DE1214358B

DE1214358B - Roentgenkontrastmittel

Info

Publication number: DE1214358B
Application number: DEL41004A
Authority: DE
Inventors: Dr Heimo Stormann-Memminger; Dr Werner Obendorf
Original assignee: Lentia GmbH
Current assignee: Lentia GmbH
Priority date: 1961-02-11
Filing date: 1962-01-19
Publication date: 1966-04-14
Also published as: NL108158C; DK98836C; US3334134A; GB938815A; ES273916A1; AT224264B; FR1736M; BR6236289D0; CH420191A

Description

Röntgenkontrastmittel Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Rontgenkontrastmittel, insbesondere für die intravenöse Cholangiographie und Cholecystographie, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie trijodierte Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel (1) in der Ac einen Acetyl- oder einen Propionylrest, R einen Allyl- oder gegebenenfalls durch CH3-, CH oder OX substituierten Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atornen, R' und R" Wasserstoff oder Methyl und Y Wasserstoff, einen Alkylrest oder den Rest einer nicht toxischen organischen oder anorganischen Base bedeutet, enthalten.
Es konnte gefunden werden, daß sich die neuen Verbindungen gemäß Formel (1) infolge ihrer sehr niedrigen Toxizität und guten Verträglichkeit ausgezeichnet für die Verwendung als Röntgenkontrastmittel für die intravenöse Cholecystographie und Cholangiographie eignen. Sie werden nämlich nach intravenöser Verabreichnung zu einem großen Prozentsatz über die Gallenblase ausgeschieden, so daß gute Bilder sowohl von der Gallenblase als auch von den Gallengängen erhalten werden. Die Ausscheidung erfolgt bei vielen Vertretern der Verbindungen der Formel (I) so rasch, daß 30 Minuten nach Verabreichung nicht nur die Gallengänge, sondern auch schon die Gallenblase sichtbar wird. Die Toxizitätswerte liegen alle weit über 1 g/kg und genügen somit voll den hohen Ansprüchen, die bei intravenös zu verabreichenden Röntgenkontrastmitteln gestellt werden.
Durch das österreichische Patent 210 063 sind Amide der 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäure als Röntgenkontrastmittel vorgeschlagen worden, welche sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) durch das Fehlen der Acylgruppe an der Kernaminogruppe unterscheiden. Diese Verbindungen sind zur Verwendung in peroralen Galleakontrastmitteln hervorragend geeignet, die Verwendung als intravenöses Gallenkontrastmittel ist wegen der Toxizitäten, die unter 1 g/kg liegen, nicht zu empfehlen. Es zeigte sich nun, daß durch die Einführung der Acylgruppe in die Kernaminogruppe zwar die Verwendungsmöglichkeit als perorales Gallenkontrastmittel verlorengeht, daß aber eine eklatante Toxizitätsverminderung zu ver- zeichnen ist und diese Verbindungen allen Anforderungen als Mittel für die intravenöse Cholecystographie und Cholangiographie entsprechen. Dies ist überraschend, da die gleiche Maßnahme, die Einführung einer Acylgruppe in der Reihe der 3-Amino-2,4,5,6-tetrajodaminobenzoesäurederivate, die Eignung als perorales Gallenkontrastmittel nicht vermindert und diese Verbindungen praktisch die gleiche Toxizität von unter 1 g/kg besitzen wie die entsprechenden nichtacylierten Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel (1) lassen sich hersteilen, wenn man Säurechloride der Formel ( in der Ac wie in Formel (1) definiert ist, mit Amninosäuren der Formel (III>, in der X, R, R' und A" wie in Formel 1 definiert sind, oder mit deren Alkylestern umsetzt und anschließend vorhandene Estergruppen gewünschtenfalls mit alkalischen Mitteln verseift. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise entweder ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Aceton, Dioxan oder Benzol, durchgeführt.
Es ist ausgesprochen überraschend, daß die Verseifung der Estergruppe gelingt, ohne daß dabei die Acylaminogruppe oder die Benzoesäureamidgruppierung gespalten wird.
Die Herstellung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen ist einfach durch Umsetzung der freien Säuren der Formel (1) mit der äquivalenten Menge an organischer oder anorganischer Base möglich.
Die Alkalisalze können aber auch direkt aus der alkalischen Verseifungslösung durch Fällen mit organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Äther, gewonnen werden.
Die zur Umsetzung nötigen Acylaminosäurechloride der Formel (11) können durchAcylierungvon 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid mit den entsprechenden Säurechloriden oder Säureanhydriden erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel Q) werden bevorzugt in Form der wäßrigen Lösungen ihrer nichttoxischen Salze angewendet. Als solche nichttoxische Salze kommen die Salze mit allen jenen organischen und anorganischen Basen in Betracht, die üblicherweise als Bestandteil von Salzen von Röntgenkontrastmitteln verwendet werden. Besonders hervorzuheben sind die Natriumsalze, die Lithiumsalze, die N-Methylglucamin- und Glucaminsalze, die Diäthanolaminsalze und die Diäthylaminsalze. Die erfindungsgemäßen Röntgenkontrastmittel können sowohl in konzentrierter Lösung als auch in verdünnter Lösung als Injektion oder Infusion verabreicht werden.
Die in den Röntgenkontrastmitteln gemäß der Erfindung enthaltenen Wirkstoffe können beispielsweise wie folgt dargestellt werden. Diese Herstellungsverfahren sind jedoch nicht Gegenstand des vorliegenden Schutzrechtes.
28,7 g 3-Acetamino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid wird in 30 mlAceton gelöstund langsam mit einer Lösung von 14,3 g p-Allylaminopropionsäuremethylester versetzt.
Unter Selbsterwärmung erfolgt die Bildung des Acetamino - 2,-4,6 - trijodbenzoyl - N- allyl - - aminopropionsäuremethylesters, der aus dem Acetoneindampfrest durch Aufnehmen in Chloroform, Behandeln der Chioroformlösung mit verdünnter Säure, Wasser, KHCO3-Lösung und Wasser, Trocknung und Eindampfen roh gewonnen werden kann (32,3 g Rohester).
Durch Umkristallisieren aus 30 ml Methanol werden 24,6 g reiner Methylester vom Schmelzpunkt 160 bis 164"C erhalten. Ausbeute 70,7% der Theorie.
23,6 g dieses Esters werden zur Verseifung in 30 ml Methanol aufgeschlämmt, mit 15 ml 3,3normaler methanolischer NaOH versetzt und 1/2 Stunde am Wasserbad erhitzt. Durch Eingießen der methanolischen Lösung in etwa 21Wasser und Zugabe von HCl bei Zimmertemperatur wird die freie Säure gefällt, die beim Anwärmen der Lösung unter Zusammenballung leicht filtrierbar anfällt. Nach dem Trocknen über P205 werden 18,5 g N-(3-Acetamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-allyl-B-aminopropionsäure vom Schmelzpunkt 106 bis 135"C erhalten. Ausbeute der Verseifung 80,0 0/o der Theorie. Gesamtausbeute 56°/o der Theorie.
Das Na-Salz kann aus der Säure durch Lösen derselben in Methanol und Zugabe von berechneten Mengen Na-Methylat sowie Zugabe von Äther dargestellt werden.
29,4 g 3-Propionylamino-2,4, 6-trij odbenzoylchlorid (dargestellt durch Umsatz von 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid mit Propionylchlorid in Chloroform) werden mit 14,5 g ß-Isopropylaminopropionsäuremethylester analog der vorhergehenden Vorschrift in acetonischer Lösung zur Reaktion gebracht. Der Eindampfrest wird in Chloroform gelöst, mit verdünnter HCl, KHCO3-Lösung und Wasser gewaschen, die Chloroformlösung eingedampft und der Rückstand nach Zusatz von wenig Dioxan mit methanolischer NaOH (50/o Überschuß) unter Erwärmen auf etwa 50"C verseift. Die entstandene Lösung wird in viel Wasser eingegossen und die Säure durch Zugabe überschüssiger verdünnter HCl ausgefällt. Die rohe N-(3 -Propionylamino -2,4,6-trijodbenzoyl) -N-isopropyl-ß-aminopropionsäure zeigt nach Behandlung mit kochendem Äthanol einen Schmelzpunkt von 276 bis 283"C. Ausbeute 26,7 g, das sind 780/o der Theorie.
Die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung wurden mittels pharmakologischer Untersuchungsmethoden auf ihre Brauchbarkeit als Röntgenkontrastmittel für die intravenöse Cholangio- und Cholecystographie untersucht. Neben ausgedehnten Untersuchungen über die Toxizität, Verträglichkeit, Wirkung auf den Blutdruck und hämolytische Wirkung wurde auch die Kontrastdarstellung an der Katze geprüft. Zu diesem Zweck wurden den wachen Tieren Dosen von 50 mg je Kilogramm Körpergewicht in die vordere Beinvene injiziert. Bei diesen Untersuchungen zeigte sich, daß in der Regel bereits nach 30 Minuten der Schatten des Gallenganges und der Gallenblase sichtbar wurde. Neben dieser raschen Darstellungsmöglichkeit der Gallenblase zeichnen sich die erfindungsgemäßenVerbindungenauchdurcheinebesonders gute Verträglichkeit aus.
Die rasche Darstellungsmöglichkeit von Gallengängen und Gallenblase, verbunden mit einer besonders guten Verträglichkeit, konnte auch in klinischen Unter suchungen bestätigt werden.
Als Verbindungen, die sich bei den Untersuchungen auf ihre Eignung als intravenöse Gallenkontrastmittel besonders bewährt haben, können beispielsweise genannt werden: N-(3-Acetamino-2,4,6-trij odbenzoyl)-N-allyl-Baminopropionsäure, N-(3-Acetamino-2,4, 6-trij odbenzoyl)-N-methylß-aminopropionsäure, N-(3-Acetamino-2,4,6-trij odbenzoyl)-N-äthylfl-aminopropionsäure, N-(3 -Acetamino-2,4,6-trij odbenzoyl)-N-n-propylß-aminopropionsäure, N-(3-Acetamino-2,4,6-trij odbenzoyl)-N-isopropyl-ß-amino-os-methylpropionsäure, N-(3-Acetamino-2,4,6-trij odbenzoyl)-N-allylß-amino-o;-methyl-propionsäure, N-(3-Acetamino-2,4,6-trij odbenzoyl)-N-y'-methoxy-propyl-ß-aminopropionsäure, N-(3-Acetamino-2,4, 6-trij odbenzoyl)-N-ß'-oxypropyl-ß-aminopropionsäure, N-(3-Propionylamino-2,4, 6-trij odbenzoyl)-N-allyl-ß-aminopropionsäure, N-(3-Propionylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-y'-methoxypropyl-ß-aminopropionsäure, N-(3-Acetamino-2,4, 6-trij odbenzoyl)-N-propyl-fl-aminobuttersäure und N-(3-Acetamino-2,4, 6-trij odbenzoyl)-N-n-y'-methoxypropyl-ß-aminobuttersäure, vor allem in Form ihrer Natrium- und N-Methylglukaminsalze. Jedoch auch mit einer Reihe anderer Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung konnten sehr gute Ergebnisse erzielt werden.
An Hand folgender Beispiele wird das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Röntgenkontrastmittel im einzelnen beschrieben.
Beispiel 1 0,061 Mol N-(3-Acetylamino -2,4,6-trij odbenzoyl) N-methyl-ß-aminopropionsäure-äthylester werden in 50 ml Methanol suspendiert, mit der berechneten Menge an etwa 3normaler methanolischer Natronlauge versetzt und am Wasserbad so lange erhitzt, bis eine Probe in Wasser klar löslich ist. Nach dem Erkalten läßt man diese Lösung in etwa 1500 ml Äther einfließen. Das Natriumsalz scheidet sich aus, es wird abgenutscht, mit Äther gewaschen und getrocknet.
Ausbeute 0,055 Mol Natriumsalz, das sind 90 O/o der Theorie.
Auf gleiche Weise können hergestellt werden: N-(3-Acetylamino-2,4,6-trijodbenzoyl) N-allyl-fl-aminopropionsäure-Natriumsalz, N-(3-Acetylamino-2,4, 6-trij odbenzoyl)-N-allyl-ß-amino-o;-methylpropionsäure-Natriumsalz, N-(3-Acetylamino-2,4,6-trij odbenzoyl) -N-y'-methoxypropyl-ß-aminopropionsäure-Natriumsalz, N-(3-Acetylamino-2,4,6-trij odbenzoyl)-N-fl'-oxypropyl--aminopropionsäure-Natriumsalz, N-(3-Propionylamino-2,4, 6-trij odbenzoyl)-N-allyl-ß-aminopropionsäure-Natriumsalz, N-(3-Propionylamino-2,4,6-trij odbenzoyl)-N-y ' -methoxypropyl-ß-aminopropionsäure-Natriumsalz, N-(3-Acetylamino-2,436-trijodbenzoyl)-N-äthyl-ß-aminopropionsäure-Natriumsalz.
Auch alle übrigen Natriumsalze gemäß vorliegender Erfindung lassen sich auf analoge Weise herstellen.
Beispiel 2 0,238 Mol N-(3-Propionylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-allyl-B-aminopropionsäure werden in 300 ml Methanol heiß gelöst und mit 0,238 Mol N-Methylglucamin versetzt, wobei das pH der Lösung 7,3 beträgt. Die Mischung wird unter Rühren in 100 ml Äther einfließen gelassen, wobei sich das N-Methylglucaminsalz ausscheidet. Es wird isoliert und getrocknet. Auseute 0,227 Mol, das sind 950/o der Theorie.
Auf gleiche Weise lassen sich alle anderen ertindungsgemäßen Verbindungen in ihr Methylglucaminsalz überführen.
Beispiel 3 66,804 g N-(3-Acetylamino-2,4, 6-trij odbenzoyl)-N-allyl-ß-aminopropionsäure werden in 200 ml einer 0,5n-Natronlauge gelöst und auf ein Gesamtvolumen von 345 ml verdünnt. Man erhält so eine Lösung von 20 g Natriumsalz in 100 ml Lösung, die für Injektionszwecke geeignet ist.
In analoger Weise kann die N-(3-Acetylamino-2,4,6- trijodbenzoyl) - N - allyl - - aminopropionsäure durch Auflösen in der berechneten Menge wäßriger Lösungen von Diäthanolamin oder Methylglucamin in eine Lösung des Diäthanolaminsalzes bzw. des Methylglucaminsalzes übergeführt werden.
Beispiel 4 100 g N-(3-Acetylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-allyl-ß-aminopropionsäure-Natriumsalz werden in etwa 300 ml destilliertem Wasser unter gelindem Erwärmen gelöst. Die Lösung wird dann auf 20"C abgekühlt und auf 500 ml verdünnt. Man erhält so eine 200/,ige Lösung des Natriumsalzes, die für Injektionszwecke geeignet ist.
Auch aus allen übrigen Natriumsalzen gemäß vorliegender Erfindung können auf analoge Weise Injektionslösungen bereitet werden.
Beispiel 5 1028 g N-(3-Acetylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-allyl-ß-aminopropionsäure werden mit der berechneten Menge 0,Sn-Natroniauge in Lösung gebracht und auf ein pH von 7,4 eingestellt. Die so hergestellte Lösung wird auf 10000 ml verdünnt und nach Filtration in Infusionsflaschen zu 90 mol abgefüllt.
Die so erhaltene Lösung ist blutisoton und als Infusionslösung für die Cholangiocystographie geeignet.
Auch aus den übrigen Säuren gemäß vorliegender Erfindung können auf analoge Weise Infusionslösungen bereitet werden.

Claims

Patentanspruch: Röntgenkontrastmittel, insbesondere für die intravenöse Cholangiographie und Cholecystographie, gekennzeichnet durch einen Gehalt an iodierten Acylaminobenzoesäureamiden der allgemeinen Formel in der Ac einen Acetyl- oder einen Propionyfrest, R einen Allyl- oder einen gegebenenfalls durch CH3, CH8O oder OH substituierten Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, R' und R" = H oder CH2 und Y = H, einen Alkylrest oder den Rest einer nicht toxischen organischen oder anorganischen Base bedeuten.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 082 369; österreichische Patentschrift Nr. 210 063; USA.-Patentschriften Nr. 2611 786, 2939881.