-
Verfahren zur Herstellung des Tropinesters der Xanthen-9-carbonsäure
und seiner quaternären und bisquaternären Salze Die Erfindung betrifft ein Verfahren
zur Herstellung des Tropinesters der Xanthen-9-carbonsäure der Formel
und seiner quaternären und bisquaternären Salze.
-
Die Herstellung dieses Esters erfolgt durch Umsetzung von Xanthen-9-carbonsäurehalogenid
mit Tropin bzw. dessen Salzen, z. B. mit Tropinhydrochlorid. Man kann die Umsetzung
in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchführen. Zweckmäßig wird
die Umsetzung bei erhöhten Temperaturen bis zu 200° C, vorzugsweise bei 120 bis
140° C, durchgeführt.
-
Der Ester kann auch durch Umsetzung von Xanthen-9-carbonsäure oder
deren Salz mit Tropylchlorid in Abwesenheit oder in Gegenwart von Lösungsmitteln;
wie Isopropanol, Essigsäureäthylester oder Benzol, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise
bei den Siedetemperaturen der verwendeten Lösungsmittel, hergestellt werden.
-
Schließlich kann man den Tropinester der Xanthen-9-carbonsäure auch
noch durch Umestern von Xanthen-9-carbonsäureestern mit Tropin in bekannter Weise
erhalten. Die Umesterung erfolgt zweckmäßig in Gegenwart eines basischen Katalysators,
vorzugsweise eines Alkalimetalls oder Alkahalkoholats, und vorteilhaft in Abwesenheit
oder Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Toluol oder Xylol, bei Temperaturen bis
150° C, vorzugsweise bei 110 bis 130° C, und gegebenenfalls unter vermindertem Druck.
-
Es wurde gefunden, daß der neue erfindungsgemäß hergestellte Tropinester
der Xanthen-9-carbonsäure sehr gut krampflösend wirkt. Er übertrifft bei dem durch
Acetylcholin erzeugten Krampf am isolierten Darm das Atropin in seiner Wirkung um
das Doppelte.
-
Es wurden zwar schon Tropinester anderer Carbonsäuren mit mehreren
anellierten Ringen hergestellt, z. B. der Fluorencarbonsäuretropinester, jedoch
haben diese Verbindungen eine geringere krampflösende Wirkung als das Atropin. Auch
einfacher gebaute Aminoalkoholester der Xanthen-9-carbonsäure, z. B. der Diäthylaminoäthylester,
sind nicht so wirksam wie das Atropin. So besitzt beispielsweise die zuletzt genannte
Verbindung nur ein Drittel der Wirkung des Atropins (vgl. R. Burtner, J. W. Cusic,
Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 65, 1943, S. 1583).
-
Es ist zweckmäßig, die quaternären und bisquaternären Salze des neuen
Esters herzustellen. Diese quaternären bzw. bisquaternären Salze entsprechen den
allgemeinen Formeln
In diesen Formeln bedeutet X gleich Halogen, R einen Alkylrest und Y einen Alkylenrest
mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, dessen Kette gegebenenfalls durch Heteroatome, wie
Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, unterbrochen sein kann. Die quaternären und
bisquaternären Salze können in an sich bekannter Weise durch Umsetzung des Xanthen-9-carbonsäuretropinesters
mit den entsprechenden Alkylhalogeniden bzw. Dihalogenalkylenen, zweckmäßig in Gegenwart
eines inerten Lösungsmittels, hergestellt werden.
Bei diesen Umsetzungen
kann man als Lösungsmittel Chloroform, Benzol, Toluol, Essigester oder Isopropanol
verwenden.
-
Auch die quaternären bzw. bisquaternären Salze des Xanthen-9-carbonsäuretropinesters
besitzen eine besserekrampflösende Wirkung als-die bisher verwendeten Verbindungen
mit entsprechendem chemischem Aufbau.
-
Versuchsbericht Vergleicht man die Acetylcholin aufhebende Wirkung
von bekannten Tropin- und Diäthylaminoäthylestern, deren Säureteil mit der Xanthen-9-carbonsäure
aufbaumäßig vergleichbar ist, mit der des Atropins, so ergibt sich, daß keine dieser
bekannten Verbindungen die Wirkung des Atropins auch nur annähernd erreicht. In
der folgenden Tabelle ist eine Reihe von Verbindungen und deren krampflösende Wirkung
aufgeführt. Die Wirkung dieser Verbindungen ist auf Atropin gleich 1 bezogen. Die
letzte Spalte der Tabelle gibt Auskunft über die Herkunft der Ergebnisse.
| Aufgehobene |
| Acetylcholin- |
| Untersuchte bekannte Verbindung wirkung, Literatur- |
| bezogen auf stelle |
| Atropin |
| gleich 1 |
| Atropin ..................... 1 |
| Diphenylessigsäurediäthylamino- |
| äthylesterhydrochlorid ...... 0,05 (3) |
| Diphenylessigsäuretropinester- |
| hydrochlorid ............... 0,07 (1) |
| Fluoren-9-carbonsäurediäthyl- |
| aminoäthylesterhydrochlorid.. 0,14 (4) |
| Fluoren-9-carbonsäuretropin- |
| esterhydrochlorid ........... 0,07 (1) |
| Dibenzylessigsäurediäthylamino- |
| äthylesterhydrochlorid ...... 0,0025 (3) |
| Dibenzylessigsäuretropinester- |
| hydrochlorid ............... 0,006 (3) |
| 9,10-Dihydroanthracen-9-carbon- |
| säurediäthylaminoäthylester- |
| hydrochlorid ............... 0,028 (5) |
| Xanthen-9-carbonsäurediäthyl- |
| aminoäthylesterhydrochlorid.. 0,28 (5) |
| Xanthen-9-carbonsäurediäthyl- |
| aminoäthylestermethobromid 0,5 bis (6) |
| 0,66 |
| Verbindungen nach dem |
| Verfahren der Erfindung |
| Xanthen-9-carbonsäuretropin- |
| esterhydrochlorid . . . . . . . . . . . 1 bis 2 (2) |
| Xanthen-9-carbonsäuretropin- |
| esterbromäthylat ........... I 1,72 (2) |
| (1) C. M. Suter, Medicinal Chemistry, Bd. 1, 1951, S. 177. |
| (2) Eigene Messungen. |
| (3) Wagner-Jaureggund Mitarbeiter, Berichte der deutschen |
| chemischen Gesellschaft, Bd. 72, 1939, S. 1551. |
| (4) R. R. Burtner und Mitarbeiter, Journ. Amer. Chem. Soc., |
| Bd. 65, 1943, S. 262. |
| (5) R. R. Burtner und Mitarbeiter, Journ. Amer. Chem. Soc., |
| Bd. 65, 1943, S. 1582. |
| (Bei Burtner angegebene reziproke Wirl,-ungsstärken: |
| Atropin = 0,13; Fluoren-9-carbonsäurediäthylaminoäthyl- |
| esterhydrochlorid = 1; 9,10-Dihydroanthracen-9-carbon- |
| säurediäthylaminoäthylesterhydrochlorid = 5). |
| (6) «'. E. Hambourger und Mitarbeiter; Journ. Pharmacol. |
| exp. therap., Bd.-99, 1950; S. 253. |
Aus dieser Tabelle geht hervor, daß die Wirkung der Tropinester der Fluoren-9-carbonsäure,
der Diphenylessigsäure und der Dibenzylessigsäure etwa ebenso groß ist wie die der
Diäthylaminoäthylester der gleichen Säuren. .Diese Befunde ließen es als sehr naheliegend
erscheinen, daß der Xanthen-9-carbonsäure-tropinester etwa die gleiche krampflösende
Wirkung haben würde, wie der Xanthen-9-carbonsäurediäthylaminoäthylester. Es war
daher überraschend und in. keiner Weise vorauszusehen, daß sich der Tropinester
der Xanthen-9-carbonsäure in seiner Wirkung den ihm nahestehenden Estern, beispielsweise
dem Xanthen-9-carbonsäurediäthylaminoäthylester als so außerordentlich überlegen
erweisen würde. DerTropinester als auch seine quaternären Salze sind hochwirksame
krampflösende Mittel von der Art des Atropins.
-
Die als Ausgangsstoff verwendete Xanthen-9-carbonsäure kann nach der
von R. Burtner und J. W. Cusic (vgl. Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 65, 1943, S. 1582)
beschriebenen Methode hergestellt und die Xanthen-9-carbonsäurehalogenide können
daraus nach den üblichen Verfahren, z. B. durch Umsetzung der Säure mit Thionylhalogeniden,
gewonnen werden. Das als Ausgangsstoff verwendete Tropin kann sowohl natürlich,
z. B. das durch Aufspalten von Atropin erhaltene, als auch synthetisch hergestellt
sein.
-
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1 6 g Xanthen-9-carbonsäurechlorid,
F. = 96° C, hergestellt aus Xanthen-9-carbonsäure und Thionylchlorid, werden mit
4,35 g Tropinhydrochlorid 1 Stunde auf dem Ölbad auf 150° C erhitzt. Das Umsetzungsprodukt
wird in Wasser aufgenommen, die Lösung mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung bis
zur alkalischen Reaktion versetzt und ausgeäthert. Beim Schütteln der ätherischen
Lösung mit 2n-Salzsäure erhält man das Hydrochlorid des Xanthen-9-carbonsäuretropinesters
in silberglänzenden Nadeln, das, aus Aceton umkristallisiert, den F. =236 bis 238°
C zeigt. Die Ausbeute beträgt 5,5 g, entsprechend 580f, der Theorie.
-
Beispiel 2 Man behandelt eine Mischung aus äquimolaren Mengen von
Xanthen-9-carbonsäurebromid, F. = 155° C, hergestellt aus Xanthen-9-carbonsäure
und Thionylbromid und Tropinhydrochlorid, wie im Beispiel 1. Man erhält ebenfalls
das Hydrochlorid des Esters.
-
Beispiel 3 Äquivalente Mengen von Xanthen-9-caxbonsäure und Tropylchlorid
werden in Isopropanol 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird heiß filtriert,
und beim Erkalten kristallisiert das Hydrochlorid des Xanthen-9-carbonsäuretropinesters
aus.
-
Beispiel 4 2 Teile Xanthen-9-carbonsäure, 1,6 Teile Tropylchlorid
und 2 Teile Kaliumcarbonat (wegen des Zusatzes von Kaliumcarbonat vgl. die deutsche
Patentschrift 848 503) werden in 20 Teilen Essigsäureäthylester 48 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Dann wird die Mischung heiß filtriert und der Essigester im Vakuum
abgedampft. Aus dem Rückstand kann man wie im Beispiel l das Hydrochlorid des Esters
gewinnen.
-
Beispiel 5 a) 4,8 g Xanthen-9-carbonsäuremethylester werden mit 1,4
g Tropin in Gegenwart von etwa 0,05 g Natrium auf 120 bis 130° C unter vermindertem
Druck von 12 mm Hg erhitzt. Nach etwa 8 Stunden ist die Umsetzung beendet.
Der
Tropinester wird in Äther gelöst und in üblicher Weise als Hydrochlorid gewonnen.
-
b) 1,5 g Xanthen-9-carbon.säuretropinesterwerden mit 1 g Methyljodid
in 10 ccm Chloroform 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der vom Lösungsmittel befreite
Rückstand wird in Äther aufgeschlämmt, die Mischung abgesaugt und das Methjodid
aus wasserfreiem Äther umkristallisiert; F. = 240° C.
-
c) 1,5 g Xanthen-9-carbonsäuretropinester werden mit 1 g Äthyljodid
3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der von überschüssigem Äthyljodid befreite Rückstand
wird in Äther aufgeschlämmt, abgesaugt und das Äthjodid aus Isopropanol und wasserfreiem
Äthanol umkristallisiert; F. = 221° C.
-
In ähnlicher Weise kann man folgende Verbindungen herstellen: Xanthen-9-carbonsäuretropinesterbrombutylat
aus Butylbromid und Xanthen-9-carbonsäuretropinester; weiße leicht wasserlösliche,
stark hygroskopische Kristalle; F. = 128° C; 1,4-Butylen-bis-(Xanthen-9-carbonsäuretropinesterbromid)
aus 1,4-Butylendibromid und Xanthen-9-carbonsäuretropinester, aus Methanol-Äther
umkristallisiert; F. = 233° C; Diäthoxyäthyl-w,oi bis-(Xanthen-9-carbonsäuretropinesterbromid)
aus Äthylenglykol-bis-(ß-bromäthyl)-äther und Xanthen-9-carbonsäuretropinester;
weiße, leicht wasserlösliche, stark hygroskopische Kristalle; F. =120°C.