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Verfahren zur Herstellung von Barbitursäurederivaten Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Barbitursäurederivaten der allgemeinen
Formel
worin R', R" und R"' Alkylgruppen mit zusammen bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R1 ein
Wasserstoff- oder Halogenatom, z. B. ein Bromatom, und R2 ein Wasserstoffatom oder
eine Alkylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen bedeuten. Die Erfindung betrifft
auch die Herstellung von Salzen dieser Barbitursäuren.
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Die Barbitursäuren vorstehender allgemeiner Formel haben wertvolle
pharmakologische Eigenschaften. Versuche, sie dadurch herzustellen, daß man die
entsprechenden Malonsäureester mit Carbamidderivaten kondensierte, verliefen jedoch
nicht zufriedenstellend wegen der niedrigen Ausbeuten und Schwierigkeiten, das Produkt
in einem völlig reinen Zustand zu erhalten.
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Gemäß der Erfindung werden diese Barbitursäureverbindungen zweckmäßig
dadurch hergestellt, daß man in Gegenwart eines stark basischen Kondensationsmittels
eine Barbitursäureverbindung der allgemeinen Formel
worin R', R", R"' und R2. die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und X für
ein Sauerstoffatom oder die Iminogruppe steht, mit einer Halogenverbindung der allgemeinen
Formel
kondensiert, worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und Y ein Halogenatom darstellt.
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Wenn in der obigen Formel X die Iminogruppe bedeutet, wird die so
erhaltene Verbindung zu dem entsprechenden Barbitursäurederivat hydrolysiert.
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Die Reaktionen verlaufen nach folgendem Schema:
'alls X die Iminogruppe bedeutet
Bei der Durchführung der Kondensationsreaktion kann jedes starke basische Kondensationsmittel
verwendet werden. Unter diesen sind die Alkalimetalle und ihre Oxyde, Hydroxyde
und alkalisch reagierenden Salze zu erwähnen.
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Die Reaktion wird zweckmäßig in der Weise durchgeführt, daß ein Salz
der Barbitursäureverbindung (II) oder die Barbitursäure selbst das basische Kondensationsmittel,
z. B. Natriumhydroxyd oder Natriumcarbonat, und die entsprechende Halogenverbindung
in einem geeigneten Reaktionsmedium, vorzugsweise Wasser, aufgelöst oder darin suspendiert
werden. Wenn die Reaktion einmal begonnen hat, verläuft sie von selbst weiter, aber
sie kann gegebenenfalls durch Erhitzen beschleunigt werden, z. B. indem man die
Mischung unter Rückfluß kocht. Zur Erleichterung der Umsetzung ist es zweckmäßig,
aber meistens nicht notwendig, geringe Mengen eines Katalysators, z. B. Kupferpulver
oder eine Kupferverbindung, wie Kupfersulfat oder ein anderes Kupfersalz, zuzusetzen.
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Das als Ausgangsverbindung verwendete Barbitursäurederiv at der allgemeinen
Formel II kann dadurch hergestellt werden, daß man eine Malonsäure oder einen Cyanessigsäureester
mit einem Harnsäurederivat kondensiert. Das so erhaltene Rohprodukt wird häufig
zweckmäßig zur Umsetzung mit der Halogenverbindung, entweder unmittelbar oder nach
Einstellung oder Regelung des pH-Wertes des Reaktionsmediums benutzt. Das so erhaltene
Kondensationsprodukt läßt sich häufig ebenso leicht reinigen wie ein Produkt, das
aus völlig reinen Rohmaterialien gewonnen worden ist.
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Wenn als Halogenverbindung ein Allylhalogenid, z. B. Allylchlorid
oder Allylbromid, verwendet wird, erhält man eine Reihe von Barbitursäuren, die
besonders wertvoll als Hypnotica und Sedativa sind, und die durch die Eigenschaft
gekennzeichnet sind, daß sie vom Körper leicht und vollständig wieder ausgeschieden
werden. Besonders wertvolle Eigenschaften haben S Allyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-barbitursäure
oder ein N-Alkylderivat, z. B. N-Methyl-5-allyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-barbitursäure.
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In solchen Fällen, in denen die Halogenverbindung ein durch ein weiteres
Halogenatom substituiertes Allylhalogenid, wie Dibrompropen ist, erhält man eine
Reihe von Barbitursäuren, die sich durch die Eigenschaft auszeichnen, im Körper
äußerst rasch abgebaut zu werden, und sich deshalb besonders als intravenöse Narkotika
eignen. Besonders wertvolle Verbindungen dieser Reihe sind 5-Halogenallyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-barbitursäuren
oder ihre N-Alkylverbindungen, z. B. N-Methyl-5 -bromallyl- 5 - (2',2' - dimethylpropyl)
-barbitursäure und ihre nächsten Homologen, z. B. solche, die N-Äthyl, N-Isopropyl
und N-sec.-Butylsubstituenten enthalten.
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Gegenüber bekannten Allyl- oder Alkyl- (wie Methylbutyl- oder wie
Methylpentyl-)Barbitursäuren unterscheiden sich die S-Allyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)
-barbitursäuren gemäß der Erfindung zusätzlich durch eine starke antiepileptische
Wirkung bzw. eine prophylaktische Wirkung gegen Krämpfe bei nachfolgender Injektion
von Pentamethylentetrazol, wodurch ihr therapeutischer Wert noch erhöht wird. Diese
Überlegenheit ist aus den folgenden Vergleichsversuchen ersichtlich: Es wurden Versuche
mit weißen Mäusen (25 = 2 g) durchgeführt, denen die zu prüfende Substanz in einer
Menge von 50 mg/kg des Gewichts der Maus subkutan injiziert wurde. Für jede Substanz
wurde eine Gruppe von 10 Mäusen venvendet. 1 Stunde nach dieser Injektion wurden
125 mg/kg Pentamethylentetrazol subkutan injiziert, und das Auftreten von Krämpfen
wurde während einer Periode von 30 Minuten nach der Pentamethylentetrazoljektion
beobachtet.
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Die Resultate sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
| Krämpfe Mortalität |
| Versuch Alkylgruppe Alkylgruppe traten auf 2 Stunden |
| 1r. in 5-Stellung in 5-Stellung bei Anzahl nach |
| Mäusen von 10 Pentamethylen- |
| tetrazoljektion |
| 1 (CHICCH2 - CH, = CHCHZ - 1/10 0/10 |
| 2 (CHIC -CH2CH2CH2- CH3- 10/10 7/10 |
| 3 (CH3)3C-CH,CHZCH2- C2Hb- 10/10 8/10 |
| 4 (CHIC -CHZCH2CH2- n-C3H,- 10/10- 10/10 |
| 5 (CH3)3C-CH2CH2CH2- n-C4H9- 10/10 10/10 |
| 6 (CH3)3C-CH2CH2CH2- CH, = CH -CH,- 9/10 3/10 |
| 7 C2H5C(CH3)2CH2CH2CH2- CZH5- 10/10 9/10 |
| Verbindung 1 gemäß der Erfindung, Verbindungen 2 bis 7 bekannt
aus der USA.-Patentschrift 2 161212. |
Nach Chen, G., und Ensor, C. R., American Medical Association, Archiv es of Neurology
and Psychiatry, Bd. 63 -1950], S. 56, wird die krampfstillende Wirkung bei Krämpfen,
die durch Injektion von Pentamethylentetrazol hervorgerufen werden, als Kriterium
für die Bestimmung der potentiellen- antiepileptischen Eigenschaften einer Substanz
allgemein verwendet, so daß die vorstehenden Vergleichsergebnisse auch als Beweis
für die
überlegene antiepileptische Wirkung der Verbindungen nach
der Erfindung zu bewerten sind.
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In den folgenden Beispielen wird die Erfindung näher erläutert.
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Beispiel 1 5-Allyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-barbitursäure In einem
3-1-Kolben mit drei Hälsen, der mit einem Rührwerk, Rückflußkühler und Glasstopfen
versehen ist, werden 55 g Natrium in 1100 ccm absolutem Methylalkohol aufgelöst.
Hierzu werden 75,5 g Harnstoff, 230 g 2,2-Dimethylpropylmalonsäurediäthylester zugefügt.
Die Mischung wird 4 Stunden auf einem Ölbad gekocht, worauf der Methylalkohol unter
vermindertem Druck auf dem Ölbad abdestilliert wird, dessen Temperatur 120°C nicht
überschreiten soll. Wenn kein Methylalkohol mehr abdestilliert, wird der Inhalt
des Kolbens in 500 ccm Wasser aufgelöst, und nach Abkühlung werden 128 ccm
konzentrierte Salzsäure hinzugesetzt. Der pH-Wert der Lösung wird hierdurch etwa
8 erreichen, und eine kleine Menge der Substanz wird ausgefällt. Zu diesem Reaktionsgemisch
werden 121 g Allylbromid zugesetzt, und die Mischung wird über Nacht gerührt. Das
dann ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser und Petroläther gewaschen,
getrocknet und aus 600 ccm 50°/jgem Methylalkohol umkristallisiert. Eine Ausbeute
von 149 g 5-Allyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-barbitursäuremit Schmelzpunkt 154°C wird
erhalten. Beispiel 2 5-Allyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-barbitursäure Wenn im Beispiel
1 das Allylbromid durch eine äquivalente Menge von Allylchlorid ersetzt wird und
außerdem 2 g Kupfersulfat zugefügt werden, erhält man dieselbe Ausbeute an 5-Allyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-barbitursäure
wie im vorhergehenden Beispiel. Wenn das Produkt Verunreinigungen in Form von Kupferverbindungen
enthält, können diese durch Zusatz einer kleinen Menge Äthylendiamintetraessigsäure
während des Umkristallisationsvorganges entfernt werden. Beispiel 3 5-Allyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-barbitursäure
49,4 g 5-(2',2'-Dimethylpropyl)-2-imino-barbitursäure werden in 350 g Wasser mit
16,5 g K OH aufgelöst. Die Lösung wird filtriert, und zum klaren Filtrat werden
46 g Allylbromid zugefügt. Die Mischung wird 3 Stunden lang gerührt, worauf die
gebildete 5-(2',2'-Dimethylpropyl)-5-allyl-2-imino-barbitursäure abfiltriert und
mit Wasser und mit Alkohol gewaschen wird. Nach dem Trocknen bis zur Gewichtskonstanz
wiegt das Produkt 47 g. Die getrocknete Iminobarbitursäure wird unter Rückfluß mit
einer Mischung von 125 ccm konzentrierter Salzsäure und 125 ccm Wasser 12 Stunden
lang gekocht. Die Kristalle werden auf einem Büchner-Trichter abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und aus 50°/jgem Methylalkohol unter Zusatz einer geringen Menge Entfärbungskohle
umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 35 g 5-Allyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-barbitursäure
vom Schmelzpunkt 154° C.
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Beispiel 4 1-Methyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-5-bromallylbarbitursäure
53g 1-Methyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-barbitursäure werden in 250 ccm Wasser mit
10g Natriumhydroxyd aufgelöst. 100 g 2,3-Dibrompropen und eine Lösung von 2,5 g
kristallisiertem Kupfersulfat in 25 ccm Wasser werden hinzugefügt. Die Mischung
wird 24 Stunden gerührt. Die Kristalle werden auf einem Büchner-Trichter abgesaugt,
mit Petroläther gewaschen und bei 60'C getrocknet. Das so erhaltene Produkt wird
in einer Lösung von 15 g Na OH in 400 ccm Wasser aufgelöst, und es werden 5 g äthylendiamintetraessigsaures
Natrium zugesetzt. Die Lösung wird mit Benzol extrahiert, worauf sie mit Salzsäure
angesäuert wird. Während dieses ganzen Verfahrensganges werden Eisstücke zugefügt,
um die Temperatur unter 20°C zu halten. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und bei 60°C getrocknet, worauf er aus Toluol umkristallisiert
wird. Die Ausbeute an 1-Methyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-5-bromallyl-barbitursäure
betrug 59 g vom Schmelzpunkt 182 bis 183°C. Beispiel 5 1-Äthyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-5-bromallylbarbitursäure
Wenn im Beispiel4 die 1-Methyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-barbitursäure durch 56,7g
1-Äthyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-barbitursäure ersetzt wird, erhält man 41,2 g 1-
Äthyl - 5 - (2',2'- dimethylpropyl) - 5 - bromallylbarbitursäure vom Schmelzpunkt
146°C. Beispiel 6 1-Isopropyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-5-bromallylbarbitursäure
Wenn im Beispiel 4 die 1-Methyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-barbitursäure durch 60
g 1-Isopropyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-barbitursäure ersetzt wird, erhält man 49g
1- Isopropyl - 5- (2',2'- dimethylpropyl)- 5- bromallylbarbitursäure vom Schmelzpunkt
178°C. Beispiel 7 1-sec.-Butyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-5-bromallylbarbitursäure
Wenn im Beispie14 die 1-Methyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-barbitursäure durch 64 g
1-sec.-Butyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-barbitursäure ersetzt wird, erhält man 47,7
g 1-sec.-Butyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-5-bromallylbarbitursäure vom Schmelzpunkt
166°C. Beispiel 8 5-(2',2'-Dimethylbutyl)-5-allyl-barbitursäure Wenn im Beispiell
der 2,2-Dimethylpropyl-malonsäureester durch 246g 2,2-Dimethylbutyl-malonsäurediäthylester
ersetzt wird, erhält man 140g 5-(2',2'-Dimethylbutyl)-5-allyl-barbitursäure vom
Schmelzpunkt 140°C. Beispiel 9 1-Methyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-5-chlorallylbarbitursäure
Wenn im Beispiel 4 das 2,3-Dibrompropen durch eine äquimolekulare Menge von 2,3-Dichlorpropen
ersetzt wird, erhält man 40 g 1-Methyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-5-chlorallyl-barbitursäure
vom Schmelzpunkt 180°C.
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Die Natriumsalze der gemäß den Beispielen 1 bis 9 erhaltenen Barbitursäuren
können dadurch hergestellt werden, daß man 23 g Natrium in 350 ccm absolutem Methylalkohol
in einem mit Rückflußkühler versehenen Gefäß auflöst und eine Lösung zusetzt, die
1 Mol der
entsprechenden Barbitursäure in der geringstmöglichen
Menge Methylalkohol enthält. Die Lösung (oder in gewissen Fällen die Mischung),
die man so erhält, wird im Vakuum unter Erhitzung auf einem Wasserbad konzentriert.
Dann werden 200 ccm Benzol zugesetzt, und die Mischung wird bis zur vollständigen
Trockne eingedampft, wobei gegen Ende des Eindampfens ein möglichst geringer Druck,
z. B. 1 bis 2 mm Quecksilbersäule, angewendet wird. Bei der Herstellung der Salze
der bromallylsubstituierten Barbitursäuren soll die Erhitzung unter keinen Umständen
über 50°C hinausgehen, während im Falle von allylsubstituierten Barbitursäuren die
Erwärmung bis zum Siedepunkt des Wasserbades erfolgen kann. Die Ausbeute an trockenem
Natriumsalz ist praktisch quantitativ.
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Bei den vorstehend erläuterten Arbeitsweisen kann man z. B. anstatt
Wasser auch ein inertes organisches Lösungsmittel, z. B. Aceton, verwenden. Außer
Kupfer und Kupfersalzen kann man z. B. auch Nickel und Kobalt und Verbindungen dieser
Metalle als Katalysatoren verwenden. Ferner lassen sich auch andere Alkahsalze,
z. B. Kalium- und Litiumsalze, in derselben Weise wie die Natriumsalze herstellen.