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Verfahren zur Herstellung eines 3-niedermolekularen Alkoxy-19-nor-A,"'°I-androstadien-1
7-ons Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3niedermolekularen
Alkoxy-19-nord2>5(io)-androstadien-17-onen, insbesondere der entsprechenden 3-Methoxy-Verbindung,
sowie von gewissen neuen Zwischenprodukten für die Herstellung dieser Verbindungen.
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3-Methoxy-19-nor-d 2,5 tlo>-androstadien-17-on ist eine bekannte Verbindung,
die leicht in das wertvolle progestationale Hormon d4-19-nor-17-Äthinyl-androsten-17ß-ol-3-on
(19-Nor-äthinyltestosteron) umgewandelt werden kann, wie es in der USA.-Patentschrift
2 744122 angegeben worden ist. Obgleich in dieser USA.-Patentschrift ein Verfahren
für die Herstellung eines 19-Noräthinyltestosterons offenbart worden ist, so wurde
gemäß vorliegender Erfindung jedoch ein wirksameres Verfahren gefunden, nach welchem
als Ausgangsmaterial Östron benutzt wird. Dieses umfaßt die Herstellung des neuen
17-Diacetals des Ostrons, die Umwandlung des Östron-17-diacetals in die entsprechende
3niedermolekulare Alkoxyverbindung, die Reduktion des aromatischen Systems im Ring
A zu einem Dien-System durch Reaktion mit einem Alkalimetall in Lösung in flüssigem
Ammoniak und schließlich die selektive Hydrolyse des neuen 17-Diacetals des 3niedermolekularen
Alkoxy-19-nord2,5(i°)-androstadien-17-ons zu dem entsprechenden 3niedermolekularen
Alkoxy-19-nor-d 2r5 (lo)-androstadien-17-ons. In diese Verbindungen läßt sich nach
bekanntem Verfahren eine 17a-ständige Äthinylgruppe durch Umsetzung mit Acetylen
in Gegenwart von Kalium-tert.-amylat einführen und anschließend kann mit einer verdünnten
Säure z. B. die 3-Methoxyverbindung unter gleichzeitiger Verschiebung der Doppelbindung
zum 19-Nor-17-äthinyltestosteron hydrolysiert werden.
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Die folgende Gleichung veranschaulicht das erfindungsgemäße Verfahren
und die Herstellung der vorstehend genannten neuen Zwischenverbindungen.
In der obigen Gleichung steht R für eine niedermolekulare Alkylgruppe.
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Für die Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird das Östron in einem organischen Lösungsmittel, wie absolutem Äthanol, suspendiert
und in üblicher «'eise mit Äthylorthoformiat in Gegenwart einer kleinen Menge Mineralsäure,
wie Schwefelsäure, kurze Zeit auf 40°C erhitzt. Darauf wird weiteres Äthylorthoformiat
zugesetzt und das Erhitzen eine kurze Zeit bei einer etwas höheren Temperatur fortgesetzt,
bis das gesamte Östron in Lösung gegangen ist. Die Lösung wird dann abgekühlt, und
es wird langsam Alkali, wie Kaliumhydroxyd, und dann Wasser zugesetzt. Die Lösung
enthält nun das Diacetal des Östrons, das ohne Abscheidung für die weitere Reaktion
benutzt werden kann.
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Zur Herstellung des entsprechenden 3-Äthers, wie beispielsweise des
Methyläthers, wird der Lösung tropfenweise Dimethylsulfat zusammen mit Kaliumhydroxyd
oder einem anderen Alkalihydroxyd in Perlform zugesetzt, wobei der pH-Wert über
11 gehalten wird. Nach dem Zusatz des Dimethylsulfats wird Wasser und eine weitere
Menge Alkali zugesetzt. Das Durchrühren wird dann eine kurze Zeit fortgesetzt, um
die Hydrolyse des überschüssigen Dimethylsulfats zu Ende zu führen. Das erhaltene
kristalline Produkt wird abfiltriert, gewaschen und in einem organischen Lösungsmittel,
wie Hexan, das Pyridin enthält, gelöst und die Lösung konzentriert. Es wird ein
Öl erhalten, das aus dem 17-Diacetal des Östron-3-methyläther besteht und das ohne
weitere Reinigung für die nächste Verfahrensstufe benutzt oder unter Kühlung aufbewahrt
werden kann. Für die Reduktion wird das 17-Diacetal des Östron-3-methyläthers in
einem organischen Lösungsmittel, wie einem Glykolmonoäther, bekannt unter der Handelsbezeichnung
Dowanol33), gelöst und die Lösung auf eine wesentlich unter Zimmertemperatur liegende
Temperatur, wie beispielsweise auf etwa 3°C, abgekühlt. Es wird wasserfreies flüssiges
Ammoniak und dann ein Alkalimetall in kleinen Stücken, wie Lithiummetall, zugesetzt.
Die Reaktionslösung wird etwa 1 Stunde gerührt, worauf Wasser, das eine kleine Menge
Hydrochinon enthält, zugesetzt wird. Das Produkt wird abfiltriert und beispielsweise
mit Wasser, das eine kleine Menge Hydrochinon enthält, neutralgewaschen. Das erhaltene
Produkt ist das 3-Methvläther-17-diacetal des 19-Nor-42,5(1o)-androstadien-3ß-ol-17-ons.
Das feuchte Produkt dieser Stufe wird unter Rühren in einem organischen Lösungsmittel,
wie Benzol, gelöst. Es wird dann Äthylalkohol zugesetzt und die Temperatur der Lösung
auf Zimmertemperatur oder etwa 20°C eingestellt. Darauf wird unter kräftigem Rühren
gerade nur so viel Säure, vorzugsweise eine verdünnte Mineralsäure, wie Schwefelsäure,
in Alkohol zugesetzt, daß ein leicht saurer Zustand erzeugt wird, worauf man die
Reaktion sich eine kurze Zeit, wie beispielsweise 16 Sekunden bis zu i Minute, fortsetzen
läßt. Es wurde gefunden, daß bei dieser kurzen Hydrolysezeit, die durch den Zusatz
einer Base, wie Kaliumhydroxyd, in Wasser und Alkohol beendet wird, eine quantitative
selektive Hydrolyse der schützenden Diacetalgruppierung in Stellung 17 erfolgt,
ohne daß die Äthergruppe in der 3-Stellung beeinflußt wird. Das erhaltene Produkt
besteht.beispielsweise aus dem 3-ilethoxy-19-nor-42#5(io)-androstadien-17-on, das
nach bekannten Verfahren in 19-nor-Äthinyltestosteron umgewandelt werden kann.
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Das Verfahren hat den wesentlichen Vorteil, daß die Reduktion des
aromatischen Systems zu dem 44-3-Ketosystem unter dem Schutz der Ketogruppe in 17-Stellung
in Form des Diacetals durchgeführt wird. Auf diese Weise wird die Notwendigkeit
der Regenerierung dieser Gruppe durch nachträgliche Oxydation vermieden, die praktisch
nur schwierig und mit Gefahr durchzuführen ist.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das folgende Beispiel näher
veranschaulicht. Beispiel a) 100 g vollkommen trockenes, in 400 ccm absolutem Äthanol
suspendiertes Östron werden mit 100 ccm wasserfreiem Äthylorthoformiat behandelt.
Unter leichtem Rühren wird dann 1 ccm chemisch reine Schwefelsäure zugesetzt und
das Gemisch 35 Minuten auf 40°C erwärmt. Es werden dann weitere 25 ccm Äthylorthoformiat
zugesetzt, und das Erhitzen wird 20 bis 30 Minuten auf 55°C fortgesetzt, bis das
gesamte Östron in Lösung gegangen ist. Unter äußerem Kühlen werden dann im Laufe
von 15 Minuten 50 g Kaliumhydroxyd in Schuppen- oder Perlform zugesetzt, die Temperatur
auf 10°C erniedrigt und dann 400 ccm Wasser zugesetzt.
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Unter kräftigem Rühren werden dann gleichzeitig (a) 55 ccm Dimethylsulfat
mit einer Geschwindigkeit von etwa 2 bis 3 Tropfen/Sek. und (b) Kaliumhydroxyd in
Perlform in Mengen von jeweils 10 g zugesetzt, so daß der pH-Wert unter 11 zu fallen
neigt. Nach dem Zusatz des gesamten Dimethylsulfats werden allmählich 400 ccm Wasser
zugesetzt und die Menge Kaliumhydroxyd einschließlich des bereits zugesetzten auf
50 g erhöht. Das Durchrühren wird weitere 30 Minuten fortgesetzt, um die Hydrolyse
des überschüssigen Dimethylsulfats zu Ende zu führen. Das kristalline Produkt wird
abfiltriert (aus dem Filtrat können etwa 50/, nicht umgesetztes Östron durch Ansäuern
zurückgewonnen werden), mit leicht alkalischem Wasser gut ausgewaschen und dann
in 21 Hexan, die 10 ccm Pyridin enthielten, gelöst. Das etwa vorhandene Wasser kann
in einem Scheidetrichter abgetrennt werden. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet
und schnell bei der Temperatur des Dampfbades konzentriert. Kurz vor Ende wird die
Temperatur erniedrigt und die Konzentration unter verringertem Druck durchgeführt.
Auf diese Weise wird ein Öl im Gewicht von etwa 135 g erhalten, das aus dem 17-Diacetal
des Östron-3-methyläthers besteht, das ohne weitere Reinigung in der folgenden Verfahrensstufe
benutzt werden kann. Wenn die nächste Verfahrensmaßnahme nicht sofort durchgeführt
wird, so empfiehlt es sich, das Produkt in einem Kühlschrank aufzubewahren.
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b) Die nach a) erhaltenen 135 g des 17-Diacetals des Östron-3-methyläthers
werden in 41 wasserfreiem #.Dowanol 33.< gelöst, und die Lösung wird auf etwa
3°C abgekühlt. Unter kräftigem Rühren unter wasserfreien Bedingungen werden dann
61 wasserfreies flüssiges Ammoniak und dann nach etwa 4 bis 8 Minuten 100 g Lithiummetall
in kleinen Stücken zugesetzt. Das Durchrühren wird 60 :Minuten fortgesetzt, und
es werden dann 101 mit Eis versetztes destilliertes Wasser, das 1 %
Hydrochinon
enthält, zugesetzt. Das Produkt wird abfiltriert, wobei dafür gesorgt wird, daß
es nicht trocken in den Trichter gelangt, und mit einem großen Überschuß Wasser,
das 1 % Hydrochinon enthält, vollkommen neutral gewaschen. Auf diese Weise
werden 120 g des
3-Methyläther-17-diacetals des 19-Nor-d2>5(1o)-androstadien-3ß-ol-17-ons
erhalten.
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Das feuchte Produkt wird unter leichtem Rühren in 550 ccm Benzol gelöst,
und, falls notwendig, wird Wasser zugesetzt, so daß das Reaktionsgemisch ein Gewicht
von 900 g besitzt. Falls das Gemisch ein höheres Gewicht besitzt, wird eine gewisse
'.Menge des Wassers durch Dekantieren entfernt, bis das genannte Gewicht erreicht
ist. Es werden dann 21 96 °/oiger Alkohol zugesetzt, und die Temperatur der Lösung
wird auf 20°C eingestellt. Unter kräftigem Rühren wird eine Lösung von 4,4 ccm chemisch
seiner Schwefelsäure in 50 ccm Alkohol zugesetzt. Nach 16 Sekunden wird eine Lösung
von 15 g Kaliumhydroxyd in 10 ccm Wasser und 50 ccm Alkohol zugesetzt. Das Gemisch
soll leicht alkalisch bleiben, und mit dem Durchrühren wird dann aufgehört, um eine
Belüftung der Lösung zu vermeiden. Das Gemisch wird dann unter verringertem Druck
bei der Dampfbadtemperatur zur Trockne eingedampft, wobei ein Stickstoffstrom langsam
durch die Lösung geschickt wird. Nach der Beendigung wird der Stickstoffstrom aufrechterhalten,
bis das Produkt abgekühlt ist, worauf das Produkt unter einer Stickstoffatmosphäre
gehalten wird, bis es für die folgende Maßnahme benutzt wird. Das so erhaltene 2-Methoxy-19-nor-d2,5(lo)_androstadien-17-on
hat einen Schmelzpunkt von 128 bis 131°C; [a]n = -I- 199°.