WO2001066154A2 - Radioaktiv markierte epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre biochemische und pharmazeutische verwendung - Google Patents

Radioaktiv markierte epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre biochemische und pharmazeutische verwendung Download PDF

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WO2001066154A2
WO2001066154A2 PCT/EP2001/002699 EP0102699W WO0166154A2 WO 2001066154 A2 WO2001066154 A2 WO 2001066154A2 EP 0102699 W EP0102699 W EP 0102699W WO 0166154 A2 WO0166154 A2 WO 0166154A2
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WO
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dione
dihydroxy
tetramethyl
ethenyl
methyl
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PCT/EP2001/002699
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Aktiengesellschaft Schering
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Klar, Ulrich
Gay, Jürgen
Skuballa, Werner
Schwede, Wolfgang
Buchmann, Bernd
Bunte, Thomas
Lichtner, Rosemarie
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    • A61K51/0453—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole

Definitions

  • the invention relates to radioactively labeled, pharmacologically active epothilone derivatives.
  • Epothilone A H
  • the natural products are not sufficiently stable both chemically and metabolically for drug development. Modifications to the natural product are necessary to eliminate these disadvantages. Such modifications are only possible in a totally synthetic way and presuppose synthesis strategies that enable a broad modification of the natural product.
  • the aim of the structural changes is also to increase the therapeutic range. This can be achieved by improving the selectivity of the action and / or increasing the potency and / or reducing undesirable toxic side effects, as described in Proc. Natl. Acad. Be. USA 1998, 95, 9642-9647 are described.
  • the object of the present invention is to provide new, radioactively labeled epothilone derivatives which are both chemically and metabolically are sufficiently stable and which are comparable or superior to the natural derivatives in terms of their selectivity of the action and / or undesirable toxic side effects and / or their potency.
  • an endocyclic double bond e.g. if R ?, R ⁇ together represent an additional bond
  • a reactive epoxide for example if R 7 , R together represent an oxygen atom
  • R O-PG hydroxyl, in which PG is a protective group, R ⁇ a, R2b are identical or different and are independently hydrogen,
  • R3 C2-C-
  • R 5 hydrogen, Ci-C-in-Al yl, aryl, C7-C-20-aralkyl, halogen, WZ a CH2-CH2, CH2-O or O-CH2 group
  • R 6 hydrogen, CI -CJ Q- Alkyl, aryl, C7-C20-aralkyl, (CH2) S -V, halogen, where s is 1, 2, 3 or 4 and
  • V is O-PG, hydroxyl or halogen, R 7 , R ⁇ je a hydrogen atom, together an additional bond or
  • Oxygen atom, A aryl, Cy ⁇ r j aralkyl, a group R 10 -CH CR 9 -, wherein R 9 is hydrogen, halogen, CN, C-
  • the present invention further relates to compounds of the general formula I 'in which, instead of the substituents mentioned for R 3 in the formula I, there is a C2-C10 alkenyl group which contains 2n-tritium atoms, in which n is 1 or 2.
  • the alkyl groups R a , R 2b , R 3 , R 5 , R 6 , R 9 , R 0 and R 1 1 are straight-chain or branched-chain alkyl groups with 1-20 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heptyl, hexyl, decyl.
  • the alkyl groups R a , R 2b , R 3 , R 5 , R 6 , R 9 , R 10 and R can be perfluorinated or substituted by 1-5 halogen atoms, hydroxyl groups, C-
  • An alkenyl group R 3 is preferably a prop-2-enyl or but-2-enyl group.
  • Aryl radicals R 2a , R 2b , R 5 , R 6 , R 9 , R 10 and A are substituted and unsubstituted carbocyclic or heterocyclic radicals having one or more heteroatoms such as, for example, phenyl, naphthyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, Oxazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, quinolyl, thiazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinolyl, which can be mono- or polysubstituted by halogen, OH, O-alkyl, CO 2 H, CO 2 -alkyl, -NH 2 , -NO 2 , - N 3 , -CN, C-
  • a substituted aryl radical A this is in particular a 2-methylbenzothiazol-5-yl radical.
  • the aralkyl groups in R 2a , R 2b , R 3 , R 5 , R 6 , R 9 , R 10 and A can contain up to 14 carbon atoms in the ring, preferably 6 to 10 and 1 to 8, preferably 1 to 4 in the alkyl chain Contain atoms.
  • suitable aralkyl radicals are benzyl, phenylethyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, furylmethyl, thienylethyl and pyridylpropyl.
  • the rings can be mono- or polysubstituted by halogen, OH, O-alkyl, CO2H, C02-alkyl, - O2, -N3, -CN, -C-C-20-alkyl, C ⁇ , -C20-acyl, C ⁇ -C2r j acyloxy groups.
  • Halogen in R 5 , R6, R 9 and V means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Protecting groups PG are the radicals known to the person skilled in the art, such as, for example, alkyl, silyl and acyl radicals. Preferred are easily removable alkyl or silyl radicals from the corresponding alkyl and silyl ethers, such as, for example, methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, tert.-butyldimethylsilyl, ter-butyldiphene -, Tribenzylsilyl, triisopropylsilyl, benzyl, para-nitrobenzyl, para-methoxybenzyl radical and alkylsulfonyl and arylsulfonyl radicals.
  • acyl residues e.g. Formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl, pivalyl, butyryl or benzoyl, which can be substituted with amino and / or hydroxyl groups, into question.
  • the acyl groups PG can contain 1 to 20 carbon atoms, formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl and pivalyl groups being preferred.
  • the index m in the alkylene group formed from R 2a and R 2b is preferably 1, 2, 3 or 4.
  • R 3 has the meaning of [2,3- 3 H] propyl, [2,3- 3 H] -butyl or [3,4- 3 H] -butyl.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the epothilone derivatives according to the invention of the general formula I or I '.
  • the production of the new epothilone derivatives is based on the reaction of a compound of the general formula II,
  • R 1 , R 2a , R 2b , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , A, X, Y, Z and W have the meanings given above and R 3 'is a C2-C ⁇ n-alkenyl , C8-C2f j -Aralkenyl-, C2-C-
  • Alkenyl / alkynyl groups R 3 ' are straight-chain or branched-chain unsaturated alkyl groups with 1-20 carbon atoms, such as ethenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, heptenyl, heptadienyl, hexenyl, hexadienyl, decenyl, ethynyl, propynyl , Isopropynyl, butynyl, isobutynyl, heptinyl, heptadiynyl, hexynyl, hexadiynyl, decynyl.
  • suitable aralkenyl radicals are phenylethenyl, naphthylethenyl, furylethenyl, thienylethenyl, pyridylpropenyl, phenylethynyl, naphthylethynyl, furylethynyl, thienylethynyl and pyridylpropynyl.
  • the rings can be mono- or polysubstituted by halogen, OH, O-alkyl, CO2H, CO 2 -alkyl, -NO2, -N3, -CN, C- - C20 "alkyl, C-
  • the preparation of compounds of the general formula II is described, for example, in DE 199210861.1 or PCT / IB00 / 00657, the content of which is hereby expressly incorporated by reference.
  • the present invention further relates to medicaments or diagnostic agents which contain at least one epothilone derivative of the general formula I according to the invention.
  • the new compounds of formula I are valuable pharmaceuticals and valuable diagnostic probes for elucidating, for example, mechanisms of action, biochemical, pharmacokinetic and / or pharmacodynamic processes. They interact with tubulin by stabilizing formed microtubules and are therefore able to influence cell division in a phase-specific manner. This concerns above all fast growing, neoplastic cells, the growth of which is largely unaffected by intercellular control mechanisms. In principle, active substances of this type are suitable for the treatment / diagnosis of diseases in which the influencing of cell division can be therapeutically indicated.
  • Examples include the treatment / diagnosis of malignant tumors, malaria, chronic inflammatory diseases such as psoriasis, the therapy / diagnosis of diseases caused by gram-negative bacteria, and the treatment / diagnosis of diseases of the central and peripheral nervous system, which are based on excitotoxic mechanisms such as the therapy / diagnosis of acute neurodegenerative symptoms, such as those caused by stroke or traumatic brain injuries, the therapy diagnosis of chronic neurodegenerative symptoms including Alzheimer's disease and the therapy / diagnosis of amyothrophic lateral sclerosis.
  • Examples of applications for malignant tumors include therapy / diagnosis of ovarian, stomach, colon, adeno, breast, lung, head and neck carcinomas, malignant melanoma, acute lymphocytic and myelocytic leukemia.
  • the compounds according to the invention can generally be used alone or to achieve additive or synergistic effects in combination with further effects in the respective Therapy / diagnostic areas applicable principles and substance classes can be used.
  • the invention also relates to pharmaceuticals / diagnostics based on the pharmaceutically acceptable, i.e. in the doses used, non-toxic compounds of the general formula I, if appropriate together with the customary auxiliaries and carriers.
  • the compounds according to the invention can be processed into pharmaceutical preparations / diagnostics for enteral, percutaneous, parenteral or local application according to known galenical methods. They can be administered in the form of tablets, dragees, gel capsules, granules, suppositories, implants, injectable sterile aqueous or oily solutions, suspensions or emulsions, ointments, creams and gels.
  • the active ingredient (s) can be combined with the auxiliary agents commonly used in galenics, e.g. Cyclodextrins, liposomes, gum arabic, talc, starch, mannitol, methyl cellulose, lactose, surfactants such as tweens or myrj, magnesium stearate, aqueous or non-aqueous carriers, paraffin derivatives, wetting agents, dispersants, emulsifiers, preservatives and flavorings for flavor correction (e.g. essential oils ) are mixed.
  • auxiliary agents commonly used in galenics e.g. Cyclodextrins, liposomes, gum arabic, talc, starch, mannitol, methyl cellulose, lactose, surfactants such as tweens or myrj, magnesium stearate, aqueous or non-aqueous carriers, paraffin derivatives, wetting agents, dispersants, emulsifiers,
  • the invention thus also relates to pharmaceutical compositions which contain at least one compound according to the invention as active ingredient.
  • One dose unit contains about 0.1-100 mg of active ingredient (s).
  • the dosage of the compounds according to the invention in humans is about 0.1-1000 mg per day.
  • Each 4x10 6 cells are radiolabelled with 5 ⁇ Ci of the compound from Example 1 and then washed twice with medium and once with PBS.
  • 2 ml of lysis buffer (10 mM Tris HCl pH 7.0, 10 mM NaCl 1, 5 mM MgCl 2 0.2% NP 40) are pipetted onto a perti dish and incubated on ice for 10 min.
  • the cells are carefully scraped off with a rubber policeman and transferred to a Potter jar and homogenized with 30 strokes at 500 rpm.
  • 100 ⁇ l are pipetted off and 4ml of PicoFluor scintillator is added to determine the total activity (total cpm).
  • the rest is transferred to a plastic tube and centrifuged for 20 minutes at 4 ° C and 1000g.
  • 100 ⁇ L of the supernatant are pipetted off (cytosol), the pellet (cores) resuspended in 100 ⁇ l of lysis buffer and 4 ml of PicoFluor scintillator are added.
  • the rest of the supernatant is transferred to an ultracentrifuge tube and centrifuged at 4 ° C and 100000g for 2 hours.
  • 100 ⁇ L of the supernatant (protein) are pipetted off, the pellet (pellet and membranes), resuspended in 100 ⁇ l lysis buffer and mixed with 4ml PicoFluor scintillator.
  • the sample is left to stand for 12 hours, then counted and the cpm corrected to the corresponding total volume.
  • Example 2 In analogy to Example 4, the cellular distribution of the compound from Example 2 is determined.
  • Example 6 In analogy to Example 4, the cellular distribution of the compound from Example 6 is determined.
  • Example 9 (1 S, 3S, 7S, 10R (2E / Z), 11 S, 12S, 16R) -7.11 -dihydroxy-10- [2,3- 3 H] -prop-2-enyl-3- (2-methyl-benzothiazol-5-yl) -8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0] heptadecan-5,9-dione
  • Example 2 In analogy to Example 4, the cellular distribution of the compound from Example 2 is determined.

Abstract

Die Erfindung betrifft neue, radioaktiv markierte pharmakologisch wirksame Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R<1> O-PG, Hydroxyl, worin PG eine Schutzgruppe ist, R<2a>, R<2b> gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe, worin m 1, 2, 3, 4 oder 5 ist, R<3> C2-C10-Alkyl-, C2-C10-Alkenylgruppe oder C8-C20-Aralkyl, die jeweils 2n-Tritiumatome enthalten, worin n 1 oder 2 ist, R<4> O-PG, Hydroxyl, R<5> Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, Halogen, W-Z eine CH2-CH2, CH2-O oder O-CH2-Gruppe, R<6> Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, (CH2)s-V, Halogen, worin s 1, 2, 3 oder 4 und V O-PG, Hydroxyl oder Halogen ist, R<7>, R<8> je ein Wasserstoffatom, gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder ein Sauerstoffatom, A Aryl, C7-C20-Aralkyl, eine Gruppe R<10>-CH=CR<9>-, worin R<9> Wasserstoff, Halogen, CN, C1-C20-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl und R<10> Wasserstoff, C1-C20-Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkyl- ist, X-Y eine O-C(=O), O-CH2, CH2-C(=O), NR<11>-C(=O), NR<11>-SO2-Gruppe, worin R<11> Wasserstoff, C1-C10-Alkyl ist, bedeuten.Die neuen Verbindungen der Formel I sind wertvolle Pharmaka und wertvolle diagnostische Sonden zur Aufklärung beispielsweise von Wirkmechanismen, biochemischen, pharmakokinetischen und/oder pharmakodynamischen Abläufen.

Description

Radioaktiv markierte Epothi Ion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre biochemische und pharmazeutische Verwendung
Die Erfindung betrifft radioaktiv markierte, pharmakologisch wirksame Epothilon- Derivate.
Von Höfle et al. wird die cytotoxische Wirkung der Naturstoffe Epothilon A (R = Wasserstoff) und Epothilon B (R = Methyl)
Figure imgf000003_0001
Epothilon A (R = H), Epothilon B (R=CH3)
z.B. in Angew. Chem. 1996, 108, 1671-1673, beschrieben. Wegen der in-vitro- Selektivität gegenüber Brust- und Darmzelllinien und ihrer im Vergleich zu Taxol deutlich höheren Aktivität gegen P-Glycoprotein-bildende, multiresistente Tumorlinien sowie ihre gegenüber Taxol verbesserten physikalischen Eigenschaften, z.B eine um den Faktor 30 höhere Wasserlöslichkeit, ist diese neuartige Strukturklasse für die Entwicklung eines Arzneimittels zur Therapie maligner Tumoren besonders interessant.
Die Naturstoffe sind sowohl chemisch als auch metabolisch für eine Arzneimittelentwicklung nicht ausreichend stabil. Zur Beseitigung dieser Nachteile sind Modifikationen an dem Naturstoff nötig. Derartige Modifikationen sind nur auf totalsynthetischem Wege möglich und setzen Synthesestrategien voraus, die eine breite Modifikation des Naturstoffes ermöglichen. Ziel der Strukturveränderungen ist es auch, die therapeutische Breite zu erhöhen. Dies kann durch eine Verbesserung der Selektivität der Wirkung und/oder eine Erhöhung der Wirkstärke und/oder eine Reduktion unerwünschter toxischer Nebenwirkungen, wie sie in Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1998, 95, 9642-9647 beschrieben sind, erfolgen.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue, radioaktiv markierte Epothilon-Derivate zur Verfügung zu stellen, die sowohl chemisch als auch metabolisch ausreichend stabil sind und die hinsichtlich ihrer Selektivität der Wirkung und/oder unerwünschter toxischer Nebenwirkungen und/oder ihrer Wirkstärke den natürlichen Derivaten vergleichbar oder überlegen sind.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß eine exozyklisch angebrachte Doppelbindung (R3 in I) selektiv in Gegenwart einer endozyklischen Doppelbindung (z. B. wenn R?, R^ gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen) oder einer weiteren exozyklischen Doppelbindung (z. B. wenn A in I die Bedeutung R10-CH=CR9- besitzt), oder auch in Gegenwart eines reaktiven Epoxides (z. B. wenn R7, R gemeinsam ein Sauerstoffatom darstellen) hydriert bzw. tritiiert werden kann.
Die neuen erfindungsgemäßen Epothilon-Derivate sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I,
Figure imgf000004_0001
I, worin
R O-PG, Hydroxyl, worin PG eine Schutzgruppe ist, R^a, R2b gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff,
C-|-C-|o-Alkyl, Aryl, C7-C2rj-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-GruPPe. worin m 1 , 2, 3, 4 oder 5 ist,
R3 C2-C-|o- lkyl oder C8-C2fj-Aralkyl, die jeweils 2n-Tritiumatome enthalten, worin n 1 oder 2 ist,
R4 O-PG, Hydroxyl,
R5 Wasserstoff, Ci-C-in-Al yl, Aryl, C7-C-20-Aralkyl, Halogen, W-Z eine CH2-CH2, CH2-O oder O-CH2-Gruppe, R6 Wasserstoff, CI -C-J Q- Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, (CH2)S-V, Halogen, worin s 1 , 2, 3 oder 4 und
V O-PG, Hydroxyl oder Halogen ist, R7, Rδje ein Wasserstoffatom, gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder ein
Sauerstoffatom, A Aryl, Cy^rj-Aralkyl, eine Gruppe R10-CH=CR9-, worin R9 Wasserstoff, Halogen, CN, C-|-C20-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl und
R10 Wasserstoff, Ci -C20-Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkyl- ist, X-Y eine O-C(=O), O-CH2, CH2-C(=O), NR1 1 -C(=O), NR1 1 -SO2 -Gruppe, worin R1 1 Wasserstoff, Cι-C<|n-Alkyl ist, bedeuten.
Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel I', in denen anstelle der in der Formel I für R3 genannten Substituenten eine C2-C10- Alkenylgruppe, die 2n-Tritiumatome enthält, worin n 1 oder 2 ist, steht.
Als Alkylgruppen R a, R2b, R3, R5, R6, R9, R 0 und R1 1 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.
Die Alkylgruppen R a, R2b, R3, R5, R6, R9, R10 und R können perfluoriert oder substituiert sein durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, C-|-C4-Alkoxygruppen, Cg- C-i2-Arylgruppen (die durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können).
Für eine Alkenylgruppe R3 steht vorzugsweise eine Prop-2-enyl- oder But-2- enylgruppe.
Als Arylrest R2a, R2b, R5, R6, R9, R10 und A kommen substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder heterocyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie z.B. Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl, die einfach oder mehrfach substituiert sein können durch Halogen, OH, O- Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C-|-C2o-Alkyl, C-ι-C2o-Acyl, C-|-C2o- Acyloxy-Gruppen, in Frage. Im Falle eines substituierten Arylrestes A ist dies insbesondere ein 2-Methyl- benzothiazol-5-yl-rest. Die Aralkylgruppen in R2a, R2b, R3, R5, R6, R9, R10 und A können im Ring bis 14 C- Atome, bevorzugt 6 bis 10 und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Atome enthalten. Als Aralkylreste kommen beispielsweise in Betracht Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl. Die Ringe können einfach oder mehrfach substituiert sein durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, Cθ2-Alkyl, - O2, -N3, -CN, Cι-C-20-Alkyl, Cι,-C20-Acyl, Cι-C2rj-Acyloxy-Gruppen.
Halogen in R5, R6, R9 und V bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder lod.
Als Schutzgruppen PG kommen die dem Fachmann bekannten Reste wie beispielsweise Alkyl-, Silyl- und Acylreste in Betracht. Bevorzugt sind aus den entsprechenden Alkyl- und Silylethern leicht abspaltbare Alkyl- bzw. Silylreste, wie beispielsweise der Methoxymethyl-, Methoxyethyl, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetra hydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, ter - Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Benzyl, para-Nitrobenzyl-, para- Methoxybenzyl-Rest sowie Alkylsulfonyl- und Arylsulfonylreste. Als Acylreste kommen z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Isopropionyl, Pivalyl-, Butyryl oder Benzoyl, die mit Amino- und/oder Hydroxygruppen substituiert sein können, in Frage.
Die Acylgruppen PG können 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, wobei Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl und Pivalylgruppen bevorzugt sind.
Der Index m in der aus R2a und R2b gebildeten Alkylengruppe steht vorzugsweise für 1 , 2, 3 oder 4.
Bei bevorzugten erfindungsgemäßen Epothilon-Derivaten der allgemeinen Formel I hat R3 die Bedeutung von [2,3-3H]-Propyl, [2,3-3H]-Butyl oder [3,4-3H]-Butyl.
Die nachstehend genannten Verbindungen sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt:
1. (4S,7R(2RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methylthiazol- 4-yl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-[2,3-3H]-propyl-cyclohexadec-13-en-2,6- dion 2. (1 S oder R,3S(E),7S,10R(2RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[2,3-3H]- propyl-3-(1-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
3. (4S,7R(2RS),8S>9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor-2-(2-methylthiazol-4- yl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-[2,3-3H]-propyl-cyclohexadec-13-en-2,6- dion
4. (1S oder R)3S(E),7SI10R(2RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[2,3-3H]- propyl-3-(1 -fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion 5. (4S,7R(2RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-chlor-2-(2-methylthiazol-4- yl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-[2,3-3H]-propyl-cyclohexadec-13-en-2,6- dion
6. (1 S oder R,3S(E),7S,10R(2RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[2,3-3H]- propyl-3-(1 -chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17- . dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
7. (4S,7R(2RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-[2,3-3H]-propyl-cyclohexadec-13-en- 2,6-dion
8. (1S oder R,3S(E),7S,10R(2RS),11 S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[2,3-3H]- propyl-3-(1 -methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
9. (4S,7R(2RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-[2,3- H]-propyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
10. (1 S oder R,3S(E),7S110R(2RS),11 S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[2,3-3H]- propyl-3-(1 -f luor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion 11. (4S,7R(2RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-[2,3-3H]-propyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
12. (1S oder R,3S(E),7S,10R(2RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[2,3-3H]- propyl-3-(1-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
13. (4S,7R(2RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)- 1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-[2,3-3H]-propyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
14. (1 S oder R,3S(E),7S,10R(2RS),11SI12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[2,3-3H]- propyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
15. (4S,7R(2RS),8S,9S, 13E/Z.16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-1 - oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-[2,3- H]-propyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion 16. (1S oder R,3S(E),7S,10R(2RS),11S>12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[2,3-3H]- propyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-8)8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
17. (4S,7R(2RS),8S,9S, 13E/Z, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1 -methyl-2-(2-methylthiazol- 4-yl)ethenyl)-1-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-[2,3-3H]-propyl-cyclohexadec-13-en-2,6- dion
18. (1 S oder R,3S(E),7S110R(2RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[2,3-3H]- propyl-3-( 1 -methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8, 12,16-tetramethyl-4-aza-17- oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion 19. (4S,7R(2RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor-2-(2-methylthiazol-4- yl)ethenyl)-1-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-[2,3-3H]-propyl-cyclohexadec-13-en-2,6- dion 20. (1 S oder R,3S(E),7S,10R(2RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[2,3-3H]- propyl-3-(1-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17- oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
21. (4S,7R(2RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-chlor-2-(2-methylthiazol-4- yl)ethenyl)-1-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-[2,3-3H]-propyl-cyclohexadec-13-en-2,6- dion
22. (1 S oder R,3S(E),7S,10R(2RS),11S>12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[2,3-3H]- propyl-3-(1 -chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8, 12, 16-tetramethyl-4-aza-17- oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
23. (4S,7R(2RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4>8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-[2,3-3H]-propyl-cyclohexadec-13-en- 2,6-dion 24. (1S oder R,3S(E),7S,10R(2RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[2,3-3H]- propyl-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17- oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion 25. (4S,7R(2RS),8S,9S,13E/Z)16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-
1-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-[2,3-3H]-propyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion 26. (1 S oder R,3S(E),7S,10R(2RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[2,3-3H]- propyl-3-(1-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17- oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion 27. (4S,7R(2RS),8S,9S,13E/Z)16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-
1-aza-5,5)9,13-tetramethyl-7-[2,3-3H]-propyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion 28. (1S oder R,3S(E),7S>10R(2RS),11 S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[2,3-3H]- propyl-3-(1-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17- oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion 29. (4S,7R(2RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)- 1-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-[2,3-3H]-propyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
30. (1 S oder R,3S(E),7S,10R(2RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[2,3-3H]- propyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17- oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
31. (4S,7R(2RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-1- aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-[2,3-3H]-propyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
32. (1 S oder R,3S(E),7S,10R(2RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[2,3-3H]- propyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17- oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
33. (4S,7R(3RS),8S,9S, 13E/Z, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1 -methyl-2-(2-methylthiazol- 4-yl)ethenyl)-1-oxa-5, 5,9,13-tetramethyl-7-[3,4-3H]-butyl-cyclohexadec-13-en-2,6- dion
34. (1 S oder R13S(E),7S,10R(3RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[3,4-3H]- butyl-3-(1-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
35. (4S,7R(3RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor-2-(2-methylthiazol-4- yl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-[3,4-3H]-butyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
36. (1S oder R,3S(E),7S,10R(3RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[3,4-3H]- butyl-3-(1-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
37. (4S,7R(3RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-chlor-2-(2-methylthiazol-4- yl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-[3,4-3H]-butyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
38. (1S oder R,3S(E),7S,10R(3RS)>11 S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[3,4-3H]- butyl-3-(1-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
39. (4S,7R(3RS),8S>9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-[3,4-3H]-butyl-cyclohexadec-13-en- 2,6-dion 40. (1 S oder R,3S(E),7S,10R(3RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[3,4-3H]- butyl-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion 41. (4S,7R(3RS),8S,9S, 13E/Z, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1 -fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-
1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-[3,4-3H]-butyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion 42. (1 S oder R,3S(E),7S,10R(3RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[3,4-3H]- butyl-3-(1 -f luor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion 43. (4S,7R(3RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-[3,4-3H]-butyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
44. (1S oder R,3S(E),7S,10R(3RS),11 S>12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[3,4-3H]- butyl-3-( 1 -chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
45. (4S,7R(3RS)>8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)- 1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-[3,4-3H]-butyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
46. (1S oder R,3S(E),7S,10R(3RS),11 S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[3,4-3H]- butyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
47. (4S,7R(3RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-1- oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-[3,4-3H]-butyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
48. (1 S oder R,3S(E),7S,10R(3RS),11 S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[3,4-3H]- butyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
49. (4S,7R(3RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methylthiazol- 4-yl)ethenyl)-1 -aza-5,5,9, 13-tetramethyl-7-[3,4-3H]-butyl-cyclohexadec-13-en-2,6- dion
50. (1 S oder R,3S(E),7S,10R(3RS),11 S,12SI16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[3,4-3H]- butyl-3-(1-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17- oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion 51. (4S,7R(3RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor-2-(2-methylthiazol-4- yl)ethenyl)-1-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-[3,4-3H]-butyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
52. (1 S oder R,3S(E),7S,10R(3RS),11SI12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[3,4-3H]- butyl-3-(1-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17- oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
53. (4S,7R(3RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-chlor-2-(2-methylthiazol-4- yl)ethenyl)-1-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-[3,4-3H]-butyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
54. (1S oder R>3S(E),7S,10R(3RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[3,4-3H]- butyl-3-(1-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17- oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
55. (4S,7R(3RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1-aza-5,5l9,13-tetramethyl-7-[3,4-3H]-butyl-cyclohexadec-13-en- 2,6-dion 56. (1S oder R,3S(E),7S,10R(3RS)>11S,12SI16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[3,4-3H]- butyl-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17- oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion 57. (4S,7R(3RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 1-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-[3,4-3H]-butyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
58. (1 S oder R,3S(E)>7S,10R(3RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[3,4-3H]- butyl-3-(1 -f luor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8, 12,16-tetramethyl-4-aza-17- oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
59. (4S,7R(3RS),8S,9S, 13E/Z, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1 -chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 1-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-[3,4-3H]-butyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
60. (1S oder R,3S(E),7S,10R(3RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[3,4-3H]- butyl-3-(1-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17- oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
61. (4S,7R(3RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)- 1-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-[3,4-3H]-butyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
62. (1S oder R,3S(E),7S,10R(3RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[3,4-3H]- butyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17- oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
63. (4S,7R(3RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-1- aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-[3,4-3H]-butyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
64. (1S oder R,3S(E),7S,10R(3RS),11S,12S)16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[3,4-3H]- butyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-8,8, 12,16-tetramethyl-4-aza-17- oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
65. (1 S,3SI7S,10R(2RS),11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-[2,3-3H]-propyl-3-(2-methyl- benzothiazol-5-yl)-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion
66.(1 S,3S,7S,10R(2E/Z),11 S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-[2,3-3H]-prop-2-enyl-3-(2- methyl-benzothiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I bzw. I'. Die Herstellung der neuen Epothilon-Derivate basiert auf der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
Figure imgf000012_0001
worin R1 , R2a, R2b, R4, R5, R6, R7, R8, A, X, Y, Z und W die oben genannten Bedeutungen haben und R3' eine C2-Cιn-Alkenyl-, C8-C2fj-Aralkenyl-, C2-C-|o-Alkinyl- oder C8-C20-Aralkinyl-Gruppe bedeutet, mit Wasserstoff, der das Tritiumisotop mit einem Anteil von bis zu 100% enthält, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Als Alkenyl-/Alkinyl-Gruppen R3' sind gerad- oder verzweigtkettige ungesättigte Alkylgruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Ethenyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Heptenyl, Heptadienyl, Hexenyl, Hexadienyl, Decenyl, Ethinyl, Propinyl, Isopropinyl, Butinyl, Isobutinyl, Heptinyl, Heptadiinyl, Hexinyl, Hexadiinyl, Decinyl.
Die Aralkenyl-/Aralkinyl-Gruppen in R3' können im Ring bis 14 C-Atome, bevorzugt 6 bis 10 und in der Alkenylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Atome enthalten. Als Aralkenylreste kommen beispielweise in Betracht Phenylethenyl, Naphthylethenyl, Furylethenyl, Thienylethenyl, Pyridylpropenyl, Phenylethinyl, Naphthylethinyl, Furylethinyl, Thienylethinyl, Pyridylpropinyl. Die Ringe können einfach oder mehrfach substituiert sein durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, Cθ2-Alkyl, -NO2, -N3, -CN, C- - C20"Alkyl, C-|-C20- cyl, Cι-C2fj-Acyloxy-Gruppen.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II ist beispielsweise in DE 199210861.1 bzw. PCT/IB00/00657 beschrieben auf deren Inhalt hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel oder Diagnostika, welche mindestens ein erfindungsgemäßes Epothilon-Derivat der allgemeinen Formel I enthalten.
Die neuen Verbindungen der Formel I sind wertvolle Pharmaka und wertvolle diagnostische Sonden zur Aufklärung beispielsweise von Wirkmechanismen, biochemischen, pharmakokinetischen und/oder pharmakodynamischen Abläufen. Sie interagieren mit Tubulin, indem sie gebildete Mikrotubuli stabilisieren und sind somit in der Lage, die Zellteilung phasenspezifisch zu beeinflussen. Dies betrifft vor allem schnell wachsende, neoplastische Zellen, deren Wachstum durch interzelluläre Regelmechanismen weitgehend unbeeinflußt ist. Wirkstoffe dieser Art sind prinzipiell geeignet zur Behandlung / Diagnose von Erkrankungen, bei denen die Beeinflussung der Zellteilung therapeutisch indiziert sein kann.
Exemplarisch genannt seien hier die Behandlung / Diagnose maligner Tumoren, der Malaria, chronischer entzündlicher Erkrankungen wie beispielsweise der Psoriasis, die Therapie / Diagnose von Erkrankungen welche durch gram-negative Bakterien verursacht sind, sowie die Behandlung / Diagnose von Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems, die auf exzitotoxischen Mechanismen beruhen wie z.B. die Therapie / Diagnose akuter neurodegenerativer Erscheinungen, wie sie beispielsweise durch Schlaganfall oder traumatische Hirnverletzungen entstehen, die Therapie Diagnose chronischer neurodegenerativer Erscheinungen einschließlich des Morbus Alzheimer sowie die Therapie / Diagnose der amyothrophen Lateralsklerose.
Als Anwendungsbereich für maligne Tumoren seien beispielsweise genannt die Therapie / Diagnose von Ovarial-, Magen-, Colon-, Adeno-, Brust-, Lungen-, Kopf- und Nacken-Karzinomen, dem malignen Melanom, der akuten lymphozytären und myelocytären Leukämie.
Zur Vermeidung unkontrollierter Zellwucherungen an sowie der besseren Verträglichkeit von medizinischen Implantaten lassen sie sich prinzipiell in die hierfür verwendeten polymeren Materialien auf- bzw. einbringen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine oder zur Erzielung additiver oder synergistischer Wirkungen in Kombination mit weiteren in der Therapie / Diagnose anwendbaren Prinzipien und Substanzklassen verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können generell alleine oder zur Erzielung additiver oder synergistischer Wirkungen in Kombination mit weiteren in den jeweiligen Therapie- / Diagnosegebieten anwendbaren Prinzipien und Substanzklassen verwendet werden.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel / Diagnostika auf Basis der pharmazeutisch verträglichen, d.h. in den verwendeten Dosen nicht toxischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu pharmazeutischen Präparaten / Diagnostika für die enterale, percutane, parenterale oder lokale Applikation verarbeitet werden. Sie können in Form von Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien, Implantaten, injizierbaren sterilen wäßrigen oder öligen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, Salben, Cremes und Gelen verabreicht werden.
Der oder die Wirkstoffe können dabei mit den in der Galenik üblichen Hilfsstoffen wie z.B. Cyclodextrinen, Liposomen, Gummiarabikum, Talk, Stärke, Mannit, Methylcellulose, Laktose, Tensiden wie Tweens oder Myrj, Magnesiumstearat, wäßrigen oder nicht wäßrigen Trägern, Paraffinderivaten, Netz-, Dispergier-, Emulgier-, Konservierungsmitteln und Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z.B. etherischen Ölen) gemischt werden.
Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten. Eine Dosiseinheit enthält etwa 0,1-100 mg Wirkstoff(e). Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt beim Menschen bei etwa 0,1-1000 mg pro Tag.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne sie darauf einschränken zu wollen: Beispiel 1
(4S,7R(2RS),8S,9S,13/Z>16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methylthiazol-4- yl)ethenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-[2,3-3H]-propyl-cyclohexadec-13-en-2,6- dion Die Lösung von 4,0 mg (7,73 μmol) (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1- methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-1-yl)- cyclohexadec-13-en-2,6-dion, das man in Analogie zu dem in DE 199210861.1 beschrieben Verfahren hergestellt hat, in 1 ,5 ml wasserfreiem und entgastem Tetra hydrofu ran versetzt man bei 23°C mit 8 mg Tris-(triphenylphosphin)- rhodium(l)chlorid und rührt 5 Stunden kräftig unter einer Atmosphäre aus Tritiumgas. Nach Filtration engt man ein und reinigt den Rückstand durch HPLC. Isoliert werden 2,4 mg (4,60 μmol, 60%).
Beispiel 2 (1 S,3S(E),7S,10R(2RS),11 S,12S,16R)-7,11 -Dihydroxy-10-[2,3-3H]-propyl-3-(1 - methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
In Analogie zu Beispiel 1 setzt man 1 ,0 mg (1 ,87 μmol) (1 S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(1-methyl-2-(2- methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8, 12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1. Ojheptadecan- 5,9-dion, das man in Analogie zu dem in DE 199210861.1 beschrieben Verfahren hergestellt hat, um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 0,81 mg (1 ,5 μmol, 80%) der Titelverbindung.
Beispiel 3
Spezifikationen der radioaktiv markierten Verbindungen aus Beispiel 1 und 2.
Figure imgf000016_0001
Beispiel 4
Untersuchung zur Zellgängigkeit und Verteilung der radioaktiv markierten
Verbindung aus Beispiel 1
Je 4x106 Zellen werden mit 5μCi der Verbindung aus Beispiel 1 radioaktiv markiert und anschließend zweimal mit Medium und einmal mit PBS gewaschen. Es werden 2ml Lysepuffer (10 mM Tris HCI pH 7,0, 10 mM NaCI 1 ,5 mM MgCI2 0,2 % NP 40) auf eine Pertischale pipettiert und 10 Min. auf Eis inkubiert. Die Zellen werden mit einem rubberpoliceman sorgfältig abgekratzt und in ein Pottergefäß überführt und mit 30 Hüben bei 500upm homogenisiert. 100μl werden abpipettiert und mit 4ml PicoFluor Szintillator zur Bestimmung der Gesamtaktivität (Gesamt cpm) versetzt. Der Rest wird in ein Plastikröhrchen überführt und 20 Minuten bei 4°C und 1000g zentifugiert. Vom Überstand werden 100μL abpipettiert (Zytosol), das Pellet (Kerne) in 100μl Lysepuffer resuspendiert und mit je 4ml PicoFluor Szintillator versetzt. Den Rest des Überstandes überführt man in ein Ultrazentrifugenröhrchen und zentrifugiert bei 4°C und 100000g für 2 Stunden. Vom Überstand (Protein) werden 100μL abpipettiert, das Pellet (Pellet und Membranen), in 100μl Lysepuffer resuspendiert und mit je 4ml PicoFluor Szintillator versetzt. Die Probe läßt man für 12 Stunden stehen, zählt anschließend aus und korrigiert die cpm auf das entsprechende Gesamtvolumen.
Verteilung der Gesamtaktivität [cpm] der Verbindung aus Beispiel 1 in der Zelle
Figure imgf000017_0001
Relative Verteilung der Aktivität [%] der Verbindung aus Beispiel 1 in der Zelle
Figure imgf000017_0002
Beispiel 5
Untersuchung zur Zellgängigkeit und Verteilung der radioaktiv markierten
Verbindung aus Beispiel 2
In Analogie zu Beispiel 4 bestimmt man die zelluläre Verteilung der Verbindung aus Beispiel 2.
Verteilung der Gesamtaktivität [cpm] der Verbindung aus Beispiel 2 in der Zelle
Figure imgf000017_0003
Relative Verteilung der Aktivität [%] der Verbindung aus Beispiel 2 in der Zelle
Figure imgf000017_0004
Beispiel 6
(1 S,3S,7S,10R(2RS),11 S,12S.16R)-7,11 -Dihydroxy-10-[2,3-3H]-propyl-3-(2-methyl- benzothiazol-5-yl)-8,8, 12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion
In Analogie zu Beispiel 1 setzt man 1 ,2 mg (2,21 μmol) (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)- 7,11-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-8,8,12,16- tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion, das man in Analogie zu dem in DE 199210861.1 beschrieben Verfahren hergestellt hat, um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1 ,16 mg (2,11 μmol, 95%) der Titelverbindung.
Beispiel 7
Spezifikationen der radioaktiv markierten Verbindung aus Beispiel 6.
Figure imgf000018_0001
Beispiel 8
Untersuchung zur Zellgängigkeit und Verteilung der radioaktiv markierten
Verbindung aus Beispiel 6.
In Analogie zu Beispiel 4 bestimmt man die zelluläre Verteilung der Verbindung aus Beispiel 6.
Verteilung der Gesamtaktivität [cpm] der Verbindung aus Beispiel 6 in der Zelle
Figure imgf000019_0001
Relative Verteilung der Aktivität [%] der Verbindung aus Beispiel 6 in der Zelle
Figure imgf000019_0002
Beispiel 9 (1 S,3S,7S,10R(2E/Z),11 S,12S,16R)-7,11 -Dihydroxy-10-[2,3-3H]-prop-2-enyl-3-(2- methyl-benzothiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
Die Lösung von 5,0 mg (9,2 μmol) (1 S,3S,7S,10R,11 S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10- (prop-2-in-1-yl)-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion, das man in Analogie zu dem in DE 199210861.1 beschrieben Verfahren hergestellt hat, in 0,7 ml Ethylacetat versetzt man mit 7 μl Pyridin, einer Microspatelspitze Pd/Ba2SO4 (10%ig) und hydriert unter 1 at Wasserstoff/Tritium-Gas am Schüttelautomaten für 1 ,5 Minuten. Danach hat sich der Katalysator von braun nach schwarz (aktivierte Form) verfärbt. Man hydriert noch eine weitere Minute, verdünnt mit Dichlormethan, filtriert über Celite und engt ein. Restliches Pyridin wird durch Zugabe von Toluol und anschließendem Einengen entfernt. Den Rückstand reinigt man durch HPLC. Isoliert werden 3,7 mg der Titelverbindung (6,8 mmol, 74%). Beispiel 10
Spezifikationen der radioaktiv markierten Verbindung aus Beispiel 9.
Figure imgf000020_0001
Beispiel 11
Untersuchung zur Zellgängigkeit und Verteilung der radioaktiv markierten
Verbindung aus Beispiel 9.
In Analogie zu Beispiel 4 bestimmt man die zelluläre Verteilung der Verbindung aus Beispiel 2.
Verteilung der Gesamtaktivität [cpm] der Verbindung aus Beispiel 9 in der Zelle
Figure imgf000020_0002
Tabelle 8: Relative Verteilung der Aktivität [%] der Verbindung aus Beispiel 9 in der Zelle
Figure imgf000020_0003

Claims

PATENTANSPRÜCHE
Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000021_0001
I, worin R1 O-PG, Hydroxyl, worin PG eine Schutzgruppe ist, R2a, R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, C-|-C 1Q- Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2) -Gruppe, worin m 1 , 2, 3, 4 oder 5 ist, R3 C2-C<|rj-Alkyl oder C8-C20-Aral yl, die jeweils 2n-Tritiumatome enthalten, worin n 1 oder 2 ist,
R4 O-PG, Hydroxyl,
R5 Wasserstoff, C-|-C-|o-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, Halogen, W-Z eine CH2-CH2, CH2-O oder O-CH2-Gruppe, R6 Wasserstoff, Cι-Cιn-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, (CH2)S-V, Halogen, worin s 1 , 2, 3 oder 4 und
V O-PG, Hydroxyl oder Halogen ist,
R7, R3je ein Wasserstoffatom, gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder ein Sauerstoffatom, A Aryl, C7-C20- ralkyl, eine Gruppe R10-CH=CR9-, worin R9 Wasserstoff, Halogen, CN, Cι-C2fj-Alkyl, Aryl, C7-C20"Aralkyl und
R10 Wasserstoff, Cι-C20-Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkyl- ist, X-Y eine O-C(=O), O-CH2, CH2-C(=O), NR1 1-C(=O), NR1 1-SO2 -Gruppe, worin R1 1 Wasserstoff, C-|-C-jo-Alkyl ist, bedeuten.
2. Epothilon-Derivate gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R3 [2,3-3H]-Propyl, [2,3-3H]-Butyl oder [3,4-3H]-Butyl ist.
3. Epothilon-Derivate gemäß Anspruch 1 , nämlich
(4S,7R(2RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2- methylthiazol-4-yl)ethenyl)-1-oxa-5, 5,9,13-tetramethyl-7-[2,3- H]-propyl- cyclohexadec-13-en-2,6-dion,
(1S oder R,3S(E),7S,10R(2RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[2,3- 3H]-propyl-3-(1-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-
4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion,
(4S,7R(2RS),8S,9S, 13E/Z, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1 -fluor-2-(2-methylthiazol- 4-yl)ethenyl)-1-oxa-5, 5,9,13-tetramethyl-7-[2,3-3H]-propyl-cyclohexadec-13-en- 2,6-dion,
(1 S oder R,3S(E),7S,10R(2RS),11 S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[2,3- 3H]-propyl-3-(1-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion,
(4S,7R(2RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-chlor-2-(2- methylthiazol-4-yl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-[2,3-3H]-propyl- cyclohexadec-13-en-2,6-dion,
(1S oder R,3S(E),7S,10R(2RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[2,3-
3H]-propyl-3-(1 -chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8, 12,16-tetramethyl- 4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion,
(4S,7R(2RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1 -oxa-5,5,9, 13-tetramethyl-7-[2,3-3H]-propyl-cyclohexadec-13- en-2,6-dion, (1S oder R,3S(E),7S,10R(2RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[2,3- 3H]-propyl-3-( 1 -methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion,
(4S,7R(2RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-[2,3-3H]-propyl-cyclohexadec-13- en-2,6-dion,
(1S oder R,3S(E),7S,10R(2RS),11 S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[2,3- 3H]-propyl-3-( 1 -f luor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion,
(4S,7R(2RS),8S,9S, 13E/Z, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1 -chlor-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-[2,3-3H]-propyl-cyclohexadec-13- en-2,6-dion,
(1 S oder R,3S(E),7S,10R(2RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[2,3- 3H]-propyl-3-(1-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion,
(4S,7R(2RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-methyl-benzothiazol-5- yl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-[2,3-3H]-propyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion,
(1 S oder R,3S(E),7S,10R(2RS),11 S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[2,3- 3H]-propyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion,
(4S,7R(2RS),8S)9S)13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-methyl-benzoxazol-5- yl)-1 -oxa-5,5,9, 13-tetramethyl-7-[2,3-3H]-propyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion,
(1S oder R,3S(E),7S,10R(2RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[2,3- 3H]-propyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion,
(4S,7R(2RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2- methylthiazol^-y etheny -l-aza-δ.δ.θ.lS-tetramethyl^-^.S-SHJ-propyl- cyclohexadec-13-en-2,6-dion, (1S oder R,3S(E),7S,10R(2RS),11 S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[2,3-
3H]-propyl-3-(1-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4- aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion,
(4S,7R(2RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor-2-(2-methylthiazol-
4-yl)ethenyl)-1-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-[2,3-3H]-propyl-cyclohexadec-13-en- 2,6-dion,
(1S oder R,3S(E),7S,10R(2RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[2,3- 3H]-propyl-3-(1-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4- aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion,
(4S,7R(2RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-chlor-2-(2- methylthiazol-4-yl)ethenyl)-1 -aza-5,5,9, 13-tetramethyl-7-[2,3-3H]-propyl- cyclohexadec-13-en-2,6-dion,
(1S oder R,3S(E),7S,10R(2RS),11 S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[2,3- 3H]-propyl-3-(1-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4- aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion,
(4S,7R(2RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-[2,3-3H]-propyl-cyclohexadec-13- en-2,6-dion,
(1S oder R,3S(E),7S,10R(2RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[2,3- H]-propyl-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17- oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion,
(4S,7R(2RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-[2,3-3H]-propyl-cyclohexadec-13- en-2,6-dion,
(1 S oder R,3S(E),7S,10R(2RS),11 S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[2,3- 3H]-propyl-3-(1-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17- oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion, (4S,7R(2RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-chlor-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-[2,3-3H]-propyl-cyclohexadec-13- en-2,6-dion,
(1S oder R,3S(E),7S,10R(2RS),11 S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[2,3-
3H]-propyl-3-(1-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17- oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion,
(4S,7R(2RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-methyl-benzothiazol-5- yl)-1-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-[2,3- H]-propyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion,
(1S oder R,3S(E),7S,10R(2RS),11 S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[2,3- 3H]-propyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17- oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion,
(4S,7R(2RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-methyl-benzoxazol-5- yl)-1-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-[2,3-3H]-propyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion,
(1S oder R,3S(E),7S,10R(2RS),11 S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[2,3- 3H]-propyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-8,8, 12, 16-tetramethyl-4-aza-17- oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion,
(4S,7R(3RS),8S,9S,13E/Z, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1 -methyl-2-(2- methylthiazol-4-yl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-[3,4-3H]-butyl- cyclohexadec-13-en-2,6-dion,
(1S oder R,3S(E),7S,10R(3RS),11 S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[3,4- 3H]-butyl-3-(1-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl- 4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion,
(4S,7R(3RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor-2-(2-methylthiazol- 4-yl)ethenyl)-1 -oxa-5,5,9, 13-tetramethyl-7-[3,4-3H]-butyl-cyclohexadec-13-en- 2,6-dion,
(1S oder R,3S(E),7S,10R(3RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[3,4-
3H]-butyl-3-(1-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion, (4S,7R(3RS),8S,9S, 13E/Z.16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1 -chlor-2-(2- methylthiazol-4-yl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-[3,4-3H]-butyl- cyclohexadec-13-en-2,6-dion,
(1S oder R,3S(E),7S,10R(3RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[3,4-
3H]-butyl-3-( 1 -chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion,
(4S,7R(3RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-[3,4-3H]-butyl-cyclohexadec-13- en-2,6-dion,
(1 S oder R,3S(E),7S,10R(3RS),11 S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[3,4- 3H]-butyl-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion,
(4S,7R(3RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-[3,4-3H]-butyl-cyclohexadec-13- en-2,6-dion,
(1S oder R,3S(E),7S,10R(3RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[3,4-
3H]-butyl-3-(1-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion,
(4S,7R(3RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-chlor-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-[3,4-3H]-butyl-cyclohexadec-13- en-2,6-dion,
(1 S oder R,3S(E),7S,10R(3RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[3,4- 3H]-butyl-3-(1-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion,
(4S,7R(3RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-methyl-benzothiazol-5- yl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-[3,4-3H]-butyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion,
(1 S oder R,3S(E),7S,10R(3RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[3,4- 3H]-butyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion, (4S,7R(3RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-methyl-benzoxazol-5- yl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-[3,4-3H]-butyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion,
(1 S oder R,3S(E),7S,10R(3RS),11 S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[3,4-
3H]-butyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion,
(4S,7R(3RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2- methylthiazol-4-yl)ethenyl)-1-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-[3,4-3H]-butyl- cyclohexadec-13-en-2,6-dion,
(1S oder R,3S(E),7S,10R(3RS),11 S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[3,4- 3H]-butyl-3-( 1 -methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8, 12,16-tetramethyl-4- aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion,
(4S,7R(3RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor-2-(2-methylthiazol- 4-yl)ethenyl)-1-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-[3,4-3H]-butyl-cyclohexadec-13-en- 2,6-dion,
(1 S oder R,3S(E),7S,10R(3RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[3,4- 3H]-butyl-3-(1-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza- 17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion,
(4S,7R(3RS),8S,9S, 13E/Z, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1 -chlor-2-(2- methylthiazol-4-yl)ethenyl)-1-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-[3,4-3H]-butyl- cyclohexadec-13-en-2,6-dion,
(1S oder R,3S(E),7S,10R(3RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[3,4- 3H]-butyl-3-(1-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4- aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion,
(4S,7R(3RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-[3,4-3H]-butyl-cyclohexadec-13- en-2,6-dion, (1S oder R,3S(E),7S,10R(3RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[3,4- 3H]-butyl-3-( 1 -methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8, 12,16-tetramethyl-4-aza-17- oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion,
(4S,7R(3RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluor-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-[3,4-3H]-butyl-cyclohexadec-13- en-2,6-dion,
(1S oder R,3S(E),7S,10R(3RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[3,4- 3H]-butyl-3-(1-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17- oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion,
(4S,7R(3RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-chlor-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-[3,4-3H]-butyl-cyclohexadec-13- en-2,6-dion,
(1 S oder R,3S(E),7S,10R(3RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[3,4- 3H]-butyl-3-(1-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17- oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion,
(4S,7R(3RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-methyl-benzothiazol-5- yl)-1-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-[3,4-3H]-butyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion,
(1S oder R,3S(E),7S,10R(3RS),11 S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[3,4- 3H]-butyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17- oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion,
(4S,7R(3RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-methyl-benzoxazol-5- yl)-1-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-[3,4-3H]-butyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion und
(1S oder R,3S(E),7S,10R(3RS),11S,12S,16R oder S)-7,11-Dihydroxy-10-[3,4-
3H]-butyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17- oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion.
4. Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I',
Figure imgf000029_0001
I, worin
R1 O-PG, Hydroxyl, worin PG eine Schutzgruppe ist, R2a, R2D gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff,
C-|-C-|o-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe, worin m 1 , 2, 3, 4 oder 5 ist,
R3 C2-Cιrj-Alkenylgruppe, die 2n-Tritiumatome enthält, worin n 1 oder 2 ist, R4 O-PG, Hydroxyl,
R5 Wasserstoff, C<|-Cιo-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, Halogen,
W-Z eine CH2-CH2, CH2-O oder O-CH2-Gruppe,
R6 Wasserstoff, C-|-C-ιo-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, (CH2)SN, Halogen, worin s 1 , 2, 3 oder 4 und V O-PG, Hydroxyl oder Halogen ist,
R7, R^je ein Wasserstoffatom, gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder ein
Sauerstoffatom, A Aryl, C7-C2rj-Aralkyl, eine Gruppe R10-CH=CR9-, worin R9 Wasserstoff, Halogen, CN, C-|-C-20-Alkyl, Aryl, C-7-C2fj-Aralkyl und
R10 Wasserstoff, C-|-C20-Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkyl- ist, X-Y eine O-C(=O), O-CH2, CH2-C(=O), NR1 1-C(=O), NR1 1-SO2 -Gruppe, worin R^ Wasserstoff, C-|-Cκ)-Alkyl ist, bedeuten.
5. Epothilon-Derivate gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R3 [2,3-3H]-Prop-2-enyl ist.
6. Epothilon-Derivate nach Anspruch 4, nämlich (1 S.3S.7S, 10R(2RS), 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-10-[2,3-3H]-propyl-3-(2- methyl-benzothiazol-5-yl)-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1 S,3S,7S,10R(2E/Z),11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-[2,3-3H]-prop-2-enyl-3-
(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
7. Verfahren zur Herstellung von Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I bzw. I', das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000030_0001
II
worin
R3' eine C2-C-|o-Al enyl-, C8-C20-Aralkenyl-, C2-Cιrj-Alkinyl- oder C8-C20-Aralkinyl- Gruppe bedeutet und
R1 , R2a, R2b, R4, R5, R6, R7, R8, A, X, Y, Z und W die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben,
mit Wasserstoff, der das Tritiumisotop mit einem Anteil von bis zu 100% enthält, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt.
8. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 , gegebenenfalls unter Zusatz üblicher Hilfs-, Träger- und Zusatzstoffe.
9. Diagnostikum, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 , gegebenenfalls unter Zusatz üblicher Hilfs-, Träger- und Zusatzstoffe.
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