ss-(2-Methoxy-äthyl)-N- (2,4,5,6-tetrajod benzoyl)-ss-aminopropionsäure. Ausbeute 50 /o. e) N-Isopropyl-ss-amino-propionsäuremethylester die N- (2, 4,5,6-Tetrajodbenzoyl)-N-isopropyl-ss aminopropionsäure vom Schmelzpunkt 112 bis 118 C, und deren Natriumsalz. Ausbeute 90"/o. f) N-Butylaminoessigsäureäthylester die N- (2, 4,5,6-Tetrajodbenzoyl)-N-butylamino essigsäure und deren Natriumsalz.
Ausbeute
84,7 /o. g) N-Phenyl-aminopropionsäureäthylester die ss-N- (2,4,5,6-Tetrajodbenzoyl)-N-phenyl aminopropionsäure (amorph) vom Schmelzpunkt rund 110 C und deren Natriumsalz. Ausbeute 65 /o. h) d, l-Phenylglycinäthylester die N- (2, 4,5,6-Tetrajodbenzoyl)-d, l-aminophenyl- essigsäure vom Schmelzpunkt 267-280 C und deren Natriumsalze. Ausbeute 90,3 /o. i) N-Phenylglycin-äthylester das N- (2, 4,5,6-Tetrajodbenzoyl)-N-phenyl-glycin mit einem Zersetzungspunkt von 160 C. Aus beute 65 /o. k) Anthranilsäuremethylester die N- (2, 4,5,6-Tetrajodbenzoyl)-anthranilsäure vom Schmelzpunkt 289-295 C.
Ausbeute 86,85 der Theorie.
1) p-Aminobenzoesäureäthylester die N- (2, 4,5,6-Tetrajodbenzoyl)-p-aminobenzoe säure vom Schmelzpunkt 232-248 C.
Ausbeute 88,75 /o. m) m-Aminobenzoesäuremethylester die N- (2, 4,5,6-Tetrajodbenzoyl)-m-aminobenzoe säure vom Schmelzpunkt 267-273 C.
Ausbeute 94 /o. n) Hexahydronikotinsäureäthylester die N- (2, 4,5,6-Tetrajodbenzoyl)-hexahydro nikotinsäure vom Schmelzpunkt 138-146 C.
-Ausbeute 86,7.
Beispiel 2
22 g 3-Amino-2, 4,5,6-tetrajodbenzoylchlorid werden mit 11 g N-ss-Oxyäthyl-ss'-aminopropion- säuremethylester und 20 ml Aceton gemischt und so lange aufgewärmt, bis die Reaktion unter Temperaturanstieg einsetzt. Dabei destilliert das Aceton ab.
Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in wenig Dimethylformamid gelöst und die Lösung, noch warm, in überschüssige verdünnte Salzsäure unter starkem Rühren eingegossen. Hierbei fällt der Ester fest und kann durch Abnutschen isoliert werden. Man erhält nach Trocknen 23, 0 g N- (3- Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-N-ss-oxyäthyl-ss' aminopropionsäuremethylester, das sind 88, 5 /o der Theorie. Schmelzpunkt 113 C.
Der Ester kann nach Auflösen in Dioxan und Zusatz von methanolischer NaOH in der Wärme verseift werden. Beim Eingiessen des Reaktionsgemisches in überschüssigen Äther fällt das Natriumsalz in fester Form aus und kann durch Absaugen isoliert werden. Man erhält dabei aus 23 g Methylester 22,1 g N- (3-Amino-2, 4,5,6-tetrajodbenzoyl)-N ss-oxyäthyl-ss'-aminopropionsäure-Natriumsalz. Aus dem Natriumsalz erhält man die freie Säure durch Lösen in Wasser und Zugabe der berechneten Menge Salzsäure. Die Säure schmilzt unscharf bei 129 C, Ausbeute 8211/o.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 3-Amino-2, 4,5,6-tetrajodbenzoylchlorid mit : a) N-Butylaminoessigsäureäthylester die N- (3-Amino-2, 4,5,6-tetrajodbenzyl)-N-butyl aminoessigsäure vom Schmelzpunkt 1156C.
Ausbeute 610/o und deren Natriumsalz. b) ss-N-(n-Butyl)-aminopropionsäuremethylester die ss-N-(3-Amino-2, 4,5,6-tetrajodbenzoyl)-N (n-butyl)-aminopropionsäure vom Schmelzpunkt 106 C. Ausbeute 65, Wo und deren Natriumsalz. c) -N-Phenylaminopropionsäuremethylcster die ss-N-(3-Amino-2, 4,5,6-tetrajodbenzoyl)-N phenylaminopropionsäure vom Schmelzpunkt 120aC. Ausbeute 60 /o und deren Natriumsalz. d) a-Aminobuttersäureäthylester die N- (3-Amino-2, 4,5,6-tetrajodbenzoyl)-a-amino n-buttersäure vom Schmelzpunkt 227 C (Zers.).
Ausbeute 63,6 und deren Natriumsalz. e) a-Aminophenylessigsäureäthylester die N- (3-Amino-2, 4,5, 6-tetrajodbenzoyl)-a-amino phenylessigsäure vom Schmelzpunkt 260-264 C.
Ausbeute 80,5 /o und deren Natriumsalz. f) N-Phenylaminoessigsäuremethylester die N- (3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-N phenylaminoessigsäure vom Schmelzpunkt 105 bis 110 C. Ausbeute 81,5 ouzo und deren Natrium salz. g) Aminoessigsäureäthylester die N- (3-Amino-2, 4,5,6-tetrajodbenzoyl)-amino essigsäure vom Schmelzpunkt 251 C. Ausbeute
82,6 /o der Theorie und deren Natriumsalz. h) Anthranilsäuremethylester die N-(3-Amino-2, 4,5,6-tetrajodbenzoyl)-o-amino benzoesäure vom Schmelzpunkt 290 C.
Ausbeute 59,90/o und deren Natriumsalz. i) dl-a-Amino-ss-phenylpropionsäureäthylester die N- (3-Amino-2, 4,5,6-tetrajodbenzoyl)-l-amino 2-phenylpropionsäure vom Schmelzpunkt 97 C.
Ausbeute 94, D/o und deren Natriumsalz. k) p-Aminobenzoesäureäthylester die N- (3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-p aminobenzoesäure vom Schmelzpunkt 2986 C (Zersetzung). Ausbeute 70 /o und deren Natrium salz.
I) ss-(2-Methoxyäthyl-amino)-propionsäure die N-ss- (2-Methoxyäthyl)-N-(3-amino-2, 4,5,6 tetrajodbenzoyl)-ss-anunopropionsäure.
Ausbeute 80 /o. m) N-Isopropyl-ss-aminopropionsäuremethylester die N- (3-Amino-2, 4,5,6-tetrajodbenzoyl)-N-iso propyl-ss-aminopropionsäure vom Schmelzpunkt 124-130 C und deren Natriumsalz. Ausbeute 78 /o. n) N-Äthylaminoessigsäureäthylester die N- (3-Amino-2, 4,5,6-tetrajodbenzoyl)-N-äthyl aminoessigsäure vom Schmelzpunkt 126-130 C und deren Natriumsalz. Ausbeute 84 /o. o) a-Aminoisovaleriansäureäthylester die N- (3-Amino-2, 4,5,6-tetrajodbenzoyl)-a-amino isovaleriansäure vom Schmelzpunkt 130-134 C und deren Natriumsalz.
Ausbeute 77,2, D/o. p) a-Amino-ss-methyl-n-valeriansäuremethylester die N- (3-Amino-2, 4,5,6-tetrajodbenzoyl)-a-amino ss-methyl-n-valeriansäure vom Schmelzpunkt 135 C. Ausbeute 78,9 /o. r) a-Amino-y-methyl-n-valeriansäuremethylester die N- (3-Amino-2, 4,5,6-tetrajodbenzoyl)-a-amino y-methyl-n-valeriansäure vom Schmelzpunkt 129 bis 132"C. Ausbeute Ausbeute 54, 9 /o und deren Natrium salz. s) ss-Alaninmethylester das N- (3-Amino-2, 4,5,6-tetrajodbenzoyl)-ss-alanin vom Schmelzpunkt246-2490C.
Ausbeute52, 2 /o. t) N-j2ithyl-ss-aminopropionsäuremethylester die 3-N- (3-Aminotetrajodbenzoyl)-N-äthyl- aminopropionsäure vom Schmelzpunkt 110 C.
Ausbeute 66,2'0/o der Theorie. u) Sarkosinäthylester die N- (3-Aminotetrajodbenzoyl)-N-methylamino- essigsäure vom Schmelzpunkt 128-130 C. Aus beute 80,7 /o der Theorie und deren Natriumsalz. v) m-Aminobenzoesäuremethylester die N- (3'-Aminotetrajodbenzoyl)-3-aminobenzoe- säure vom Schmelzpunkt 310-313 C. Ausbeute 53 /o der Theorie.
Beispiel 3
20 g Pentajod) enzoylchlorid werden mit 6,8 g d, l-a-Amino-n-buttersäureäthylester vermischt und so lange angewärmt, bis die Reaktion unter plötzlichem Temperaturanstieg einsetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in Chloroform gelöst und diese Lösung mit verdünnter Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, und über Na2SO4 getrocknet. Nach Abdestillieren des Chloroforms wird der Rückstand mit Methanol zur Kristallisation gebracht. Man erhält 10,1 g N- (Penta- jodbenzoyl)-a-amino-n-buttersäureäthylester, das sind 45,4"/o der Theorie. Schmelzpunkt 245-250 C.
Der Athylester kann durch Lösen in Dioxan und Versetzen mit der berechneten Menge methanolischer NaOH verseift werden. Aus der alkalischen Verseifungslösung erhält man durch Fällen mit 4n HCI und Isolieren die freie N- (Pentajodbenzoyl)-a- amino-n-buttersäure vom Schmelzpunkt 250 C in
86,1 /oiger Ausbeute. In analoger Weise erhält man durch Umsetzen von Pentajodbenzoylchlorid mit : a) ;, 9-Äthylaminopropionsäuremethylester die N- (Pentajodbenzoyl)-N-äthylaminopropion- säure vom Schmelzpunkt 252 C in 450/piger
Ausbeute.
Beispiel 4
2,5 g N- (3-Amino-2, 4,5,6-tetrajodbenzoyl)-paminobenzoesäure (hergestellt nach Beispiel 2 k) werden in 20 ml Acetanhydrid suspendiert und der Suspension noch ein Tropfen konzentrierter Schwe felsäure zugefügt. Das Gemisch wird 3 Stunden auf 100 C erwärmt, dann in viel Wasser eingegossen und die wässrige Mischung aufgekocht, wobei die N- (3-Acetylamino-2, 4,5,6-tetrajodbenzoyl)-p-aminobenzoesäure ausflockt. Die Säure wird isoliert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 2,5 g reine N- (3- Acetylamino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-p-aminobenzoesäure, das sind 94,9"/ ? der Theorie. Schmelzpunkt 334 C.
Beispiel S
1,15 g 3-Acetylamino-2, 4,5,6-tetrajodbenzoylchlorid werden mit 2,0 g m-Aminobenzoesäure- methylester und etwas Dioxan vermischt, wobei die Reaktion unter kräftigem Temperaturanstieg einsetzt. Nach einstündiger Reaktionszeit bei etwa 120 C wird das Gemisch in In HCl eingetragen und ausgekocht. Bei dieser Behandlung bleibt der Methylester der N- (3-Acetylamino-2, 4,5,6-tetrajodbenzoyl) m-aminobenzoesäure ungelöst. Er wird durch Absaugen isoliert und mit viel Wasser nachgewaschen.
Der so erhaltene Methylester der N- (3-Acetylamino2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-m-aminobenzoesäure schmilzt bei 307-309 C unter Zersetzung.
Der Ester wird in Dioxan gelöst und mit metha nolischer NaOH im Überschuss behandelt. Durch Versetzen der alkalischen Verseifungslösung mit In HCI wird die freie Säure gefällt. Man erhält nach Absaugen und Trocknen 0,7 g N- (3-Acetylamino- 2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-m-aminobenzoesäure, das sind 53,25 /o der Theorie. Schmelzpunkt der Säure 300 C unter Zersetzung.
Beispiel 6 µ
Zu einer am Wasserbad angewärmten Lösung von 33 g 3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoylchlorid und 7 g Triäthylamin in 80 ml Aceton und 25 ml Dioxan werden innerhalb von 80 Minuten 7,2 g Hexamethy- lendiamin-N, N'-bis-ss-propionsäuremethylester in etwa 20 ml Aceton zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 2,5 Stunden am Wasserbad erwärmt-wobei die Hauptmenge Aceton abdampft-und der dabei entstandene Sirup dann langsam unter gutem Rühren in 3000 ml verdünnte Salzsäure eingegossen. Der in der sauren Lösung entstandene Niederschlag wird abgenuscht, mit Wasser gewaschen und in Chloroform gelöst.
Nach Waschen der Chloroformlösung mit Na-Bicarbonatlösung und Wasser wird diese mit Natriumsulfat getrocknet und der Eindampfrückstand dargestellt. Man erhält so 22,45 g des Dimethyl- esters der Hexamethylendiamin-N, N-bis- (3-amino- 2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-N, N'-bis-ss-propionsäure, das entspricht einer Ausbeute von 58,37"/o.
22 g des Diesters werden in Dioxan heiss gelöst mit 14 ml 2,57n methanolischer NaOH versetzt und durch langsames Erhitzen am Wasserbad verseift.
Die Reaktionslösung wird nach Zugabe von etwas Aceton in viel Ather gegossen, das ausgefallene Natriumsalz nach Abgiessen des Athers in etwa 500 ml Wasser gelöst und mit überschüssiger Mineralsäure in der Wärme die freie Säure gefällt. Man erhält
12 g Hexamethylendiamin-N, N'-bis- (3-aminotetra- jodbenzoyl)-N, N'-bis-ss-propionsäure, das sind 32,3"/o der Theorie.
Schmelzpunkt 155-157 C. a) In analoger Weise kann durch Umsetzung von
2,4,5,6-Tetrajodbenzoylchlorid mit Hexamethy lendiamin-N, N'-bis-ss-propionsäuremethylester die
Hexamethylendiamin-N, N'-bis- (2,4,5,6-tetrajod benzoyl)-N, N'-bis-,-propionsäure in einer Aus beute von 63 oxo der Theorie erhalten werden.
Schmelzpunkt der Säure 142-148 C.
Die polyjodierten Benzoesäureamide gemäss vorliegender Erfindung, wie sie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben sind, sind vorzugsweise peroral anzuwendende Röntgenkontrastmittel und werden mit Erfolg zur Darstellung der Gallenblase verwendet.
Für die Zusammensetzung der erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittel können folgende Beispiele angegeben werden :
Beispiel 7
500 mg N- (2, 4,5,6-Tetrajodbenzoyl)-sarkosin
160mg Amylum tritici 30 mg Talkum venetum
10 mg Mg-Stearat ergeben insgesamt 700 mg Masse, die zur Herstellung von Tabletten verwendet werden.
Ein Kern dieser Masse mit einem Gewicht von 350 mg kann auf Dragées verarbeitet werden, indem er mit einer Masse, bestehend aus :
240 mg Saccherum album
6 mg Gelatine
3,6 mg Polyäthylenglykol
0,3 mg Farbstoff dragiert wird.
Auf analoge Weise können die übrigen in Beispiel 1 beschriebenen Säuren auf Tabletten oder Dragées verarbeitet werden.
Beispiel 8
500 mg N- (3-Amino-2, 4,5,6-tetrajodbenzoyl) a-aminophenylessigsäure-Natriumsalz
163 mg Amylum maidis
30mg Talkum venetum
5 mg Mg-Stearat
2 mg Laurylalkoholsulfonat ergeben insgesamt 700 mg Masse, die direkt zu Tabletten verarbeitet werden.
Tablettenkerne mit einem Gewicht von 350 mg können mit folgender Dragiermasse pro 1 Dragée zu solchen verarbeitet werden :
170mg Saccherum album 70 mg Talkum venetum
6 mg Gelatine
4 mg Polyäthylenglykol auf analoge Weise können die übrigen Salze der Säuren gemäss Beispiel 2 zu Tabletten bzw. Dragées verarbeitet werden.
Beispiel 9 250 mg N- (3-Amino-2, 4,5,6-tetrajodbenzoyl)
N-äthylaminoessigsäure
135 mg Amylum solani 30 mg Saccherum lakticum
30mg Talkum venetum
5 mg Mg-Stearat ergeben 350mg einer Masse, die zu einem Tablettenkern verarbeitet mit folgender Masse dragiert werden kann :
117mg Saccherum album
33 mg Talkum venetum
100 mg Polyäthylenglykol
Beispiel 10
500 mg N- (2, 4,5,6-Tetrajodbenzoyl)-sarkosin
Natriumsalz wird mit
325 mg Erdnussöl
25 mg Lezithin zu einer fliessfähigen Paste angerührt und in Gelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel 11
500 mg/ ?-N- (3-Amino-2, 4,5,6-tetrajodbenzoyl) N-phenylaminopropionsäure wird mit
300mg Erdnussöl
50 mg Lezithin zu einer fliessfähigen Paste angerührt und in Gelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel 12
20 g Hexamethylendiamin-N, N'-bis- (2,4,5,6 tetrajodbenzoyl)-N, N'-bis-p-propionsäuredinatriumv salz werden mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 100 ml aufgefüllt. Diese Lösung kann sterilisiert werden und ist zur Verwendung als Injektionslösung für intravenöse Cholangiographie und Cholecystographie geeignet.