EA011502B1 - Производные 6-алкенил-, 6-алкинил- и 6-эпоксиэпотилона, способ их получения и их применение в фармацевтических препаратах - Google Patents

Производные 6-алкенил-, 6-алкинил- и 6-эпоксиэпотилона, способ их получения и их применение в фармацевтических препаратах Download PDF

Info

Publication number
EA011502B1
EA011502B1 EA200101025A EA200101025A EA011502B1 EA 011502 B1 EA011502 B1 EA 011502B1 EA 200101025 A EA200101025 A EA 200101025A EA 200101025 A EA200101025 A EA 200101025A EA 011502 B1 EA011502 B1 EA 011502B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tetramethyl
dihydroxy
dione
group
compound
Prior art date
Application number
EA200101025A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200101025A1 (ru
Inventor
Ульрих Клар
Вольфганг Шведе
Вернер Скубалла
Бернд Бухманн
Йенс Хоффманн
Роземари Лихтнер
Original Assignee
Шеринг Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19921086A external-priority patent/DE19921086A1/de
Priority claimed from DE19954228A external-priority patent/DE19954228A1/de
Priority claimed from DE10015836A external-priority patent/DE10015836A1/de
Application filed by Шеринг Акциенгезельшафт filed Critical Шеринг Акциенгезельшафт
Publication of EA200101025A1 publication Critical patent/EA200101025A1/ru
Publication of EA011502B1 publication Critical patent/EA011502B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Abstract

В изобретении описаны новые производные 6-алкенил- и 6-алкинилэпотилона общей формулы I,в которой R, R, R, R, R, R, R, R, R, A, Y, D, E, G и Z имеют значения, указанные в описании. Новые соединения взаимодействуют с тубулином, стабилизируя образующиеся микротрубочки. Они способны фазовоспецифично влиять на клеточное деление и, таким образом, могут быть использованы для лечения заболеваний и состояний, обусловленных необходимостью воздействия на рост клеток, деление клеток и/или их пролиферацию. Предлагаемые соединения могут быть использованы для лечения злокачественных опухолей, например карциномы яичников, желудка, толстой кишки, аденокарциномы, карциномы молочной железы, легких, головы и шеи, злокачественной меланомы, острой лимфоцитарной и миелоцитарной лейкемии. Кроме того, предложенные соединения могут быть использованы для антиангиогенной терапии, а также для лечения хронических воспалительных заболеваний (таких, как псориаз, артрит). В изобретении также описаны способы применения и получения соединений.

Description

Предпосылки изобретения
Нойе и др. описывают цитотоксическую активность природных веществ эпотилона А (К=водород) и эпотилона В (К=метил) следующей формулы:
например, в Апдете. Сйет. (АррБеб Сйет.), 1996, 108, 1571-1673. Благодаря своей селективности ίη νίΐτο для культур клеток молочной железы и культур клеток кишечника и значительно большей активности против Р-гликопротеинобразующих мультирезистентных опухолевых культур по сравнению с таксолом, так же, как и физическим свойствам, которые превосходят аналогичные у таксола, например его растворимость в воде выше в 30 раз, этот новый структурный класс имеет особенные преимущества для разработки фармацевтического агента для лечения злокачественных опухолей.
Природные вещества недостаточно стабильны как химически, так и метаболически для получения из них фармацевтических агентов. Чтобы избавиться от этих помех, необходимо внести модификации в природное вещество. Такие модификации становятся возможными только при подходе полного синтеза и требуют стратегий синтеза, которые позволяют широкую модификацию природного вещества. Целью структурных изменений также является расширение сферы терапевтического воздействия. Это можно сделать, только увеличивая селективность воздействия, и/или увеличивая активную силу, и/или снижая нежелательные токсические побочные эффекты, как описано в Ргос. №11. Асаб. 8с1. И8А 1998, 95, 9542-9647.
Полный синтез эпотилона А описан 8с1ип/ег и др. в Сйет. Еиг. 1. 1996, 2, Νο. 11, 1477-1482 и в Апде\\\ Сйет. 1997, 109, Νο. 5, стр. 543-544. Производные эпотилона уже были описаны НбДе и др. в νθ 97/19086. Эти производные получали исходя из природной формы эпотилона А или эпотилона В. В качестве возможных исходных продуктов для этой цели также описаны эпотилоны С и Ό (двойная связь между атомами углерода 12 и 13: эпотилон С=дезоксиэпотилон А; эпотилон Э=дезоксиэпотилон В).
Другой вариант синтеза эпотилона и производных эпотилона описан у №со1аои и др. в Апде\\\ Сйет. 1997, 109, Νο. 1/2, стр. 170-172. Процесс синтеза эпотилонов А и В и некоторых аналогов эпотилона был описан в №1иге. том 387, 1997, стр. 268-272; синтез эпотилона А и его производных описан в 1. Ат. Сйет. 8ос., том. 119, Νο. 34, 1997, стр. 7960-7973, а процесс синтеза эпотилонов А и В и нескольких аналогов эпотилона описан в 1. Ат. Сйет. 8οα том. 119, Νο. 34, 1997, стр. 7974-7991 также у Νχοΐαοιι и др.
ΝκοΗου и др. также описывают в Апде\\\ Сйет. 1997, 109, Νο. 19, стр. 2181-2187 производство аналогов эпотилона А с использованием комбинативного твердофазного синтеза. Там также описаны некоторые аналоги эпотилона В.
Производные эпотилона, в некоторых случаях также и эпотилоны С и Ό, также описаны в патентных заявках νθ 99/07592, νθ 99/02514, νθ 99/01124, νθ 99/67252, νθ 98/25929, νθ 97/19086, νθ 93/38192, νθ 99/22461 и νθ 99/58534.
В производных эпотилона, известных ранее, у 6 атома углерода эпотилонового скелета не присутствовали алкенильный, алкинильный или эпокси-радикалы (см. формулу выше).
Краткое описание изобретения
Целью данного изобретения было сделать доступными новые производные эпотилона, которые достаточно стабильны как химически, так и метаболически для получения фармацевтических агентов, которые превосходят природные производные по своему терапевтическому воздействию, селективности действия и/или нежелательных токсических побочных эффектов и/или их активной силе.
При дальнейшем изучении спецификации и приложенной формулы изобретения дальнейшие объекты и преимущества настоящего изобретения станут очевидны специалисту в данной области.
В изобретение включены новые производные эпотилона и соединения общей формулы I
в которой
В1а, В1Ь одинаковы или различны и представляют собой атом водорода, Ц-Сюалкил, который может быть необязательно перфторирован или замещен 1-5 атомами галогена, гидроксильными группами, С1-С4алкоксигруппами или С6-С12арильными группами, которые могут быть необязательно замещены 1-3 атомами галогена,
- 1 011502 или вместе представляют собой группу -(СН2)т-, в которой т=1, 2, 3, 4 или 5, или группу -(СН2)-О-(СН2)-,
К2а представляет собой водород, С1-С10алкил, который может быть необязательно перфторирован или замещен 1-5 атомами галогена, гидроксильными группами, С1-С4алкоксигруппами или С6-С12арильными группами, которые могут быть необязательно замещены 1-3 атомами галогена, -(СН2)га-С^С(СН2)ра-К26а, -(СН2)га-С=С-(СН2)ра-К26а, п(Н,С|—о О—ί0Η1)η —---1_(Снр_-к2ва —(0Ηϊ)_1---и(Сн2
К2Ь представляет собой -(СН;). -С С-(СН.+ ·. -К2. -(СН;). -СС-(СН;), ·. -К'.
(Сн,)—-к260 » или
η принимает значения от 0 до 5, га, гЬ имеют одинаковые или разные значения от 0 до 4, ра, р' имеют одинаковые или разные значения от 0 до 3,
К3а представляет собой водород, С1-С10алкил, который может быть необязательно перфторирован или замещен 1-5 атомами галогена, гидроксильными группами, С1-С4алкоксигруппами или С6-С12арильными группами, которые могут быть необязательно замещены 1-3 атомами галогена,
К3Ь представляет собой ОН или группу ОРО14, где РС14 означает защитную группу,
К14 представляет собой водород, ОК14а или На1, где К14а обозначает водород, 8О2алкил, 8О2арил или 8О2аралкил,
К4 представляет собой водород, С1-С10алкил, который необязательно замещен; На1, ОК25 или СЫ,
К25 представляет собой водород или защитную группу РС5,
К26а, К26Ь одинаковы или различны и представляют собой водород, С1-С10алкил, который необязательно замещен, или, если ра или рЬ>0, дополнительно группу ОК27,
К27 представляет собой водород или защитную группу РС6,
К5 представляет собой водород, С1-С10алкил,
К6, К7, каждый представляет собой атом водорода или вместе дополнительную связь или атом кислорода,
С представляет собой группу Х=СК8- или би- или трициклическую арильную группу, содержащую от 5 до 12 атомов в цикле,
К8 представляет собой водород, галоген, СЫ или С1-С20алкил, С6-С12арил, С7-С20аралкил, каждый из которых может быть замещен,
X представляет собой атом кислорода, две алкоксигруппы ОК23, С2-С10алкилен-а,ш-диоксигруппу, которая может быть разветвленной или неразветвленной, Н/ОК9 или группу СК10К11, где
К23 обозначает С1-С20алкильный радикал,
К9 обозначает водород или защитную группу РСХ,
К10, К11 различны или одинаковы и представляют собой водород, С1-С20алкил, С6-С12арил или С7С20аралкил, каждый из которых необязательно замещен, или К10 и К11 вместе с атомом углерода метилена образуют 5-7-членное карбоциклическое кольцо,
Ό-Ε представляет собой группу -СН2-СН2-, -О-СН2-,
А-Υ представляет собой группу О-С(=О), О-СН2, СН2С(=О) или ЫК29-С(=О), где
К29 обозначает водород или С1-С10алкил,
Ζ представляет собой атом кислорода или Н/ОК12, где
К12 является водородом или защитной группой РС2,
На1 обозначает галоген, при том, что «арил» обозначает карбоциклическую арильную группу или гетероциклическую арильную группу, содержащую от 5 до 12 атомов, такую как, например, фенил или нафтил, или гетероциклил, содержащий 1 или более гетероатомов, выбранных из О, 8, Ν, такой как, например, тиенил, пиридил, оксазолил, пиразолил, тиазолил, хинолил, а понятие «замещенный» для указанных случаев включает такие заместители для необязательных арильных заместителей, как, например, атом галогена, ОН, О-алкил, СО2Н, СО2алкил, -ЫН2, -ЫО2, Ν3, СЫ, С1-С20алкил, С1-С20ацил, С1-С20ацилокси, заместители для алкильных групп, если специально не оговорено, обозначают перфторзамещение или замещение 1-5 атомами галогена, гидроксильными группами, С1-С4алкоксигруппами или С6-С12арильными группами, которые могут быть необязательно замещены 1-3 атомами галогена; а все защитные группы РС, в том числе имеющие верхний индекс, обозначают общепринятые, такие как, например, алкил, алкил- или арилзамещенный силил, С4-С7циклоалкил, ацил, ароил, алкоксикарбонил.
Получение новых производных и соединений эпотилона можно производить путем связывания трех фрагментов Аг, Вг и Сг, этот способ описан далее в изобретении. Места соединения фрагментов показаны на общей формуле I' тремя линиями, перечеркивающими связи.
Г,
А обозначает С1-С6фрагмент (система нумерации для эпотилона) общей формулы А-1 или А-2
или
А-2 в которой
К.1'1'. К15', К2а' и К25' имеют значения, указанные для К1а, К15, К2'1 и К25, и
Я13 представляет собой СН2ОЯ13а, СН2-На1, СНО, СО2К135, СОНа1,
Я14 представляет собой водород, ОК14а, На1, О8О2К145,
К13а, К14а представляют собой водород, ЗО2-алкил, ЗО2-арил, ЗО2-аралкил или вместе образуют группу -(СН2)О- или группу СК15аК155,
К135, К145 представляют собой водород, С1-С20алкил, С6-С12арил, С7-С20аралкил, каждый из которых необязательно замещен,
К15а, К155 различны или одинаковы и представляют собой водород, С1-С10алкил, арил, С7-С20аралкил или вместе образуют группу -(СН2)Ч, о принимает значения от 2 до 4, μ принимает значения от 3 до 6,
К30 обозначает водород,
К31 обозначает гидроксил, или
К30, К31 вместе обозначают атом кислорода или С2-С10алкилен-а,ш-диоксигруппу, которые могут быть разветвленными и неразветвленными, или
К30, К31 независимо друг от друга обозначают С1-С10алкоксигруппу, включая все стереоизомеры, так же, как и их смеси, и свободные гидроксильные группы в К13, К14 и К31 могут быть этерифицированы, эстерифицированы, свободные карбонильные группы могут быть кетализированы в А-1 или А-2 и К13, преобразованы в энольный эфир или восстановлены, а свободные кислотные группы в А-1 или А-2 могут быть преобразованы в их соли при помощи оснований.
В£ обозначает С7-С12фрагмент (система нумерации для эпотилонов) общей формулы
νν ε<
в которой
Ό, Е, К3а', К4' апб К5' имеют значения, ранее указанные для Ό, Е, К3а, К4 и К5, и
V представляет собой атом кислорода, две алкоксигруппы ОК17, С2-С10алкилен-а,ш-диоксигруппу, которая может быть разветвленной или неразветвленной, или Н/ОК15, представляет собой атом кислорода, две алкоксигруппы ОК19, С2-С10алкилен-а,ш-диоксигруппу, которая может быть разветвленной или неразветвленной, или Н/ОК18,
К19, К18 независимо один от другого обозначают водород или защитную группу РС1,
К17, К15 независимо один от другого обозначают необязательно замещенный С1-С21 алкил,
С£ обозначает С13-С16фрагмент (система нумерации для эпотилонов) общей формулы
- 3 011502
в которой
С представляет собой группу Х=СК8, бицикло- или трициклоарильный радикал,
К8 имеет значение, ранее упомянутое в общей формуле I для К8, и
К7 представляет собой атом водорода,
29 2
К представляет собой галоген, Ν3, ΝΗΚ , гидроксигруппу, защищенную гидроксигруппу О-РС , защищенную аминогруппу ΝΚ29ρΑ. С1-С10алкилсульфонилоксигруппу, необязательно замещенную С;С4алкилом, азотом, хлором или бромом бензоилоксигруппу, группу ΝΚ298Ο^Η3, группу ΝΚ29ί.’(=Ο)ί.Ή3. группу СН2-С(=О)-СН3,
К21 представляет собой гидроксигруппу, галоген, защищенную гидроксигруппу ОРС3, фосфонийгалидный радикал РРй3+На1-(Рй=фенил; На1=Р, С1, Вг, I), фосфонатный радикал Р(О)(ОЦ)2 (Ц=С1-С10алкил или фенил) или фосфиноксидный радикал Р(О)Рй2 (Рй=фенил),
X представляет собой атом кислорода, две алкоксигруппы ОК23, С2-С10алкилен-а,ш-диоксигруппу, которая может быть разветвленной или неразветвленной, Η/ОК9 или группу СК10К11, где
К9 обозначает С1-С20алкильный радикал,
К10 обозначает водород или защитную группу РС3,
К10, К11 различны или одинаковы и обозначают водород, С1-С20алкильный, С6-С12арильный или С7С20аралкильный радикал, каждый из которых необязательно замещен, или
К10 и К11 вместе с атомом углерода метилена совместно образуют 5-7-членное карбоциклическое кольцо.
В качестве алкильных групп К1а, К1Ь, К2а, К2Ь, К3а, К4, К5, К8, К10, К11, К13а, К13Ь, К14а, К14Ь, К15а, К15Ь, К17, К19, К23, К26а, К26Ь, К28а, К28Ь и К29 могут служить разветвленные или неразветвленные алкильные группы с 1-20 атомами углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гептил, гексил и децил.
Алкильные группы К1а, К1Ь, К2а, К2Ь, К3а, К4, К5, К8, К10, К11, К13а, К13Ь, К14а, К14Ь, К15а, К17, К19, К23, К26а, К26Ь, К28а, К28Ь и К29 могут быть перфторированы или замещены 1-5 атомами галогена, гидроксигруппами, С1-С4алкоксигруппами, С6-С12арильными группами (которые могут быть замещены 1-3 атомами галогена).
В качестве арильных радикалов, упомянутых выше и далее, в частности К1а, К1Ь, К2а, К2Ь, К3а, К4, К5, К, К, К, К , К , К , К , К , К, К, К, К , К , К , К и К, приемлемыми примерами могут быть замещенные или незамещенные карбоциклические или гетероциклические радикалы с 1 или более гетероатомами, такие как, например, фенил, нафтил, фурил, тиенил, пиридил, пиразолил, пиримидинил, оксазолил, пиридазинил, пиразинил, хинолил, тиазолил, бензотиазолил и бензоксазолил, которые могут быть замещены в одной или более позициях галогеном, ОН, О-алкильной, СО2Н, СО2-алкильной, -ΝΗ2, -ЛО2, -Ν3, -СН С1-С20алкильной, С1-С20ацильной, С1-С20алкоксигруппами.
В качестве би- и трициклических арильных радикалов С или С' пригодны замещенные и незамещенные, карбоциклические или гетероциклические радикалы с 1 или более гетероатомами, такие как, например, нафтил, антрил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, бензоксазинил, бензофуранил, индолил, индазолил, хиноксалинил, тетрагидроизоквинолинил, тертрагидрохинолинил, тиенопиридинил, пиридориридинил, бензопиразолил, бензотриазолил, дигидроиндолил, которые могут быть замещены или незамещены в одной или более позициях галогеном, ОН, О-алкильной, СО2Н, СО2-алкильной, -ΝΗ2, -ЫО2, -Ν3, -СИ, С1-С20алкильной, С1-С20ацильной, С1-С20алкоксигруппами.
Аралкильные группы в К1а, К1Ь, К2а, К2Ь, К3а, К4, К5, К8, К10, К11, К13а, К13Ь, К14а, К14Ь, К15а, К15Ь, К17, К19, К23, К26а, К26Ь, К28а, К28Ь и К29 могут иметь в кольце(ах) до 14 С атомов, предпочтительно от 6 до 10, а в алкильной цепи от 1 до 8, предпочтительно от 1 до 4 атомов. В качестве аралкильных радикалов пригодны, например, бензил, фенилэтил, нафтилметил, нафтилэтил и пиридинилпропил. Кольца могут быть замещены в одной или более позициях галогеном, ОН, О-алкильной, СО2Н, СО2-алкильной, -ΝΗ2, -ЫО2, -Ν3, -СЛ, С1-С20алкильной, С1-С20ацильной, С1-С20алкоксигруппами.
Алкоксигруппы. присутствовавшие в К30 К31 и X в общей формуле I, в каждом случае должны содержать от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительными являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси и т-бутоксигруппы.
В качестве представителей всех защитных групп РС (т.е. каждой из защитных групп РС, включая имеющие верхний индекс) можно упомянуть алкил- и/или арилзамещенный силил, С1-С20алкил, С4-С7 циклоалкил, который дополнительно может содержать атом кислорода в кольце, арил, С7-С20аралкил, С1-С20ацил, ароил и С1С20алкоксикарбонил. Другие защитные группы известны в данной области и могут использоваться, как известно.
В качестве алкильных, силильных и ацильных радикалов для защитных групп РС пригодны радикалы, известные специалисту в данной области техники. Предпочтительными являются алкильные или силильные радикалы, которые могут легко отщепляться от соответствующих алкиловых и силиловых эфиров, такие как, например, метоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, триметилсилил, триэтилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, трибензилсилил, триизопропилсилил, бензил, паранитробензил, параметоксибензил, а также алкилсульфонил и арилсуль
- 4 011502 фонил. В качестве ацильных радикалов пригодны, например, формил, ацетил, пропионил, изопропионил, пивалил, бутирил или бензоил, которые могут быть замещены амино- и/или гидроксигруппами.
В качестве аминозащитных групп пригодны радикалы, известные специалисту в данной области техники. В качестве примера можно упомянуть А11ос-, Вос-, Ζ-, бензил, ί-тос-, Тгос, 8!аЬа§е или Вснхо51аЬа5С группы.
Ацильные группы РС могут содержать от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительными являются формильная, ацетильная, пропионильная, изопропионильная и пивалильная группы.
Индекс т в алкиленовой группе, образованной из К.1'1 и К.1Ь, предпочтительно обозначает 1, 2, 3 или 4.
Соединения, перечисленные ниже, являются предпочтительными по изобретению: (48,7Κ,88,98,13Ζ,168(Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(бут-3 -ин-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион, (48,7Κ,88,98,13Ζ,168(Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(бут-3 -ен-1 -ил)циклогексадец- 13-ен-2,6-дион, (48,7К,88,98,13Е,168(Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(бут-3 -ин-1 -ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион, (18,38(Е),78,10К,118,128,16К.)-7,11-дигидрокси-10-(бут-3-ин-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (А) и (1К,38(Е),78,10К,118,128,168)-7,11-дигидрокси-10-(бут-3-ин-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (В), (18,38(Е),78,10К,118,128,16К.)-7,11-дигидрокси-10-(бут-3-ен-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (А) и (1К,38(Е),78,10К,118,128,168)-7,11-дигидрокси-10-(бут-3-ен-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (В), (18,38(Е),78,10К,118,128,168)-7,11-дигидрокси-10-(бут-3-ин-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (А) и (1К,38(Е),78,10К,118,128,16К.)-7,11-дигидрокси-10-(бут-3-ин-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (В), (48,7К,88,98,13Е,168(Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(бут-3 -ен-1 -ил)циклогексадец- 13-ен-2,6-дион, (18,38(Е),78,10К,118,128,168)-7,11-дигидрокси-10-(бут-3-ен-1-ил)-3-(1-метил-(2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (А) и (1К,38(Е),78,10К,118,128,16К.)-7,11-дигидрокси-10-(бут-3-ен-1-ил)-3-(1-метил-(2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (В), (48,7Κ.,88,98,13Ζ,168(Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион, (18,38(Е),78,10К,118,128,16К.)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-метилтиазол-4ил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (А) и (1К,38(Е),78,10К,118,128,168)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-метилтиазол-4ил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (В), (48,7К.,88,98,13Е,168(Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион, (1К,38(Е),78,10К,118,128,16К.)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-метилтиазол-4ил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (А) и (18,38(Е),78,10К,118,128,168)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-метилтиазол-4ил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (В), (48,7Κ,88,98,13Ζ,168(Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ин-1-ил)циклогексадец-13 -ен-2,6-дион, (48,7К,88,98,13Е,168(Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ин-1-ил)циклогексадец-13 -ен-2,6-дион, (48,7Κ,88,98,13Ζ,168(Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1 -ил)циклогексадец-13 -ен-2,6-дион, (48,7К,88,98,13Е,168(Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)циклогексадец-13 -ен-2,6-дион, (18/1К,38(Е),78,10К.(К.8),118,128,16В/8)-7,11-дигидрокси-10-(2,3-эпоксипроп-1-ил)-3-(1-метил-2-(2И-оксидопиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион, (18,38(Е),78,10К.(К. или 8),118, 128,16К.)-7,11-дигидрокси-10-(2,3-эпоксипроп-1-ил)-3-(1-метил-2-(2И-оксидопиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (А) и (1К,38(Е),78,10К.(К. или 8),118,128,168)-7,11-дигидрокси-10-(2,3-эпоксипроп-1-ил)-3-(1-метил-2-(2И-оксидопиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (В), (18/К,38(Е),78,10К.(8 или К.),118,128,6В/8)-7,11-дигидрокси-10-(2,3-эпоксипроп-1-ил)-3-(1-метил-2(2-Ы-оксидопиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион, (48,7Κ,88,98,13Ζ,168(Κ. или 8))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион (А) и
- 5 011502 (48.7Κ.88.98.13Ζ.168(8 или К))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион (В), (48.7К.88.98.1пЖ168)-4.8-дигидрокси-16-(2-метилбензоксазол-5-ил)-1-окса-5.5.9.13-тетраметил-7(проп-2-ен-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион, (48,7Β,88,98,13Е,168)-4,8-дигидрокси-16-(2-метилбензоксазол-5-ил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7(проп-2-ен-1-ил)циклогексадец-13-ен-2.6-дион.
(48.7К.88.98.1пЖ168Д))-4.8-дигидрокси-16-(1-(|)тор-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-7-(проп-2-ин-1ил)-1 -окса-5.5.9.13 -тетраметил)циклогексадец-13^-2.6^^3^ (48.7К.88.98.13Е.168Д))-4.8-дигидрокси-16-(1-(|)тор-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-7-(проп-2-ин-1ил^-окса^^ДИ -тетраметил)циклогексадец-13^-2.6^^^ (18.38Д).78.1(Ж118.128.16К)-7.11-дигидрокси-3-(1-(|)тор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-10-(проп2-ин-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (А) и (Ж38Д).78.1(Ж118.128.168)-7.11-дигидрокси-3-(1-(|)тор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-10-(проп2-ин-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (В). (18,38(Ζ),78,10Β,118,128,168)-7,11-дигидрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-10-(проп2-ин-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (А). и (1Β,38(Ζ),78,10Β,118,128,16Β)-7,11-дигидрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-10-(проп2-ин-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (В). и (18Β,38(Ζ),78,10Β,118,128,168Β)-7,11-дигидрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-10(проп-2-ин-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (С).
(48.7К.88.98.1пЖ168Д))-4.8-дигидрокси-16-(1-(|)тор-2-(2-метилоксазол-4-ил)этенил)-7-(проп-2-ин1-ил)-1-окса-5.5Д13 -тетраметилцклогексадец-13^-2.6^^¾ (48.7К.88.98.13Е.168Д))-4.8-дигидрокси-16-(1-(|)тор-2-(2-метилоксазол-4-ил)этенил)-7-(проп-2-ин1-ил)- 1-окса-5.5 Д13 -тетраметилцклогексадец-13^-2.6^^¾ (48,7Β,88,98,13Ζ,168)-4,8-дигидрокси-16-(2-метилбензотиазол-5-ил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1 -ил)-цилогексадец-И-ен^к-дион.
(48,7Β,88,98,13Е,168)-4,8-дигидрокси-16-(2-метилбензотиазол-5-ил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1 -ил)-цклогексадец-И-ен^^-дион.
(18.38.78.1(Ж118.128.16К)-7.11-дигидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-
8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (А) и (Ж38.78.1(Ж118.128.168)-7.11-дигидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-
8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (В). (18,38,78,10ΚД18,128,16Κ)-7,11-дигидрокси-3-(2-метилбензоксазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-
8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (А) и (Ж38.78.1(Ж118.128.16К)-7.11-дигидрокси-3-(2-метилбензоксазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-
8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (В).
Получение частичных фрагментов А£
Частичные (фрагменты (компоненты синтеза) общей (ормулы А-1 можно получить исходя из предшественников. описанных в \УО 99/07692. таких как. например. А-1. Процесс подробнее пояснен на примере по схеме 1.
Гидроксильную группу. защищенную РС7 в А-1. освобождают. В качестве защитной группы РС7 пригодны защитные группы. описанные выше и известные специалисту в данной области техники. такие как. например. метоксиметил. метоксиэтил. этоксиэтил. тетрагидропиранил. тетрагидро(уранил. триме
- 6 011502 тилсилил, триэтилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, трибензилисилил, триизопропилсилил, бензил, паранитробензил, параметоксибензил, формил, ацетил, пропионил, изопропионил, пивалил, бутирил или бензоил. Описание можно найти, например, в РгсИесбме Сгоирз ίη Огдашс 8уп1йез1з, Тйеобота №. Огееп, бо1пт №йеу апб 8опз.
Предпочтительными являются группы, которые могут отщепляться под воздействием фторида, такие как, например, триметилсилильный, трет-бутилдиметилсилильный, трет-бутилдифенилсилильный, трибензилсилильный или триизопропильный радикалы.
Особенно предпочтительными являются трет-бутилдиметилсилильный радикал, триизопропилсилильный радикал и трет-бутилдифенилсилильный радикал.
В качестве защитных групп РО8а и РС8Ь применимы группы, ранее упомянутые для РС7, и группа -С'В28''В28Ь, в которой В28а и В28ь могут быть различны или одинаковы и обозначают водород, О-Сюалкил, арил, С7-С2оаралкил.
Предпочтительными являются защитные группы -СВ28аВ28Ь, в которых К.28а и Р28ь обозначают С1С8алкил или К.28а представляет собой водород, а К.28Ь представляет собой арил.
Особенно предпочтительной является группа -С(СН3)2.
Защитную группу РС7 отщепляют по способу, известному специалисту в данной области техники. Так как ею является силиловый эфир, то для отщепления используют реакцию с фторидами, такими как, например, фторид тетрабутиламмония, фтороводород-пиридиновый комплекс, фторид калия, или используют разведенные минеральные кислоты, используют каталитические количества кислот, таких как, например, паратолуолсульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая соль пиридина, камфорсульфоновая кислота в спиртовых растворах, предпочтительно в этаноле или изопропаноле.
Стадия Ь (Α-ΙΙ^Α-ΙΙΙ)
Окисление первичного спирта Α-ΙΙ до альдегида А-ΙΙΙ проводят по методам, известным специалисту в данной области техники. В качестве примера можно упомянуть окисление хлорохроматом пиридина, дихроматом пиридина, триоксид хрома-пиридиновым комплексом, окисление по методу Сверна и подобным, например с использованием хлорида оксалила и сульфоксида диметила, с использованием периодинана Десса-Мартина, с использование оксидов азота, таких как, например, М-метилморфолино-Νоксид в присутствии соответствующих катализаторов, таких как, например, перрутенат тетрапропиламмония в инертных растворителях. Предпочтительным является окисление по Сверну, а также Ν-метилморфолино-№оксидом с использованием перрутената тетрапропиламмония.
Стадия с (Α-ΙΙΙ^Α-Ιν)
Реакцию альдегидов А-ΙΙΙ с получением спиртов формулы Α-Ιν проводят с органометаллическими соединениями теоретической формулы М-СНВ2В2а, в которой М обозначает индий, щелочной металл, предпочтительно литий или двухвалентный металл МХ, где X представляет собой галоген, а радикал В2а имеет значения, упомянутые выше. В качестве двухвалентных металлов предпочтительными являются магний и цинк; в качестве галогена X предпочтительны хлор, бром и йод.
Стадия б (Α-Ιν^Α-ν)
Окисление вторичного спирта Α-Ιν до кетона Α-ν проводят в условиях, указанных для стадии ь). Предпочтительно окисление №метилморфолино-№оксидом с помощью перрутената тетрапропиламмония. Стадия е (Α-ν^Α-νΙ)
Для необязательного присоединения радикала В2Ь, который может иметь указанные ранее значения, кроме водорода, кетон общей формулы А-ν переводят в энолат с М в значении контркатиона при помощи сильных оснований, таких как предпочтительно диизопропиламид лития.
Стадия £ (Α-νΙ^Α-νΙΙ)
Энолат формулы Α-ΥΙ подвергают реакции с соединением общей формулы Х-Р2Ь, в которой X представляет собой галоген или другую уходящую группу, такую как, например, алкилсульфонат или арилсульфонат. В качестве галогена X предпочтительны хлор, бром и йод.
Частичные фрагменты (компоненты синтеза) общей формулы А-2 можно получить по методам, описанным в Лпде\\\ Сйет1е 1996, 108, 2976-2978. Еще один способ показан на схеме 2.
Схема 2
- 7 011502
Стадия а (Α-νΐΙΙ^Α-ΙΧ)
Окисление первичного спирта Α-νΐΙΙ до альдегида Α-ΙΧ проводят по методам, описанным для стадии Ь схемы 1. Предпочтительны окисление по Сверну и Ν-метилморфолино-Х-оксидом при помощи перрутената тетрапропиламмония.
Стадия Ь (Α-ΙΧ^Α-Х)
Карбонильную группу в Α-ΙΧ можно необязательно перевести в кеталь с использованием методов, известных специалисту в данной области техники.
Стадия с (А-Х^А-ΧΙ)
Гидроксильную группу, защищенную в А-Х защитной группой РО9, освобождают. В качестве защитной группы РО9 пригодны защитные группы, описанные для стадии схемы 1. Предпочтительны защитные группы, которые могут быть отщеплены воздействием фторида, такие как, например, триметилсилильный, трет-бутилдиметилсилильный, трет-бутилдифенилсилильный, трибензилсилильный или триизопропильный радикалы.
Особенно предпочтительны трет-бутилдиметилсилильный радикал, триизопропилсилильный радикал и трет-бутилдифенилсилильный радикал.
Стадия ά (Α-ΧΙ^Α-ΧΙΙ)
Окисление первичного спирта Α-ΧΙ до альдегида Α-ХП проводят по методам, описанным для стадии Ь схемы 1. Предпочтительно окисление по Сверну и №метилморфолино-№оксидом при помощи перрутената тетрапропиламмония.
Стадия е (А-ΧΙΙ^Α-ΧΙΙΙ)
Присоединение радикалов К2а' и/или К2Ь' и получение кетона Α-ΧΙΙΙ проводят, как описано для стадий с-£ схемы 1.
Получение частичных фрагментов В£
Частичные фрагменты (компоненты синтеза) общей формулы В£ можно получить по методам, описанным в АО 59/07692.
Получение частичных фрагментов С£
Частичные фрагменты (компоненты синтеза) общей формулы С£ можно получить по методам, описанным в ΌΕ 19751200.3, ΌΕ 19907480.1 и АО 99/07692, а также в РСТ/ЕР00/01333 и примере 21.
Получение частичных фрагментов Α£, Вг и С£, а также их циклизация в соединение формулы Ι также проводят аналогично описанному в АО 99/07692 для различных производных эпотилона, с той разницей, что в известных производных в 6 позиции не присутствует ненасыщенный радикал. АО 99/07692 уже подтверждает общую практичность принципа синтеза, описанного ниже для соединений по изобретению. Дополнительно в АО 99/07692 описаны многочисленные компоненты синтеза с общими формулами Α£, В£ и С£, из которых, необязательно в модифицированной форме в случае замещения по изобретению на 6 атоме углерода, можно получить другие соединения общей формулы Ι по настоящему изобретению. Компоненты синтеза общей формулы С£, в которых в качестве К8 выступает атом галогена, в особенности атом фтора, хлора или йода, являются объектом ΌΕ 15907480.1, а также РСТ/ЕР0/01333.
Частичные фрагменты общей формулы АВ или
в которой К1а', К1Ь', К2а', К2Ь', К3а, К4, К5, К13, К14, К30, К31, V и Ζ имеют значения, упомянутые ранее, а РО14 представляет собой атом водорода или защитную группу РО, можно получить из вышеупомянутых фрагментов Α£ и Вг по способу, показанному на схеме 3.
- 8 011502
Схема 3
Стадия аа (+ВГ^ЛВ)
Соединение Вг. в котором обозначает атом кислорода и необязательно присутствующие карбонильные группы защищены. алкилируют энолятом карбонильного соединения общей формулы Ад. Энолят получают воздействием сильных оснований. таких как. например. диизопропиламид лития. гексаметилдисилазан лития при низких температурах.
Частичные фрагменты общей формулы ВС
в которой В3а. В4. В5. В6. В7. В20. Ό. Е. С и имеют значения. упомянутые ранее. получают из ранее описанных фрагментов Вд и Сд по способу. показанному на схеме 4.
Соединение С. в котором В21 обозначает соль Виттига и необязательно присутствующие дополнительные карбонильные группы защищены. депротонируют подходящим основанием. таким как. например. н-бутиллитий. диизопропиламид лития. трет-бутанолат калия. гексаметилдисилазид натрия или лития. и проводят реакцию с соединением Вд. в котором V обозначает кислород. а обозначает две алкоксигруппы ОВ19. С2-С10алкилен-а.ш-диоксигруппу. которая может быть разветвленной или неразветвленной или содержать Н/ОВ18.
Частичные фрагменты общей формулы АВС (АВ+Сд)
или
- 9 011502
κ30 ζ Ρ?’
л.вс-2, в которой В1а', В1Ь', В2а', В2Ь', В3а, В4, В5, В6, В7, В13, В14, В30, В31, Ό, Е, С и Ζ имеют уже упомянутые значения, а РС14 представляет собой атом водорода или защитную группу РС, получают из ранее описанных фрагментов АВ и С по способу, показанному на схеме 5 и схеме 6.
Схема 5
Стадия ас (ЛВ+Сг^ЛВС)
Соединение Сг, в котором В21 обозначает соль Виттига, а необязательно присутствующие дополнительные карбонильные группы необязательно защищены, депротонируют подходящим основанием, например н-бутиллитием, диизопропиламидом лития, трет-бутанолатом калия, гексаметилдисилазидом натрия или лития, и проводят реакцию с соединением АВ, в котором V обозначает атом кислорода.
Схема 6
Стадия аб (Аг+ВС^АВС)
Соединение ВС, в котором обозначает атом кислорода, а необязательно присутствующие карбонильные группы защищены, алкилируют энолятом карбонильного соединения формулы Аг. Энолят получают действием сильных оснований, таких как, например, диизопропиламид лития, гексаметилдисила
- 10 011502 зан лития, при низких температурах.
Стадия ае (АВС-1 ^1)
Соединения АВС-1, в которых К.13 представляет собой карбоксильную кислоту СО2Н, а В20 представляет собой гидроксильную группу или аминогруппу, подвергают реакции по методам, известным специалисту в данной области техники, для образования больших макролидов или макролактамов соединений формулы I, в которых А-Υ имеют значение О-(С=О) группы или ИК29-С(=О) группы. Например, предпочтительным для образования лактона является метод, описанный в Веадеи18 £ог Огдашс 8упЖе818, том 16, стр. 353, с применением 2,4,6-трихлорбензойной кислоты и подходящих оснований, таких как, например, триэтиламин, 4-диметиламинопиридин, гидрид натрия. Например, для образования лактама предпочтительна реакция аминокислоты (В13 обозначает карбоксильную кислоту СО2Н и В20 обозначает группу ΝΗΒ29) с дифенилфосфорилазидом в присутствии основания.
Стадия аГ (АВС-1^1)
Соединения АВС-1, в которых В13 представляет собой группу СН2ОН, а В20 представляет собой гидроксильную группу, можно подвергать реакции предпочтительно с применением трифенилфосфина и азодиэфиров, таких как, например, диэтиловый эфир азодикарбоксильной кислоты, для получения соединений формулы I, в которой А-Υ обозначает О-СН2 группу.
Соединения АВС, в которых В13 представляет собой группу СН2-На1, или СН2О8О2-алкил, или СН2О8О2-арил, или СН2О8О2-аралкил, а В20 представляет собой гидроксильную группу, можно циклизировать до получения соединений формулы I, в которой А-Υ обозначают О-СН2 группу, после депротонации пригодными основаниями, такими как, например, гидрид натрия, н-бутиллитий, 4-диметиламинопиридин, основание Хёнига, алкилгексаметилдизилазаны.
Стадия ад (АВС-2 ^-1)
31 20
Соединения АВС-2, в которых В30 и В31 совместно представляют собой атом кислорода, а В20 представляет собой группу NΒ298О2СΗ3, можно циклизировать при низких температурах до получения сульфонамида I, в котором А-Υ обозначает группу NΒ298О2, воздействием сильных оснований, таких как, например, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазан лития.
Стадия ай (АВС-2^1)
31 20
Соединения АВС-2, в которых В30 и В31 совместно представляют собой атом кислорода, а В20 представляет собой группу О-С(=О)СН3, можно циклизировать при низких температурах до лактона I, в котором А-Υ обозначает группу О-С(=О), воздействием сильных оснований, таких как, например, диизопропиламид лития или щелочной гексаметилдисилизан.
Стадия ай (АВС-2
Соединения АВС-2, в которых В30 и В31 совместно представляют собой атом кислорода, а В20 представляет собой группу СН2С(=О)СН3, можно циклизировать при низких температурах до получения лактона I, в котором А-Υ обозначает группу СН2С(=О), воздействием сильных оснований, таких как, например, диизопропиламид лития, щелочной гексаметилдисилазан.
Введение азотной группы В20
Аминогруппу NΗΒ29 можно ввести на стадии С (-фрагмента. ВС-фрагмента или АВС-фрагмента по методам, известным специалисту в данной области техники. Предпочтительным является получение из азида (В20=^), который сначала переводят в фосфамин по методам, известным специалисту в данной области техники, предпочтительно с использованием фосфина, такого как, например, трифенилфосфин; фосфамин затем переводят в присутствии воды в амин (Β20=NΗΒ29), который должен быть необязательно защищен для последующей серии реакций. Внедрение азида можно проводить с использованием реакции Мицуноби в присутствии азидов металлов, предпочтительно азида натрия или олова, или замещением подходящей уходящей группы, такой как, например, атом хлора, брома или йода, алкилсульфонилоксигруппа, перфторированная алкилсульфонилоксигруппа, арилсульфонилоксигруппа или аралкилсульфонилоксигруппа, азидами.
Гибкая функционализация описанных компонентов А(, В( и С( также позволяет получить последовательность связывания, которая является следствием вышеописанного способа и приводит к получению компонентов АВС. Эти способы перечислены в следующей таблице.
- 11 011502
Возможные связи Методы связывания а-е Условия
+ Вр —► Ар - Вр а: Альдоль (см. Схему 3) Ζ = X = кислород
Вр + Ср —► Вр - Ср Ь: Витгиг (аналогично Схеме 4) е: МкМурри и = кислород, а К2'-соль Виттига, оксид фосфора или фосфонат и = V = кислород
Ар + Ср —» Ар - Ср с: Эстерификация (напр., 2, 4, 6-трихлоробензоилхлорид и 4-диметиламинопиридин). К13 = СОзК1 или СОНа1 и К20 = гидроксил
ά: Этерификация (напр,, по Мицуноби). В13 = СНзОН и В20 = гидроксил или ОЗОг-алкил или ОЗО2-арил или О8О2аралкил
ί. Образование амида(напр,, при помощи (Ρ1ίΟ)2Ρ(Ο)Ν3) в присутствии основания в инертном растворителе. К13 = СО2В13Ь или СОНа1 и В20 = ΝΗΒ29
β. Образование кетона альдольной реакцией с сильным основанием. В20 = СН2С(=О)СНз и В30, В31 = кислород
Ь, Образование сульфонамида в присутствии сильного основания. К20 = ΝΚ298Ο2ΟΗ3, и В30, К31 = кислород
ΐ. Образование амида в присутствии сильного основания. Κ20 = ΝΒ29Ο(=Ο)ΟΗ3η К30, В31 = кислород
По этим способам компоненты Аг, Вг и Сг могут быть связаны, как показано на схеме 7.
- 12 011502
Свободные гидроксильные группы в I, Ас, Вг. Сс, АВ, ВС, АВС могут быть в дальнейшем функционально модифицированы этерификацией или эстерификацией, свободные карбонильные группы - кетализацией, образованием энольного эфира или восстановлением.
Изобретение относится ко всем стереоизомерам этих соединений, а также к их смесям.
Изобретение также относится ко всем пролекарственным формам этих соединений, т.е. всем соединениям, реализующим ίη νίνο биоактивный активный ингредиент общей формулы I.
Биологическое действие и применение новых производных
Новые соединения формулы I являются ценными фармацевтическими агентами. Они взаимодействуют с тубулином, стабилизируя образующиеся микротубулы, и таким образом способны влиять на разрушение клеток фазово-специфическим образом. Следовательно, соединения применимы для лечения болезней или состояний, связанных с ростом, делением и/или пролиферацией клеток. Особенно они применимы с быстрорастущими клетками новообразований, рост которых не регулируется межклеточными регуляторными механизмами. Активные ингредиенты, включая соединения по изобретению, имеющие свойства этого типа, пригодны для лечения злокачественных опухолей. В качестве применения можно упомянуть, например, терапию карциномы яичников, желудка, толстой кишки, аденокарциномы, карциномы молочной железы, легкого, головы, шеи, злокачественной меланомы, острой лимфоцитной и миелоцитной лейкемии, в частности против связанных с ними опухолей. Соединения по изобретению благодаря своим свойствам также пригодны для терапии против ангиогенеза, а также лечения хронических воспалительных заболеваний, таких как, например, псориаз, рассеянный склероз или артрит. Соединения, описанные в изобретении, имеют свойства, аналогичные известным для производных эпотилона, описанным выше, но с преимуществами, описанными выше и далее. Как и известные эпотилоны, новые соединения можно назначать аналогично известным лекарствам, таким как таксол, но с некоторыми модификациями для того, чтобы в полной мере использовать их преимущества.
В другом воплощении новые соединения или фармацевтические препараты, их содержащие, можно наносить или добавлять в полимерные материалы, используемые для медицинских имплантатов, для их лучшего приживления и/или избежания неконтролируемой пролиферации клеток.
Соединения по изобретению можно использовать отдельно или в комбинации с другими элементами и классами веществ, которые могут использоваться в терапии новообразований, для аддитивного или синергического действия. В качестве примера можно упомянуть комбинацию с платиновыми комплексами, такими как, например, цис-платина, карбоплатина, интерполирующими веществами, например, принадлежащими к классу антрациклинов, такими как, например, доксорубицин, или принадлежащими к классу антрпиразолов, такими как, например, С1-941, веществами, взаимодействующими с тубулином, например, принадлежащими к классу винка-алка- 13 011502 лоидов, такими как, например, винкристин, винбластин, или принадлежащими к классу таксанов, такими как, например, таксол, таксотер, или принадлежащими к классу макролидов, такими как, например, ризоксин или другие соединения, такие как, например, колхицин, комбретастатин А-4, дискодермолид и его аналоги, ингибиторами ДНК-топоизомеразы, такими как, например, камптотецин, этопозид, топотецан, тенипозид, антиметаболитами фолата или пиримидина, такими как, например, лометрексол, гемцитубин, ДНК-алкилирующими соединениями, такими как, например, адозелезил, дистамицин А, ингибиторами факторов роста (например, ΡΌ6Ε, Е6Р, ТСЕЬ, ЕСЕ), такими как, например, антагонисты соматостатина, сурамина, бомбесина, ингибиторами протеинтирозинкиназ или протеинкиназ А или С, такими как, например, эрбстатин, генистеин, стауроспорин, илмофозин, 8-С1-сАМР, антигормонами из класса антигестагенов, такими как, например, мифепристон, онапристон, или из класса антиэстрогенов, такими как, например, тамоксифен, или из класса антиандрогенов, такими как, например, ципротерон ацетат, соединениями, ингибирующими метастазы, например, из класса эйкозаноидов, такими как, например, РСЬ2, РСЕ1, б-оксо-ΡΟΕι, а также их более стабильные производные (например, илопрост, цикапрост, мизопростол), ингибиторами онкогенных РАБ протеинов, имеющих влияние на трансдукцию митотического сигнала, такими как, например, ингибиторы фарнесилпротеинтрансферазы, природными или синтетически изготовленными антителами, направленными против факторов, способствующих росту новообразований, или их рецепторов, такими как, например, антитело егЬВ2.
Изобретение также относится к фармацевтическим агентам, основанным на фармацевтичевски совместимых соединениях, т.е. соединениях общей формулы I, которые не являются токсичными в используемых дозах, необязательно совместно с обычно используемыми адъювантами и растворителями.
В других воплощениях соединения по изобретению могут быть инкапсулированы с липосомами или включены в α-, β- или γ-циклодекстриновый клатрат.
По методам галенов, известным в данной области техники, из соединений по изобретению можно создавать фармацевтические препараты для внешнего, подкожного, парентерального или локального применения. Их можно применять, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, гелевых капсул, гранулятов, суппозиториев, имплант (капиллярных трубочек), впрыскиваемых, стерильных, водных или масляных растворов, суспензий или эмульсий, мазей, кремов и гелей.
В этом случае активный компонент или компоненты могут быть смешаны с адъювантами, обычно используемыми в галенах, такими как, например, гуммиарабик, тальк, крахмал, маннитол, метилцеллюлоза, лактоза, ПАВ, такие как Ттеееик или Муд, стеарат магния, водные и неводные растворители, производные парафина, детергенты, диспергаторы, эмульгаторы, консерванты и вкусовые добавки для коррекции вкуса (например, эфирные масла).
Таким образом, изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного компонента по крайней мере одно соединение по изобретению. Единица дозирования предпочтительно будет содержать около 0,1-100 мг активного компонента(ов). Для человека дозировка соединений по изобретению предпочтительно составляет приблизительно 0,1-1000 мг в день.
Примеры, приведенные ниже, служат для более детального пояснения изобретения, никоим образом его не ограничивая.
Полное описание всех заявок, патентов и публикаций, упомянутых выше или далее, и соответствующих патентных заявок №№ 19921086.1, поданной 30 апреля 1999, и 19954228.7, поданной 4 ноября 1999 (Германия), включены в данную заявку в качестве ссылки.
Примеры
Без дальнейших уточнений предполагается, что специалист в данной области техники может, используя предшествующее описание, использовать настоящее изобретение в полном объеме. Приведенные ниже предпочтительные конкретные воплощения, таким образом, должны рассматриваться только как иллюстративные и не ограничивающие остальную часть открытия никоим образом.
В упомянутых выше и последующих примерах все температуры без исключения измеряются в градусах Цельсия; и, если не указано другое, все части и проценты исчисляются по массе.
Пример 1. 4Б,7К,8Б,9Б,132,16Б(Е)-4,8-Дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-(бут-3 -ин-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион.
Получение (4Б(4К,5Б,6Б,10Е/2,13Б,14Е))-(13-гидрокси-5-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-2,6,10,14тетраметил-3 -оксо-15-(2-пиридил)-4-(бут-3-ин-1 -ил)ундец-6-ин-2-ил)-2,2-диметил[1,3]диоксан; вариант I.
Пример 1а. (3КБ,4Б)-4-(2-Метил-3-гидрокси-8-(триметилсилил)окт-7-ин-2-ил)-2,2-диметил[1,3]диоксан.
Раствор 6,33 г (34 ммоля) (4Б)-4-(2-метил-1-оксо-проп-2-ил)-2,2-диметил[1,3]диоксана, который получают аналогично способу, описанному в ОЕ 19751200.3, в 10 мл безводного тетрагидрофурана смешивают по частям в атмосфере сухого аргона с 50 ммоль раствора бромида 5-триметилсилил-пент-4-ин-1ил-магния в тетрагидрофуране, нагревают до 60°С и перемешивают на протяжении 1,5 ч. Выливают на
- 14 011502 воду и экстрагируют несколько раз этилацетатом. Соединенные органические экстракты промывают водой и концентрированным раствором хлорида натрия и сушат на сульфате натрия. Остаток, полученный после фильтрации и удаления растворителя, очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле с разделительной системой, состоящей из н-гексана и этилацетата. Выделяют 6,22 г (19 ммоль, 56%) разделяемых хроматографией 3К- и 38-эпимеров соединения, указанного в заголовке, и 1,35 г (48)-4-(2-метил-1-гидрокси-проп-2-ил)-2,2-диметил[1,3]диоксана, в каждом случае имеющих вид бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): δ=0,14 (9Н), 0,73+0,88 (3Н), 0,91 (3Н), 1,28-1,93 (12Н), 2,21-2,33 (2Н), 3,40-3,72 (2Н), 3,80-4,03 (3Н) ррт.
Пример 1Ь. (48)-4-(2-Метил-3-оксо-3-(триметилсилил)окт-7-ин-2-ил)-2,2-диметил[1,3]диоксан.
Раствор 6,22 г (19 ммоль) смеси соединений, получаемых по примеру 1а, в 200 мл безводного дихлорометана смешивают с молекулярным ситом (4 А, около 20 дробинок), 4,01 г М-метилморфолино-Νоксида, 335 мг перрутената тетрапропиламмония и перемешивают на протяжении 16 ч при 23°С в атмосфере сухого аргона. Продукты реакции концентрируют выпариванием, полученный неочищенный продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле с градиентной системой, состоящей из нгексана и этилацетата. 5,17 г (15,9 ммоль, 84%) соединения, указанного в заглавии, изолируют в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): δ=0,15 (9Н), 1,07 (3Н), 1,13 (3Н), 1,28-1,36 (1Н), 1,33 (3Н), 1,41 (3Н), 1,53-1,81 (3Н), 2,22 (2Н), 2,62 (2Н), 3,85 (1Н), 3,97 (1Н), 4,06 (1Н) ррт.
Пример 1с. (48(4К.,58,68,10К.8))-4-(5-Гидрокси-2,6-диметил-3-оксо-4-(4-(триметилсилил)бут-3-ин-1-ил)-10[[дифенил(1,1-диметилэтил)силил]окси]ундец-6-ин-2-ил)-2,2-диметил[1,3]диоксан (А) и (48(48,5К.,68,10В8))4-(5-гидрокси-2,6-диметил-3 -4-(4-(триметилсилил)бут-3-ин-1 -ил)-10-[[дифенил(1,1-диметилэтил)силил] окси]ундец-6-ин-2-ил)-2,2-диметил[1,3]диоксан (В).
Раствор 1,33 мл диизопропиламина в 35 мл безводного тетрагидрофурана охлаждают в атмосфере сухого аргона до -30°С, смешивают с 4,28 мл 2,4-молярного раствора н-бутиллития в н-гексане и перемешивают на протяжении 15 мин. При температуре -78°С по каплям добавляют раствор 2,87 г (8,84 моль) соединения, получаемого по примеру 1с в 35 мл тетрагидрофуране, и дают прореагировать в течение 1 ч. Затем медленно смешивают с раствором 3,93 г (10,3 ммоль) (28,6В8)-2-метил-6-(трет-бутилдифенилсилилокси)гептанала, который получают аналогично способу, описанному в ΌΕ 19751200.3, в 35 мл тетрагидрофурана и через 1 ч выливают на концентрированный раствор хлорида аммония. Разбавляют водой, экстрагируют несколько раз этилацетатом, объединенные органические экстракты промывают концентрированным раствором хлорида натрия, сушат на сульфате натрия и концентрируют выпариванием в вакууме. После колоночной хроматографии на силикагеле с разделительной системой, состоящей из нгексана и этилацетата, кроме исходного материала получают 2,40 г (3,39 ммоль, 38%) заглавного соединения А и 1,52 г (2,15 ммоль, 24%) диастереомера В.
Ή-ЯМР (СБС13) А: δ=0,16 (9Н), 0,83 (3Н), 1,00 (3Н), 1,02 (3Н), 1,04 (9Н), 1,10-1,77 (10Н), 1,28 (3Н), 1,31 (3Н), 1,37 (3Н), 1,83-2,03 (2Н), 2,19-2,33 (2Н), 3,52 (1Н), 3,62 (1Н), 3,78-3,92 (2Н), 3,98 (1Н), 4,23 (1Н), 7,30-7,46 (6Н), 7,67 (4Н) ррт.
Ή-ЯМР (СОС13) В: δ=0,13 (9Н), 0,86+0,92 (3Н), 0,95-1,77 (16Н), 1,03 (9Н), 1,21+1,25 (3Н), 1,32 (3Н), 1,40 (3Н), 1,88-2,09 (2Н), 2,26 (1Н), 2,39 (1Н), 3,29-3,54 (2Н), 3,77-3,90 (2Н), 3,96 (1Н), 4,18 (1Н), 7,31-7,46 (6Н), 7,67 (4Н) ррт.
Пример 16. (48(4В,58,68,10К.8))-4-(2,6-Диметил-3-оксо-4-(4-(триметилсилил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран2-илокси)бут-3-ин-1-ил)-10-[[дифенил(1,1-диметилэтил)силил]окси]ундец-6-ин-2-ил)-2,2-диметил[1,3]диоксан.
Раствор 2,35 г (3,32 ммоль) соединения А, полученного по примеру 1с, в 55 мл безводного дихлорометана смешивают в атмосфере сухого аргона с 3,04 мл 3,4-дигидро-2Н-пирана, 0,67 г п-толуолсульфоновой кислоты и перемешивают при 23°С на протяжении 48 ч. Выливают на концентрированный раствор бикарбоната натрия, органическую фазу отделяют и сушат на сульфате натрия. После фильтрации и удаления растворителя остаток хроматографируют на тонкослойном силикагеле со смесью, состоящей из нгексана и этилацетата. 2,29 г (2,89 ммоль, 87%) заглавного соединения изолируют в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): δ=0,05 (9Н), 0,88-2,15 (28Н), 1,03 (9Н), 1,41 (3Н), 1,59 (3Н), 2,21-2,48 (1Н), 3,314,53 (9Н), 7,30-7,45 (6Н), 7,69 (4Н) ррт.
Пример 1е. (48(4В,58,68,К.8))-4-(2,6-Диметил-10-гидрокси-3-оксо-5-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-4-(бут-3-ин-1-ил)ундец-6-ин-2-ил)-2,2-диметил[1,3]диоксан.
Раствор 2,48 г (3,13 ммоль) соединения, полученного по примеру 16, в 25 мл безводного тетрагидрофурана смешивают в атмосфере сухого аргона с 12,5 мл 1-молярного раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране и смесь перемешивают при 23°С в течение 4 ч. Смешивают с концентрированным раствором бикарбоната натрия, несколько раз экстрагируют этилацетатом, промывают концентрированным раствором хлорида натрия и сушат на сульфате натрия. Остаток, полученный после фильтрации и удаления растворителя, очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (разделительная система состоит из н-гексана и этилацетата). 1,41 г (2,93 ммоль, 94%) заглавного соединения изолируют
- 15 011502 в виде бесцветного маслянистого вещества.
Пример 1Д. (48(4В.58.68.10В8))-4-(2.6-Диметил-3.10-диоксо-5-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-4(бут-3 -ин-1-ил)ундец-6-ин-2-ил)-2.2-диметил[1.3] диоксан.
Аналогично примеру 1Ь. 1.27 г (2.63 ммоль) соединения. получаемого по примеру 1е. подвергают реакции и после обработки и очистки изолируют в виде бесцветного маслянистого вещества 1.14 г (2.38 ммоль. 91%) заглавного соединения.
’Н-ЯМР (СБС13): 5=0.95-2.48 (29Н). 0.98+1.01 (3Н). 1.42 (3Н). 2.13 (3Н). 3.29-3.47 (2Н). 3.64-4.04 (4Н). 4.20+4.32 (1Н). 4.39+4.50 (1Н) ррт.
Пример 1д. (48(4В.58.68.10Е^.138.14Е))-4-(13-[[Дифенил(1.1-диметилэтил)силил]окси]-5-(тетрагидро2Н-пиран-2-илокси)-2.6.10.14-тетраметил-3-оксо-15-(2-пиридил)-4-(бут-3-ин-1-ил)ундец-6-ин-2-ил)-2.2диметил [1.3] диоксан.
Суспензию 2.87 г (3.57 ммоль) йодида (5Е.38)-[3-[[(1.1-диметилэтил)дифенилсилил]окси]-4-метил-5-(2пиридил)пент-4-ен-1-ил]трифенилфосфония. полученного аналогично способу. описанному в ΌΕ 19751200.3. в 11 мл безводного тетрагидрофурана смешивают при 0°С в атмосфере сухого аргона с 2.72 мл 1.6М раствора н-бутиллития в н-гексане и нагревают до 23°С. К красному раствору медленно по каплям добавляют раствор 1.14 г (2.38 ммоль) соединения. полученного по примеру 1Д. в 11 мл тетрагидрофурана. оставляют перемешиваться на 2 ч. выливают на концентрированный раствор хлорида аммония и экстрагируют несколько раз этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат на сульфате натрия и концентрируют выпариванием в вакууме. После колоночной хроматографии на силикагеле (разделительная система состоит из н-гексана и этилацетата) получают. кроме 20% исходного материала. 860 мг (0.98 ммоль. 41%) заглавного соединения.
!Н-ЯМР (СОС13): 5=0.82-2.41 (41Н). 1.05 (9Н). 2.00 (3Н). 3.23-3.45 (2Н). 3.60-4.02 (3Н). 4.08-4.51 (3Н). 4.92-5.24 (1Н). 6.16-6.76 (1Н). 6.92-7.08 (2Н). 7.21-7.43 (6Н). 7.49-7.72 (5Н). 8.55 (1Н) ррт.
Пример 111: вариант I. (4§(4В.5§.6§.10Е/2.13§.14Е))-4-(13-Гидрокси-5-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-
2.6.10.14- тетраметил-3-оксо-15-(2-пиридил)-4-(бут-3-ин-1-ил)ундец-6-ин-2-ил)-2.2-диметил[1.3]диоксан.
482 мг (550 цмоль) соединения. полученного по примеру 1д. подвергают реакции аналогично примеру 1д и после обработки и сушки изолируют в виде бесцветного маслянистого вещества 256 мг (401 цмоль. 73%) заглавного соединения.
!Н-ЯМР (СБС13): 5=0.88-2.48 (35Н). 1.42 (3Н). 1.64+1.72 (3Н). 2.08 (3Н). 3.29-3.47 (2Н). 3.64-4.04 (4Н). 4.12-4.35 (2Н). 4.41+4.51 (1Н). 5.20 (1Н). 6.59 (1Н). 7.09 (1Н). 7.23 (1Н). 7.63 (1Н). 8.60 (1Н) ррт.
Получение (4§(4В.5§.6§.10Е/2.13§.14Е))-4-(13-гидрокси-5-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-2.6.10.14тетраметил-3-оксо-15-(2-пиридил)-4-(бут-3-ин-1-ил)ундец-6-ин-2-ил)-2.2-диметил[1.3]диоксан; вариант II.
Пример 11. (4§(4В.5§.6§.ЮЕ/Ζ. 138.14Е))-4-(13-[[Дифенил(1.1-диметилэтил)силил]окси]-5-гидрокси-
2.6.10.14- тетраметил-3-оксо-15-(2-пиридил)-4-(4-(триметилсилил)бут-3-ин-1-ил)ундец-6-ин-2-ил)-2.2-диметил-[1.3]диоксан (А) и (48(48.5В.68. ЮЕ/Ζ. 138.14Е))-4-(13-[[дифенил(1.1-диметилэтил)силил]окси]-5гидрокси-2.6.10.14-тетраметил-3-оксо-15-(2-пиридил)-4-(4-(триметилсилил)бут-3-ин-1-ил)ундец-6-ин-2ил)-2.2-диметил[1.3]диоксан (В).
2.85 г (8.78 ммоль) соединения. полученного по примеру 1Ь. подвергают реакции аналогично примеру 1с с 3.62 г (6.71 ммоль) (28.6Е^.98.108)-2.6.10-триметил-9-[[дифенил(1.1-диметилэтил)силил]окси]-1-оксо-11-(2-пиридил)ундека-6.10-диена. получаемого по способу. описанному в ОЕ 19751200.3. и после обработки и очистки кроме исходного материала изолируют в каждом случае в виде бесцветного маслянистого вещества 1.28 г (1.48 ммоль. 22%) заглавного соединения А и 1.73 г (2.00 ммоль. 30%) заглавного соединения В.
1 Н-ЯМР (СОС13) А: 5=0.13 (9Н). 0.86-2.52 (36Н). 1.08 (9Н). 1.42-1.58 (3Н). 2.01 (3Н). 3.32-4.85 (9Н). 5.00 (1Н). 6.23. (1Н). 6.97-7.09 (2Н). 7.21-7.45 (5Н). 7.57 (1Н). 7.61-7.75 (4Н). 8.56 (1Н) ррт.
1 Н-ЯМР (СОС13) В: 5=0.12 (9Н). 0.77-2.53 (36Н). 1.08 (9Н). 1.38+1.62 (3Н). 2.00 (3Н). 3.23-4.86 (9Н). 5.02 (1Н). 6.23 (1Н). 6.96-7.09 (2Н). 7.19-7.47 (6Н). 7.53-7.76 (5Н). 8.57 (1Н) ррт.
Пример Г). (48(4В.58.68.10Е^.138.14Е))-4-(13-[[Дифенил(1.1-диметилэтил)силил]окси]-5-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-2.6.10.14-тетраметил-3-оксо-15-(2-пиридил)-4-(4-(триметилсилил)бут-3-ин-1ил)ундец-6-ин-2 -ил)-2.2-диметил [1.3] диоксан.
1.16 г (1.34 ммоль) соединения. полученного по примеру 11. подвергают реакции аналогично примеру 1й и после обработки и очистки изолируют в виде бесцветного маслянистого вещества 1.12 г (1.18 ммоль. 88%) заглавного соединения.
!Н-ЯМР (СБС13): 5=0.13 (9Н). 0.86-2.52 (39Н). 1.08 (9Н). 2.01 (3Н). 3.32-4.85 (9Н). 5.00 (1Н). 6.22 (1Н). 6.96-7.09 (2Н). 7.21-7.44 (6Н). 7.56 (1Н). 7.61-7.75 (4Н). 8.56 (1Н) ррт.
Пример 11; вариант II. (48(4В.58.68.10Е^.138.14Е)-4-(13-Гидрокси-5-(тетрагидро-2Н)пиран-2-илокси)-
2.6.10.14- тетраметил-3-оксо-15-(2-пиридил)-4-(бут-3-ин-1-ил)ундец-6-ин-2-ил)-2.2-диметил[1.3]диоксан.
1.12 г (1.18 ммоль) соединения. полученного по примеру 1_). подвергают реакции аналогично примеру 1е и после обработки и очистки изолируют в виде бесцветного маслянистого вещества 654 мг (1.03 ммоль. 87%) заглавного соединения.
1 Н-ЯМР спектр идентичен спектру для варианта I в примере 11.
- 16 011502
Пример 1к. (3§,6В,78,88,12Е^,15§,16Е)-1,3,7,15-Тетрагидрокси-4,4,8,12,16-пентаметил-17-(2-пиридил)-
6-(бут-3-ин-1-ил)гептадека-12,16-диен-5-он.
Раствор 654 мг (1,03 ммоль) соединения, полученного по примеру 111, в 27 мл безводного этанола смешивают в атмосфере сухого аргона с 588 мг моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты и смесь перемешивают при 23 °С на протяжении 3 ч. После удаления растворителя остаток хроматографируют на тонкослойном силикагеле (смесь н-гексана и этилацетата). 484 мг (942 цмоль, 91%) заглавного соединения изолируют в виде бесцветного маслянистого вещества.
’Н-ЯМР (СБС13): 5=0,90+0,92 (3Н), 1,07 (3Н), 1,11-2,16 (14Н), 1,29 (3Н), 1,63+1,42 (3Н), 2,00+2,02 (3Н), 2,20-2,60 (4Н), 2,98 (1Н), 3,48-3,67 (2Н), 3,78-3,93 (2Н), 4,06-4,23 (3Н), 5,16+5,24 (1Н), 6,52+6,57 (1Н), 7,11 (1Н), 7,30 (1Н), 7,66 (1Н), 8,58 (1Н) ррт.
Пример 11. (38,6В,78,8§,12Е^,15§,16Е)-1,3,7,15-Тетракис[[диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-
4,4,8,12,16-пентаметил-17-(2-пиридил)-6-(бут-3-ин-1-ил)гептадека-12,16-диен-5-он.
Раствор 937 мг (1,31 ммоль) соединения, полученного по примеру 1к, в 37 мл безводного дихлорометана охлаждают в атмосфере сухого аргона до -78°С, смешивают с 2,14 мл 2,60 лутидина, 2,41 мл третбутилдиметилсилилового эфира трифторометансульфоновой кислоты, подвергают нагреву до 0°С на протяжении 2 ч и перемешивают на протяжении еще 2 ч. Выливают в концентрированный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют несколько раз дихлорометаном. Объединенные органические экстракты сушат на сульфате натрия и концентрируют выпариванием в вакууме. После колоночной хроматографии на силикагеле (разделительная система состоит из н-гексана и этилацетата) в виде бесцветного маслянистого вещества изолируют 1,11 г (1,29 ммоль, 99%) соединения, указанного в заголовке.
!Н-ЯМР (СБС13): 5=-0,01-0,12 (24Н), 0,82-2,33 (55Н), 1,08 (3Н), 1,22 (3Н), 1,60+1,68 (3Н), 2,05 (3Н), 3,22 (1Н), 3,51-3,73 (2Н), 3,81 (1Н), 3,92 (1Н), 4,11 (1Н), 5,18 (1Н), 6,47 (1Н), 7,08 (1Н), 7,22 (1Н), 7,61 (1Н), 8,59 (1Н) ррт.
Пример 1т. (3§,6В,78,88,12Е^,15§,16Е)-1-Гидрокси-3,7,15-трис[[диметил(1,1-диметилэтил)силил] окси]-4,4,8,12,16-пентаметил-17-(2-пиридил)-6-(бут-3-ин-1-ил)гептадека-12,16-диен-5-он.
Раствор 1,10 мг (1,13 ммоль) соединения, полученного по примеру 11, в смеси из 14 мл дихлорометана и 14 мл метанола смешивают при 23°С в атмосфере сухого аргона с 312 мг камфор-10-сульфоновой кислоты и перемешивают на протяжении 2 ч. Выливают в концентрированный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют насколько раз дихлорометаном. Объединенные органические экстракты сушат на сульфате натрия и концентрируют выпариванием в вакууме. После колоночной хроматографии на тонкослойном силикагеле (разделительная система состоит из н-гексана и этилацетата) выделяют в виде бесцветного маслянистого вещества 814 мг (950 цмоль, 84%) заглавного соединения.
!Н-ЯМР (СБС13): 5=0,01-0,13 (18Н), 0,83-2,33 (47Н), 1,12 (3Н), 1,23 (3Н), 1,61+1,63 (3Н), 2,05 (3Н),
3,28 (1Н), 3,68 (2Н), 3,84 (1Н), 4,02-4,18 (2Н), 5,18 (1Н), 6,48 (1Н), 7,08 (1Н), 7,22 (1Н), 7,61 (1Н), 8,60 (1Н) ррт.
Пример 1п. (3§,6В.7§,8§,12Е/Ζ,15§,16Е)-3,7,15-Трис[[диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-4,4,8,12,16пентаметил-5-оксо-17-(2-пиридил)-6-(бут-3-ин-1-ил)гептадека-12,16-диенал.
Раствор 0,129 мл оксалилхлорида в 6,3 мл безводного дихлорометана охлаждают в атмосфере сухого аргона до -70°С, смешивают с 209 цл диметилсульфоксида, раствором 814 мг (950 цмоль) соединения, полученного по примеру 1т, в 6,3 мл безводного дихлорометана, и смесь перемешивают на протяжении 0,5 ч. Затем ее смешивают с 646 цл триэтиламина, дают прореагировать на протяжении 1 ч при -30°С и смешивают с н-гексаном и концентрированным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют еще несколько раз н-гексаном, объединенные органические экстракты промывают водой и сушат на сульфате магния.
Остаток, полученный после фильтрации и удаления растворителя, подвергают дальнейшей реакции без очистки.
Пример 1о. (38,6В,78,8§, 12Ζ,158,16Е)-3,7,15-Трис[[диметил(1,1-диметил)силил]окси]-4,4,8,12,16-пентаметил-5-оксо-17-(2-пиридил)-6-(бут-3-ин-1-ил)-гептадека-12,16-диеновая кислота (А) и (3§,6В,78,88,12Е,15§,16Е)3,7,15-трис[[диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-4,4,8,12,16-пентаметил-5-оксо-17-(2-пиридил)-6-(бут3-ин-1-ил)гептадека-12,16-диеновая кислота (В).
Раствор 852 мг (макс. 950 цмоль) соединения, полученного по примеру 1п, в 23 мл ацетона охлаждают до -30°С, смешивают с 1,19 мл нормализованного 8Н раствора хромосерной кислоты и перемешивают на протяжении 1 ч. Выливают в смесь, состоящую из воды и диэтилового эфира, органическую фазу промывают концентрированным раствором хлорида натрия и сушат на сульфате натрия. После фильтрации и удаления растворителя остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (разделительная система состоит из н-гексана и этилацетата). Выделяют 298 мг (342 моль, 36% относительно эдукта в примере 11) заглавного соединения А, а также 234 мг (269 цмоль, 28% относительно эдукта в примере 11) заглавного соединения В, в обоих случаях в виде бесцветного маслянистого вещества.
!Н-ЯМР (СОС13) А: 5=-0,02-0,15 (18Н), 0,81-0,99 (30Н), 1,05-2,3 (15Н), 1,12 (3Н), 1,24 (3Н), 1,71 (3Н), 1,92 (3Н), 2,38 (1Н), 2,51 (1Н), 3,27 (1Н), 3,80 (1Н), 4,17 (1Н), 4,43 (1Н), 5,23 (1Н), 6,67 (1Н), 7,18 (1Н), 7,36 (1Н), 7,72 (1Н), 8,62 (1Н) ррт.
- 17 011502
Ή-ЯМР (СБС13) В: 5=-0,01-0,19 (18Н), 0,80-0,96 (30Н), 1,00-2,45 (16Н), 1,13 (3Н), 1,27 (3Н), 1,57 (3Н), 1,94 (3Н), 2,54 (1Н), 3,28 (1Н), 3,88 (1Н), 4,13 (1Н), 4,40 (1Н), 5,12 (1Н), 6,49 (1Н), 7,18 (1Н), 7,38 (1Н), 7,71 (1Н), 8,62 (1Н) ррт.
Пример 1р. (3§,6К,78,88,122,15§,16Е)-15-Гидрокси-3,7-бис[[диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-
4,4,8,12,16-пентаметил-5-оксо-17-(2-пиридил)-6-(бут-3-ин-1-ил)гептадека-12,16-диеновая кислота.
298 мг (342 цмоль) соединения А, полученного по примеру 1ο, подвергают реакции аналогично примеру 1е и после обработки выделяют в виде неочищенного продукта 294 мг (макс. 342 цмоль) заглавного соединения, которое используют в последующих реакциях без очистки.
Пример 1ц. (4§,7К,88,9§,132,16§(Е))-4,8-бис-[[Диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-16-(1-метил2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(бут-3-ин-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион.
Раствор 294 мг (макс. 342 цмоль) соединения, полученного по примеру 1р, в смеси, состоящей из 2,6 мл безводного тетрагидрофурана и 30 мл толуола, смешивают в атмосфере сухого аргона с 284 цл триэтиламина, 268 цл хлорида 2,4,6-трихлоробензоила и перемешивают 20 мин. Этот раствор добавляют по каплям на протяжении 4,5 ч к раствору 434 мг 4-диметиламинопиридина в 132 мл толуола и перемешивают при 23°С еще 0,5 ч. Концентрируют выпариванием, помещают в небольшое количество дихлорометана и очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (разделительная система состоит из нгексана и этилацетата). Выделяют 136 мг (185) цмоль, 54%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): 5=-0,08 (3Н), 0,13 (9Н), 0,80-2,32 (12Н), 0,85 (9Н), 0,94 (9Н), 0,99 (3Н), 1,15 (3Н),
1,24 (3Н), 1,68 (3Н), 2,13 (3Н), 2,47 (1Н), 2,59-2,89 (3Н), 3,11 (1Н), 4,00 (1Н), 4,06 (1Н), 5,00 (1Н), 5,18 (1Н), 6,57 (1Н), 7,10 (1Н), 7,26 (1Н), 7,63 (1Н), 8,60 (1Н) ррт.
Пример 1г. (4§,7К,88,9§,132,16§(Е))-4,8-Дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,12тетраметил-7-(бут-2-ин-1-ил)циклогексадец-12-ен-2,6-дион.
Раствор 20 мг (27 цмоль) соединения, полученного по примеру 1р, в 2 мл безводного тетрагидрофурана в атмосфере сухого аргона смешивают по частям с общим количеством 0,57 мл НЕ-пиридинового комплекса и перемешивают при 23°С на протяжении 24 ч. Выливают в концентрированный раствор бикарбоната натрия, несколько раз экстрагируют дихлорометаном и объединенные органические экстракты сушат на сульфате натрия. После фильтрации и удаления растворителя полученный остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле со смесью, состоящей из н-гексана и этилацетата. Выделяют 9,1 мг (17,9 цмоль, 66%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): 5=1,09 (6Н), 1,19-2,12 (11Н), 1,38 (3Н), 6,9 (3Н), 2,06 (3Н), 2,21-2,41 (3Н), 2,50 (1Н), 2,63 (1Н), 2,68 (1Н), 3,53 (1Н), 3,70 (1Н), 4,42 (1Н), 4,59 (1Н), 5,12 (1Н), 5,22 (1Н), 6,61 (1Н), 7,13 (1Н), 7,29 (1Н), 7,68 (1Н), 8,53 (1Н) ррт.
Пример 2. (4§,7К,88,9§,132,16§(Е))-4,8-Дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-(бут-3 -ен-1 -ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион.
Пример 2а. (4§,7К,88,9§,132,16§(Е))-4,8-бис[[Диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-16-(1-метил-2(2-пиридил)этенил)-1 -окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(бут-3 -ен-1 -ил)циклогексадец- 13-ен-2,6-дион.
Раствор 25 мг (34 цмоль) соединения, полученного по примеру 1ц, в 3 мл этанола смешивают с 25 цл пиридина, каталитическим количеством сульфата палладия или бария (10%) и гидрогенизируют при 1 атм водорода. После фильтрации и удаления растворителя остаток очищают хроматографией на аналитической тонкослойной пластине. В качестве мобильного растворителя используют смесь н-гексана и этилацетата. Выделяют 13 мг (18 цмоль, 52%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): 5=-0,10 (3Н), 0,06 (3Н), 0,11 (6Н), 0,80-2,20 (11Н), 0,83 (9Н), 0,92 (9Н), 0,98 (3Н), 1,12 (3Н), 1,19 (3Н), 1,67 (3Н), 2,12 (3Н), 2,43 (1Н), 2,55-2,82 (3Н), 3,07 (1Н), 4,00 (1Н), 4,03 (1Н), 4,905,03 (3Н), 5,18 (1Н), 5,72 (1Н), 6,57 (1Н), 7,09 (1Н), 7,25 (1Н), 7,62 (1Н), 8,59 (1Н) ррт.
Пример 2Ь. (4§,7К,88,9§,132,16§(Е))-4,8-Дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-(бут-3 -ен-1 -ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион.
10,3 мг (14 цмоль) соединения, полученного по примеру 2а, подвергают реакции аналогично примеру 1 и после обработки и очистки выделяют 5,7 мг (11 цмоль, 80%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): 5=1,04 (3Н), 1,09 (3Н), 0,25-2,38 (13Н), 1,36 (3Н), 1,70 (3Н), 2,07 (3Н), 2,48 (1Н),
2,63 (1Н), 2,74 (1Н), 3,31 (1Н), 3,69 (1Н), 4,38 (1Н), 4,61 (1Н), 4,97 (1Н), 5,02 (1Н), 5,11 (1Н), 5,19 (1Н),
5,77 (1Н), 6,60 (1Н), 7,13 (1Н), 7,29 (1Н), 7,68 (1Н), 8,54 (1Н) ррт.
Пример 3. (4§,7К,88,9§,13Е,16§(Е))-4,8-Дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-(бут-3 -ин-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион.
Пример 3а. (3§,6К,78,88,12Е,15§,16Е)-15-Гидрокси-3,7-бис[[диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-
4,4,8,12,16-пентаметил-5-оксо-17-(2-пиридил)-6-(бут-3-ин-1-ил)гептадека-12,16-диеновая кислота.
234 мг (269 цмоль) соединения В, полученного в примере 1ο, подвергают реакции аналогично примеру 1е и после обработки выделяют в виде неочищенного продукта 229 мг (макс. 269 цмоль) заглавного соединения, которое подвергают дальнейшим реакциям без очистки.
- 18 011502
Пример 35. (48,7К,88,98,13Е,168(Е))-4,8-бис[[Диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-16-(1-метил-2(2-пиридил)этенил)-1 -окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(бут-3 -ин-1 -ил)циклогексадец- 13-ен-2,6-дион.
229 мг (макс. 269 цмоль) соединения, полученного по примеру 3а, подвергают реакции аналогично примеру 1с.| и после обработки и очистки выделяют 112 мг (152 цмоль, 56%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): δ=0,05 (3Н), 0,11 (6Н), 0,15 (3Н), 0,80-2,30 (33Н), 1,13 (3Н), 1,21 (3Н), 1,62 (3Н), 2,61 (3Н), 2,40-2,72 (4Н), 3,10 (1Н), 3,91 (1Н), 4,46 (1Н), 5,22 (1Н), 5,30 (1Н), 6,56 (1Н), 7,09 (1Н), 7,20 (1Н), 7,62 (1Н), 8,60 (1Н) ррт.
Пример 3с. (48,7К,88,98,13Е,168(Е))-4,8-Дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-(бут-3 -ин-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион.
мг (98 цмоль) соединения, полученного по примеру 35, подвергают реакции аналогично примеру 1 и после обработки и очистки выделяют 32 мг (63 цмоль, 64%) заглавного соединения в виде бесцветной пены.
1Н-ЯМР (СБС13): δ=1,00 (3Н), 1,04 (3Н), 1,30-2,71 (16Н), 1,32 (3Н), 1,61 (3Н), 2,10 (3Н), 3,63 (1Н),
3,70 (1Н), 3,86 (1Н), 3,99 (1Н), 4,48 (1Н), 5,10 (1Н), 5,41 (1Н), 6,58 (1Н), 7,13 (1Н), 7,33 (1Н), 7,58 (1Н),
8,54 (1Н) ррт.
Пример 4. (18,38(Е),78,10К,118,128,16К)-7,11-Дигидрокси-10-(бут-3-ин-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (А) и (1К,38(Е),78,10К,118,128,168)-
7.11- дигидрокси-10-(бут-3-ин-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14,1,0] гептадекан-5,9-дион (В).
Раствор 5 мг (10 цмоль) соединения, полученного по примеру 1, в 1 мл дихлорометана смешивают в атмосфере сухого аргона при -20°С с 11,3 цл 20% раствором трифторуксусной кислоты в дихлорометане и 5,6 мг м-хлоробензойной кислоты (60%). Перемешивают на протяжении 18 ч при -18°С, выливают на концентрированный раствор тиосульфата натрия, экстрагируют несколько раз дихлорометаном, объединенные органические экстракты промывают раствором бикарбоната натрия, концентрированным раствором хлорида натрия и сушат на сульфате магния. Остаток, полученный после фильтрации и удаления растворителя, очищают хроматографией на аналитической тонкослойной пластине. В качестве мобильного растворителя и элюанта используют смесь дихлорометана и этанола. Выделяют 1,3 мг (2,5 цмоль, 25%) заглавного соединения А (или В) и 2,0 мг (3,8 цмоль, 39%) заглавного соединения В (или А), в обоих случаях в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СОС13) А (или В): δ=1,01 (3Н), 1,07 (3Н), 1,23-2,20 (13Н), 1,30 (3Н), 1,46 (3Н), 2,10(3Н),
2,26 (1Н), 2,40 (1Н), 2,58 (1Н), 2,82 (1Н), 2,97 (1Н), 3,63 (2Н), 4,39 (1Н), 5,22 (1Н), 5,47 (1Н), 6,61(1Н),
7.15 (1Н), 7,28 (1Н), 7,69 (1Н), 8,55 (1Н) ррт.
Ή-ЯМР (СОС13) В (или А): δ=0,98 (3Н), 1,08 (3Н), 1,27-2,19 (13Н), 1,32 (3Н), 1,43 (3Н), 2,12(3Н),
2,30 (1Н), 2,48 (1Н), 2,70 (1Н), 2,96 (1Н), 3,15 (1Н), 3,47 (1Н), 3,57 (1Н), 4,01 (1Н), 4,49 (1Н), 5,50(1Н),
6,67 (1Н), 7,12 (1Н), 7,27 (1Н), 7,66 (1Н), 8,58 (1Н) ррт.
Пример 5. (18,38(Е),78,10К, 118,128,16К)-7,11 - Дигидрокси-10-(бут-3-ен-1-ил)-3-(1 -метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (А) и (1К,38(Е),78,10К,118,128,168)-
7.11- дигидрокси-10-(бут-3-ен-1-ил-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14,1,0] гептадекан-5,9-дион (В).
6,6 мг (13 цмоль) соединения, полученного по примеру 2, подвергают реакции аналогично примеру 4 и после обработки и очистки выделяют 1,4 мг (2,7 цмоль, 20%) заглавного соединения А (или В) и 0,9 мг (1,7 цмоль, 13%) заглавного соединения В (или А), в обоих случаях в виде бесцветной пены.
Ή-ЯМР (СОС13) А (или В): δ=1,00 (3Н), 1,07 (3Н), 1,21-2,05 (12Н), 1,30 (3Н), 1,40 (3Н), 2,10(3Н),
2.16 (1Н), 2,38 (1Н), 2,57 (1Н), 2,81 (1Н), 2,97 (1Н), 3,44 (1Н), 3,63 (1Н), 4,38 (1Н), 4,98 (1Н), 5,02(1Н),
5.28 (1Н), 5,45 (1Н), 5,77 (1Н), 6,62 (1Н), 7,18 (1Н), 7,31 (1Н), 7,71 (1Н), 8,56 (1Н) ррт.
Ή-ЯМР (СОС13) В (или А): δ=0,94 (3Н), 1,05 (3Н), 1,18-2,17 (13Н), 1,30 (3Н), 1,38 (3Н), 2,12(3Н),
2,48 (1Н), 2,62 (1Н), 2,95 (1Н), 3,28 (1Н), 3,30 (1Н), 3,50 (1Н), 3,96 (1Н), 4,41 (1Н), 4,95 (1Н), 5,00(1Н),
5,52 (1Н), 5,25 (1Н), 6,73 (1Н), 7,18 (1Н), 7,33 (1Н), 7,71 (1Н), 8,58 (1Н) ррт.
Пример 6. (18,38(Е),78,10К,118,128,168)-7,11-Дигидрокси-10-(бут-3-ин-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (А) и (1К,38(Е),78,10К,118,128,168)-
7.11- дигидрокси-10-(бут-3-ин-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (В).
мг (27 цмоль) соединения, полученного по примеру 3, подвергают реакции аналогично примеру 4 и после обработки и очистки выделяют 7,8 мг (15 цмоль, 55%) заглавного соединения А (или В) и 4,7 мг (9 цмоль, 33%) заглавного соединения В (или А), в обоих случаях в виде бесцветной пены.
Ή-ЯМР (СОС13) А (или В): δ=0,93 (3Н), 1,04 (3Н), 1,23-2,19 (13Н), 1,29 (3Н), 1,42 (3Н), 2,13 (3Н),
2.28 (1Н), 2,48-2,65 (2Н), 2,71 (1Н), 2,89 (1Н), 3,57 (1Н), 3,83 (1Н), 4,36 (1Н), 4,47 (1Н), 5,51 (1Н), 6,63 (1Н), 7,12 (1Н), 7,28 (1Н), 7,67 (1Н), 8,57 (1Н) ррт.
Ή-ЯМР (СОС13) В (или А): δ=0,96 (3Н), 1,10 (3Н), 1,21-2,18 (13Н), 1,26 (3Н), 1,40 (3Н), 2,10 (3Н),
- 19 011502
2,29 (1Н), 2,61 (2Н), 2,86 (1Н), 2,99 (1Н), 3,58 (1Н), 3,79 (2Н), 4,37 (1Н), 5,46 (1Н), 6,61 (1Н), 7,12 (1Н), 7,26 (1Н), 7,66 (1Н), 8,57 (1Н) ррт.
Пример 7. (48,7К,88,98,13Е,168(Е))-4,8-Дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-(бут-3 -ен-1 -ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион.
мг (27 цмоль) соединения, полученного по примеру 3, подвергают реакции аналогично примеру 2а и после обработки и очистки выделяют 4,1 мг (8 цмоль, 29%) заглавного соединения в иде бесцветной пены.
Ή-ЯМР (СБС13): δ=0,98 (3Н), 1,02 (3Н), 1,30 (3Н), 1,36-2,68 (16Н), 1,61 (3Н), 2,09 (3Н), 3,43 (1Н),
3,70 (1Н), 4,17 (1Н), 4,45 (1Н), 4,94 (1Н), 5,00 (1Н), 5,09 (1Н), 5,39 (1Н), 5,72 (1Н), 6,58 (1Н), 7,12 (1Н),
7,35 (1Н), 7,67 (1Н), 8,52 (1Н) ррт.
Пример 8. (18,38(Е),78,10К,118,128,168)-7,11-Дигидрокси-10-(бут-3-ен-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (А) и (1^38^),78,10^118,128,168)-
7,11-дигидрокси-10-(бут-3-ен-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14,1,0] гептадекан-5,9-дион (В).
4,1 мг (8 цмоль) соединения, полученного по примеру 7, подвергают реакции аналогично примеру 4 и после обработки и очистки выделяют 1,7 мг (3,2 цмоль, 40%) заглавного соединения А (или В) и 0,4 мг (0,8 цмоль, 9%) заглавного соединения В (или А), в обоих случаях в виде бесцветной пены.
Ή-ЯМР (СОС13) А (или В): δ=0,91 (3Н), 1,02 (3Н), 1,13-2,17 (15Н), 1,28 (3Н), 1,38 (3Н), 2,11 (3Н),
2,53 (2Н), 2,87 (1Н), 2,96 (1Н), 3,38 (1Н), 3,78 (1Н), 4,35 (1Н), 4,37 (1Н), 4,95 (1Н), 5,00 (1Н), 5,50 (1Н),
5,76 (1Н), 6,64 (1Н), 7,12 (1Н), 7,30 (1Н), 7,67 (1Н), 8,57 (1Н) ррт.
Ή-ЯМР (СОС13) В (или А): δ=0,92 (3Н), 1,09 (3Н), 1,18-2,13 (15Н), 1,26 (3Н), 1,38 (3Н), 2,08 (3Н),
2,49-2,60 (2Н), 2,85-2,99 (2Н), 3,39 (1Н), 3,72 (1Н), 3,89 (1Н), 4,28 (1Н), 4,92-5,06 (2Н), 5,45 (1Н), 5,76 (1Н), 6,60 (1Н), 7,12 (1Н), 7,26 (1Н), 7,68 (1Н), 8,57 (1Н) ррт.
Пример 9. (48,7Κ,88,98,13Ζ, 168(Е))-4,8-Дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-1-окса5,5,9,13 -тетраметил-7-(проп-2-ен-1 -ил)циклогексадец-13 -ен-2,6-дион.
Пример 9а. (3К8,48)-4-(2-Метил-3-гидрокси-гепт-6-ен-2-ил)-2,2-диметил[1,3]диоксан.
5,5 г (30 ммоль) (48)-4-(2-метил-1-оксо-проп-2-ил)-2,2-диметил[1,3]диоксана, полученного аналогично способу, описанному в ΌΕ 19751200.3, подвергают реакции аналогично примеру 1а с бромидом бут-3-ен-1-ил-магиня и после боработки и очистки выделяют 3,84 г (15,8 ммоль, 53%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Пример 9Ь. (48)-4-(2-Метил-3-оксо-гепт-6-ен-2-ил)-1,2-диметил[1,3]диоксан.
3,84 г (15,8 ммоль) соединения, полученного по примеру 1а, подвергают реакции аналогично примеру 1Ь и после обработки и очистки выделяют 3,0 г (12,5 ммоль, 79%) заглвного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС1з): δ=1,07 (3Н), 1,14 (3Н), 1,33 (4Н), 1,41 (3Н), 1,62 (1Н), 2,29 (2Н), 2,60 (2Н), 3,86 (1Н), 3,97 (1Н), 4,05 (1Н), 4,96 (1Н), 5,02 (1Н), 5,81 (1Н) ррт.
Пример 9с. (48(4К,58,68,10Е^,138,14Е))-4-(13-[[Диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-5-гидрокси-
2,6,10,14-тетраметил-3-оксо-15-(2-метилтиазол-4-ил)-4-(проп-2-ен-1-ил)пентадек-2-ил)-2,2-диметил[1,3] диоксан (А) и (48(48,5К,68,ЮЕ/Ζ,138,14Е))-4-(13-[[диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-5-гидрокси-
2,6,10,14-тетраметил-3-оксо-15-(2-метилтиазол-4-ил)-4-(проп-2-ен-1-ил)пентадек-2-ил)-2,2-диметил[1,3] диоксан (В).
2,07 г (8,61 ммоль) соединения, полученного по примеру 9Ь, подвергают реакции аналогично примеру 1с с 2,01 г (4,61 ммоль) (28,6Е^,98,10Е)-2,6,10-триметил-9-[диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-
1-оксо-11-(2-метилтиазол-4-ил)ундека-6,10-диена, полученного аналогично способу, описанному в ЭЕ 19751200.3, и после обработки и очистки, кроме исходного материала, выделяют 995 мг (1,47 ммоль, 32%) заглавного соединения А, а также 784 мг (1,16 ммоль, 25%) заглавного соединения В, в обоих случаях в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС1з) А: δ=0,01 (3Н), 0,07 (3Н), 0,85 (3Н), 0,90 (9Н), 0,98 (3Н), 1,00-2,33 (12Н), 1,23 (3Н),
1,33 (3Н), 1,39 (3Н), 1,60+1,67 (3Н), 2,00 (3Н), 2,46 (1Н), 2,72 (3Н), 2,99 (1Н), 3,34 (1Н), 3,49 (1Н), 3,87 (1Н), 3,98 (1Н), 4,09 (1Н), 4,13 (1Н), 4,98 (1Н), 5,03 (1Н), 5,13 (1Н), 5,71 (1Н), 6,44 (1Н), 6,93 (1Н) ррт.
Ή-ЯМР (СБС1з) В: δ=0,00 (3Н), 0,03 (3Н), 0,88 (9Н), 0,94 (3Н), 1,03-1,72 (7Н), 1,08 (3Н), 1,17 (3Н),
1.31 (3Н), 1,39 (3Н), 1,60+1,68 (3Н), 1,89-2,08 (2Н), 1,99 (3Н), 2,17-2,51 (4Н), 2,71 (3Н), 2,74+2,87 (1Н),
3.31 (1Н), 3,57 (1Н), 3,84 (1Н), 3,95 (1Н), 4,03-4,17 (2Н), 4,98 (1Н), 5,03 (1Н), 5,13 (1Н), 5,73 (1Н), 6,64 (1Н), 6,92 (1Н) ррт.
Пример 96. (38,6К,78,88, ЮЕ/Ζ, 158,16Е)-15-[[Диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-1,3,7-тригидрокси-
4,4,8,12,16-пентаметил-17-(2-метилтиазол-4-ил)-6-(проп-2-ен-1-ил)гептадека-12,16-диен-5-он.
1,33 г (1,97 ммоль) соединения А, полученного по примеру 9с, подвергают реакции аналогично примеру 1к и после обработки и очистки выделяют 1,02 г (1,60 ммоль, 81%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС1з): 8=0,01 (3Н), 0,07 (3Н), 0,89 (12Н), 1,00-2,38 (12Н), 1,40+1,07 (3Н), 1,23+1,25 (3Н), 1,60+1,68 (3Н), 1,97+1,99 (3Н), 2,52 (1Н), 2,67-2,89 (1Н), 2,73+2,77 (3Н), 3,01 (1Н), 3,33 (1Н), 3,40-3,53 (1Н), 3,74-3,93 (3Н), 4,03-4,19 (2Н), 5,00 (1Н), 5,06 (1Н), 5,10+5,20 (1Н), 5,71 (1Н), 6,42 (1Н), 6,93 (1Н) ррт.
- 20 011502
Пример 9е. (38,6К,78,88,12Ε/Ζ, 158.16Е)-1,3,7,15-Тетракис[[диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-
4.4.8.12.16- пентаметил-17-(2-метилтиазол-4-ил)-6-(проп-2-ен-1-ил)гептадека-12,16-диен-5-он.
1,02 г (1,60 ммоль) соединения, полученного по примеру 9ά, подвергают реакции аналогично примеру 11 и после обработки и очистки выделяют 1,46 г (1,49 ммоль, 93%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13) 5=0,00-0,11 (24Н), 0,83-0,98 (39Н), 1,01-1,62 (3Н), 1,07 (3Н), 1,20 (3Н), 1,59+1,67 (3Н), 1,97 (1Н), 2,00 (3Н), 2,19-2,34 (3Н), 2,48 (1Н), 2,72 (3Н), 3,13 (1Н), 3,57 (1Н), 3,67 (1Н), 3,78 (1Н), 3,87 (1Н), 4,09 (1Н), 4,93 (1Н), 4,99 (1Н), 5,15 (1Н), 5,77 (1Н), 6,64 (1Н), 6,91 (1Н) ррт.
Пример 9£. (3§,6К,7§,8§,12Ε/Ζ,15§,16Е)-1-Гидрокси-3,7,15-трис[[диметил(1,1-диметилэтил)силил] окси]-4,4,8,12,16-пентаметил-17-(2-метилтиазол-4-ил)-6-(проп-2-ен-1-ил)гептадека-12,16-диен-5-он.
1,45 г (1,48 ммоль) соединения, полученного по примеру 9е, подвергают реакции аналогично примеру 1т, а после обработки и очистки выделяют 1,19 г (1,37 ммоль, 93%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): 5=0,01-0,14 (18Н), 0,82-0,97 (30Н), 1,04-1,70 (7Н), 1,09 (3Н), 1,19 (3Н), 1,59+1,68 (3Н), 1,84-2,08 (3Н), 2,00 (3Н), 2,18-2,36 (3Н), 2,47 (1Н), 2,71 (3Н), 3,13 (1Н), 3,66 (2Н), 3,80 (1Н), 4,40 (1Н), 4,10 (1Н), 4,96 (1Н), 5,01 (1Н), 5,14 (1Н), 5,77 (1Н), 6,46 (1Н), 6,92 (1Н) ррт.
Пример 9д. (3§,6К,7§,8§,12Ε/Ζ,15§,16Ε)-3,7,15-Трис[[диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-4,4,8,12,16пентаметил-17-(2-метилтиазол-4-ил)-5-оксо-6-(проп-2-ен-1-ил)гептадека-12,16-диенал.
1,18 г (1,37 ммоль) соединения, полученного по примеру 9£, подвергают реакции аналогично примеру 1п и после обработки выделяют 1,25 г (макс. 1,37 ммоль) заглавного соединения в виде желтого маслянистого вещества и без очистки подвергают дальнейшим реакциям.
Пример 911. (3§,6К,7§,8§,12Ζ,15§,16Е)-3,7,15-Трис[[диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-4,4,8,12,16пентаметил-17-(2-метилтиазол-4-ил)-5-оксо-6-(проп-2-ен-1-ил)гептадека-12,16-диеновая кислота (А) и (3§,6К,78,88,12Е,15§,16Е)-3,7,15-трис[[диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-4,4,8,12,16-пентаметил-17(2-метилтиазол-4-ил)-5-оксо-6-(проп-2-ен-1-ил)гептадека-12,16-диеновая кислота (В).
1,25 г (макс. 1,37 ммоль) соединения, полученного по примеру 9д, подвергают реакции аналогично примеру 1о и после обработки и очистки выделяют 302 мг (0,34 ммоль, 25%) заглавного соединения А и 230 мг (0,26 ммоль, 19%) заглавного соединения В, в обоих случаях в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС1з) А: 5=-0,02-0,15 (18Н), 0,82-0,97 (30Н), 1,05-2,53 (14Н), 1,12 (3Н), 1,17 (3Н), 1,70 (3Н), 1,96 (3Н), 2,71 (3Н), 3,17 (1Н), 3,72 (1Н), 4,16 (1Н), 4,37 (1Н), 4,94 (1Н), 4,99 (1Н), 5,20 (1Н), 5,73 (1Н), 6,66 (1Н), 6,93 (1Н) ррт.
Ή-ЯМР (СПС13) В: 5=-0,03-0,15 (18Н), 0,81-0,95 (30Н), 1,01-2,50 (13Н), 1,12 (3Н), 1,18 (3Н), 1,57 (3Н), 1,95 (3Н), 2,60 (1Н), 2,70 (3Н), 3,22 (1Н), 3,79 (1Н), 4,08 (1Н), 4,32 (1Н), 4,94 (1Н), 5,00 (1Н), 5,11 (1Н), 5,74 (1Н), 6,46 (1Н), 6,93 (1Н) ррт.
Пример 91. (3§,6К,7§,8§,12Ζ,15§,16Е)-3,7-бис[[Димеτил(1,1-димеτилэτил)силил]окси]-15-гидрокси-
4.4.8.12.16- пентаметил-17-(2-метилтиазол-4-ил)-5-оксо-6-(проп-2-ен-1-ил)гептадекан-12,16-диеновая кислота.
302 мг (0,34 ммоль) соединения А, полученного по примеру 91, подвергают реакции аналогично примеру 1е и после обработки выделяют 296 мг (макс. 0,34 ммоль) заглавного соединения в виде бледножелтого маслянистого вещества, которое подвергают дальнейшим реакциям без очистки.
Пример 9_). (48,7К,88,98,1 3Ζ,168(Ε))-4,8-6№[[[Диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-16-( 1-метил-2(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1 -ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион.
296 мг (макс. 0,34 ммоль) соединения, полученного по примеру 91, подвергают реакции аналогично примеру 1ц и после обработки и очистки выделяют 166 мг (0,22 ммоль, 65%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): 5=-0,10 (3Н), 0,09 (3Н), 0,11 (3Н), 0,13 (3Н), 0,86 (9Н), 0,80-2,85 (13Н), 0,94 (9Н), 1,00 (3Н), 1,10 (3Н), 12,0 (3Н), 1,68 (3Н), 2,10 (3Н), 2,71 (3Н), 3,11 (1Н), 4,01 (2Н), 4,85-5,03 (3Н), 5,16 (1Н), 5,78 (1Н), 6,57 (1Н), 6,98 (1Н) ррт.
Пример 9к. (4§,7К,8§,9§,13Ζ,16§(Ε))-4,8-Дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-1окса-5,5,9,13 -тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион.
1,25 мг (34 цмоль) соединения, полученного по примеру 9_), подвергают реакции аналогично примеру 1 и после обработки и очистки выделяют 10 мг (19 цмоль, 57%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): 5=1,03 (3Н), 1,05 (3Н), 1,20-2,74 (14Н), 1,30 (3Н), 1,69 (3Н), 2,07 (3Н), 2,69 (3Н),
3,33 (1Н), 3,69 (1Н), 3,72 (1Н), 4,23 (1Н), 5,02 (1Н), 5,07 (1Н), 5,12 (1Н), 5,21 (1Н), 5,76 (1Н), 6,57 (1Н),
6,96 (1Н) ррт.
Пример 10. (1§,3§(Ε),7§,10К,11§,12§,16К)-7,11-Дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (А) и (1К, 3§(Ε),7§,10К,11§,12§,16К)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-
8.8.12.16- тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (В).
Раствор 8,0 мг (15,5 цмоль) соединения, полученного по примеру 9, в 1 мл ацетонитрила смешивают с 89 цл 1М раствора тетраацетата этиленамида натрия, охлаждают до 0°С и смешивают с 148 цл 1,1,1
- 21 011502 трифтороацетона, а также со смесью, состоящей из 22 мг оксона и 41 мг бикарбоната натрия. Дают прореагировать в течение 5 ч, выливают на раствор тиосульфата натрия и экстрагируют несколько раз этилацетатом. Объединенные органичестие экстракты промывают концентрированным раствором хлорида натрия и остаток, полученный после фильтрации и удаления растворителя, очищают хроматографией на аналитической тонкослойной пластине. В качестве мобильного растворителя используют смесь н-гексана и этилацетата. Выделяют 3,2 мг (6 цмоль, 39%) заглавного соединения А и 1,0 мг (2 цмоль, 12%) заглавного соединения В, в обоих случаях в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13) А: δ=1,00 (3Н), 1,02 (3Н), 1,21-1,82 (7Н), 1,29 (3Н), 1,36 (3Н), 1,95-2,05 (2Н), 2,11 (3Н), 2,30 (1Η), 2,40 (1Н), 2,48-2,62 (2Н), 2,72 (3Н), 2,81 (2Н), 3,50 (1Η), 3,69 (1Н), 4,27 (1Н), 4,52 (1Н), 5,01 (1Н), 5,06 (1Н), 5,46 (1Н), 5,72 (1Н), 6,59 (1Η), 6,99 (1Н) ррт.
Ή-ЯМР (СБС1з) В: δ=0,96 (3Н), 1,00 (3Н), 1,20-1,91 (8Н), 1,29 (3Н), 1,34 (3Н), 2,04 (1Н), 2,09 (3Н),
2,33 (1Н), 2,42-2,61 (3Н), 2,76 (3Н), 2,93 (1Н), 2,96 (1Н), 3,38 (1Н), 3,68 (1Η), 3,99 (1Н), 4,29 (1Н), 4,98 (1Н), 5,01 (1Н), 5,57 (1Η), 5,74 (1Η), 6,69 (1Н), 7,01 (1Н) ррт.
Пример 11. (48,7В,88,98,13Е,168(Е))-4,8-Дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-1окса-5,5,9,13 -тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион.
Пример 11а. (38,6В,78,88,12Е,158,16Е)-3,7-бис[[диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-15-гидрокси-
4.4.8.12.16- пентаметил-17-(2-метилтиазол-4-ил)-5-оксо-6-(проп-2-ен-1-ил)гептадека-12,16-диеновая кислота.
230 мг (0,26 ммоль) соединения В, полученного по примеру 9й, подвергают реакции аналогично примеру 1е и после обработки выделяют 214 мг (макс. 0,26 ммоль) заглавного соединения в виде бледножелтого маслянистого вещества, которое подвергают дальнейшим реакциям без очистки.
Пример 11Ь. (48,7В,88,98,13Е,168(Е))-4,8-бис[[диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-16-(1-метил-
2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион.
214 мг (макс. 0,26 ммоль) соединения, полученного по примеру 11а, подвергают реакции аналогично примеру 1ц и после обработки и очистки выделяют 114 мг (0,15 ммоль, 59%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): δ=0,05 (3Н), 0,08 (3Н), 0,10 (3Н), 0,13 (3Н), 0,82-0,94 (21Н), 1,12 (3Н), 1,15-2,62 (13Н), 1,21 (3Н), 1,59 (3Н), 2,11 (3Н), 2,71 (3Н), 3,03 (1Н), 3,87 (1Η), 4,30 (1Η), 4,99 (1Η), 5,03 (1Н), 5,21 (1Н), 5,28 (1Н), 5,79 (1Н), 6,51 (1Н), 6,91 (1Н) ррт.
Пример 11е. (48,7В,88,98,13Е,168(Е))-4,8-Дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-
1-окса-5,5,9,13 -тетраметил-7-(проп-2-ен-1 -ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион.
мг (20 цмоль) соединения, полученного по примеру 11Ь, подвергают реакции аналогично примеру 1 и после обработки и очистки выделяют 7,3 мг (14 цмоль, 71%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): δ=0,80-2,62 (13Η), 0,99 (3Н), 1,01 (3Н), 1,26 (3Н), 1,60 (3Н), 2,04 (3Н), 2,69 (3Н),
3,49 (1Η), 3,73 (1Н), 4,01 (1Н), 4,12 (1Н), 4,42 (1Н), 4,95-5,10 (3Н), 5,37 (1Н), 5,71 (1Н), 6,56 (1Н), 5,99 (1Н) ррт.
Пример 12. (1В,38(Е),78,10В,118,128,16В)-7,11-Дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (А) и (18, 38(Е),78,10В,118,128,168)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-
8.8.12.16- тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (В).
7,3 мг (14 цмоль) соединения, полученного по примеру 11, подвергают реакции аналогично примеру 10 и после обработки и очистки выделяют 2,3 мг (4,3 цмоль, 31%) заглавного соединения А (или В) и 2,0 мг (3,7 цмоль, 27%) заглавного вещества В (или А), в обоих случаях в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СОС13) А (или В): δ=0,90-2,34 (10Н), 0,95 (3Н), 1,01 (3Н), 1,29 (3Н), 1,38 (3Н), 2,10 (3Н), 2,47-2,62 (3Н), 2,72 (3Н), 2,88 (2Н), 3,48 (1Н), 3,80 (1Н), 4,19 (1Н), 4,32 (1Η), 5,02 (1Η), 5,07 (1Н), 5,48 (1Η), 5,77 (1Η), 6,63 (1Η), 7,00 (1Н) ррт.
Ή-ЯМР (СБС13) В (или А): δ=0,97 (3Н), 1,06 (3Н), 1,20-2,12 (9Н), 1,25 (3Н), 1,34 (3Н), 2,08 (3Н), 2,28(1Н), 2,46-2,62 (3Н), 2,72 (3Н), 2,92 (2Н), 3,40 (1Н), 3,68 (1Н), 3,75 (1Н), 3,75 (1Н), 4,28 (1Н), 5,01 (1Н), 5,06 (1Η), 5,44 (1Η), 5,72 (1Η), 6,62 (1Н), 6,99 (1Н) ррт.
Пример 13. (48,7В,88,98,132,168(Е))-4,8-Дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-(проп-2-ин-1 -ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион.
Пример 13а. (3В8,48)-4-(2-Метил-3-гидрокси-8-(триметилсилил)гепт-6-ин-2-ил)-2,2-диметил[1,3]диоксан. 7,0 г (37 ммоль) (48)-4-(2-метил-1-оксо-проп-2-ил)-2,2-диметил[1,3]диоксана, полученного аналогично примеру 1а, подвергают реакции с бромидом 4-триметилсилил-бут-3-ин-1-ил-магния и после обработки и очистки выделяют 4,9 г (15,7 ммоль, 42%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Пример 13Ь. (48)-4-(2-Метил-3-оксо-8-(триметилсилил)гепт-6-ин-2-ил)-2,2-диметил[1,3]диоксан.
4,87 г (15,6 ммоль) соединения, полученного по примеру 13а, подвергают реакции аналогично примеру 1Ь и после обработки и очистки выделяют 4,10 г (13,2 ммоль, 86%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
- 22 011502
Ή-ЯМР (СБС1з): δ=0,13 (9Н), 1,08 (3Н), 1,13 (3Н), 1,32 (1Н), 1,34 (3Н), 1,41 (3Н), 1,61 (1Н), 2,45 (2Н), 2,73 (2Н), 3,84 (1Н), 3,96 (1Н), 4,02 (1Н) ррт.
Пример 13с. (48(4К,58,68,10Е^,138,14Е))-4-(13-[[Диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-5-гидрокси-
2,6,10,14-тетраметил-3-оксо-15-(2-пиридил)-4-(4-(триметилсилил)проп-2-ин-1-ил)пентадек-2-ил)-2,2-диметил[1,3]диоксан (А) и (48(48,5К.68.10Ε/Ζ, 138.14Е))-4-(13-[[диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-5гидрокси-2,6,10,14-тетраметил-3-оксо-15-(2-пиридил)-4-(4-(триметилсилил)проп-2-ин-1-ил)-пентадек-2ил)-2,2-диметил[1,3]диоксан (В).
2,74 г (8,82 ммоль) соединения, полученного по примеру 13Ь, подвергают реакции аналогично примеру 1с с 3,02 г (7,27 ммоль) (28,6Е^,98,10Е)-2,6,10-триметил-9-[[диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-1-оксо-11-(2-пиридил)ундека-6,10-диеном, который получают аналогично способу, описанному в ΌΕ 19751200.3, и после обработки и очистки, кроме 50% исходного материала, выделяют 1,63 г (2,2 ммоль, 31%) заглавного соединения А и 0,50 г (0,69 ммоль, 9%) заглавного соединения В, в обоих случаях в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СОС13) А: δ=0,00-0,20 (15Н), 0,83-0,95 (12Н), 1,00-1,80 (20Н), 1,60+1,68 (3Н), 1,90-2,10 (1Н), 2,05 (3Н), 2,28 (2Н), 2,41 (1Н), 2,55 (1Н), 3,03+3,09 (1Н), 3,46 (1Н), 3,52 (1Н), 3,78-4,20 (4Н), 5,18 (1Н), 6,49 (1Н), 7,09 (1Н), 7,23 (1Н), 7,63 (1Н), 8,60 (1Н) ррт.
Ή-ЯМР (СОС13) В: δ=0,00-0,20 (15Н), 0,86-1,00 (12Н), 1,00-1,76 (19Н), 1,61+1,70 (3Н), 1,90-2,10 (2Н), 2,06 (3Н), 2,29 (2Н), 2,53 (2Н), 3,04 (1Н), 3,43 (1Н), 3,61 (1Н), 3,80-4,18 (4Н), 5,18 (1Н), 6,48 (1Н), 7,09 (1Н), 7,23 (1Н), 7,62 (1Н), 8,59 (1Н) ррт.
Пример 13й. (38,6К,78,88,12Е^,158,16Е)-15-[[Диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-1,3,7-тригидрокси-4,4,8,12,16-пентаметил-17-(2-пиридил)-6-(3-(триметилсилил)проп-2-ин-1-ил)гептадека-12,16-диен-5-он.
2,25 г (93,10 ммоль) соединения, полученного по примеру 13с, подвергают реакции аналогично примеру 1к и после обработки и очистки, кроме исходного материала, выделяют 1,31 г (1,91 ммоль, 62%) заглавного соединения в иде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС1з): δ=0,00-0,19 (9Н), 0,85-0,98 (12Н), 1,03-2,43 (25Н), 1,60+1,69 (3Н), 2,00+2,02 (3Н), 2,69 (1Н), 3,01+3,10 (1Н), 3,31-3,60 (3Н), 3,84 (2Н), 4,02-4,26 (2Н), 5,10+5,26 (1Н), 6,41 (1Н), 7,13 (1Н),
7,32 (1Н), 7,68 (1Н), 8,61 (1Н) ррт.
Пример 13е. (38,6К,78,88,12Е^,158,16Е)-1,3,7,15-Тетракис[[диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-
4,4,8,12,16-пентаметил-17-(2-пиридил)-6-(3-(триметилсилил)проп-2-ин-1-ил)гептадека-12,16-диен-5-он.
1,49 г (2,17 ммоль) соединения, полученного по примеру 13й, подвергают реакции аналогично примеру 11 и после обработки и очистки выделяют 1,95 г (1,90 ммоль, 87%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС1з): δ=0,00-0,18 (33Н), 0,86-0,98 (35Н), 1,01-1,73 (7Н), 1,08 (3Н), 1,26 (3Н), 1,61+1,69 (3Н), 1,90-2,09 (2Н), 2,05 (3Н), 2,29 (2Н), 2,51 (2Н), 3,29 (1Н), 3,53-3,71 (2Н), 3,79 (1Н), 3,89 (1Н), 4,11 (1Н), 5,17 (1Н), 6,48 (1Н), 7,09 (1Н), 7,23 (1Н), 7,61 (1Н), 8,60 (1Н) ррт.
Пример 13Г. (38,6К,78,88,ПЕ/Ζ, 158,16Е)-1-Гидрокси-3,7,15-трис[[диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-4,4,8,12,16-пентаметил-17-(2-пиридил)-6-(3-(триметилсилил)проп-2-ин-1-ил)гептадека-12,16-диен-5-он.
1,95 г (1,89 ммоль) соединения, полученного по примеру 13е, подвергают реакции аналогично примеру 1т и после обработки и очистки выделяют 1,56 г (1,71 ммоль, 90%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС1з): δ=0,00-0,17 (27Н), 0,86-0,99 (30Н), 1,07-1,78 (8Н), 1,11 (3Н), 1,26 (3Н), 1,60+1,69 (3Н), 1,90-2,09 (2Н), 2,04 (3Н), 2,29 (2Н), 2,48 (1Н), 2,68 (1Н), 3,27 (1Н), 3,66 (2Н), 3,80 (1Н), 4,11 (2Н), 5,18 (1Н), 6,49 (1Н), 7,09 (1Н), 7,22 (1Н), 7,62 (1Н), 8,60 (1Н) ррт.
Пример 13д. (38,6К,78,68,12Е^,158,16Е)-3,7,15-Трис[[диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-4,4,8,12,16пентаметил-5-оксо-17-(2-пиридил)-6-(3-(триметилсилил)проп-2-ин-1-ил)гептадека-12,16-диенал.
1,56 г (1,71 ммоль) соединения, полученного по примеру 13Г, подвергают реакции аналогично примеру 1η и после обработки выделяют 1,61 г (макс. 1,71 ммоль) заглавного соединения в виде желтого маслянистого вещества, которое подвергают дальнейшим реакциям без очистки.
Пример 1311. (38,6К,78,88,12Ζ,158,16Е)-3,7,15-Трис[[диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-4,4,8,12,16пентаметил-5-оксо-17-(2-пиридил)-6-(3-(триметилсилил)проп-2-ин-1-ил)гептадека-12,16-диеновая кислота (А) и (38,6К,78,88,12Е,158,16Е)-3,7,15-Трис[[диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-4,4,8,12,16-пентаметил-5-оксо-17-(2-пиридил)-6-(3-(триметилсилил)проп-2-ин-1-ил)гептадека-12,16-диеновая кислота (В).
Раствор 1,51 г (макс. 1,60 ммоль) соединения, полученного по примеру 13д, в 57 мл трет-бутанола смешивают с 47 мл 2-метил-2-бутена, охлаждают до 2°С, смешивают с 12,9 мл воды, 685 мг дигидрогенфосфата натрия, 1,16 г хлорита натрия, нагревают до 23°С и перемешивают на протяжении 3 ч. Выливают в концентрированный раствор тиосульфата натрия, разбавленного водой, и экстрагируют несколько раз этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат на сульфате натрия и остаток, полученный после фильтрации и удаления растворителя, очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (разделительная система состоит из н-гексана и этилацетата). Выделяют 749 мг (807 цмоль, 50%) заглавного соединения А и 579 мг (623 цмоль, 39%) заглавного соединения В, в обоих случаях в виде бесцветного маслянистого вещества.
- 23 011502
Ή-ЯМР (С0С1з) А: 5=-0,02-0,17 (27Н), 0,76-1,72 (6Н), 0,88 (27Н), 0,94 (3Н), 1,10 (3Н), 1,29 (3Н),
1,68 (3Н), 1,91-2,60 (7Н), 2,02 (3Н), 2,91 (1Н), 3,39 (1Н), 3,81 (1Н), 4,11 (1Н), 4,31 (1Н), 5,18 (1Н), 6,51 (1Н), 7,09 (1Н), 7,23 (1Н), 7,62 (1Н), 8,60 (1Н) ррт.
Ή-ЯМР (СПС13) В: 5=0,00-0,17 (27Н), 0,80-0,98 (30Н), 0,98-1,68 (6Н), 1,08 (3Н), 1,30 (3Н), 1,60 (3Н),
1,83-2,85 (8Н), 2,05 (3Н), 3,39 (1Н), 3,79 (1Н), 4,11 (1Н), 4,30 (1Н), 5,18 (1Н), 6,48 (1Н), 7,08 (1Н), 8,22 (1Н), 7,62 (1Н), 8,60 (1Н) ррт.
Пример 131. (3Б,6К,7Б,8Б,122,15Б,16Е)-15-Гидрокси-3,7-бис[[диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-
4,4,8,12,16-пентаметил-5-оксо-17-(2-пиридил)-6-(проп-2-ин-1-ил)гептадека-12,16-диеновая кислота.
726 мг (782 цмоль) соединения А, полученного по примеру 13й, подвергают реакции аналогично примеру 1е и после обработки выделяют 657 мг (макс. 782 цмоль) заглавного соединения, которое подвергают дальнейшим реакциям без очистки.
Пример 13). (4Б,7К,5Б,9Б,132,16Б(Е))-4,8-бис[[Диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-16-(1-метил-
2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ин-1 -ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион.
657 мг (макс. 782 цмоль) соединения, полученного по примеру 131, подвергают реакции аналогично примеру 1с.| и после обработки и очистки выделяют 300 мг (414 цмоль, 53%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): 5 =-0,08 (3Н), 0,10 (3Н), 0,15 (3Н), 0,19 (3Н), 0,81-2,20 (8Н), 0,86 (9Н), 0,95 (9Н), 1,02 (3Н), 1,14 (3Н), 1,23 (3Н), 1,68 (3Н), 2,14 (3Н), 2,33-2,82 (6Н), 3,12 (1Н), 4,06 (1Н), 4,11 (1Н), 5,02 (1Н), 5,19 (1Н), 6,58 (1Н), 7,11 (1Н), 7,26 (1Н), 7,63 (1Н), 8,59 (1Н) ррт.
Пример 13к. (4Б,7К,8Б,9Б,132,16Б(Е))-4,8-Дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса5,5,9,13 -тетраметил-7-(проп-2-ин-1 -ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион.
140 мг (193 цмоль) соединения, полученного по примеру 13_], подвергают реакции аналогично примеру 1 и после обработки и очистки выделяют 52 мг (105 цмоль, 54%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13):5=1,08 (3Н), 1,10 (3Н), 1,20-1,92 (6Н), 1,42 (3Н), 1,68 (3Н), 2,02 (1Н), 2,08 (3Н), 2,22-2,72 (7Н), 2,86 (1Н), 3,43 (1Н), 3,78 (1Н), 4,37 (1Н), 4,54 (1Н), 5,12 (1Н), 5,20 (1Н), 6,61 (1Н), 7,13 (1Н), 7,30 (1Н), 7,69 (1Н), 8,55 (1Н) ррт.
Пример 14. (14Б,7К,8Б,9Б,13Е,16Б(Е))-4,8-Дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-(проп-2-ин-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион.
Пример 14а. (3Б,6К,7Б,8Б,12Е,15Б,16Е)-15-Гидрокси-3,7-бис[[диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-
4,4,8,12,16-пентаметил-5-оксо-17-(2-пиридил)-6-(проп-2-ин-1-ил)гептадека-12,16-диеновая кислота.
534 мг (575 цмоль) соединения В, полученного по примеру 13й, подвергают реакции аналогично примеру 1е и после обработки выделяют 434 мг (макс. 585 цмоль) заглавного соединения, которое подвергают дальнейшим реакциям без очистки.
Пример 14Ь. (4Б,7К,8Б,9Б,13Е,16Б(Е))-4,8-бис[[Диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-15-(1-метил2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ин-1 -ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион.
434 мг (макс. 585 цмоль) соединения, полученного по примеру 14а, подвергают реакции аналогично примеру 1с.| и после обработки и очистки выделяют 382 мг (527 цмоль, 90%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): 5=0,04 (3Н), 0,07-0,12 (9Н), 0,85 (9Н), 0,88 (9Н), 0,93 (3Н), 1,00-2,20 (8Н), 1,14 (3Н), 1,22 (3Н), 1,58 (3Н), 2,00 (1Н), 2,12 (3Н), 2,44-2,62 (5Н), 3,19 (1Н), 3,91 (1Н), 4,41 (1Н), 5,19 (1Н),
5,29 (1Н), 6,53 (1Н), 7,09 (1Н), 7,18 (1Н), 7,62 (1Н), 8,59 (1Н) ррт.
Пример 14с. (4Б,7К,8Б,9Б,132,16Б(Е))-4,8-Дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-(проп-2-ин-1 -ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион.
110 мг (152 цмоль) соединения, полученного по примеру 14Ь, подвергают реакции аналогично примеру 1 и после обработки и очистки выделяют 48 мг (97 цмоль, 64%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): 5=0,89-1,80 (5Н), 1,01 (3Н), 1,06 (3Н), 1,35 (3Н), 1,61 (3Н), 1,93 (1Н), 2,00 (1Н),
2,10 (3Н), 2,17 (1Н), 2,38-2,66 (6Н), 3,58 (1Н), 3,79 (2Н), 3,88 (1Н), 4,44 (1Н), 5,10 (1Н), 5,40 (1Н), 6,59 (1Н), 7,13 (1Н), 7,33 (1Н), 7,68 (1Н), 8,56 (1Н) ррт.
Пример 15. (4Б,7К,8Б,9Б,132,16Б(Е))-4,8-Дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-(пропил-2-ен-1-ил)циклогескадец-13-ен-2,6-дион.
Пример 15а. (4Б,7К,8Б,9Б,132,16Б(Е))-4,8-бис[[Диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-16-(1-метил2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион (А) и (4Б,7К,8Б,9Б,132,16Б(КБ))-4,8-бис[[диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил) циклогексадец-13-ен-2,6-дион (В).
Раствор 150 мг (207 цмоль) соединения, полученного по примеру 13_], в 16 мл этилацетата смешивают с каталитическим количеством бариевого сульфата палладия, 153 цл пиридина и смесь гидрогенизируют при 23°С в атмосфере водорода. После фильтрации и удаления растворителя остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (разделительная система состоит из н-гексана и этилацетата).
- 24 011502
Кроме исходного материала выделяют 66 мг (91 цмоль, 44%) заглавного соединения А и 64 мг (88 цмоль, 42%) заглавного соединения В, в обоих случаях в виде изолированного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13) А: 5=-0,09 (3Н), 0,07 (3Н), 0,11 (6Н), 0,78-1,82 (7Н), 0,84 (9Н), 0,92 (9Н), 0,98 (3Н), 1,09 (3Н), 1,18 (3Н), 1,67 (3Н), 2,06-2,82 (7Н), 2,13 (3Н), 3,11 (1Н), 4,02 (1Н), 4,85-5,03 (3Н), 5,18 (1Н), 5,78 (1Н), 6,57 (1Н), 7,09 (1Н), 7,25 (1Н), 7,62 (1Н), 8,59 (1Н) ррт.
Пример 15Ь. (48,7В,88,98,13Ζ, 168(Е))-4,8-Дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион.
65.6 мг (90 ммоль) соединения А, полученного по примеру 15а, подвергают реакции аналогично примеру 1 и после обработки и очистки выделяют 24,6 мг (59 цмоль, 55%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): 5=1,05 (6Н), 1,19-1,89 (5Н), 1,32 (3Н), 1,69 (3Н), 2,05 (3Н), 2,13-2,57 (6Н), 2,64 (1Н), 2,82 (1Н), 3,33 (1Н), 3,71 (2Н), 4,34 (1Н), 4,62 (1Н), 5,01 (1Н), 5,05 (1Н), 5,12 (1Н), 5,19 (1Н), 5,75 (1Н), 6,60 (1Н), 7,12 (1Н), 7,29 (1Н), 7,68 (1Н), 8,52 (1Н) ррт.
Пример 16. (48,7К,88,98,13Е,168(Е))-4,8-Дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион.
Пример 16а. (48,7В,88,98,13Е,168(Е))-4,8-бис[[Диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-16-(1-метил2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион.
114 г (157 цмоль) соединения, полученного по примеру 14Ь, подвергают реакции аналогично примеру 15а и после обработки и очистки выделяют 68 мг (94 цмоль, 60%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): 5=0,04 (3Н), 0,08 (3Н), 0,10 (3Н), 0,13 (3Н), 0,83-0,98 (2Н), 1,11 (3Н), 1,15-1,96 (6Н), 1,20 (3Н), 2,08-2,65 (7Н), 2,14 (3Н), 3,03 (1Н), 3,88 (1Н), 4,31 (1Н), 4,98 (1Н), 5,02 (1Н), 5,22 (1Н),
5,29 (1Н), 5,79 (1Н), 6,54 (1Н), 7,09 (1Н), 7,20 (1Н), 7,62 (1Н), 8,60 (1Н) ррт.
Пример 16Ь. (48,7В,88,98,13Е,168(Е))-4,8-Дигидрокси-15-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион.
67.7 мг (93 цмоль) соединения, полученного по примеру 16а, подвергают реакции аналогично примеру 1 и после обработки и очистки выделяют 36,8 мг (74 цмоль) заглавного соединения в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13): 5=0,96-2,66 (13Н), 0,99 (6Н), 1,28 (3Н), 1,62 (3Н), 2,10 (3Н), 3,49 (1Н), 3,72 (1Н), 4,01 (2Н), 4,43 (1Н), 4,91-5,13 (3Н), 5,39 (1Н), 5,71 (1Н), 6,58 (1Н), 7,12 (1Н), 7,34 (1Н), 7,66 (1Н), 8,53 (1Н) ррт.
Пример 17. (18/В,38(Е), 78,10В(В8),118,128,16В/8)-7,11-Дигидрокси-10-(2,3-эпоксипроп-1-ил)-3-(1метил-2-(2-№оксидопиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион.
мг (74 цмоль) соединения, полученного по примеру 16, подвергают реакции аналогично примеру 10 и после обработки и очистки выделяют 12 мг (22 цмоль, 30%) смеси двух диастереомеров А и В и 20 мг (37 цмоль, 50%) смеси двух диастереомеров С и Ό заглавного соединения, в каждом случае в виде бесцветного маслянистого вещества.
Пример 18. (18,38(Е),78,10В(В или 8),118,128,16В)-7,11-Дигидрокси-10-(2,3-эпоксипроп-1-ил)-3(1-метил-2-(2-№оксидопиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9дион (А) и (1В,38(Е),78,10В(К или 8),118,128,168)-7,11-дигидрокси-10-(2,3-эпоксипроп-1-ил)-3-(1-метил-2(2-№оксидопиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (В).
Раствор 20 мг (37 цмоль) смеси соединений С и Ό, полученных по примеру 17, в 3,1 мл безводного трихлорметана смешивают с молекулярным ситом (4 А), 789 мл изопропанола, 14,2 мг перрутената тетрапропиламмония и перемешивают на протяжении 5 ч при 55°С в атмосфере сухого аргона. Концентрируют выпариванием и полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на аналитических тонкослойных пластинах. В качестве мобильного растворителя используется смесь этанола и этилацетата; в качестве элюанта используют смесь дихлорометана и этанола. Выделяют 4,6 мг (8,7 цмоль, 23%) заглавного соединения А или В и 3,3 мг (6,2 цмоль, 17%) заглавного соединения В или А, в обоих случаях в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13) А или В: 5=0,96 (3Н), 1,06 (3Н), 1,12-2,03 (11Н), 1,22 (3Н), 1,30 (3Н), 2,11 (3Н), 2,22 (1Н), 2,58 (2Н), 2,76 (1Н), 3,44 (1Н), 3,52 (1Н), 3,73-3,91 (2Н), 4,08-4,21 (2Н), 4,47 (1Н), 5,59 (1Н), 6,59 (1Н), 7,11 (1Н), 7,23 (1Н), 7,63 (1Н), 8,59 (1Н) ррт.
Ή-ЯМР (СБС13) В или А: 5=0,96 (3Н), 1,05 (3Н), 1,11-1,96 (9Н), 1,23 (3Н), 1,31 (3Н), 2,12 (3Н), 2,192,35 (3Н), 2,50-2,66 (2Н), 2,78 (1Н), 3,50-3,69 (3Н), 3,93 (1Н), 4,16 (1Н), 4,25 (1Н), 4,41 (1Н), 5,59 (1Н), 6,60 (1Н), 7,12 (1Н), 7,22 (1Н), 7,64 (1Н), 8,59 (1Н) ррт.
Пример 19. (18/К,38(Е),78,10В(8 или К,),118,128,16В/8)-7,11-Дигидрокси-10-(2,3-эпоксипроп-1-ил)-3-(1метил-2-(2-№оксидопиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион.
6,3 мг (12 цмоль) соединений А и В, полученных по примеру 17, подвергают реакции аналогично примеру 18 и после обработки и очистки выделяют 2,4 мг (4,5 цмоль, 38%) смеси заглавных соединений в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): 5=0,95-2,22 (11Н), 1,01 (3Н), 1,10 (3Н), 1,27 (3Н), 1,31 (3Н), 2,11 (3Н), 2,34 (1Н),
- 25 011502
2,45-2,57 (2Н), 2,90 (1Н), 3,39-3,87 (4Н), 4,01-4,37 (3Н), 5,49 (1Н), 6,62 (1Н), 7,13 (1Н), 7,24 (1Н) 7,66 (1Н), 8,58 (1Н) ррт.
Пример 20. (48,7Κ,88,98,13Ζ,168(Κ или 8))-4,8-Дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этил)-1-окса5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион (А) и (48,7Κ,88,98,13Ζ,168(8 или К))4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион (В).
7,0 мг (9,6 цмоль) соединения В, полученого по примеру 15а, подвергают реакции аналогично примеру 1 и после обработки и очистки выделяют 1,4 мг (2,8 цмоль, 29%) заглавного соединения А и 1,7 мг (3,4 цмоль, 35%) заглавного соединения В, в обоих случаях в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СЭС13) А: δ=0,88 (1Н), 0,92 (3Н), 1,04 (3Н), 1,07 (3Н), 1,18-2,57 (14Н), 1,30 (3Н), 1,68 (3Н), 2,91 (1Н), 3,17 (1Н), 3,28 (1Н), 3,68 (1Н), 4,47 (1Н), 4,91-5,10 (4Н), 5,70 (1Н), 7,13-7,22 (2Н), 7,68 (2Н), 8,46 (1Н) ррт.
Ή-ЯМР (СЭС13) В: δ=1,00 (6Н), 1,05 (3Н), 1,10-2,59 (15Н), 1,33 (3Н), 1,63 (3Н), 2,93 (1Н), 3,11 (1Н), 3,28 (1Н), 3,63 (1Н), 4,44 (1Н), 4,91-5,12 (4Н), 5,79 (1Н), 6,39 (1Н), 7,18 (2Н), 7,67 (1Н), 8,46 (1Н) ррт.
Пример 21. (48,7К,88,98,13Ζ,168)-4,8-Дигидрокси(2-меτилбензоксазол-5-ил)-1-окса-5,5,9,13-τеΊрамеτил-
7-(проп-2-ен-1 -ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион.
Пример 21а. Этиловый эфир (2Е^)-3-(2-метилбеноксазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты.
Суспензию 58 г (346 ммоль) 5-хлор-2-метилбанзоксазола, 200 мл диметилформамида, 57 г йодида натрия и 16,2 г бромида никеля(11) нагревают до 150°С в течение 4 ч. После охлаждения смешивают с 42 мл этилового эфира акриловой кислоты, 53 мл триэтиламина, 988 мг трис(дибензиленацетон)дипалладия(0), 36,4 г трифенилфосфина и смесь нагревают до 150°С на протяжении 3 дней. Охлажденную смесь выливают в воду, подкисляют и экстрагируют несколько раз этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают концентрированным раствором хлорида натрия, сушат на сульфате натрия, остаток, полученный после фильтрации и удаления растворителя, очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (разделительная система состоит из н-гексана и этилацетата). Выделяют 6,4 г (28 ммоль, 8%) заглавного соединения в виде твердого кристаллического вещества.
'Н-ЯМР (СЭС13): δ=1,33 (3Н), 2,64 (3Н), 4,28 (2Н), 6,42 (1Н), 7,47 (2Н), 7,78 (1Н), 7,81 (1Н) ррт.
Пример 21Ь. (2-Метилбензоксазол-5-ил)карбальдегид.
Раствор 9,5 г (41 ммоль) соединения, полученного по примеру 21а, в тетрагидрофуране смешивают с водой, 2,5% раствором тетроксида осмия в трет-бутаноле, периодатом натрия и смесь перемешивают 6 ч при 23 °С. Выливают на концентрированный раствор тиосульфата натрия и несколько раз экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают концентрированным раствором хлорида натрия, сушат на сульфате натрия и полученный после фильтрации и удаления растворителя остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (разделительная система состоит из нбутиллития и этилацетата). Выделяют 4,86 г (30 ммоль, 74%) заглавного соединения в виде твердого кристаллического вещества.
'Н-ЯМР (СЭС13): δ=2,69 (3Н), 7,60 (1Н), 7,90 (1Н), 8,16 (1Н), 10,08 (1Н) ррт.
Пример 21с. (3К8)-3-(2-Метилбензоксазол-5-ил)-1-[(48,5К)-4-метил-5-фенилоксазолидин-2-он-3-ил]-
3-гидроксипропил-1-он.
мл 2,4-молярного раствора н-бутиллития в н-гексане добавляют по каплям при -30°С в атмосфере сухого аргона к раствору 14,1 мл диизопропиламина в 67,0 мл безводного тетрагидрофурана, перемешивают на протяжении 20 мин, охлаждают до -70°С и смешивают на протяжении 4,5 ч с раствором 19,8 г (48,5К)-3-ацетил-4-метил-5-фенилоксазолидин-2-она в 670 мл тетрагидрофурана. Через 1 ч по каплям добавляют в течение 1,5 ч раствор 4,86 г (30,1 ммоль) соединения, полученного по примеру 21Ь, в 175 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивают на протяжении 1 ч при -70°С. Ее выливают на концентрированный раствор хлорида аммония, несколько раз экстрагируют этилацетатом, объединенные органические экстракты промывают концентрированным раствором хлорида натрия и сушат на сульфате натрия. Остаток, полученный после фильтрации и удаления растворителя, очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (разделительная система состоит из н-гексана и этилацетата). Выделяют 11,3 г (29,7 ммоль, 98%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Пример 21й. (38)-3-(2-Метилбензоксазол-5-ил)-1-[(48,3К)-4-метил-5-фенилоксазолидин-2-он-3-ил]-
3- [[диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]пропил-1-он (А) и (3К)-3-(2-метилбензоксазол-5-ил)-1-[(48,3К)-
4- метил-5 -фенилоксазолидин-2-он-3 -ил]-3-[ [диметил(1,1 -диметилэтил)силил] окси] пропил-1-он (В).
Раствор 12,5 г (32,8 ммоль) соединения, полученного по примеру 21с, в 110 мл безводного дихлорометана охлаждают в атмосфере сухого аргона до -70°С, смешивают с 7,8 мл 2,6-лутидина и 13,9 мл третбутилдиметилсилилового эфира трифторосульфоновой кислоты и смесь перемешивают в течение 1 ч. Выливают на концентрированный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют несколько раз дихлорометаном, объединенные органические экстракты промывают концентрированным раствором хлорида натрия и сушат на сульфате натрия. Остаток, полученный после фильтрации и удаления растворителя, разделяют тонкослойной хроматографией на силикагеле (разделительная система состоит из н-гексана, этилацетата и этанола). Выделяют 8,9 г (18,0 ммоль, 55%) заглавного соединения А в виде кристаллического твердого
- 26 011502 вещества и 2,9 г (5,9 ммоль, 18%) заглавного соединения В в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СОС13) А: 5=-0,19 (3Н), 0,02 (3Н), 0,82 (9Н), 0,88 (3Н), 2,61 (3Н), 3,19 (1Η), 3,51 (1Н), 4,69 (1Н), 5,36 (1Н), 5,55 (1Η), 7,21-7,44 (7Н), 7,64 (1Н) ррт.
Ή-ЯМР (СБС13) В: 5=-0,19 (3Н), 0,04 (3Н), 0,85 (9Н), 0,88 (3Н), 2,63 (3Н), 3,04 (1Η), 4,67 (1Н), 4,77 (1Η), 5,39 (1Н), 5,63 (1Η), 7,21-7,46 (7Н), 7,67 (1Н) ррт.
Пример 21е. Этиловый эфир (38)-3-(2-метилбензоксазол-5-ил)-3-[[диметил(1,1-диметилэтил)силил] окси] пропионовой кислоты.
Раствор 13,9 г (28,2 ммоль) соединения, полученного по примеру 216, в 140 мл безводного этанола смешивают при 23°С в атмосфере сухого аргона с 7,1 мл тетраэтилата титана и нагревают до 85°С на протяжении 3 ч. Концентрируют выпариванием, остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (разделительная система состоит из н-гексана и этилацетата). Выделяют 10,1 г (27,8 ммоль, 99%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС1з): 5=-0,20 (3Н), 0,02 (3Н), 0,82 (9Н), 1,26 (3Н), 2,55 (1Н), 2,62 (3Н), 2,76 (1Н), 4,12 (2Н), 5,26 (1Н), 7,29 (1Н), 7,40 (1Η), 7,62 (1Н) ррт.
Пример 21ί. (3 8)-3-(2-Метилбензоксазол-5-ил)-3-[[диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]пропап-1-ол.
Раствор 10,1 г (27,8 ммоль) соединения, полученного по примеру 21е, в безводном дихлорометане охлаждают в атмосфере сухого аргона до -78°С, смешивают с 58 мл 1,2-молярного раствора гидрида диизобутилалюминия в толуоле и перемешивают в течение еще 1 ч. Смешивают с 16 мл изопропанола, 32 мл воды, нагревают до 23°С и перемешивают до образования тонкозернистого осадка. После фильтрации и удаления растворителя выделяют 7,2 г (22,4 ммоль, 81%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
1Н-ЯМР (СБС13): 5=-0,18 (3Н), 0,07 (3Н), 0,89 (9Н), 1,97 (2Н), 2,35 (1Η), 2,66 (3Н), 3,73 (2Н), 5,06 (1Η), 7,28 (1Η), 7,42 (1Η), 7,60 (1Н) ррт.
Пример 21д. (38)-3-(2-Метилбензоксазол-5-ил)-[[диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-1-йодопропан.
Раствор 2,83 г трифенилфосфина в 40 мл безводного дихлорометана смешивают при 23 °С в атмосфере сухого аргона с 737 мг имидазола, 2,71 г йода, при охлаждении добавляют по каплям раствор 2,65 г (8,2 ммоль) соединения, полученного по примеру 21 Г. в 30 мл дихлорометана. Смесь перемешивают на протяжении 1 ч и очищают непосредственно тонкослойной хроматографией на силикагеле (разделительная система состоит из н-гексана и этилацетата). Выделяют 2,3 г (5,3 ммоль, 65%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): 5=-0,20 (3Н), 0,06 (3Н), 0,85 (9Н), 2,10 (1Н), 2,21 (1Н), 2,61 (3Н), 3,11 (1Н), 3,23 (1Н), 4,82 (1Η), 7,22 (1Н), 7,39 (1Н), 7,59 (1Н) ррт.
Пример 2111. Йодид (38)-3-(2-метилбензоксазол-5-ил)-3-[[диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]пропан-1-трифенилфосфония.
2,3 г (5,3 ммоль) соединения, полученного по примеру 21д, смешивают с 2,9 мл этилдиизопропиламина, 17,5 г трифенилфосфина и нагревают до 85°С на протяжении 4 ч. Маслянистый остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (разделительная система состоит из н-гексана и этилацетата). Выделяют 3,3 г (4,8 ммоль, 89%) заглавного соединения в виде кристаллического твердого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): 5=-0,19 (3Н), 0,12 (3Н), 0,84 (9Н), 1,89 (1Η), 2,09 (1Η), 2,60 (3Н), 3,41 (1Н), 4,06 (1Н), 5,37 (1Η), 7,38 (1Н), 7,49 (1Н), 7,59 (1Н), 7,62-7,84 (15Н) ррт.
Пример 211. (28,6Е/2,98)-9-[[Диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-9-(2-метилбензоксазол-5-ил)-1(тетрагидропиранилокси)-2,8-диметил-нон-6-ен.
Раствор 2,3 г (3,3 ммоль) соединения, полученного по примеру 211, в 15 мл безводного тетрагидрофурана смешивают в атмосфере сухого аргона при 0°С с 5 мл 1,0-молярного раствора гексаметилдисилазана в тетрагидрофуране, по каплям добавляют раствор 513 мг (2,25 ммоль) (28)-2-метил-6-оксогептан-1(тетрагидропиран-2-илокси), полученного аналогично способу, описанному в ΌΕ 19751200.3, в 15 мл тетрагидрофурана, нагревают до 23°С и дают прореагировать еще 3 ч. Реактивы выливаают на концентрированный раствор хлорида аммония, экстрагируют несколько раз этилацетатом, объединенные органические экстракты промывают концентрированным раствором хлорида натрия и сушат на сульфате натрия. Остаток, полученный после фильтрации и удаления растворителя, разделяют тонкослойной хроматографией на силикагеле (разделительная система состоит из н-гексана и этилацетата). Выделяют 506 мг (1,0 ммоль, 44%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): 5=-0,15 (3Н), 0,01 (3Н), 0,80-0,92 (12Н), 1,02 (1Н), 1,19-1,97 (12Н), 1,46+1,62 (3Н), 2,21-2,48 (2Н), 2,60 (3Н), 3,10+3,19 (1Н), 3,40-3,61 (2Н), 3,82 (1Н), 4,53 (1Н), 4,69 (1Η), 5,11 (1Η), 7,22 (1Η), 7,37 (1Η), 7,57 (1Η) ррт.
Пример 21]. (28,6Е/2,98)-9-[[Диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-9-(2-метилбензоксазол-5-ил)-1гидрокси-2,6-диметил-нон-6-ен.
447 мг (0,87 ммоль) соединения, полученного по примеру 211, подвергают реакции аналогично примеру 1к и после обработки и очистки выделяют 298 мг (0,69 ммоль, 79%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): 5=-0,12 (3Н), 0,01 (3Н), 0,82-0,92 (12Н), 1,01 (1Η), 1,16-1,67 (4Н), 1,44+1,63 (3Н),
- 27 011502
1,83-1,98 (2Н), 2,18 (1Н), 2,33 (1Н), 2,44 (1Н), 2,62 (3Н), 3,31-3,53 (2Н), 4,71 (1Н), 5,07+5,13 (1Н), 7,24+7,29 (1Н), 7,39 (1Н), 7,53+7,58 (1Н) ррт.
Пример 21к. (28,6Е/2,98)-9-[[Диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-9-(2-метилбензоксазол-5-ил)-1оксо-2,6-диметил-нон-6-ен.
272 мг (0,63 ммоль) соединения, полученного по примеру 21_], подвергают реакции аналогично примеру 1п и после обработки и очистки выделяют 236 мг (0,55 ммоль, 87%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): δ=-0,16 (3Н), 0,01 (3Н), 0,84 (9Н), 1,02+1,05 (3Н), 1,13-2,50 (5Н), 1,44+1,61 (3Н), 2,61 (3Н), 4,71 (1Н), 5,13 (1Н), 7,21 (1Н), 7,37 (1Н), 7,55 (1Н), 9,54 (1Н) ррт.
Пример 211. (48(4К,58,68,10Е/2,138))-4-(13-[[(1,1-диметилэтал)диметилсилил]окси]-4-(проп-2-ен-1ил)-13-(2-метилбензоксазол-5-ил)-3-оксо-5-гидрокси-2,6,10-триметил-тридек-10-ен-2-ил)-2,2-диметил-[1,3] диоксан (А) и (48(48,5К,68,10Е/2,138))-4-(13-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-4-(проп-2-ен-1-ил)13-(2-метилбензоксазол-5-ил)-3-оксо-5-гидрокси-2,6,10-триметил-тридек-10-ен-2-ил)-2,2-диметил-[1,3]диоксан (В).
236 мг (0,55 ммоль) соединения, полученного по примеру 21к, подвергают реакции аналогично примеру 1с с 433 мг (1,80 ммоль) (48)-4-(2-метил-3-оксо-гепт-6-ен-2-ил)-2,2-диметил[1,3]диоксана, получаемого аналогично способу, описанному в ΌΕ 19751200.3, и после обработки и очистки, кроме исходного материала, выделяют 221 мг (0,33 ммоль, 60%) заглавного соединения А и 72 мг (0,11 ммоль, 20%) заглавного соединения В, в обоих случаях в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13) А: δ=-0,13 (3Н), 0,01 (3Н), 0,78-0,88 (12Н), 0,96 (3Н), 1,04 (1Н), 1,11-2,52 (12Н), 1,23 (3Н), 1,31 (3Н), 1,39 (3Н), 1,47+1,64 (3Н), 2,62 (3Н), 2,90+2,98 (1Н), 3,32 (1Н), 3,47 (1Н), 3,87 (1Н), 3,97 (1Н), 4,13 (1Н), 4,70 (1Н), 4,98 (1Н), 5,03 (1Н), 5,12 (1Н), 5,71 (1Н), 7,22, (1Н), 7,38 (1Н), 7,56 (1Н) ррт.
Пример 21т. (38,6К,78,88,12Е/2,158)-15-[[(1,1-Диметилэтил)диметилсилил]окси]-6-(проп-2-ен-1-ил)1,3,7-тригидрокси-4,4,8,12-тетраметил-15-(2-метилбензоксазол-5-ил)пентадек-12-ен-5-он.
221 мг (0,33 ммоль) соединения А, полученного по примеру 211, подвергают реакции аналогично примеру 1к и после обработки и очистки выделяют 163 мг (0,26 ммоль, 78%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): δ=-0,15 (3Н), 0,01 (3Н), 0,79-0,90 (12Н), 1,05 (3Н), 1,17-2,59 (13Н), 1,20+1,24 (3Н), 1,43+1,62 (3Н), 2,62+2,64 (3Н), 2,81+3,07 (1Н), 3,25-3,70 (3Н), 3,86 (2Н), 4,08 (2Н), 4,68 (1Н), 4,92-5,19 (3Н), 5,69 (1Н), 7,25+7,29 (1Н), 7,39 (1Н), 7,48+7,52 (1Н) ррт.
Пример 21п. (38,6К,78,88,12Е/2,158)-6-(Проп-2-ен-1-ил)-1,3,7,15-тетракис-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-4,4,8,12-тетраметил-15-(2-метилбензоксазол-5-ил)пентадек-12-ен-5-он.
163 мг (0,26 ммоль) соединения, полученного по примеру 21т, подвергают реакции аналогично примеру 11 и после обработки и очистки выделяют 236 мг (0,24 ммоль, 93%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): δ=-0,05 (3Н), -0,04-0,08 (21Н), 0,79-0,93 (33Н), 0,96-1,66 (7Н), 1,01 (3Н), 1,17 (3Н), 1,47+1,62 (3Н), 1,88 (2Н), 2,18-2,52 (4Н), 2,61 (3Н), 3,11 (1Н), 3,53 (1Н), 3,63 (1Н), 3,73 (1Н), 3,84 (1Н),
4,68 (1Н), 4,91 (1Н), 4,97 (1Н), 5,12 (1Н), 5,72 (1Н), 7,21 (1Н), 7,36 (1Н), 7,56 (1Н) ррт.
Пример 21о. (38,6К,78,88,12Е/2,158)-1-Гидрокси-6-(проп-2-ен-1-ил)-3,7,15-трис[[(1,1-диметилэтил) диметилсилил]окси]-4,4,8,12-тетраметил-15-(2-метилбензоксазол-5-ил)пентадек-12-ен-5-он.
236 мг (0,24 ммоль) соединения, полученного по примеру 21п, подвергают реакции аналогично примеру 1т и после обработки и очистки выделяют 146 мг (0,17 ммоль, 71%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Пример 21р. (38,8К,78,88,12Е/2,158)-5-Оксо-6-(проп-2-ен-1-ил)-3,7,15-трис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-4,4,8,12-тетраметил-15-(2-метилбензоксазол-5-ил)пентадек-12-енал.
146 мг (0,17 ммоль) соединения, полученного по примеру 21о, подвергают реакции аналогично примеру 1п и после обработки и очистки выделяют 143 мг (0,17 ммоль, 98%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Пример 21 с|. (38,6К,78,88,122,158)-5-Оксо-6-(проп-2-ен-1-ил)-3,7,15-трис-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-4,4,8,12-тетраметил-5-(2-метил-бензоксазол-5-ил)пентадек-12-еновая кислота (А) и (38, 6К,78,88,12Е,158)-5-оксо-6-(проп-2-ен-1-ил)-3,7,15-трис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-4,4,8,12тетраметил-5-(2-метилбензоксазол-5-ил)пентадек-12-еновая кислота (В).
Раствор 143 мг (0,17 ммоль) соединения, полученного по примеру 21р, в 5 мл трет-бутанола смешивают при 0°С с раствором 1,1 мл 2-метил-2-бутена в 3,6 мл тетрагидрофурана, 1,3 мл воды, 67 мг дигидрогенфосфата натрия и перемешивают на протяжении 2 ч. Смесь выливают на концентрированный раствор тиосульфата натрия, экстрагируют несколько раз этилацетатом, объединенные органические экстракты промывают концентрированным раствором хлорида натрия и сушат на сульфате натрия. Остаток, полученный после фильтрации и удаления растворителя, разделяют тонкослойной хроматографией на силикагеле (разделительная система состоит из н-гексана и этилацетата). Выделяют 58 мг (66 цмоль, 39%) заглавного соединения А и 52 мг (60 цмоль, 35%) заглавного соединения В, в обоих случаях в виде бесцветного маслянистого вещества.
- 28 011502 ’Н-ЯМР (СБС13) А: 5=-0,13 (3Н), -0,02 (6Н), 0,04 (6Н), 0,12 (3Н), 0,80-0,92 (27Н), 0,96 (3Н), 1,06 (3Н), 1,09-1,96 (7Н), 1,15 (3Н), 1,70 (3Н), 2,13-2,60 (7Н), 2,62 (3Н), 3,20 (1Н), 3,66 (1Н), 4,43 (1Н), 4,72 (1Н), 4,92 (1Н), 4,99 (1Н), 5,26 (1Н), 5,70 (1Н), 7,34 (1Н), 7,40 (1Н), 7,89 (1Н) ррт.
'Н-ЯМР (ΟΌΟ13) В: 5=-0,11 (3Н), 0,02 (6Н), 0,07 (3Н), 0,10 (3Н), 0,16 (3Н), 0,86-0,94 (30Н), 0,90-2,05 (8Н), 1,12 (3Н), 1,19 (3Н), 1,39 (3Н), 2,23-2,60 (6Н), 2,63 (3Н), 3,21 (1Н), 3,79 (1Н), 4,36 (1Н), 4,68 (1Н), 4,98 (1Н), 5,01 (1Н), 5,10 (1Н), 5,77 (1Н), 7,36 (1Н), 7,41 (1Н), 7,54 (1Н) ррт.
Пример 21г. (38,6Κ,78,88,12Ζ,158)-15-Гидрокси-5-оксо-6-(проп-2-ен-1-ил)-3,7-бис[[(1,1-димеτилэтил)диметилсилил]окси]-4,4,8,12-тетраметил-15-(2-метилбензоксазол-5-ил)пентадек-12-еновая кислота.
мг (66 цмоль) соединения А, полученного по примеру 21ς. подвергают реакции аналогично примеру 1р и после обработки выделяют 52 мг (макс. 66 цмоль) заглавного соединения, которое подвергают дальнейшим реакциям без очистки.
Пример 218. (48,7Β,88,98,13Ζ, 168)-4,8-бис[[Диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-16-(2-метилбензоксазол-5-ил)-7-(проп-2-ен-1-ил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6-дион.
мг (макс. 66 цмоль) соединения, полученного по примеру 21 г, подвергают реакции аналогично примеру 1ц и после обработки и очистки выделяют 42 мг (57 цмоль, 86%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
'Н-ЯМР (ΟΌΟ13): 5=-0,08 (3Н), 0,09 (6Н), 0,14 (3Н), 0,77-1,88 (7Н), 0,85 (9Н), 0,93 (9Н), 1,01 (3Н), 1,09 (3Н), 1,15 (3Н), 1,71 (3Н), 2,10-2,75 (6Н), 2,62 (3Н), 2,91 (1Н), 3,11 (1Н), 4,00 (1Н), 4,92 (1Н), 4,99 (1Н), 5,19 (1Н), 5,57 (1Н), 5,79 (1Н), 7,32 (1Н), 7,44 (1Н), 7,68 (1Н) ррт.
Пример 21!. (48,7В,88,98,13Ζ, 168)-4,8-Дигидрокси-16-(2-метилбензоксазол-5-ил)-7-(проп-2-ен-1-ил)1-окса-5,5,9,13 -тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6-дион.
мг (75 цмоль) соединения, полученного по примеру 218, подвергают реакции аналогично примеру 1 и после обработки и очистки выделяют 19 мг (37 цмоль, 65%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
'Н-ЯМР (ΟΌΟ13): 5=1,02 (3Н), 1,08 (3Н), 1,14-1,97 (6Н), 1,22 (3Н), 1,70 (3Н), 2,22-2,60 (7Н), 2,62 (3Н), 2,78-2,95 (2Н), 3,36 (1Н), 3,78 (1Н), 4,10 (1Н), 5,03 (1Н), 5,09 (1Н), 5,19 (1Н), 5,76 (1Н), 5,85 (1Н),
7,28 (1Н), 7,43 (1Н), 7,63 (1Н) ррт.
Пример 22. (48,7В,88,98,13Е,168)-4,8-Дигидрокси-16-(2-метилбензоксазол-5-ил)-7-(проп-2-ен-1-ил)1-окса-5,5,9,13 -тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6-дион.
Пример 22а. (38,6В,78,88,12Е,158)-15-Гидрокси-5-оксо-6-(проп-2-ен-1-ил)-3,7-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-4,4,8,12-тетраметил-15-(2-метилбензоксазол-5-ил)пентадек-12-еновая кислота.
мг (60 цмоль) соединения В, полученного по примеру 21ц, подвергают реакции аналогично примеру 1р и после обработки выделяют 46 мг (макс. 60 цмоль) заглавного соединения, которое используют для дальнейших реакций без очистки.
Пример 22Ь. (48,7В,88,98,13Е,168)-4,8-бис[[Диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-16-(2-метилбензоксазол-5-ил)-7-(проп-2-ен-1-ил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметилциклогексадец-13-он-2,6-дион.
мг (макс. 60 цмоль) соединения, полученного по примеру 22а, подвергают реакции аналогично примеру 1ц и после обработки и очистки выделяют 32 мг (43 цмоль, 72%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ίί-ЯМР (ΟΌΟ13): 5=0,03-0,11 (12Н), 0,89 (9Н), 0,91 (9Н), 0,94-1,96 (6Н), 0,98 (3Н), 1,12 (3Н), 1,21 (3Н), 1,59 (3Н), 2,10-2,76 (7Н), 2,63 (3Н), 3,08 (1Н), 3,91 (1Н), 4,31 (1Н), 5,02 (1Н), 5,07 (1Н), 5,29 (1Н), 5,79 (1Н), 5,89 (1Н), 7,30 (1Н), 7,42 (1Н), 7,62 (1Н) ррт.
Пример 22с. (48,7В,88,98,13Е,168)-4,8-Дигидрокси-16-(2-метилбензоксазол-5-ил)-7-(проп-2-ен-1-ил)-
1- окса-5,5,9,13 -тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6-дион.
мг (43 цмоль) соединения, полученного по примеру 22Ь, подвергают реакции аналогично примеру 1 и после обработки и очистки выделяют 15 мг (29 цмоль, 68%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
'Н-ЯМР (ΟΌΟ13): 5=0,99 (3Н), 1,02 (3Н), 1,27 (3Н), 1,38-1,99 (6Н), 1,64 (3Н), 2,18 (1Н), 2,23-2,76 (6Н), 2,62 (3Н), 3,34 (1Н), 3,49 (2Н), 3,75 (1Н), 4,32 (1Н), 4,96-5,08 (3Н), 5,73 (1Н), 5,98 (1Н), 7,23 (1Н),
7,42 (1Н), 7,67 (1Н) ррт.
Пример 23. (48,7Κ,88,98,13Ζ,168(Ζ))-Дигидрокси-16-(1-фтор-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-7-(проп-
2- ин-1-ил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6-дион.
Пример 23а. (48(4Κ,58,68,10Е/Ζ,138,14Ζ))-4-(13-[[(1,1-Диметилэтил)диметилсилил]окси]-4-(проп-2ин-1-ил)-14-фтор-15-(2-метилтиазол-4-ил)-3-оксо-5-гидрокси-2,6,10-триметилпентадека-(10,14-диен-2-ил)2,2-диметил[1,3]диоксан (А) и (48(4Β,58,68,10Е/Ζ,138,14Ζ))-4-(13-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-
4-(проп-2-ин-1-ил)-14-фтор-15-(2-метилтиазол-4-ил)-3-оксо-5-гидрокси-2,6,10-триметилпентадека(10,14диен-2-ил)-2,2-диметил[1,3]диоксан (В).
2,89 г (6,57 ммоль) (28,6Е/Ζ,98,10Ζ)-9-[[диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-10-фтор-11-(2-метил-4тиазолил)-2,6-диметилундека-6,10-диенала, полученного аналогично способу, описанному в ЭЕ 19907480.1, подвергают реакции с 5,09 г (16,4 ммоль) (48)-4-(2-метил-3-оксо-7-триметилсилил-гепт-6-ин-2-ил)-2,2-ди
- 29 011502 метил|1.3|диоксана. получанного по способу. описанному в ΌΕ 19751200.3. и после обработки и очистки. кроме исходного материала. выделяют 3.26 г (4.35 ммоль. 66%) заглавного соединения А. а также 602 мг (0.80 ммоль. 12%) заглавного соединения В. в обоих случаях в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС1з) А: 5=0.03-0.13 (15Н). 0.82-0.92 (12Н). 0.97-2.03 (12Н). 1.06 (3Н). 1.30 (6Н). 1.38 (3Н). 1.58+1.65 (3Н). 2.33-2.47 (3Н). 2.55 (1Н). 2.70 (3Н). 3.44 (1Н). 3.52 (1Н). 3.80-4.28 (2Н). 5.13 (1Н). 6.03 (1Н). 7.32 (1Н) ррт.
Ή-ЯМР (СПС13) В: 5=0.05-0.65 (15Н). 0.88-0.99 (12Н). 1.02-1.73 (8Н). 1.18 (6Н). 1.32 (3Н). 1.41 (3Н). 1.60+1.69 (3Н). 1.90-2.08 (2Н). 2.33-2.58 (4Н). 2.70 (3Н). 3.43 (1Н). 3.60 (1Н). 3.79-4.26 (4Н). 5.18 (1Н). 6.05 (1Н). 7.33 (1Н) ррт.
Пример 23Ь. (38.6К.78.88.12Ε/Ζ.158.16Ζ)-15-[[(1.1-Диметилэтил)диметилсилил]окси]-6-(3-(триметилсилил)проп-2-ин-1-ил)-16-(тор-1.3.7-тригидрокси-4.4.8.12-тетраметил-17-(2-метилтиазол-4-ил)гептадека-12.16-диен-5-он.
3.26 г (4.35 ммоль) соединения А. полученного по примеру 23а. подвергают реакции аналогично примеру 1к и после обработки и очистки. кроме исходного материала. выделяют 2.44 г (3.43 ммоль. 79%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС1з): 5=0.03-0.15 (15Н). 0.85-0.95 (12Н). 0.98-2.08 (3Н). 1.14 (3Н). 1.26 (3Н). 1.58+1.67 (3Н). 2.31-2.49 (3Н). 2.59-2.76 (2Н). 2.72 (3Н). 2.89 (1Н). 3.06 (1Н). 3.42 (1Н). 3.47-3.58 (2Н). 3.88 (2Н). 4.08-4.22 (2Н). 5.11+5.18 (1Н). 5.98 (1Н). 7.33 (1Н) ррт.
Пример 23с. (38.6Κ.78.88.12Ε/Ζ.158.16Ζ)-16-Фтор-1.3.7.15-тетракис[[(1.1-диметилэтил)диметилсилил|окси|-6-(3-(триметилсилил)проп-2-ин-1-ил)-4.4.8.12-тетраметил-17-(2-метилтиазол-4-ил)гептадека-
12.16- диен-5-он.
2.77 г (3.90 ммоль) соединения. полученного по примеру 23Ь. подвергают реакции аналогично примеру 11 и после обработки и очистки выделяют 3.48 г (3.31 ммоль. 85%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС1з): 5=0.00-0.15 (33Н). 0.83-0.97 (39Н). 1.00-1.75 (7Н). 1.07 (3Н). 1.27 (3Н). 1.60+1.68 (3Н). 1.88-2.03 (2Н). 2.31-2.48 (2Н). 2.51 (2Н). 2.70 (3Н). 3.29 (1Н). 3.52-3.71 (2Н). 3.29 (1Н). 3.89 (1Н).
4.19 (1Н). 5.15 (1Н). 6.06 (1Н). 7.33 (1Н) ррт.
Пример 236. (38.6Κ.78.88.12Ε/Ζ.158.16Ζ)-16-Фтор-1-гидрокси-3.7.15-трис[[(1.1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-6-(3-(триметилсилил)проп-2-ин-1 -ил)-4.4.8.12-тетраметил-17-(2-метилтиазол-4-ил)гептадека-12.16-диен-5-он.
3.48 г (3.31 ммоль) соединения. полученного по примеру 23с. подвергают реакции аналогично примеру 1т и после обработки и очистки выделяют 2.36 г (2.5 ммоль. 76%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС1з): 5=0.00-0.18 (27Н). 0.83-0.99 (30Н). 1.01-1.80 (7Н). 1.12 (3Н). 1.27 (3Н). 1.60+1.68 (3Н). 1.86-2.07 (3Н). 2.83-2.52 (3Н). 2.64 (1Н). 2.70 (3Н). 3.26 (1Н). 3.66 (2Н). 3.80 (1Н). 4.10 (1Н). 4.20 (1Н). 5.16 (1Н). 6.06 (1Н). 7.32 (1Н) ррт.
Пример 23е. (38.6Κ.78.88.12Ε/Ζ.158.16Ζ)-16-Фтор-5-оксо-3.7.15-трис[[(1.1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-6-(3 -(триметилсилил)проп-2-ин-1-ил)-4.4.8.12-тетраметил-17-(2-метилтиазол-4-ил)гептадека-
12.16- диенал.
2.36 г (2.51 ммоль) соединения. полученного по примеру 236. подвергают реакции аналогично примеру 1п и после обработки и очистки выделяют 2.25 г (2.40 ммоль. 96%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Пример 23Е (38.6К.78.88.12Ζ. 158.16Ζ)-16-Фтор-5-оксо-3.7.15-трис[[(1.1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-6-(3-(триметилсилил)проп-2-ин-1-ил)-4.4.8.12-тетраметил-17-(2-метилтиазол-4-ил)гептадека-
12.16- диеновая кислота (А) и (38.6Κ.78.88.12Е.158.16Ζ)-16-фтор-5-оксо-3.7.15-трис[[(1.1-диметилэтил) диметилсилил]окси]-6-(3-(триметилсилил)проп-2-ин-1-ил)-4.4.8.12-тетраметил-17-(2-метилтиазол-4-ил) гептадека-12.16 диеновая кислота (В).
2.25 г (2.40 ммоль) соединения. полученного по примеру 23е. подвергают реакции аналогично примеру 22с.| и после обработки и очистки выделяют 960 мг (1.01 ммоль. 42%) заглавного соединения А. а также 937 мг (0.98 ммоль. 41%) заглавного соединения В в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СОС13) А: 5=-0.02-0.17 (27Н). 0.89 (27Н). 0.94 (3Н). 1.08-1.67 (6Н). 1.18 (3Н). 1.22 (3Н). 1.70 (3Н). 1.89 (1Н). 2.12 (1Н). 2.28-2.53 (5Н). 2.61 (1Н). 2.69 (3Н). 3.31 (1Н). 3.71 (1Н). 4.20 (1Н). 4.38 (1Н). 5.18 (1Н). 6.40 (1Н). 7.36 (1Н) ррт.
Ή-ЯМР (СПС13) В: 5=-0.01-0.18 (27Н). 0.84-0.97 (30Н). 1.00-1.55 (6Н). 1.20 (3Н). 1.23 (3Н). 1.59 (3Н). 1.82-2.05 (2Н). 2.25-2.60 (4Н). 2.65 (1Н). 2.70 (3Н). 3.33 (1Н). 3.76 (1Н). 4.16 (1Н). 4.38 (1Н). 5.13 (1Н). 6.12 (1Н). 7.38 (1Н) ррт.
Пример 23д. (38.6К.78.88.12Ζ. 158.16Ζ)-16-Фτор-5-оксо-3.7-бис[[(1.1-димеτилэτил)димеτилсилил]окси]-15-гидрокси-6-(проп-2-ин-1-ил)-4.4.8.12-тетраметил-17-(2-метилтиазол-4-ил)гептадека-12.16-диеновая кислота.
960 мг (1.01 ммоль) соединения А. полученного по примеру 23£. подвергают реакции аналогично примеру 1е и после обработки выделяют 898 мг (макс. 1.01 ммоль) заглавного соединения. которое ис
- 30 011502 пользуют в дальнейших реакциях без очистки.
Пример 231. (48.7В.88.98.13Ζ.168(Ζ))-4.8-бис[[диметил(1.1-диметилэтил)силил]окси]-16-(1-фтор-2(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-1-окса-5.5.9.13-тетраметилциклогексадец-13-ен-2.6-дион.
896 мг (макс. 1.01 ммоль) соединения. полученного по примеру 23Ь. подвергают реакции аналогично примеру 1ц несколькими частями и после обработки и очистки выделяют 480 мг (0.64 ммоль. 64%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
!Н-ЯМР (СБС13): 5=-0.10 (3Н). 0.12 (3Н). 0.15 (3Н). 0.19 (3Н). 0.80-1.83 (6Н). 0.85 (9Н). 0.94 (9Н). 1.01 (3Н). 1.18 (3Н). 1.23 (3Н). 1.68 (3Н). 2.08 (1Н). 2.22-2.89 (7Н). 2.69 (3Н). 3.09 (1Н). 4.00-4.12 (2Н). 5.07-5.21 (2Н). 6.13 (1Н). 7.36 (1Н) ррт.
Пример 231. (48.7В.88.98.13Ζ.168(Ζ))-4.8-Дигидрокси-16-(1-фтор-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-7(проп-2-ин-1 -ил)-1-окса-5.5.9.13 -тетраметилциклогексадец-13-ен-2.6-дион.
мг (80 цмоль) соединения. полученного по примеру 231. подвергают реакции аналогично примеру 1 и после обработки и очистки выделяют 28 мг (54 цмоль. 67%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
!Н-ЯМР (СБС13): 5=1.05 (3Н). 1.11 (3Н). 1.18-1.42 (3Н). 1.38 (3Н). 1.56-1.97 (3Н). 1.90 (3Н). 2.05 (1Н). 2.28 (1Н). 2.33-2.66 (6Н). 2.69 (3Н). 2.79 (1Н). 3.30 (1Н). 3.38 (1Н). 3.79 (1Н). 4.21 (1Н). 5.12 (1Н).
5.46 (1Н). 6.19 (1Н). 7.36 (1Н) ррт.
Пример 24. (48.7В.88.98.13Е.168^))-4.8-Дигидрокси-16-(1-фтор-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-7(проп-2-ин-1-ил)-1-окса-5.5.9.13-тетраметилциклогексадец-13-ен-12.6-дион.
Пример 24а. (38.6В.78.88.12Е.158.16Ζ)-16-Фтор-5-оксо-3.7-бис[[(1.1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-15-гидрокси-6-(проп-2-ин-1-ил)-4.4.8.12-тетраметил-17-(2-метилтиазол-4-ил)гептадека-12.16-диеновая кислота.
937 мг (0.98 ммоль) соединения В. полученного по примеру 23 Г. подвергают реакции аналогично примеру 1е и после обработки выделяют 914 мг (макс. 0.98 ммоль) заглавного соединения. которое подвергают дальнешим реакциям без очистки.
Пример 24Ь. (48.7В.88.98.13Е.168^))-4.8-бис[[Диметил(1.1-диметилэтил)силил]окси]-16-(1-фтор-2(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-1-окса-5.5.9.13-тетраметилциклогексадец-13-ен-2.6-дион.
914 мг (макс. 0.98 ммоль) соединения. полученного по примеру 24а. подвергают реакции аналогично примеру 1ц и после обработки и очистки выделяют 541 мг (603 цмоль. 62%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
!Н-ЯМР (СБС13): 5=0.02-0.12 (12Н). 0.79-1.73 (5Н). 0.89 (13Н). 0.96 (3Н). 1.12 (3Н). 1.22 (3Н). 1.58 (3Н). 1.91 (1Н). 2.01 (1Н). 2.11 (1Н). 2.39-2.80 (6Н). 2.69 (3Н). 3.15 (1Н). 3.91 (1Н). 4.33 (1Н). 5.17 (1Н).
5.42 (1Н). 6.12 (1Н). 7.36 (1Н) ррт.
Пример 24с. (48.7В.88.98.13Е.168^))-4.8-Дигидрокси-16-(1-фтор-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-7(проп-2-ин-1 -ил)-1-окса-5.5.9.13 -тетраметилциклогексадец-13-ен-2.6-дион.
451 мг (603 цмоль) соединения. полученного по примеру 24Ь. подвергают реакции аналогично примеру 1 и после обработки и очистки выделяют 170 мг (327 цмоль. 54%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
!Н-ЯМР (СБС13): 5=0.86 (1Н). 1.00 (3Н). 1.03 (3Н). 1.26-2.23 (7Н). 1.33 (3Н). 1.60 (3Н). 2.41-2.62 (6Н).
2.69 (3Н). 3.59 (1Н). 3.79 (1Н). 4.02-4.19 (2Н). 4.39 (1Н). 5.11 (1Н). 5.54 (1Н) 6.17 (1Н). 7.37 (1Н) ррт.
Пример 25. (1В.38^).78.10В.118.128.168)-7.11-дигидрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)10-(проп-2-ин-1-ил)-8.8.12.16-тетраметил-4.17-диоксабицикло[14.1.0]гептадекан-5.9-дион (А) и (1 В.3 8(Ζ). 78.101.118.128.168)-7.11-дигидрокси-3-(1-фтор-2-(2-мстил-4-тиазолил)этенил)-10-(проп-2-ин-1-ил)-8.8.12.16тетраметил-4.17-диоксабицикло [14.1.0] гептадекан-5.9-дион (В).
Раствор 50 мг (96 цмоль) соединения. полученного по примеру 23. в 4.5 мл ацетонитрила смешивают при 0°С с 55 цл водного раствора тетраацетата этилендиамина. 638 цл трифтороацетона. 260 мг бикарбоната натрия. 150 мг оксона и перемешивают 1.5 ч при 23°С. Смешивают с раствором тиосульфата натрия. экстрагируют несколько раз этилацетатом. объединенные органические экстракты промывают концентрированным раствором хлорида натрия. сушат на сульфате натрия. остаток очищают хроматографией на аналитических тонкослойных пластинах. В качестве мобильного растворителя используют смесь. состоящую из дихлорометана и изопропанола; в качестве элюанта используют смесь. состоящую из дихлорометана и метанола. Выделяют 29 мг (54 цмоль. 56%) заглавного соединения А. а также 9 мг (17 цмоль. 18%) заглавного соединения В. в обоих случаях в виде бесцветного маслянистого вещества.
!Н-ЯМР (СОС13) А: 5=1.01 (3Н). 1.08 (3Н). 1.22-1.81 (7Н). 1.28 (3Н). 1.39 (3Н). 2.01 (1Н). 2.04 (1Н).
2.19 (1Н). 2.40-2.76 (5Н). 2.69 (3Н). 2.91 (1Н). 3.60 (1Н). 3.80 (1Н). 4.19 (1Н). 4.31 (1Н). 5.70 (1Н). 6.23 (1Н). 7.38 (1Н) ррт.
!Н-ЯМР (СБС13) В: 5=0.97 (3Н). 1.08 (3Н). 1.19-1.96 (8Н). 1.25 (3Н). 1.42 (3Н). 1.99 (1Н). 2.28 (1Н).
2.42-2.62(4Н). 2.70 (3Н). 2.98 (1Н). 3.04 (1Н). 3.49 (1Н). 3.62 (1Н). 4.04 (1Н). 4.23 (1Н). 5.80 (1Н). 6.21 (1Н). 7.38 (1Н) ррт.
- 31 011502
Пример 26. (18,38(Ζ),78,10В, 118,128,168)-7,11-Дигидрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил10-(проп-2-ин-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (А), и (1В,38^), 78,10В.118,128,16В)-7,11-дигидрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил-10-(проп-2-ин-1-ил)-8,8,12,16тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (В), и (18В,38^),78,10В,118,128,168В)-7,11дигидрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-(Ы-оксид)тиазолил)этенил-10-(проп-2-ин-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил4,17-диоксабицикло [14,1,0]гептадекан-5,9-дион (С).
мг (154 цмоль) соединения, полученного по примеру 24, подвергают реакции аналогично примеру 25 и после обработки и очистки выделяют 21 мг (39 цмоль, 25%) заглавного соединения А, 31 мг (58 цмоль, 38%) заглавного соединения В, а также 3 мг (6 цмоль, 4%) заглавного соединения С, в каждом случае в виде бесцветного маслянистого вещества.
!Н-ЯМР (СПС13) А или В: 5=0,96 (3Н), 1,08 (3Н), 1,18-1,85 (7Н), 1,22 (3Н), 1,38 (3Н), 1,99 (1Н), 2,09 (1Н), 2,20 (1Н), 2,40 (1Н), 2,51-2,72 (3Н), 2,68 (3Н), 2,99 (1Н), 3,13 (1Н), 3,53(1Н), 3,75 (1Н), 3,82 (1Н), 4,30 (1Н), 5,66 (1Н), 6,21 (1Н), 7,37 (1Н) ррт.
!Н-ЯМР (СБС1з) В или А: 5=0,93 (3Н), 1,04 (3Н), 1,11-1,81 (7Н), 1,28 (3Н), 1,41 (3Н), 1,99 (1Н), 2,062,23 (2Н), 2,43 (1Н), 2,51-2,72 (4Н), 2,69 (3Н), 2,87 (1Н), 3,55 (1Н), 3,85 (1Н), 4,19 (1Н), 4,31 (1Н), 5,66 (1Н), 6,24 (1Н), 7,39 (1Н) ррт.
!Н-ЯМР С (СБС13): 5=0,95+0,99 (3Н), 1,08+1,10 (3Н), 1,13-2,77 (14Н), 1,22+1,26 (3Н), 1,45+1,51 (3Н), 2,59 (3Н), 2,95 (1Н), 3,52-3,86 (2Н), 4,13+5,41 (1Н), 4,43-4,70 (2Н), 5,63+5,72 (1Н), 6,56+6,59 (1Н), 7,41+7,46 (1Н) ррт.
Пример 27. (48,7В,88,98,13Ζ,168(Ζ))-4,8-Дигидрокси-16-(1-фτор-2-(2-меτилоксазол-4-ил)эτенил)-7(проп-2-ин-1 -ил)-1-окса-5,5,9,13 -тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6-дион.
Пример 27а. 4-(2-Метилоксазолил)карбальдегид.
Раствор 36,6 г (236 ммоль) этилового эфира 4-(2-метилоксазолил)карболовой кислоты в 795 мл безводного дихлорометана охлаждают в атмосфере сухого аргона до -78°С, смешивают с 378 мл 1,0-молярного раствора гидрида диизобутилалюминия в н-гексане, перемешивают еще на протяжении 1 ч. Смешивают с 96 мл изопропанола, 160 мл воды, нагревают до 23°С и перемешивают до образования тонкозернистого осадка. После фильтрации и удаления растворителя выделяют 24,7 г (222 ммоль, 94%) заглавного соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества.
!Н-ЯМР (СБС13): 5=2,53 (3Н), 8,17 (1Н), 9,90 (1Н) ррт.
Пример 27Ь. Этиловый эфир (2Ζ)-3-(2-метилоксазол-4-ил)-2-фтор-2-пропеновой кислоты (А) и этиловый эфир (2Е)-3-(2-метилоксазол-4-ил)-2-фтор-2-пропеновой кислоты (В).
Раствор 106 г триэтилового эфира 2-фтор-2-фосфоноуксусной кислоты в 224 мл диметилового эфира этиленгликоля добавляют по каплям в атмосфере сухого аргона при 0°С к 19,1 г 55% дисперсии гидрида натрия в 224 мл безводного диметилового эфира этиленгликоля, перемешивают еще 1 ч. Затем смешивают с раствором 26,4 г (238 ммоль) соединения, полученного по примеру 27а, в 224 мл диметилового эфира этиленгликоля и нагревают до 23°С в течение 1 ч. Выливают на концентрированный раствор хлорида аммония, экстрагируют несколько раз этилацетатом, объединенные органические экстракты промывают концентрированным раствором хлорида натрия и сушат на сульфате натрия. Остаток, полученный после фильтрации и удаления растворителя, очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (разделительная система состоит из н-гексана и этилацетата). Выделяют 24,8 г (125 ммоль, 52%) заглавного соединения А в виде кристаллического твердого вещества и 12,5 мг (63 ммоль, 26%) заглавного соединения В в виде бесцветного маслянистого вещества.
!Н-ЯМР (СБС13) А: 5=1,37 (3Н), 2,49 (3Н), 4,32 (2Н), 6,91 (1Н), 7,94 (1Н) ррт.
!Н-ЯМР (СБС13) В: 5=1,39 (3Н), 2,47 (3Н), 4,36 (2Н), 6,75 (1Н), 8,53(1Н) ррт.
Пример 27с. Этиловый эфир (2Ζ)-3-(2-метилоксазол-4-ил)-2-фтор-2-пропеновой кислоты.
Раствор 24,4 г (123 ммоль) соединения В, полученного по примеру 27Ь, в 130 мл безводного толуола смешивают с 5,3 мл тиофенола, перемешивают на протяжении 2 дней при 23°С в атмосфере сухого аргона. Выливают в 5% раствор гидроксида натрия, экстрагируют несколько раз этилацетатом, объединенный органические экстраты промывают водой, концентрированным раствором хлорида натрия и сушат на сульфате магния. Остаток, полученный после фильтрации и удаления растворителя, очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (разделительная система состоит из н-гексана и этилацетата). Выделяют 19,5 г (98 ммоль, 80%) заглавного соединения в виде твердого кристаллического вещества.
Пример 276. ^)-3-(2-Метилоксазол-4-ил)-2-фтор-2-пропенал.
Раствор 26,2 г (131 ммоль) соединения А, полученного по примеру 27Ь или 3с, в 380 мл безводного толуола охлаждают в атмосфере сухого аргона до -78°С, смешивают с 180 мл 1,2М раствора гидрида диизобутилалюминия в толуоле и перемешивают в течение 8 ч. Смешивают с водой, экстрагируют несколько раз этилацетатом, объединенные органические экстраты промывают концентрированным раствором хлорида натрия и сушат на сульфате натрия. После фильтрации и удаления растворителя выделяют 20,1 г (128 ммоль, 98%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества, которое используют в последующих реакциях без очистки.
!Н-ЯМР (СБС13): 5=2,51 (3Н), 6,69 (1Н), 8,07 (1Н), 9,32 (1Н) ррт.
- 32 011502
Пример 27е. (38,42)-5-(2-Метилоксазол-4-ил)-1-[(48,5К)-4-метил-5-фенилоксазолидин-2-он-3-ил]-3гидрокси-4-фтор-4-пентен-1-он (А) и (3К,42)-5-(2-метилоксазол-4-ил)-1-[(48,5К)-4-метил-5-фенилоксазолидин-2-он-3 -ил]-3-гидрокси-4-фтор-4-пентен-1-он (В).
136 мл 2,4-молярного раствора н-бутиллития в н-гексане добавляют по каплях при -30°С в атмосфере сухого аргона к раствору 45,8 мл диизопропиламина в 2 л безводного тетрагидрофурана, перемешивают в течение 20 мин, охлаждают до -70°С и смешивают в течение 4 ч с раствором 64,2 г (48, 5К)-3ацетил-4-метил-5-фенилоксазолидин-2-она в 1 л тетрагидрофурана. Через 1 ч раствор 15,1 г (97,6 ммоль) соединения, полученного по примеру 276, в 650 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям в течение 2 ч и перемешивают при -70°С на протяжении 16 ч. Выливают на концентрированный раствор хлорида аммония, экстрагируют несколько раз этилацетатом, объединенные органические экстракты промывают концентрированным раствором хлорида натрия и сушат на сульфате натрия. Остаток, полученный после фильтрации и удаления растворителя, разделяют повторной тонкослойной хроматографией на силикагеле (разделительная система состоит из н-гексана, этилацетата и этанола). Выделяют 19,9 г (53 ммоль, 54%) заглавного соединения А в виде твердого кристаллического вещества и 8,2 г (22 ммоль, 22%) заглавного соединения В в виде бесцветной пены.
Ή-ЯМР (СЭС13) А: δ=0,92 (3Н), 2,47 (3Н), 3,33 (1Н), 3,50 (1Н), 3,70 (1Н), 4,73-4,88 (2Н), 5,71 (1Н), 5,97 (1Н), 7,26-7,48 (5Н), 7,75 (1Н) ррт.
Ή-ЯМР (СЭС13) В: δ=0,93 (3Н), 2,43 (3Н), 3,40 (2Н), 4,73-4,90 (2Н), 5,70 (1Н), 5,98 (1Н), 7,24-7,49 (5Н), 7,76 (1Н) ррт.
Пример 27£. (38,42)-5-(2-Метилоксазол-4-ил)-1-[(48,5К)-4-метил-5-фенилоксазолидин-2-он-3-ил]-3[[диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-4-фтор-4-пентен-1-он.
16,2 г (43,5 ммоль) соединения А, полученного по примеру 27е, подвергают реакции аналогично примеру 11 и после обработки и очистки выделяют 15,9 г (32,5 ммоль, 75%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ=0,11 (6Н), 0,83 (9Н), 0,90 (3Н), 2,46 (3Н), 3,24 (1Н), 3,52 (1Н), 4,77 (1Н), 4,89 (1Н), 5,66 (1Н), 5,83 (1Н), 7,23-7,48 (5Н), 7,74 (1Н) ррт.
Пример 27д. Этиловый эфир (38,42)-5-(2-метилоксазол-4-ил)-3-[[диметил(1,1-диметилэтил)силил] окси]-4-фтор-4-пентеновой кислоты.
15,6 г (32,6 ммоль) соединения, полученного по примеру 27£, подвергают реакции аналогично примеру 22е и после обработки и очистки выделяют 11,4 г (32 ммоль, 98%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ=0,08 (6Н), 0,88 (9Н), 1,26 (3Н), 2,43 (3Н), 2,67 (2Н), 4,13 (2Н), 4,71 (1Н), 5,80 (1Н), 7,72 (1Н) ррт.
Пример 2711. (38,42)-5-(2-Метилоксазол-4-ил)-3-[[диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-4-фтор-4пентен-1-ол.
11,4 г (31,9 ммоль) соединения, полученного по примеру 27д, подвергают реакции аналогично примеру 22£ и после обработки и очистки выделяют 9,16 г (29 ммоль, 91%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ=0,07 (3Н), 0,10 (3Н), 0,90 (9Н), 1,94 (2Н), 2,08 (1Н), 2,43 (3Н), 3,73 (1Н), 3,80 (1Н), 4,49 (1Н), 5,80 (1Н), 7,71 (1Н) ррт.
Пример 271. (38,42)-5-(2-Метилоксазол-4-ил)-3-[[диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-1-йод-4-фтор4-пентен.
7,16 г (22,7 ммоль) соединения, полученного по примеру 271, подвергают реакции аналогично примеру 22д и после обработки и очистки выделяют 8,06 г (18,9 ммоль, 83%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ=0,09 (3Н), 0,15 (3Н), 0,91 (9Н), 2,20 (2Н), 2,46 (3Н), 3,23 (2Н), 4,33 (1Н), 5,80 (1Н), 7,73 (1Н) ррт.
Пример 27_). Йодид (38,42)-3-(2-метилоксазол-4-ил)-3-[[диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-4-фтор4-пентен-1-трифенилфосфония.
8,06 г (18,9 ммоль) соединения, полученного по примеру 271, подвергают реакции аналогично примеру 221 и после обработки и очистки выделяют 10,7 г (15,0 ммоль, 82%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ=0,10 (3Н), 0,18 (3Н), 0,87 (9Н), 1,97 (1Н), 2,10 (1Н), 2,42 (3Н), 3,48 (1Н), 3,97 (1Н), 4,86 (1Н), 5,93 (1Н), 7,63-7,88 (16Н) ррт.
Пример 22к. (28,6Е/2,98,102)-9-[[Диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-10-фтор-11-(2-метилоксазол-4-ил)-1-(тетрагидропиран-2-илокси)-2,6-диметил-ундека-6,10-диен.
3,20 г (14,0 ммоль) соединения, полученного по примеру 27_), подвергают реакции аналогично примеру 221 и после обработки и очистки выделяют 3,53 г (6,9 ммоль, 49%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ=0,08 (6Н), 0,84-0,97 (12Н), 1,09 (1Н), 1,22-2,04 (12Н), 1,59+1,68 (3Н), 2,30-2,49 (2Н), 2,44 (3Н), 3,06-3,27 (1Н), 3,42-3,62 (2Н), 3,86 (1Н), 4,19 (1Н), 4,55 (1Н), 5,12 (1Н), 5,73 (1Н), 7,71 (1Н) ррт.
- 33 011502
Пример 271. (28,6Е/2,98,102)-9-[[Диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-10-фтор-11-(2-метилоксазол-4-ил)-1-гидрокси-2,6-диметил-ундека-6,10-диен.
3,48 г (6,83 ммоль) соединения, полученного по примеру 27к, подвергают реакции аналогично примеру 1к и после обработки и очистки выделяют 2,28 г (5,36 ммоль, 78%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): 5=0,08 (6Н), 0,83-0,94 (12Н), 1,03 (1Н), 1,21-1,70 (5Н), 1,58+1,68 (3Н), 1,91-2,05 (2Н), 2,27-2,50 (2Н), 2,44 (3Н), 3,37-3,52 (2Н), 4,19 (1Н), 5,12 (1Н), 5,72 (1Н), 7,72 (1Н) ррт.
Пример 27т. (28,6Е/2,98,102)-9-[[Диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-10-фтор-11-(2-метилоксазол-4-ил)-2,6-диметил-ундека-6,10-диенал.
2,28 г (5,36 ммоль) соединения, полученного по примеру 271, подвергают реакции аналогично примеру 1п и после обработки и очистки выделяют 2,27 г (5,36 ммоль, 100%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): 5=0,06 (6Н), 0,90 (9Н), 1,03+1,08 (3Н), 1,21-1,46 (4Н), 1,57+1,66 (3Н), 2,00 (2Н), 2,21-2,42 (3Н), 2,45 (3Н), 4,19 (1Н), 5,14 (1Н), 5,73 (1Н), 7,71 (1Н), 9,59 (1Н) ррт.
Пример 27п. (4§(4К,58,6§,10Е/2,13§,142))-4-(13-[[(1,1-Диметилэтил)диметилсилил]окси]-4-(проп-2ин-1-ил)-14-фтор-15-(2-метилоксазол-4-ил)-3-оксо-5-гидрокси-2,6,10-триметилпентадека-10,14-диен-2-ил)2,2-диметил-[1,3]диоксан (А) и (48(48,5К,68,ЮЕ/Ζ, 138,142))-4-(13-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил] окси]-4-(проп-2-ин-1-ил)-14-фтор-15-(2-метилоксазол-4-ил)-3-оксо-5-гидрокси-2,6,10-триметилпентадека-
10.14- диен-2-ил)-2,2-диметил[1,3]диоксан (В).
1,87 г (4,41 ммоль) соединения, полученного по примеру 27т, подвергают реакции аналогично примеру 1с с (48)-4-(2-метил-3-оксо-7-триметилсилил-гепт-6-ин-2-ил)-2,2-диметил[1,3]диоксаном, получаемым по способу, описанному в ЭЕ 19751200.3, и после обработки и очистки, кроме исходного материала, выделяют 1,37 г (1,87 ммоль, 42%) заглавного соединения А, а также 190 мг (0,25 ммоль, 6%) заглавного соединения В, в обоих случаях в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СОС13) А: 5=0,02-0,16 (15Н), 0,81-0,93 (12Н), 0,97-1,78 (13Н), 1,06 (3Н), 1,39 (3Н), 1,58+1,67 (3Н), 1,91-2,08 (2Н), 2,30-2,48 (3Н), 2,44 (3Н), 2,55 (1Н), 3,03 (1Н), 3,45 (1Н) 3,52 (1Н), 3,88 (1Н), 3,99 (1Н), 4,08-4,23 (2Н), 5,12 (1Н), 5,72 (1Н), 7,72 (1Н) ррт.
Ή-ЯМР (СПС13) В: 5=0,01-0,12 (15Н), 0,82-1,73 (13Н), 0,89 (9Н), 1,17 (3Н), 1,40 (3Н), 1,58+1,67 (3Н), 1,88-2,05 (2Н), 2,28-2,57 (3Н), 2,42 (3Н), 3,41 (1Н), 3,59 (1Н), 3,79-4,05, (3Н), 4,18 (1Н), 5,11 (1Н), 5,72 (1Н), 7,70 (1Н) ррт.
Пример 27о. (38,6Κ,78,88,12Е/Ζ,158,16Ζ)-15-[[(1,1-Димеτилэτил)димеτилсилил]окси]-6-(3-(τримеτилсилил)проп-2-ин-1-ил)-16-фтор-1,3,7-тригидрокси-4,4,8,12-тетраметил-17-(2-метилоксазол-1-ил)гептадека-
12,16-диен-5-он.
2,16 г (2,94 ммоль) соединения А, полученного по примеру 27п, подвергают реакции аналогично примеру 1к и после обработки и очистки выделяют 1,47 г (2,12 ммоль, 72%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СОС13): 5=0,03 (6Н), 0,15 (9Н), 0,85-0,95 (12Н), 0,93-1,80 (7Н), 1,15 (3Н), 1,27 (3Н), 1,57+1,66 (3Н), 1,90-1,08 (2Н), 2,30-2,45 (3Н), 2,49+2,51 (3Н), 2,58-2,72 (2Н), 2,90+3,03 (1Н), 3,37-3,72 (3Н), 3,88 (2Н), 4,07-4,22 (2Н), 5,11 (1Н), 5,63+5,70 (1Н), 7,71 (1Н) ррт.
Пример 27р. (38,6Κ,78,88,128/Ζ,158,16Ζ)-16-Фтор-1,3,7,15-тетракис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-6-(3 -(триметилсилил)проп-2-ин-1-ил)-4,4,8,12-тетраметил-17-(2-метилоксазол-4-ил)гептадека-
12.15- диен-5-он.
1,47 г (2,12 ммоль) соединения, полученного по примеру 27о, подвергают реакции аналогично примеру 11 и после обработки и очистки выделяют 2,13 г (2,05 ммоль, 97%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): 5=0,00-0,15 (33Н), 0,83-0,98 (39Н), 1,00-1,72 (7Н), 1,07 (3Н), 1,26 (3Н), 1,59+1,67 (3Н), 1,94 (2Н), 2,27-2,43(2Н), 2,43 (3Н), 2,51 (2Н), 3,28 (1Н), 3,52-3,71 (2Н), 3,78 (1Н), 3,88 (1Н), 4,18 (1Н), 5,12 (1Н), 5,73 (1Н), 7,71 (1Н) ррт.
Пример 27ц. (38,6Κ,78,88,12Е/Ζ,158,16Ζ)-16-Фтор-1-гидрокси-3,7,15-трис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси] -6-(3-(триметилсилил)проп-2-ин-1-ил)-4,4,8,12-тетраметил-17-(2-метилоксазол-4-ил)гептадека-
12.16- диен-5-он.
2,13 г (2,05 ммоль) соединения, полученного по примеру 27р, подвергают реакции аналогично примеру 1т и после обработки и очистки выделяют 1,47 г (1,60 ммоль, 78%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): 5=0,00-0,15 (27Н), 0,83-0,98 (30Н), 1,02-1,77 (7Н), 1,10 (3Н), 1,27 (3Н), 1,59+1,68 (3Н), 1,89-2,07 (3Н), 2,30-2,52 (3Н), 2,45 (3Н), 1,68 (1Н), 3,27 (1Н), 3,60-3,71 (2Н), 3,79 (1Н), 4,05-4,23 (2Н), 5,13 (1Н), 5,73 (1Н), 7,70 (1Н) ррт.
Пример 27г. (38,6Κ,78,88,12Е/Ζ,158,16Ζ)-16-Фтор-5-оксо-3,7,15-трис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-6-(3 -(триметилсилил)проп-2-ин-1 -ил)-4,4,8,12-тетраметил-17-(2-метилоксазол-4-ил)гептадека-12,16-диенал.
1,47 г (1,60 ммоль) соединения, полученного по примеру 27 ц, подвергают реакции аналогично примеру 1п и после обработки и очистки выделяют 1,62 г (макс. 1,60 ммоль) заглавного соединения в виде
- 34 011502 бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13) очищеного образца: δ=-0,01-0,11 (27Н), 0,83-0,98 (30Н), 1,00-1,56 (5Н), 1,11 (3Н), 1,28 (3Н), 1,59+1,68 (3Н), 1,88-2,02 (2Н), 2,29-2,50 (4Н), 2,43 (3Н), 2,58-2,71 (2Н), 3,26 (1Н), 3,78 (1Н), 4,18 (1Н), 4,50 (1Н), 5,12 (1Н), 5,73 (1Н), 7,71 (1Н), 9,77 (1Н) ррт.
Пример 27§. (38,6Κ,78,88,12Ζ,158,16Ζ)-16-Фтор-5-оксо-3,7,15-трис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-6-(3 -(триметилсилил)проп-2-ин-1-ил)-4,4,8,12-тетраметил-17-(2-метилоксазол-4-ил)гептадека-
12,16-диеновая кислота (А) и (38,6Κ,78,88,12Е,158,16Ζ)-16-фтор-5-оксо-3,7,15-трис[[(1,1-диметилэтил) диметилсилил]окси]-6-(3-(триметилсилил)проп-2-ин-1-ил)-4,4,8,12-тетраметил-17-(2-метилоксазол-4-ил) гептадека-12,16-диеновая кислота (В).
1,60 г (макс. 1,60 ммоль) соединения, полученного по примеру 27г, подвергают реакции аналогично примеру 22ц и после обработки и очистки выделяют 601 мг (642 рмоль, 40%) заглавного соединения А, а также 500 мг (534 рмоль, 33%) заглавного соединения В, в обоих случаях в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13) А: δ=-0,04-0,19 (27Н), 0,89 (27Н), 0,96 (3Н), 1,05-2,53 (13Н), 1,19 (3Н), 1,26 (3Н),
1,69 (3Н), 2,46 (3Н), 2,63 (1Н), 3,32 (1Н), 3,71 (1Н), 4,61 (1Н), 4,39 (1Н), 5,18 (1Н) 6,08 (1Н), 7,73 (1Н) ррт.
Ή-ЯМР (СПС13) В: δ=-0,02-0,18 (27Н), 0,90 (30Н), 0,99-2,67 (14Н), 1,21 (6Н), 1,58 (3Н), 2,46 (3Н), 3,32 (1Н), 3,74 (1Н), 4,13 (1Н), 4,36 (1Н), 5,10 (1Н), 5,79 (1Н), 7,72 (1Н) ррт.
Пример 271. (38,6Κ,78,88,12Ζ,158,16Ζ)-16-Фτор-5-оксо-3,7-бис[[(1,1-димеτилэτил)димеτилсилил]окси]15-гидрокси-6-(проп-2-ин-1-ил)-4,4,8,12-тетраметил-17-(2-метилоксазол-4-ил)гептадека-12,16-диеновая кислота.
601 мг (642 рмоль) соединения, полученного по примеру 27з, подвергают реакции аналогично примеру 1е и после обработки выделяют 657 мг (макс. 642 рмоль) заглавного соединения в виде неочищенного продукта, который используется в последующих реакциях без очистки.
Пример 27и. (48,7Κ,88,98,13Ζ,168(Ζ))-4,8-бис[[Диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-16-(1-фтор-2(2-метилоксазол-4-ил)этенил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6-дион.
657 мг (макс. 642 рмоль) соединения, полученного по примеру 271, подвергают реакции аналогично примеру 1с.| и после обработки и очистки выделяют 91 мг (124 рмоль, 19%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Пример 27ν. (48,7Κ,88,98,13Ζ,168(Ζ))-4,8-Дигидрокси-16-(1-фтор-2-(2-метилоксазол-4-ил)этенил)7-(проп-2-ин-1 -ил)- 1-окса-5,5,9,13-тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6-дион.
мг (124 рмоль) соединения, полученного по примеру 27и, подвергают реакции аналогично примеру 1 и после обработки и очистки выделяют 45 мг (89 рмоль, 73%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СОС13): 8=1,05 (3Н), 1,10 (3Н), 1,20-1,42 (4Н), 1,37 (3Н), 1,58-1,94 (2Н), 1,69 (3Н), 2,04 (1Н), 2,20-2,84 (3Н), 2,45 (3Н), 3,20 (1Н), 3,38 (1Н), 3,78 (1Н), 4,20 (1Н), 5,11 (1Н), 5,43 (1Н), 5,90 (1Н), 7,73 (1Н) ррт.
Пример 28. (48,7К,88,98,13Е,168^))-4,8-Дигидрокси-16-(1-фтор-2-(2-метилоксазол-4-ил)этенил)-7(проп-2-ин-1 -ил)-1 -окса-5,5,9,13-тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6-дион.
Пример 28а. (38,6Κ.78,88,12Е,158,16Ζ)-16-Фтор-5-оксо-3,7-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-15гидрокси-6-(проп-2-ин-1-ил)-4,4,8,12-тетраметил-17-(2-метилоксазол-4-ил)гептадека-12,16-диеновая кислота.
500 мг (534 рмоль) соединения В, полученного по примеру 271, подвергают реакции аналогично примеру 1е и после обработки выделяют 517 мг (макс. 534 рмоль) заглавного соединения в виде неочищенного продукта, который подвергают дальнейшим реакциям без очистки.
Пример 28Ь. (48,7К,88,98,13Е,168^))-4,8-бис-[[Диметил(1,1-диметилэтил)силил]окси]-16-(1-фтор-2(2-метилоксазол-4-ил)этенил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6-дион.
517 мг (534 рмоль) соединения, полученного по примеру 28а, подвергают реакции аналогично примеру 1ц и после обработки и очистки выделяют 128 мг (175 рмоль, 33%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Пример 28с. (48,7К,88,98,13К, 168^))-4,8-Дигидрокси-16-(1-фтор-2-(2-метилоксазол-4-ил)этенил)7-(проп-2-ин-1-ил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6-дион.
128 мг (175 рмоль) соединения, полученного по примеру 28Ь, подвергают реакции аналогично примеру 1 и после обработки и очистки выделяют 54 мг (107 рмоль, 61%) заглавного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СОС13): δ=0,89 (1Н), 0,98 (3Н), 1,02 (3Н), 1,20-2,23 (7Н), 1,33 (3Н), 1,59 (3Н), 2,40-2,61 (6Н),
2,42 (3Н), 3,57 (1Н), 3,77 (1Н), 3,82 (1Н), 3,87 (1Н), 4,33 (1Н), 5,08 (1Н), 5,53 (1Н), 5,87 (1Н), 7,72 (1Н) ррт.
Пример 29. (48,7Κ,88,98,13Ζ,168)-4,8-Дигидрокси-16-(2-метилбензотиазол-5-ил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)циклогексадец-13 -ен-2,6-дион.
Аналогично примеру 21, 41,4 мг заглавного соединения получают из 5-хлор-2-метилбензотиазола в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): δ=1,04 (3Н), 1,07 (3Н), 1,24 (3Н), 1,72 (3Н), 1,3-1,8 (3Н), 1,89 (1Н), 2,26-2,63 (7Н), 2,84 (3Н), 2,90 (2Н), 3,36 (1Н), 3,78 (1Н), 4,12 (1Н) 5,05 (1Н), 5,07 (1Н), 5,19 (1Н), 5,76 (1Н), 5,88 (1Н), 7,34 (1Н), 7,80 (1Н), 7,95 (1Н) ррт.
- 35 011502
Пример 30. (4Б,7К,8Б,9Б,13Е,16Б)-4,8-Дигидрокси-16-(2-метилбензотиазол-5-ил)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион.
Аналогично примеру 22, 108,2 мг заглавного соединения получают из 5-хлор-2-метилбензотиазола в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): 5=1,00 (3Н), 1,05 (3Н), 1,24 (3Н), 1,66 (3Н), 1,5-1,97 (3Н), 1,75-1,99 (2Н), 2,09-2,58 (7Н), 2,79 (1Н), 2,83 (3Н), 3,56 (1Н), 3,80 (1Н), 3,86 (1Н), 4,08 (1Н), 4,49 (1Н), 4,93 (1Н), 5,00 (1Н), 5,01 (1Н), 5,73 (1Н), 6,03 (1Н), 7,28 (1Н), 7,77 (1Н), 8,00 (1Н) ррт.
Пример 31. (1Б,3Б,7Б,10К,11Б,12Б,16К)-7,11-Дигидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (А) и (1К,3Б,7Б,10К,11Б,12Б,16Б)-
7,11-дигидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14,1,0] гептадекан-5,9-дион (В).
Аналогично примеру 10, получают 13,6 мг заглавного соединения А и 4,5 мг заглавного соединения В из 25,0 мг заглавного соединения, полученного в примере 29.
Ή-ЯМР (СПС13) заглавного соединения А: 5=0,98 (3Н), 1,02 (3Н), 1,23 (3Н), 1,32 (3Н), 1,2-1,8 (7Н), 2,18 (2Н), 2,27 (1Н), 2,43-2,69 (4Н), 2,84 (3Н), 2,93 (1Н), 3,60 (1Н), 3,69 (1Н), 4,21 (1Н), 4,44 (1Н), 5,02 (1Н), 5,06 (1Н), 5,72 (1Н), 6,19 (1Н), 7,36 (1Н), 7,82 (1Н), 7,94 (1Н) ррт.
Ή-ЯМР (СПС13) заглавного соединения В: 5=0,98 (3Н), 1,00 (3Н), 1,31 (3Н), 1,34 (3Н), 1,1-1,75 (6Н), 1,83 (1Н), 2,0-2,65 (6Н), 2,84 (3Н), 3,03 (1Н), 3,06 (1Н), 3,28-3,43 (2Н), 4,03 (1Н), 4,31 (1Н), 4,98 (1Н), 5,03 (1Н), 5,75 (1Н), 6,27 (1Н), 7,36 (1Н), 7,81 (1Н), 7,97 (1Н) ррт.
Пример 32. (1Б,3Б(2),7Б,10К,11Б,12Б,16Б)-7,11-Дигидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен1-ил)-8,8,12,16-те1раметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (А) и (1К,3Б,7Б,10К,11Б,12Б,16К)-
7.11- дигидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14,1,0] гептадекан-5,9-дион (В).
Аналогично примеру 10, 17,7 мг заглавного соединения А и 14,6 мг заглавного соединения В получают из 60,0 мг заглавного соединения, полученного в примере 30 очисткой на тарелках со смесью, состоящей из метиленхлорида/этилацетата в соотношении 6:4.
Ή-ЯМР (СВС13) заглавного соединения А: 5=0,96 (3Н), 1,01(3Н), 1,31 (3Н), 1,38 (3Н), 1,2-1,9 (7Н), 2,01-2,15 (1Н), 2,21-2,35 (3Н), 2,46-2,65 (3Н), 2,83 (3Н), 2,93 (1Н), 3,47 (1Н), 3,83 (1Н), 4,20-4,34 (2Н), 5,02 (1Н), 5,07 (1Н), 5,79 (1Н), 6,13 (1Н), 7,36 (1Н), 7,81 (1Н), 7,96 (1Н) ррт.
Ή-ЯМР (СПС13) заглавного соединения В: 5=1,01 (3Н), 1,04 (3Н), 1,14 (3Н), 1,33 (3Н), 1,1-1,75 (6Н), 2,05-2,37 (4Н), 2,42-2,65 (3Н), 2,84 (3Н), 2,88 (1Н), 3,03 (1Н), 3,42 (1Н), 3,49 (1Н), 3,79 (1Н), 4,26 (1Н), 5,02 (1Н), 5,06 (1Н), 5,74 (1Н), 6,12 (1Н), 7,32 (1Н), 7,80 (1Н), 7,94 (1Н) ррт.
Пример 33. (1Б,3Б,7Б,10К,11Б,12Б,16Б)-7,11-Дигидрокси-3-(2-метилбензоксазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (А) и (1К,3Б,7Б,10К,11Б, 12Б,16Р)-
7.11- дигидрокси-3-(2-метилбензоксазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло [14,1,0] гептадекан-5,9-дион (В).
мг (39 цмоль) соединения, полученного по примеру 21, подвергают реакции аналогично примеру 10 и после обработки и очистки выделяют 11,2 мг (21 цмоль, 14%) заглавного соединения А и 2,9 мг (5,5 цмоль, 14%) заглавного соединения В, в обоих случаях в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СОС13) А: 5=0,98 (3Н), 1,02 (3Н), 1,19-1,78 (7Н), 1,22 (3Н), 1,30 (3Н), 2,15 (2Н), 2,28 (1Н), 2,33-2,60 (4Н), 2,64 (3Н), 2,92 (1Н), 3,58 (1Н), 3,69 (1Н), 4,18 (1Н), 4,29 (1Н), 5,01 (1Н), 5,08 (1Н), 5,72 (1Н), 6,14 (1Н), 7,31 (1Н), 7,47 (1Н), 7,64 (1Н) ррт.
Пример 34. Действие производных эпотилона на культуры клеток новообразований человека Ыпек.
а) Значения 1С50 [пМ] ингибирования роста для культур клеток человеческой карциномы молочной железы МСЕ-7 и мультилекарственно-резистентной карциномы ΝΟ/ΛΩΡ для производных эпотилона с 13-Ζ ненасыщенной связью в прозрачно-фиолетовом образце по сравнению с таксолом.
Таблица 1
Соединение МСГ-7 Να/ΑΟΚ Избирательность*
Таксой 3,5 > 100 >28,6
Пример 1 30 75 2,5
Пример 2 25 70 2,8
Пример 9 17 41 2,4
Пример 13 34
Пример 15 25 и.о.
Пример 21 32 Н>О.
Пример 23 11 62 5,6
Пример 27 25 41 1,6
*Избирательность=1С50-(Ж.’1/ЛОК):1С50-(МСЕ-7); н.о.: еще не определено.
- 36 011502
Соединения по изобретению заявителя имеют существенно более высокую активность по сравнению с таксолом. Все соединения по изобретению, которые были протестированы, выявляют действие на мультилекарственно-резистентные культуры клеток NС1/А^Β, отсутствующее у таксола.
Ь) Значения Κ.'50 [пМ] ингибирования роста для культур клеток человеческой карциномы молочной железы МСЕ-7 и мультилекарственно-резистентной карциномы №.'1/АЭВ для производного эпотилона с 13,14-а-эпоксидом, которое образовалось из двойной связи конфигурации 13-Ζ в прозрачно-фиолетовом образце, по сравнению с таксолом.
Таблица 2
Соединение МСР-7 ΝΟΙ/ΑΏΒ Избирательность*
Таксой 3,5 > 100 >29
Пример 4А 1,3 9,1 7,0
Пример 5А 3,1 3,8 1,2
Пример 10А 1,2 3,6 3,0
Пример 25 2,3 11 4,8
* ИзбирательностьНС'А-^ С1/АОВ):!С50-(МСЕ-7).
В отличие от таксола, все соединения по изобретению выявляют действие на мультилекарственнорезистентную культуру клеток ΝΕΙ/АОВ.
с) Значения Κ.'50 [пМ] ингибирования роста для культур клеток человеческой карциномы молочной железы МСЕ-7 и мультилекарственно-резистентной карциномы ΝΕΙ/АОВ для производного эпотилона с 13,14-эпоксидом, которое образовалось из двойной связи конфигурации 13-Е в прозрачно-фиолетовом образце, по сравнению с таксолом.
Таблица 3
Соединение МСР-7
Таксол 3,5
Пример 6А или В 4,3
Пример 12А или В 40
Пример 12В или А 4,8
Пример 26А или В 18
ΝΕΙ/ΑΟΚ Избирательность*
> 100 >29
68 15,8
61 1,5
53 11,0
60 3,3
* ИзбирательностьНС'А-^ О/АОВЦСАЛМСЕА).
В отличие от таксола, все соединения выявляют действие на мультилекарственно-резистентную культуру клеток №.’1/АОВ.
Описанные выше примеры могут быть повторены с точно таким же успехом при использовании реагентов, описанных в общем или конкретно, и/или придерживаясь условий реакций по настоящему изобретению.
Из нижеследующего описания специалист в данной области техники может легко узнать основные характеристики данного изобретения и, без отступления от его объема и идеи, внести различные изменения и модификации в изобретение для его адаптации к различным условиям и вариантам применения.

Claims (31)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Эпотилоновое соединение формулы I в которой
    В1а, В1Ь одинаковы или различны и представляют собой атом водорода, С1-С10алкил, который может быть необязательно перфторирован или замещен 1-5 атомами галогена, гидроксильными группами, С1С4алкоксигруппами или С6-С£2арильными группами, которые могут быть необязательно замещены 1-3 атомами галогена, или вместе представляют собой группу -(СН2)т-, в которой т=1, 2, 3, 4 или 5, или
    - 37 011502 группу -(СН2)-О-(СН2)-,
    Ка представляет собой водород, С1-С10алкил, который может быть необязательно перфторирован или замещен 1-5 атомами галогена, гидроксильными группами, С1-С4алкоксигруппами или С6-С12арильными группами, которые могут быть необязательно замещены 1-3 атомами галогена, -(СН2)га-ОС-(СН2)раК26а, -(СН2)Га-С=С-(СН2)ра-К26а, п'и:с —(снр-
    Уп ра - 1 (СНа)—ягва
    К2Ь представляет собой -(С11;). -С С-(СН’)р -А ', -(СН2)А-С=С-(СН2)рь-К26Ь, п принимает значения от 0 до 5, га, гЬ имеют одинаковые или разные значения от 0 до 4, ра, рЬ имеют одинаковые или разные значения от 0 до 3,
    К3а представляет собой водород, С1-С10алкил, который может быть необязательно перфторирован или замещен 1-5 атомами галогена, гидроксильными группами, С1-С4алкоксигруппами или С6-С12арильными группами, которые могут быть необязательно замещены 1-3 атомами галогена;
    К3Ь представляет собой ОН или группу ОРО14, где РО14 означает защитную группу,
    К14 представляет собой водород, ОК14а или На1, где К14а обозначает водород, 8О2алкил, 8О2арил или 8О2аралкил,
    К4 представляет собой водород, С1-С10алкил, который необязательно замещен; На1, ОК25 или СН
    К25 представляет собой водород или защитную группу РО5,
    К26а, К26Ь одинаковы или различны и представляют собой водород, С1-Сюалкил, который необязательно замещен, или, если ра или рЬ>0, дополнительно группу ОК27,
    К27 представляет собой водород или защитную группу РО6,
    К5 представляет собой водород, С1-С10алкил,
    К6, К7, каждый представляет собой атом водорода или вместе дополнительную связь или атом кислорода,
    О представляет собой группу Χ=ΟΚ8- или би- или трициклическую арильную группу, содержащую от 5 до 12 атомов в цикле;
    К8 представляет собой водород, галоген; СН; или С1-С20алкил, С6-С12арил, С7-С20аралкил, каждый из которых может быть замещен, Χ представляет собой атом кислорода, две алкоксигруппы ОК23, С2С10алкилен-а,ш-диоксигруппу, которая может быть разветвленной или неразветвленной, Н/ОК9 или группу СК10К11, где
    К23 обозначает С1-С20алкильный радикал,
    К9 обозначает водород или защитную группу РОХ,
    К10, К11 различны или одинаковы и представляют собой водород, С1-С20алкил, С6-С12арил или С7С20аралкил, каждый из которых необязательно замещен, или К10 и К11 вместе с атомом углерода метилена образуют 5-7-членное карбоциклическое кольцо,
    Ό-Ε представляет собой группу -СН2-СН2-, -О-СН2-,
    Α-Υ представляет собой группу О-С(=О), О-СН2, СН2С(=О) или НК29-С(=О),
    К29 обозначает водород или С1-С10алкил,
    Ζ представляет собой атом кислорода или Н/ОК12, где К12 является водородом или защитной группой РО2,
    На1 обозначает галоген, при том, что «арил» обозначает карбоциклическую арильную группу или гетероциклическую арильную группу, содержащую от 5 до 12 атомов, такую как, например, фенил или нафтил, или гетероциклил, содержащий 1 или более гетероатомов, выбранных из О, 8, Ν, такой как, например, тиенил, пиридил, оксазолил, пиразолил, тиазолил, хинолил, а понятие «замещенный» для указанных случаев включает такие заместители для необязательных арильных заместителей, как, например, атом галогена, ОН, О-алкил, СО2Н, СО2алкил, -НН2, -ΝΘ2, Ν3, СН, С1-С20алкил, С1-С20ацил, С£-С20ацилокси, заместители для алкильных групп, если специально не оговорено, обозначают перфторзамещение или замещение 1-5 атомами галогена, гидроксильными группами, С1-С4алкоксигруппами или С6-С12арильными группами, которые могут быть необязательно замещены 1-3 атомами галогена; а все защитные группы РО, в том числе имеющие верхний индекс, обозначают общепринятые, такие как, например, алкил, алкил- или арилзамещенный силил, С4-С7циклоалкил, ацил, ароил, алкоксикарбонил.
  2. 2. Соединение формулы Ι по п.1, в котором К2а обозначает атом водорода.
  3. 3. Соединение формулы Ι по п.1, в котором К1а и К1Ь в каждом случае обозначают метильную группу или совместно образуют диметиленовую или триметиленовую группу.
  4. 4. Соединение формулы Ι по п.1, в котором О является группой Χ^Κ8, где К8 представляет собой
    - 38 011502 атом галогена или нитрильную группу.
  5. 5. Соединение по п.4, в котором К8 является атомом фтора.
  6. 6. Соединение формулы I по п.1, которое выбирают из группы, состоящей из следующего: (48,7К,88,98,13Ζ,168(Ε))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетра- метил-7-(бут-3 -ин-1-ил)циклогексадец- 13-ен-2,6-дион, (48,7К,88,98,13Ζ,168(Ε))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(бут-3 -ен-1 -ил)циклогексадец- 13-ен-2,6-дион, (48,7К,88,98,13Е,168(Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(бут-3 -ин-1 -ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион, (18,38(Е),78,10К,118,128,16К)-7,11-дигидрокси-10-(бут-3-ин-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-
    8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (А) и (1К,38(Е),78,10К,118,128,168)-7,11-дигидрокси-10-(бут-3-ин-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-
    8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (В), (18,38(Е),78,10К,118,128,16К)-7,11-дигидрокси-10-(бут-3-ен-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-
    8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (А) и (1К,38(Е),78,10К,118,128,168)-7,11-дигидрокси-10-(бут-3-ен-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-
    8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (В), (18,38(Е),78,10К,118,128,168)-7,11-дигидрокси-10-(бут-3-ин-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-
    8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (А) и (1К,38(Е),78,10К,118,128,16К)-7,11-дигидрокси-10-(бут-3-ин-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-
    8.8.12.16- тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (В), (48,7К,88,98,13Е,168(Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(бут-3 -ен-1-ил)-циклогексадец-13 -ен-2,6-дион, (18,38(Е),78,10К,118,128,168)-7,11-дигидрокси-10-(бут-3-ен-1-ил)-3-(1-метил-(2-(2-пиридил)этенил)-
    8.8.12.16- тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан -5,9-дион (А) и (1К,38(Е),78,10К,118,128,16К)-7,11-дигидрокси-10-(бут-3-ен-1-ил)-3-(1-метил-(2-(2-пиридил)этенил)-
    8.8.12.16- тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (В), (48,7К,88,98,13Ζ,168(Ε))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион, (18,38(Е),78,10К,118,128,16К)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-метилтиазол-4ил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (А) и (1К,38(Е),78,10К,118,128,168)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-метилтиазол-4ил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (В), (48,7К,88,98,13Е,168(Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-1-окса-5,5,9,13тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион, (1К,38(Е),78,10К,118,128,16К)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-метилтиазол-4ил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (А) и (18,38(Е),78,10К,118,128,168)-7,11-дигидрокси-10-(проп-2-ен-1-ил)-3-(1-метил-2-(2-метилтиазол-4ил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (В), (48,7К,88,98,13Ζ,168(Ε))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ин-1-ил)-циклогексадец-13-ен-2,6-дион, (48,7К,88,98,13Е,168(Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ин-1-ил)циклогексадец-13 -ен-2,6-дион, (48,7К,88,98,13Ζ,168(Ε))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1 -ил)циклогексадец-13 -ен-2,6-дион, (48,7К,88,98,13Е,168(Е))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)циклогексадец-13 -ен-2,6-дион, (18/1К,38(Е),78,10К(К8),118,128,16К/8)-7,11-дигидрокси-10-(2,3-эпоксипроп-1-ил)-3-(1-метил-2-(2Ы-оксидопиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион, (18,38(Е),78,10К(К или 8),118,128,16К)-7,11-дигидрокси-10-(2,3-эпоксипроп-1-ил)-3-(1-метил-2-(2Ы-оксидопиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (А) и (1К,38(Е),78,10К(К или 8),118,128,168)-7,11-дигидрокси-10-(2,3-эпоксипроп-1-ил)-3-(1-метил-2-(2Ы-оксидопиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (В), (18/К,38(Е),78,10К(8 или К),118,128,16К/8)-7,11-дигидрокси-10-(2,3-эпоксипроп-1-ил)-3-(1-метил2-(2-Ы-оксидопиридил)этенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион, (48,7К,88,98,13Ζ,168(К или 8))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион (А) и (48,7К,88,98,13Ζ,168(8 или К))-4,8-дигидрокси-16-(1-метил-2-(2-пиридил)этил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион (В), (48,7К,88,98,13Ζ,168)-4,8-дигидрокси-16-(2-метилбензоксазол-5-ил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7(проп-2-ен-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион, (48,7К,88,98,13Е,168)-4,8-дигидрокси-16-(2-метилбензоксазол-5-ил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7- 39 011502 (проп-2-ен-1-ил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион, (4§,7К,88,98,132,16§(2))-4,8-дигидрокси-16-(1-фтор-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-7-(проп-2-ин-1ил)-1 -окса-5,5,9,13 -тетраметил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион, (4§,7К,88,9§,13Е,16§(2))-4,8-дигидрокси-16-(1-фтор-2-(2-метилтиазол-4-ил)этенил)-7-(проп-2-ин-1ил)-1-окса-5,5,9,13 -тетраметил)циклогексадец-13-ен-2,6-дион, (18,38(2),7§,10К,118,12§,16К)-7,11-дигидрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-10-(проп2-ин-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (А) и (1К,38(2),78,10К,118,128,168)-7,11-дигидрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-10-(проп2-ин-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (В), (18,38(2),78,10К,118,128,168)-7,11-дигидрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-10-(проп2-ин-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (А) и (1К,38(2),78,10К,118,128,16К)-7,11-дигидрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-10-(проп2-ин-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (В), и (18К,38(2),78,10К,118,128,168К)-7,11-дигидрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил)-10(проп-2-ин-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (С), (48,7К,88,98,132,168(2))-4,8-дигидрокси-16-(1-фтор-2-(2-метилоксазол-4-ил)этенил)-7-(проп-2-ин1-ил)-1-окса-5,5,9,13 -тетраметилцклогексадец-13-ен-2,6-дион, (48,7К,88,98,13Е,168(2))-4,8-дигидрокси-16-(1-фтор-2-(2-метилоксазол-4-ил)этенил)-7-(проп-2-ин1-ил)-1-окса-5,5,9,13 -тетраметилцклогексадец-13-ен-2,6-дион, (48,7К,88,98,132,168)-4,8-дигидрокси-16-(2-метилбензотиазол5-ил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1-ил)цклогексадец- 13-ен-2,6-дион, (48,7К,88,98,13Е,168)-4,8-дигидрокси-16-(2-метилбензотиазол-5-ил)этенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-7-(проп-2-ен-1 -ил)цклогексадец- 13-ен-2,6-дион, (18,38,78,10К,118,128,16К)-7,11-дигидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-
    8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (А) и (1К,38,78,10К,118,128,168)-7,11-дигидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-
    8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (В), (18,38,78,10К,118,128,16К)-7,11-дигидрокси-3-(2-метилбензоксазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-
    8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (А) и (1К,38,78,10К,118,128,16К)-7,11-дигидрокси-3-(2-метилбензоксазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-
    8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9-дион (В).
  7. 7. Соединение формулы I по п.1, в котором Ζ представляет собой кислород.
  8. 8. Соединение формулы I по п.1, в котором К1а и К1Ь совместно образуют триметиленовую группу.
  9. 9. Соединение формулы I по п.1, в котором К2а представляет собой водород.
  10. 10. Соединение формулы I по п.1, в котором К2а представляет собой водород, а К2Ь обозначает аллил, проп-2-инил, бут-3-инил или бут-3-енил.
  11. 11. Соединение формулы I по п.1, в котором К3а и К3Ь совместно представляют собой Н/ОН.
  12. 12. Соединение формулы I по п.1, в котором К4 представляет собой метил, этил, пропил, н-бутил, ибутил, т-бутил или бензил.
  13. 13. Соединение формулы I по п.1, в котором К5 представляет собой Н, С1-5алкил.
  14. 14. Соединение формулы I по п.1, в котором С представляет собой бициклический гетероарильный радикал по меньшей мере с одним атомом азота в бициклическом кольце.
  15. 15. Соединение по п.14, в котором С представляет собой 2-метилбензоксазол-5-ильный или 2-метилбензотиазол-5-ильный радикал.
  16. 16. Соединение формулы I по п.1, в котором С представляет собой группу Х=СК8-, где К8 является С1-С4алкилом, водородом, Е, С1 или Вг; а X обозначает СК10КП, где К10 либо К11 представляет собой водород, а другой обозначает гетероциклический арильный радикал.
  17. 17. Соединение по п.16, в котором гетероциклический арильный радикал представляет собой 2метилтиазол-4-ил или 2-пиридил.
  18. 18. Соединение формулы I по п.1, в котором -А-Υ представляет собой группу-О-С(=О) или -ΝΕ29С(=О), где К29 обозначает водород или С1-С3алкил.
  19. 19. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения злокачественных опухолей, содержащая соединение формулы I по п.1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый адъювант или растворитель.
  20. 20. Композиция по п.19 в виде единицы дозирования, содержащей 0,1-100 мг соединения формулы I по п.1.
  21. 21. Способ получения соединения формулы I по п.1, который включает: циклизацию соединения формулы АВС-1
    - 40 011502
    АВС-1 в которой
    К14, Ζ, К3а, К4, Ό, Е, К5, К6, К7 и 6 имеют значения, приведенные в п.1,
    К1а', К1Ь', К2а' и К2Ь' имеют значения, приведенные для К1а, К1Ь, К2а и К2Ь в п.1,
    РС представляет собой водород или защитную группу,
    К13 обозначает СН2ОК13а, СН2На1, СНО, СО2К13Ь, СОНа1,
    20 29 2
    К обозначает галоген, Ν3, ПНК , гидроксигруппу, защищенную гидроксигруппу О-РС , защищенную аминогруппу ΝΒ29Ρ62, необязательно перфторированную С1-С10алкилсульфонилоксигруппу, необязательно замещенную С1-С4алкилом, азотом, хлором или бромом бензоилоксигруппу, группу ПК298О2СН3, группу ПК29С(=О)СН3, группу СН2-С(=О)-Сн3, а К29 имеет значения алкила, арила, которое, в свою очередь, получают взаимодействием соединения АВ-1 формулы
    V
    ΆΒ-1 с соединением Сг или реакцией промежуточного продукта ВС с соединением А-1 в которых
    V представляет собой атом кислорода, две алкоксигруппы ОК17, С2-С10алкилен-а,ш-диоксигруппу, которая может быть разветвленной или неразветвленной или Н/ОК15,
    X представляет собой атом кислорода, две алкоксигруппы ОК19, С2-С10алкилен-а,ш-диоксигруппу, которая может быть разветвленной или неразветвленной, или Н/ОК18,
    С' представляет собой группу Х=СК8, бицикло- или трициклоарильный радикал,
    К8 имеет значение, ранее упомянутое в общей формуле I для К8, и
    К7' представляет собой атом водорода,
    - 41 011502
    К13а представляет собой водород, 8О2-алкил, 8О2-арил, 8О2-аралкил или вместе образуют группу -(СН2)О- или группу СК15аК15Ь,
    К13Ь представляет собой водород, С1-С20алкил, С6-С£2арил, С7-С20аралкил, каждый из которых необязательно замещен,
    К15а, К15Ь одинаковы или различны и обозначают водород, С1-Сюалкил, арил, С7-С20аралкил или совместно группу -(СН2)Ч,
    X представляет собой атом кислорода, две алкоксигруппы ОН23, С2-С10алкилен-а,ш-диоксигруппу, которая может быть разветвленной или неразветвленной, Н/ОК9 или группу СК10К1!, где К23 обозначает С1-С20алкильный радикал,
    К9 обозначает водород или защитную группу РО3,
    К10, К11 различны или одинаковы и обозначают водород, С1-С20алкильный, С6-С12арильный или С7С20аралкильный радикал, каждый из которых необязательно замещен, или К10 и К11 вместе с атомом углерода метилена совместно обозначают 5-7-членное карбоциклическое кольцо.
    К21 представляет собой гидроксигруппу, галоген, защищенную гидроксигруппу ОРО3, фосфонийгалидный радикал РР113'На1- (Р1=фенил; На1=Р, С1, Вг, I), фосфонатный радикал Р(О)(ОЦ)2 (О=С1-С10алкил или фенил) или фосфиноксидный радикал Р(О)Р1ь (Р1=фенил),
    К14 представляет собой водород, ОК14а, На1, О8О2К14Ь,
    К14а представляет собой водород, 8О2-алкил, 8О2-арил, 8О2-аралкил или вместе образуют группу -(СН2)О- или группу СК15аК15Ь,
    К14Ь представляет собой водород, С1-С20алкил, С6-С12арил, С7-С20аралкил, каждый из которых необязательно замещен,
    К17 обозначает необязательно замещенный алкил,
    К18, К19 обозначает водород или защитную группу РО1, о имеет значения от 2 до 4,
    с.| имеет значения от 3 до 6, при том, что соединение АВ-1 получают взаимодействием фрагмента А-1 с фрагментом В£ где К3а', К4' и К5' имеют значения, указанные для К3а, К4 и К5.
  22. 22. Способ по п.21, в котором получение соединений формулы АВС-1 осуществляют взаимодействием промежуточного соединения АВ-1 с соединением С£, структурные формулы которых и значения соответствующих заместителей указаны в п.21.
  23. 23. Способ по п.21, в котором получение соединений формулы АВС-1 осуществляют взаимодействием промежуточного соединения ВС с соединением А-1, структурные формулы которых и значения соответствующих заместителей указаны в п.21.
  24. 24. Способ по п.21 или 22, в котором получение соединения формулы АВ-1 осуществляют взаимодействием соединения А-1 с соединением В£, структурные формулы которых и значения соответствующих заместителей указаны в п.21.
  25. 25. Способ получения соединения формулы I по п.1, который включает циклизацию соединения формулы АВС-2 в которой
    Ζ, К3а, К4, Ό, Е, К5, К6, К7 и О имеют значения, приведенные в п.1, К1а', К1Ь', К2а' и К2Ь' имеют значения, данные для К1а, К1Ь, К2а и К2Ь в п.1, РО14 представляет собой водород или защитную группу,
    - 42 011502
    20 29 2
    К обозначает галоген, Ν3, ПНК , гидроксигруппу, защищенную гидроксигруппу О-РС , защищенную аминогруппу ΝΒ29Ρ62, необязательно перфторированную С1-С10 алкилсульфонилоксигруппу, необязательно замещенную С1-С4алкилом, азотом, хлором или бромом бензоилоксигруппу, группу ПК298О2СН3, группу ПК29С(=О)СН3, группу СН2-С(=О)-СН3, а К29 имеет вышеуказанные значения,
    К30 обозначает водород,
    К31 обозначает гидроксил, или
    К30, К31 вместе обозначают атом кислорода или С2-С10алкилен-а,ш-диоксигруппу, которые могут быть разветвленными и неразветвленными, или К30, К31 независимо друг от друга обозначают Сг-Сюалкоксигруппу, которое, в свою очередь, получают взаимодействием соединения АВ-2 формулы с фрагментом Сг или реакцией промежуточного продукта ВС с фрагментом А-2
    А-2 в которых
    V представляет собой атом кислорода, две алкоксигруппы ОК17, С2-С10алкилен-а,ш-диоксигруппу, которая может быть разветвленной или неразветвленной или Н/ОК15,
    X представляет собой атом кислорода, две алкоксигруппы ОК19, С2-С10алкилен-а,ш-диоксигруппу, которая может быть разветвленной или неразветвленной, или Н/ОК18,
    С' представляет собой группу Х=СК8', бицикло- или трициклоарильный радикал,
    К8 имеет значение, ранее упомянутое в общей формуле I для К8, и
    К7' представляет собой атом водорода,
    X представляет собой атом кислорода, две алкоксигруппы ОК23, С2-С10алкилен-а,ш-диоксигруппу, которая может быть разветвленной или неразветвленной, Н/ОК9 или группу СК10КП, где К23 обозначает С1-С20алкильный радикал,
    К9 обозначает водород или защитную группу РС3,
    К10, К11 различны или одинаковы и обозначают водород, С1-С20алкильный, С6-С12арильный или С-С20аралкильный радикал, каждый из которых необязательно замещен, или К10 и К11 вместе с атомом углерода метилена совместно обозначают 5-7-членное карбоциклическое кольцо,
    К21 представляет собой гидроксигруппу, галоген, защищенную гидроксигруппу ОРС3, фосфонийгалидный радикал РРй3+На1- (Рй=фенил; На1=Е, С1, Вг, I), фосфонатный радикал Р(О)(О0)2 (О=С1-С10алкил или фенил) или фосфиноксидный радикал Р(О)Рй2 (Рй=фенил),
    - 43 011502
    К30 и К31 имеют вышеуказанные значения, при том, что соединение АВ-2 получают взаимодействием соединения А-2 с соединением В£ формулы где К3а', К4' и К5' имеют значения, указанные для, соответственно, К3а, К4 и К5.
  26. 26. Способ по п.25, в котором получение соединения формулы АВС-2 осуществляют взаимодействием промежуточного соединения АВ-2 с фрагментом С£, структурные формулы которых и значения соответствующих заместителей указаны в п.25.
  27. 27. Способ по п.25, в котором получение соединения формулы АВС-2 осуществляют взаимодействием промежуточного соединения ВС с фрагментом А-2, структурные формулы которых и значения соответствующих заместителей указаны в п.25.
  28. 28. Способ по п.25 или 26, в котором получение соединения формулы АВ-2 осуществляют взаимодействием соединения А-2 с соединением В£, структурные формулы которых и значения соответствующих заместителей указаны в п.21.
    где все приведенные радикалы имеют значения, указанные в пп.21 и 25.
  29. 30. Соединения по п.29, в которых К14' или К31 обозначают ОН, К1а и К15 обозначают метил, а один из К2а' и К25' обозначает водород, а другой группу проп-2-ен-1-ил.
  30. 31. Соединение по п.1, представляющее собой (18,38,78,10К,118,128,16К)-7,11-дгидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14,1,0]гептадекан-5,9дион.
  31. 32. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения злокачественных опухолей, содержащая соединение по п.31 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый адъювант или носитель.
EA200101025A 1999-04-30 2000-05-01 Производные 6-алкенил-, 6-алкинил- и 6-эпоксиэпотилона, способ их получения и их применение в фармацевтических препаратах EA011502B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19921086A DE19921086A1 (de) 1999-04-30 1999-04-30 6-Alkenyl- und 6-Alkinyl-Epothilon Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
DE19954228A DE19954228A1 (de) 1999-11-04 1999-11-04 6-Alkenyl-und 6-Alkinyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
DE10015836A DE10015836A1 (de) 2000-03-27 2000-03-27 6-Alkenyl- und 6-Alkinyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
PCT/IB2000/000657 WO2000066589A1 (en) 1999-04-30 2000-05-01 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200101025A1 EA200101025A1 (ru) 2002-06-27
EA011502B1 true EA011502B1 (ru) 2009-04-28

Family

ID=27213767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200101025A EA011502B1 (ru) 1999-04-30 2000-05-01 Производные 6-алкенил-, 6-алкинил- и 6-эпоксиэпотилона, способ их получения и их применение в фармацевтических препаратах

Country Status (33)

Country Link
EP (1) EP1173441B1 (ru)
JP (2) JP4024003B2 (ru)
KR (1) KR100721488B1 (ru)
CN (1) CN100368415C (ru)
AR (1) AR023792A1 (ru)
AT (1) ATE440847T1 (ru)
BG (1) BG65601B1 (ru)
BR (1) BR0010190A (ru)
CA (2) CA2651653C (ru)
CY (1) CY1109768T1 (ru)
CZ (1) CZ299653B6 (ru)
DE (1) DE60042821D1 (ru)
DK (1) DK1173441T3 (ru)
EA (1) EA011502B1 (ru)
EE (1) EE05292B1 (ru)
ES (1) ES2331506T3 (ru)
HK (1) HK1046681B (ru)
HR (1) HRP20010892A2 (ru)
HU (1) HUP0201010A3 (ru)
IL (1) IL145938A0 (ru)
ME (1) MEP13908A (ru)
MX (1) MXPA01011039A (ru)
NO (1) NO328149B1 (ru)
NZ (1) NZ514989A (ru)
PE (1) PE20010116A1 (ru)
PL (1) PL210762B1 (ru)
PT (1) PT1173441E (ru)
RS (1) RS51023B (ru)
SI (1) SI1173441T1 (ru)
SK (1) SK286858B6 (ru)
TW (2) TWI294292B (ru)
WO (1) WO2000066589A1 (ru)
ZA (1) ZA200109859B (ru)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997019086A1 (de) 1995-11-17 1997-05-29 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Epothilonderivate, herstellung und verwendung
EP1367057B1 (de) 1996-11-18 2008-09-17 Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) Epothilone E und F
AU756699B2 (en) 1996-12-03 2003-01-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
US6498257B1 (en) 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6380395B1 (en) 1998-04-21 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Company 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives
US6518421B1 (en) * 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
US6593115B2 (en) 2000-03-24 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Preparation of epothilone intermediates
DE10020899A1 (de) * 2000-04-20 2001-10-25 Schering Ag 9-Oxa-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
UA75365C2 (en) 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
NZ526871A (en) * 2001-01-25 2006-01-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration
EP1353667A1 (en) 2001-01-25 2003-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Parenteral formulations containing epothilone analogs
ATE389401T1 (de) 2001-01-25 2008-04-15 Bristol Myers Squibb Co Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen zusammensetzungen enthaltend epothilon-analoga zur krebsbehandlung
JP2004522771A (ja) 2001-02-20 2004-07-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 治療抵抗性腫瘍の処置用エポチロン誘導体
MXPA03007394A (es) 2001-02-20 2003-12-04 Bristol Myers Squibb Co Tratamiento de tumores refractarios mediante uso de derivados de epotilona.
WO2002072085A1 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
JP2004532888A (ja) 2001-06-01 2004-10-28 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー エポチロン誘導体
EP1340498A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-03 Schering Aktiengesellschaft Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes
ATE452896T1 (de) 2002-03-12 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co C3-cyanoepothilonderivate
AU2003218107A1 (en) 2002-03-12 2003-09-29 Bristol-Myers Squibb Company C12-cyano epothilone derivatives
TW200403994A (en) 2002-04-04 2004-03-16 Bristol Myers Squibb Co Oral administration of EPOTHILONES
TW200400191A (en) 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
AU2003243561A1 (en) 2002-06-14 2003-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
RS20050235A (en) 2002-09-23 2007-06-04 Bristol Myers Squibb Company, Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone b, and x-ray crystal structures of epothilone b
DE10361794B3 (de) * 2003-12-31 2005-10-06 Schering Ag Optisch aktive heteroaromatische ß-Hydroxy-Ester und Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Zwischenprodukte bei der Epothilon-Totalsynthese
EP1559447A1 (en) 2004-01-30 2005-08-03 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Use of epothilones in the treatment of neuronal connectivity defects such as schizophrenia and autism
EP1640004A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-29 Schering Aktiengesellschaft Use of epothilones in the treatment of bone metastases and bone tumors or cancers
US20060121511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Hyerim Lee Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
EP1674098A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water
CN100384419C (zh) * 2005-12-02 2008-04-30 菏泽睿鹰制药集团有限公司 一种埃坡霉素缓释植入组合物及应用
DE102007016046A1 (de) 2007-03-30 2008-10-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Epothilonderivaten durch selektive katalytische Epoxidierung
EP2065054A1 (en) 2007-11-29 2009-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Combinations comprising a prostaglandin and uses thereof
DE102007059752A1 (de) 2007-12-10 2009-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone
EP2070521A1 (en) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Surface-modified nanoparticles
EP2210584A1 (en) 2009-01-27 2010-07-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Stable polymeric composition comprising an epothilone and an amphiphilic block copolymer
AU2011255647A1 (en) 2010-05-18 2012-11-15 Cerulean Pharma Inc. Compositions and methods for treatment of autoimmune and other diseases
US9717803B2 (en) 2011-12-23 2017-08-01 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
EP2872894B1 (en) 2012-07-13 2019-04-17 Innate Pharma Screening of conjugated antibodies
US10036010B2 (en) 2012-11-09 2018-07-31 Innate Pharma Recognition tags for TGase-mediated conjugation
WO2014140300A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Innate Pharma Solid phase tgase-mediated conjugation of antibodies
US10071169B2 (en) 2013-06-20 2018-09-11 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
AU2014283185B2 (en) 2013-06-21 2019-05-02 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
WO2019092148A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Innate Pharma Antibodies with functionalized glutamine residues

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998038192A1 (de) * 1997-02-25 1998-09-03 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Seitenkettenmodifizierte epothilone
WO1999007692A2 (de) * 1997-08-09 1999-02-18 Schering Aktiengesellschaft Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54115320A (en) * 1978-02-28 1979-09-07 Soda Aromatic Novel unsaturated keto acid and its manufacture
JP2653663B2 (ja) * 1988-02-15 1997-09-17 財団法人微生物化学研究会 １．３―ジヒドロキシ―８―デセン―５―オンを含む免疫賦活剤及び制癌剤
EP0469480A3 (en) * 1990-08-01 1993-03-10 Hoechst Aktiengesellschaft Process for stereoselective preparation of 5-substituted delta-lactones and their use

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998038192A1 (de) * 1997-02-25 1998-09-03 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Seitenkettenmodifizierte epothilone
WO1999007692A2 (de) * 1997-08-09 1999-02-18 Schering Aktiengesellschaft Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
K. NICOLAOU ET AL. : "Synthesis of Epothilones A and B in solid and solution phase", NATURE, vol. 337, 8 May 1997 (1997-05-08), pages 263-72, XP002148548, cited in the application, whole article *
K. NICOLAOU ET AL.: "Gezielt entworfene Epothilone: kombinatorische Synthese, Induktion der Tubulin-Polymerisation und cytotoxische Wirkung gegen taxolresistente Tumorzellen", ANGEWANDTE CHEMIE, vol. 109, no. 19, 2 October 1997 (1997-10-02), pages 2181-7, XP002148547, Weinheim, DE cited in the application, tables 1, 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
DE60042821D1 (de) 2009-10-08
PT1173441E (pt) 2009-11-06
MEP13908A (en) 2010-06-10
HUP0201010A2 (en) 2002-08-28
EA200101025A1 (ru) 2002-06-27
JP4024003B2 (ja) 2007-12-19
PL210762B1 (pl) 2012-02-29
JP4886578B2 (ja) 2012-02-29
NZ514989A (en) 2004-02-27
ATE440847T1 (de) 2009-09-15
CA2371226C (en) 2011-11-29
EE05292B1 (et) 2010-04-15
EP1173441A1 (en) 2002-01-23
CZ20013885A3 (cs) 2002-04-17
HRP20010892A2 (en) 2008-06-30
CN100368415C (zh) 2008-02-13
ES2331506T3 (es) 2010-01-07
RS51023B (sr) 2010-10-31
HK1046681A1 (en) 2003-01-24
CZ299653B6 (cs) 2008-10-08
CA2651653C (en) 2012-02-14
EP1173441B1 (en) 2009-08-26
PL351491A1 (en) 2003-04-22
BG65601B1 (bg) 2009-02-27
DK1173441T3 (da) 2009-12-07
BG106053A (en) 2002-05-31
SI1173441T1 (sl) 2010-01-29
SK15512001A3 (sk) 2002-05-09
KR100721488B1 (ko) 2007-05-23
CA2371226A1 (en) 2000-11-09
YU77601A (sh) 2005-07-19
TW200711679A (en) 2007-04-01
CY1109768T1 (el) 2014-09-10
TWI280962B (en) 2007-05-11
ZA200109859B (en) 2003-02-28
IL145938A0 (en) 2002-07-25
AR023792A1 (es) 2002-09-04
SK286858B6 (sk) 2009-06-05
PE20010116A1 (es) 2001-02-15
NO328149B1 (no) 2009-12-21
BR0010190A (pt) 2002-01-08
JP2002543203A (ja) 2002-12-17
JP2007224038A (ja) 2007-09-06
HUP0201010A3 (en) 2005-02-28
CA2651653A1 (en) 2000-11-09
EE200100568A (et) 2003-02-17
HK1046681B (zh) 2008-08-29
NO20015278L (no) 2001-12-21
CN1349534A (zh) 2002-05-15
WO2000066589A1 (en) 2000-11-09
TWI294292B (en) 2008-03-11
KR20020005737A (ko) 2002-01-17
NO20015278D0 (no) 2001-10-29
MXPA01011039A (es) 2003-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011502B1 (ru) Производные 6-алкенил-, 6-алкинил- и 6-эпоксиэпотилона, способ их получения и их применение в фармацевтических препаратах
DE69910831T2 (de) Epothilonderivate und ihre verwendung als antitumormittel
US20030144523A1 (en) Epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use
US7700621B2 (en) 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
AU3156700A (en) 16-halogen-epothilone derivatives, method for producing them and their pharmaceutical use
EP1276740A2 (de) Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
SK11452001A3 (sk) Deriváty epotilónu, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie
JP2003531206A (ja) ９−オキサ−エポシロン−誘導体の製造方法及び医薬的調製におけるこれらの使用
DE19509697A1 (de) Neue Borneole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
UA73118C2 (en) Derivatives of 6-alkenyl, 6-alkinyl and 6-epoxyepothilone, method for obtaining thereof and use in pharmaceutic preparates
DE10015836A1 (de) 6-Alkenyl- und 6-Alkinyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
DE10041470A1 (de) 12,13-Cyclopropyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
DE19923001A1 (de) Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenprodukte und ihre pharmazeutische Verwendung
DE19921086A1 (de) 6-Alkenyl- und 6-Alkinyl-Epothilon Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
AU2004200948A1 (en) Epothilon derivatives, method for the production and the use thereof as pharmaceuticals

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU