DE10209520A1

DE10209520A1 - Neue Modulatoren von Kaliumkanälen

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Publication number: DE10209520A1
Application number: DE2002109520
Authority: DE
Inventors: Heiko Rauer; Wael Saeb; Bernd Kramer; Juergen Kraus; Claudia Klemenz
Original assignee: 4SC AG
Current assignee: 4SC AG
Priority date: 2002-03-04
Filing date: 2002-03-04
Publication date: 2003-09-25
Also published as: WO2003074047A1; AU2003218680A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I) DOLLAR F1 oder eines Salzes, eines physiologisch funktionellen Derivats oder einer Prodrug davon, worin DOLLAR A R ein monocyclisches oder polycyclisches substituiertes oder unsubstituiertes aromatisches Ringsystem ist, das eine oder mehrere Gruppen X enthalten kann und das mindestens einen aromatischen Ring enthält; DOLLAR A X aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus S, O, N, NR', SO oder SO¶2¶ besteht; DOLLAR A worin die Substituenten für R Halogen, CF¶3¶, OCF¶3¶, Alkyl, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkylamin, Amin, Aminoalkyl, Alkylamin, CR'O, CO¶2¶R', Alkoxy, Alkylthio, substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl oder Alkylsulfonyl sind; DOLLAR A R' Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Hydroxyalkylamin, Amin, Alkylamin, substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl, Aryl oder Heteroaryl ist; DOLLAR A worin eine Alkylgruppe und die Alkylteile der vorstehend genannten Gruppen eine lineare oder verzweigte Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren der vorstehend definierten Substituenten R' substituiert ist; DOLLAR A eine Cycloalkylgruppe ein nichtaromatisches Ringsystem bedeutet, das 4 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, worin eines oder mehrere der Kohlenstoffatome in dem Ring gegebenenfalls mit einer vorstehend definierten Gruppe X substituiert sind; DOLLAR A eine Alkylsulfonylgruppe eine (SO¶2¶)-Alkylgruppe bedeutet; DOLLAR A eine Alkoxygruppe eine O-Alkylgruppe ...

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Kaliumkanal-modulierende Indolderivate. Diese Verbindungen sind für die Behandlung oder Linderung von Störungen und Zuständen nützlich, die mit dem Membranpotential oder der Leitfähigkeit von Zellen in Säugern, einschließlich Menschen, in Zusammenhang stehen oder davon abhängig sind. Das erfindungsgemäße Verfahren stellt auch ein Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln und Arzneimittelzusammensetzungen bereit, welche die K⁺-Kanalmodulierenden Mittel enthalten. Die erfindungsgemäßen Mittel sind für die Behandlung oder Linderung von Krankheiten, Störungen und Zuständen nützlich, welche mit der Modulation von Kaliumkanälen in Zusammenhang stehen oder auf diese Modulation ansprechen.
Kaliumkanäle (K⁺-Kanäle) sind in fast allen Zellen vorhanden und spielen aufgrund der Modulation des Membranpotentials in den verschiedensten zellulären Regulationsmechanismen eine entscheidende Rolle. K⁺-Kanäle können durch Veränderungen in der Membranspannung, durch die innere Ca²⁺-Konzentration, Phosphorylierung und viele andere zelluläre Mechanismen reguliert werden (Hille, B., Ionic channels in excitable membranes, 2^nd ed., Sinauer Assc. (1992)). Die Familie von Kaliumkanälen kann in mehrere Unterfamilien aufgeteilt werden, von denen eine die Gruppe der Ca²⁺-aktivierten K⁺-Kanäle ist. Der Kaliumkanal BK gehört zu dieser Unterfamilie der Ca²⁺ -aktivierten K⁺-Kanäle (K_Ca) und zeigt eine hohe Leitfähigkeit eines einzelnen Kanals von ~150 pS. Der BK-Kanal (oder MaxiK), der von dem Slo-Gen codiert wird, wird hauptsächlich durch die innere Ca²⁺-Konzentration und die Membranspannung sowie durch die Modulation der β-Untereinheit, den Phosphorylierungszuständen und anderen zellulären Mechanismen reguliert (Nelson M. T. et al., Science 270, 633-637 (1995); Levitan, I. B., Annu. Rev. Physiol., 56, 193-212 (1994); Vergara et al., Curr. Opin. Neurobiol., 8, 321-329 (1998); McManus, O. B., Neuron, 14, 645-650 (1995)). Hochleitfähige Ca²⁺-aktivierte BK-Kanäle werden ubiquitär exprimiert, außer im Myocardgewebe, und spielen beispielsweise bei der Spannung von glatten Muskeln, beim Aktivieren von Neuronen und bei der Zellsekretion eine Schlüsselrolle (Toro, L. et al., From ion channels to cell to cell conversations, Plenum Press, NY 47-65, (1997); Fox, A. J. et al., J. Clin. Invest., 99, 513-519 (1997); Nelson M. T. et al., Science 270, 633-637 (1995); Lingle C. J. et al., Ion channels, 4, 4, 261-301 (1996)). Die Öffnung der BK-Kanäle führt zu einer Änderung des Membranpotentials hin zu einem umgekehrten Kaliumpotential, was zu einer Hyperpolarisierung der Zelle führt. Aufgrund der hohen Leitfähigkeit eines einzelnen Kanals kann die Öffnung von nur wenigen BK-Kanälen aufgrund der erhöhten K⁺-Leitfähigkeit eine signifikante Verschiebung des Membranpotentials nach links ergeben. Solche Mechanismen sind beispielsweise in glatten Muskelzellen, wo die durch die Öffnung von BK-Kanälen verursachte Hyperpolarisierung zu einer Entspannung und dadurch zu einer verringerten Gefäßspannung führt, oder in neuronalem Gewebe wichtig, wo die Öffnung von BK-Kanälen der Depolarisation entgegenwirkt und den hyperaktivierenden und/oder schädlichen Ca²⁺-Eintritt bei unterschiedlichen Krankheitszuständen einschränken kann. Die Inhibition von BK-Kanälen kann ein stärker depolarisiertes Membranpotential der Zelle aufrechterhalten oder zu einem solchen führen und daher zelluläre Prozesse, die von der zellulären Depolarisation abhängen, aufrechterhalten oder verlängern.
Andere Mitglieder der Unterfamilie von Ca²⁺-aktivierten K⁺- Kanälen (K_Ca) sind SK_Ca- (SK_Ca-1,2,3) und IK_Ca-Kanäle mit niedrigen beziehungsweise mittleren Leitfähigkeiten. SK_Ca- und IK_Ca-Kanäle zeigen keine Spannungsabhängigkeit wie die vorstehend beschriebenen BK-Kanäle. SK_Ca-Kanäle werden in verschiedenen neuronalen Geweben, in Skelettmuskeln, Drüsenzellen, Leberzellen, Lymphozyten und anderen peripheren Zellen exprimiert. SK_Ca-Kanäle sind in Mechanismen wichtig, bei denen eine spezifische Regulation des zellulären Membranpotentials für die normale Funktion der Zellen erforderlich ist, beispielsweise bei der Nach-Hyperpolarisation in neuronalen Geweben, welche das Erregungsmuster von Neuronen beeinflußt. IK_Ca-Kanäle werden beispielsweise in Endothelzellen, roten Blutzellen und Lymphozyten exprimiert. Diese Kanäle sind auch für ein streng reguliertes Membranpotential verantwortlich, um eine spezifische Zellfunktion zu garantieren, beispielsweise die Prozesse zur Aktivierung von T-Lymphozyten. Andere K⁺- Kanäle, die für eine spezifische Regulation des Membranpotentials wichtig sind, sind K_ATP-Kanäle. Diese K⁺-Kanäle gehören zur Unterfamilie von Kanälen mit zwei transmembranalen Segmenten und werden durch intrazelluläres ATP inhibiert. Diese Kanäle werden beispielsweise in Insulin-sekretierenden Zellen oder Gefäßmuskeln exprimiert, wo sie eine wichtige Rolle bei der Regulation der Gefäßspannung spielen (zur Übersicht vgl. Coghlan et al., J. Med. Chem., 44, 1627-1653 (2001).
Im allgemeinen kann die Modulation von K⁺-Kanälen durch Agonisten oder Antagonisten das Membranpotential von K⁺ -exprimierenden Zellen beeinflussen, was eine spezifische Modulation von Zellen und/oder Geweben ermöglicht, welche bei der Behandlung von Krankheiten nützlich sein könnte, die mit zellulären Funktionen zusammenhängen, welche vom Membranpotential oder der Leitfähigkeit abhängen.
Es wurden in der Vergangenheit mehrere natürliche und synthetische Moleküle mit der Fähigkeit zur Modulierung von K⁺ -Kanälen identifiziert. Beispiele solcher Verbindungen sind Avena- Pyron mit BK-Kanal-öffnender Wirkung (WO 93/08800), es wurden Triaminobenzolanaloga mit K⁺-Kanal-öffnender Wirkung beschrieben (US 5,200,422), es wurde berichtet, daß Arylpyrrol-NS-8 als K⁺-Kanal-Öffner wirkt, der bei der Behandlung von Blasenfehlfunktionen nützlich ist (Tanaka, et al., J. Urol. 159, 21 (1998)), es wurde gezeigt, daß Indol-3-carbonsäureester eine BK-öffnende Wirkung zeigen (Hu et al., Drug. Dev. Res. 41, 10 (1997)), es wurden Benzimidazolderivate mit K_ATP- und BK-öffnender Aktivität (US 5,475,015), neue Verbindungen (wie NS004) mit K⁺-Kanal-öffnender Wirkung von Neurosearch (WO 00/69838; WO 00/34248) und 3-substituierte Oxoindolderivate mit BK-Kanal-öffnedder Wirkung zum Schutz von Neuronen, insbesondere nach einem ischämischen Schläganfall, offenbart US 5,602,169).
Im allgemeinen stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen bereit, die für die Behandlung oder Linderung von Krankheiten, Störungen und Zuständen nützlich sind, die mit Kaliumkanälen in Zusammenhang stehen.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

worin
R ein monocyclisches oder polycyclisches substituiertes oder unsubstituiertes aromatisches Ringsystem ist, das eine oder mehrere Gruppen X enthalten kann und mindestens einen aromatischen Ring enthält;
X aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus S, O, N, NR', SO oder SO₂ besteht.
Geeignete Substituenten für R sind Halogen, CF₃, OCF₃, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkylamin, Amin, Aminoalkyl, Alkylamin, CR'O, CO₂R', Alkoxy, Alkylthio, substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl und Alkylsulfonyl;
R' ist Wasserstoff, ein substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, ein substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Hydroxyalkylamin, Amin, Alkylamin, substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl, Aryl oder Heteroaryl.
Die Erfindung stellt auch eine Arzneimittelzusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) in freier Form oder in der Form pharmazeutisch geeigneter Salze oder physiologisch funktioneller Derivate zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Träger dafür enthält.
Der hierin verwendete Ausdruck "physiologisch funktionelles Derivat" bezieht sich auf Verbindungen, die selbst nicht pharmazeutisch wirksam sind, jedoch in vivo in ihre pharmazeutisch aktive Form überführt werden, das heißt, in dem Patienten, dem die Verbindung verabreicht wurde. Das physiologisch funktionelle Derivat kann ein Ester-, Amid- oder Sulfamidderivat der Verbindung der Formel (I) oder ihres Salzes sein.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe eines Zustandes bereit, bei dem es vorteilhaft ist, das Membranpotential und/oder die Leitfähigkeit in Zellen von Säugern, einschließlich Mensch, durch die spezifische Modulation von Kaliumkanälen zu regulieren, wobei dieses Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) und eines physiologisch geeigneten Salzes oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon umfaßt.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) und ihrer pharmakologisch tolerierbaren Salze oder physiologisch funktionellen Derivate für die Herstellung eines Arzneimittels für die Verhinderung, Linderung und/oder Behandlung von Krankheiten in Säugern, einschließlich Mensch, welche auf die spezifische Modulation von Kaliumkanälen zurückzuführen sind.
Zusätzlich stellt die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung des gewünschten Indols der Formel (I) bereit.
Ein erstes Verfahren zur Synthese des Arylindols der Formel (I) umfaßt die Stufe, bei der ein Arylhalogenid [T. Oh-e, N. Miyaura, A. Suzuki, J. Org. Chem. (193), 58, 2201-2208; W. A. Herrmann, V. P. W. Böhm, C.-P. Reisinger, J. Organomet. Chem. (1999), 576, 23-41; S. P. Stanforth, Tetrahedron (1998), 54, 263-303; N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. (1995), 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. (1999), 576, 147-168; A. Bahl, W. Grahn, S. Stadler, F. Feiner, G. Bourhill, C. Bräuchle, A. Reisner, P. G. Jones, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1995), 32, 1485-1488] oder ein Aryltriflat der Formel (II) mit Arylborsäure der Formel (III) [T. Oh.-e, N. Miyaura, A. Suzuki, J. Org. Chem. (1993), 58, 2201-2208] umgesetzt wird.
Ein zweites erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) umfaßt die Stufe, bei der eine Indolborsäure der Formel (IV) mit einem Arylhalogenid oder Aryltriflat der Formel (V) umgesetzt wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R eine aromatische mono- oder bicyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 5 bis 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls 1-4 N- und/oder O- und/oder S-Heteroatome, insbesondere 1 bis 3 dieser Heteroatome, enthält. Vorzugsweise ist R ausgewählt unter einer Phenyl-, Furan-, Thiophen-, Oxazol-, Thiazol-, Isoxazol-, Isothiazol-, 1,2,3-Triazol-, 1,3,4-Thiadiazol-, Pyran-, Indol-, Isoindol-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Indazol-, Benzimidazol-, Triazin-, Indolizin-, Benzofuran-, Benzothiophen-, Benzothiophen-1,1-dioxid-, Benzothiazol-, Purin-, Chinolizin-, Chinolin-, Isochinolin-, Cinnolin-, Phthalazin-, Chinazolin-, Naphthyridin-, und Pteridingruppe. Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R eine Phenylgruppe oder Thiophen ist.
Eines oder mehrere der Kohlenstoffatome in dem Ringsystem R können mit einer Gruppe X substituiert sein, worin X aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus S, O, N, NR', SO oder SO₂ besteht. In einer bevorzugten Ausführungsform ist eines der Kohlenstoffatome mit einer Gruppe X substituiert.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind optionale Substituenten von R bevorzugt F, CF₃, OCF₃, Cl, OCH₃ oder C₁- C₅-Alkyl, vorzugsweise F, CF₃, OCF₃.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R eine Phenylgruppe in der 4-Position zu der Indolgruppe der Verbindung der Formel (I), und ein oder mehrere Substituenten von R sind in der ortho-, meta- oder para-Position der Phenylgruppe und sind vorzugsweise Halogen, CF₃, OCF₃, Alkyl, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkylamin, Amin, Aminoalkyl, Alkylamin, CR'O, CO₂R', Alkoxy und Alkylthio, am stärksten bevorzugt F, CF₃ und OCF₃.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R eine Phenylgruppe in der 5-Position zu der Indolgruppe der Verbindung der Formel (I), und ein oder mehrere Substituenten von R sind in der ortho-, meta- oder para-Position der Phenylgruppe, und die Substituenten von R sind vorzugsweise Halogen, CF₃, OCF₃, Alkyl, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkylamin, Amin, Aminoalkyl, Alkylamin, CR'O, CO₂R', Alkoxy und Alkylthio, am stärksten bevorzugt F, CF₃ und OCF₃.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R eine Phenylgruppe in der 6-Position zu der Indolgruppe der Verbindung der Formel (I), und ein oder mehrere Substituenten von R sind in der ortho-, meta- oder para-Position der Phenylgruppe, und die Substituenten von R sind vorzugsweise Halogen, CF₃, OCF₃, Alkyl, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkylamin, Amin, Aminoalkyl, Alkylamin, CR'O, CO₂R', Alkoxy und Alkylthio, am stärksten bevorzugt F, CF₃ und OCF₃.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R eine Phenylgruppe in der 7-Position zu der Indolgruppe der Verbindung der Formel (I), und ein oder mehrere Substituenten von R sind in der ortho-, meta- oder para-Position der Phenylgruppe, und die Substituenten von R sind vorzugsweise Halogen, CF₃, OCF₃, Alkyl, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkylamin, Amin, Aminoalkyl, Alkylamin, CR'O, CO₂R', Alkoxy und Alkylthio, am stärksten bevorzugt F, CF₃ und OCF₃.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R ein 3-Thienylrest in der 4-Position zu der Indolgruppe der Verbindung der Formel (I), und ein oder mehrere Substituenten von R sind in der 2-Position des Thienylrests, und die Substituenten von R sind vorzugsweise Halogen, CF₃, OCF₃, Alkyl, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkylamin, Amin, Aminoalkyl, Alkylamin, CR'O, CO₂R', Alkoxy und Alkylthio, am stärksten bevorzugt F, CF₃ und OCF₃.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist R ein 3- Thienylrest in der 5-Position zu der Indolgruppe der Verbindung der Formel (I), und ein oder mehrere Substituenten von R sind in der 2-Position des Thienylrests, und die Substituenten von R sind vorzugsweise Halogen, CF₃, OCF₃, Alkyl, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkylamin, Amin, Aminoalkyl, Alkylamin, CR'O, CO₂R', Alkoxy und Alkylthio, am stärksten bevorzugt F, CF₃ und OCF₃.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist R ein 3- Thienylrest in der 6-Position zu der Indolgruppe der Verbindung der Formel (I), und ein oder mehrere Substituenten von R sind in der 2-Position des Thienylrests, und die Substituenten von R sind vorzugsweise Halogen, CF₃, OCF₃, Alkyl, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkylamin, Amin, Aminoalkyl, Alkylamin, CR'O, CO₂R', Alkoxy und Alkylthio, am stärksten bevorzugt F, CF₃ und OCF₃.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist R ein 3- Thienylrest in der 7-Position zu der Indolgruppe der Verbindung der Formel (I), und ein oder mehrere Substituenten von R sind in der 2-Position des Thienylrests, und die Substituenten von R sind vorzugsweise Halogen, CF₃, OCF₃, Alkyl, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkylamin, Amin, Aminoalkyl, Alkylamin, CR'O, CO₂R', Alkoxy und Alkylthio, am stärksten bevorzugt F, CF₃ und OCF₃.
Die Verbindungen der Formel (I), die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, können mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen Salze bilden. Beispiele solcher Salze sind Ammoniumsalze.
Eine Alkylgruppe ist, wenn nicht anders angegeben, vorzugsweise eine lineare oder verzweigte Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, t-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe, wobei eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder t-Butylgruppe am stärksten bevorzugt ist.
Die Alkylgruppe in den Verbindungen der Formel (I) kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten R', vorzugsweise mit einem Halogenatom, substituiert sein.
Eine Alkylsulfonylgruppe bedeutet eine (SO₂)-Alkylgruppe, wobei die Alkylgruppe wie vorstehend definiert ist.
Eine Cycloalkylgruppe bedeutet ein nichtaromatisches Ringsystem, das 4 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, wobei ein oder mehrere Kohlenstoffatome in dem Ring mit einer vorstehend definierten Gruppe X substituiert sein kann beziehungsweise können.
Eine Alkoxygruppe bezeichnet eine O-Alkylgruppe, wobei die Alkylgruppe wie vorstehend definiert ist.
Eine Alkylthiogruppe bezeichnet eine S-Alkylgruppe, wobei die Alkylgruppe wie vorstehend definiert ist.
Eine Halogenalkylgruppe bezeichnet eine Alkylgruppe, die mit einem bis fünf, vorzugsweise drei, Halogenatomen substituiert ist, wobei die Alkylgruppe wie vorstehend definiert ist.
Eine Hydroxyalkylgruppe bezeichnet eine HO-Alkylgruppe, wobei die Alkylgruppe wie vorstehend definiert ist.
Eine Halogenalkyloxygruppe bezeichnet eine Alkoxygruppe, die mit einem bis fünf, vorzugsweise drei, Halogenatomen substituiert ist, wobei die Alkylgruppe wie vorstehend definiert ist.
Eine Hydroxyalkylaminogruppe bezeichnet eine (HO-Alkyl)₂-N- Gruppe oder HO-Alkyl-NH-Gruppe, wobei die Alkylgruppe wie vorstehend definiert ist.
Eine Alkylaminogruppe bezeichnet eine HN-Alkyl- oder N-Dialkylgruppe, wobei die Alkylgruppe wie vorstehend definiert ist.
Eine Aminoalkylgruppe bezeichnet eine H₂N-Alkyl-, Monoalkylaminoalkyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe, wobei die Alkylgruppe wie vorstehend definiert ist.
Ein Halogenatom ist Chlor, Brom, Fluor oder Iod, wobei Fluor bevorzugt ist.
Eine Arylgruppe bedeutet vorzugsweise eine aromatische Gruppe mit 5 bis 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Phenylgruppe. Diese Arylgruppe kann gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten R', wobei R' wie vorstehend definiert ist, vorzugsweise mit Halogenalkyloxy substituiert sein.
Eine Arylalkylgruppe bedeutet eine Alkylgruppe, die mit einer bis drei, vorzugsweise einer, Arylgruppe substituiert ist, wobei die Alkyl- und die Arylgruppe wie vorstehend definiert sind.
Eine Heteroarylgruppe bedeutet eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom, wie O, N und S, enthält. Diese heterocyclische Gruppe kann an einen anderen Ring kondensiert sein. Beispielsweise kann diese Gruppe ausgewählt sein unter einer Oxazol-2-yl-, Oxazol-4-yl-, Oxazol-5-yl-, Thiazol-2-yl-, Thiazol-4-yl-, Thiazol-5-yl-, Isothiazol-3-yl-, Isothiazol-4-yl-, Isothiazol-5-yl-, 1,2,4- Oxadiazol-3-yl-, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl-, 1,2,4-Thiadiazol-3- yl-, 1,2,4-Thiadiazol-5-yl-, 1,2,5-Oxadiazol-3-yl-, 1,2,5- Oxadiazol-4-yl-, 1,2,5-Thiadiazol-3-yl-, 1-Imidazolyl-, 2- Imidazolyl-, 1,2,5-Thiadiazol-4-yl-, 4-Imidazolyl-, 1-Pyrrolyl-, 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, 2-Furanyl-, 3-Furanyl-, 2- Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 2- Pyrimidinyl-, 4-Pyrimidinyl-, 5-Pyrimidinyl-, 3-Pyridazinyl-, 4-Pyridazinyl-, 2-Pyrazinyl-, 1-Pyrazolyl-, 3-Pyrazolyl-, 4- Pyrazolyl-, Indolyl-, Indolinyl-, Benzo-[b]-furanyl-, Benzo- [b]thiophenyl-, Benzimidazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxazolinyl-, oder vorzugsweise einer Isoxazol-3-yl-, Isoxazol-4-yl-, Isoxazol-5-yl-, Chinolinyl-, Tetrahydrochinolinyl-, Isochinolinyl-, Tetrahydroisochinolinylgruppe. Diese heterocyclische Gruppe kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten R' substituiert sein, wobei R' wie vorstehend definiert ist.
Im allgemeinen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihrer starken Kaliumkanal-modulierenden Eigenschaften bei der Behandlung von Störungen eines Lebewesens, einschließlich des Menschen, nützlich.
Deshalb sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich für die Behandlung von Säugern, einschließlich Menschen, wenn die Modulation des Membranpotentials oder die Ionenleitfähigkeit die Wirkungen der Störungen beeinflussen. Solche Störungen umfassen Asthma, cystische Fibrose, gefäßverstopfende Lungenkrankheiten, Krämpfe, Gefäßkrämpfe, Urininkontinenz, Urinlabilität, Harndrang, Blasenkrämpfe, Ischämie, zerebrale Ischämie, traumatische Gehirnverletzungen, Neurodegeneration, Migräne, Schmerzen, Psychosen, Bluthochdruck, Epilepsie, Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen, funktionelle Darmstörungen, Erektionsstörungen, Immunsuppression, Autoimmunstörungen, Fehlfunktion der zellulären Proliferation, Diabetes, vorzeitige Wehen und andere Störungen, die mit der Modulation von Kaliumkanälen in Zusammenhang stehen oder auf diese Modulation ansprechen.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Arzneimittelformulierung bereit, die eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch geeigneten Trägern dafür und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Inhaltsstoffen enthält. Der Träger beziehungsweise die Träger müssen in dem Sinn "geeignet" sein, daß sie mit anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel sind und für den Patienten nicht schädlich sind.
Pharmazeutische Formulierungen umfassen solche, die für die orale, rektale, nasale, topische (einschließlich buccale und sub-linguale), vaginale oder parenterale (einschließlich intramuskuläre, subkutane, intradermale und intravenöse) Verabreichung geeignet sind, oder sie liegen in einer Form vor, die für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zusammen mit einem herkömmlichen Adjuvans, einem Träger oder Verdünnungsmittel somit in der Form von Arzneimittelzusammensetzungen und Dosiseinheiten davon hergestellt werden, und in einer solchen Form können sie als Feststoffe, Flüssigkeiten oder in der Form von sterilen Injektionslösungen verwendet werden. Wenn ein fester Träger eingesetzt wird, kann die Präparation tablettiert werden, in eine Hartgelatinekapsel in Pulver- oder Pelletform gegeben werden, oder sie kann in der Form einer Pastille oder eines Rhombus sein. Der feste Träger kann herkömmliche Träger enthalten, wie Bindemittel, Gleitmittel für die Tablettierung, Füllstoffe, Zerfallshilfsmittel, Benetzungsmittel und dergleichen. Tabletten können durch herkömmliche Verfahren filmbeschichtet werden. Wenn ein flüssiger Träger eingesetzt wird, kann die Präparation in der Form eines Sirups, einer Emulsion, einer weichen Gelatinekapsel, eines sterilen Trägers für die Injektion, einer wässerigen oder nichtwässerigen flüssigen Suspension sein, oder sie kann ein Trockenprodukt für die vor der Verwendung durchgeführte Wiederherstellung mit Wasser oder anderen geeigneten Trägern sein. Flüssige Präparationen können herkömmliche Additive enthalten, wie Suspendiermittel, Emulgiermittel, Benetzungsmittel, nichtwässerige Träger (einschließlich genießbare Öle), Konservierungsmittel sowie Geschmacksstoffe und/oder Farbstoffe. Für die parenterale Verabreichung enthält der Träger üblicherweise zumindest zu einem großen Teil Wasser, obwohl Kochsalzlösungen, Glucoselösungen und dergleichen eingesetzt werden können. Injizierbare Suspensionen können auch eingesetzt werden, wobei in diesem Fall herkömmliche Suspendiermittel eingesetzt werden können. Herkömmliche Konservierungsmittel, Puffer und dergleichen können ebenfalls zu den parenteralen Dosisformen gegeben werden. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal, d. h. in der Form von Zäpfchen, oder vaginal, d. h. in der Form von Pessaren, Tampons, Cremes, oder perkutan durchgeführt werden, d. h. in der Form von Salben, Cremes oder Tinkturen. Die direkte Verabreichung in die Nasenhöhle durch herkömmliche Verfahren kann beispielsweise mit einer Pipette, einem Spray oder einem Tropfer durchgeführt werden, die Verabreichung in die Atemwege kann mit einer Aerosolformulierung erreicht werden, beispielsweise, wenn der aktive Bestandteile in einem unter Druck stehenden Behälter mit einem geeigneten Zerstäuber oder anderen geeigneten Auftragungsmechanismen bereitgestellt wird.
Die Arzneimittelzusammensetzungen werden durch herkömmliche Verfahren hergestellt, die für die gewünschte Präparation geeignet ist, welche geeignete Mengen des aktiven Bestandteils enthalten, das heißt die erfindungsgemäßen Verbindungen. Solche Arzneimittelzusammensetzungen und Dosiseinheitformen können herkömmliche Bestandteile in herkömmlichen Anteilen mit oder ohne zugegebene aktive Verbindungen oder Grundstoffe enthalten, und solche Dosiseinheitformen können jede beliebige geeignete wirksame Menge des aktiven Bestandteils entsprechend dem vorgesehenen einzusetzenden täglichen Dosisbereich enthalten.
Eine geeignete Dosis der Verbindungen oder Arzneimittelzusammensetzungen für einen Säuger, insbesondere für Menschen, der an einem hierin beschriebenen Zustand leidet oder wahrscheinlich daran leidet, ist eine Menge an aktivem Bestandteil von etwa 0,1 µg/kg bis 500 mg/kg Körpergewicht. Für die parenterale Verabreichung kann die Dosis im Bereich von 0,1 µg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht für die intravenöse Verabreichung sein. Der aktive Bestandteil wird vorzugsweise in gleichen Dosen ein- bis viermal täglich verabreicht. Die Verbindungen der Formel (I) können auch in der Form einer Vorstufe (prodrug) oder einer in geeigneter Weise modifizierten Form verwendet werden, welche die aktive Verbindung in vivo freisetzt. Üblicherweise wird die Verabreichungsdosis allmählich erhöht, bis die optimale effektive Dosierung für den behandelten Patienten bestimmt worden ist. Die optimale verabreichte Dosierung wird von einem Arzt oder anderen Fachleuten in Abhängigkeit von den einschlägigen Umständen bestimmt, einschließlich dem zu behandelnden Zustand, der Wahl der zu verabreichenden Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem Geschlecht, dem Alter, dem Gewicht und dem spezifischen Ansprechen des behandelten Patienten im Hinblick auf die Schwere der Symptome.

Beispiele

1. Synthese von Verbindungen der Formel (I)

Erstes Syntheseverfahren

4-, 5-, 6- oder 7-Halogenindol, oder 4-, 5-, 6- oder 7-Triflatindol (100 mg, 1 Äquivalent) Aryl- oder Heteroarylborsäure (1,2 Äquivalente), Pd(PPh₃)₄ (0,03 Äquivalente) und Bariumhydroxidoctahydrat (3,3 Äquivalente) wurden in einem Gemisch von Toluol (2 ml)/Ethanol (2 ml)/Wasser (1 ml) gelöst. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei 100°C gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt [TLC (n-Hexan/EtOAc, 8 : 2)]. Das Rohprodukt wurde entweder direkt durch präparative Dünnschichtchromatographie (Merck, 20 × 20 cm, Kieselgel 60 F₂₅₄, 1 mm) unter Einsatz von (n-Hexan : EtOAc, 9 : 1) als Elutionsmittel gereinigt oder durch ein Celitekissen filtriert, konzentriert und dann durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt [A. Suzuki, J. Organomet. Chem. (1999), 576, 147-168; A. Bahl, W. Grahn, S. Stadler, F. Feiner, G. Bourhill, C. Bräuchle, A. Reisner, P. G. Jones, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1995), 34, 1485-1488].

Zweites Syntheseverfahren

4-, 5-, 6- oder 7-Indolborsäure (1,2 Äquivalente), Halogenaryl- oder Heterohalogenaryl- oder Aryltriflat (100 mg, 1 Äquivalent), Pd(PPh₃)₄ (0,03 Äquivalente) und Bariumhydroxidoctahydrat (3,3 Äquivalente) wurden in einem Gemisch von Toluol (2 ml)/Ethanol (2 ml)/Wasser (1 ml) gelöst. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei 100°C gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt [TLC (n-Hexan/EtOAc, 8 : 2)]. Das Rohprodukt wurde entweder direkt durch präparative Dünnschichtchromatographie (Merck, 20 × 20 cm, Kieselgel 60 F₂₅₄, 1 mm) unter Einsatz von (n-Hexan : EtOAc, 9 : 1) als Elutionsmittel gereinigt oder durch ein Celitekissen filtriert, konzentriert und dann durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt.
[A. Suzuki, J. Organomet. Chem. (1999), 576, 147-168; A. Bahl, W. Grahn, 5. Stadler, F. Feiner, G. Bourhill, C. Bräuchle, A. Reisner, P. G. Jones, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1995), 34, 1485-1488].

Tabelle I

Die Masse wurde durch Massenspektrometrie bestimmt, die exakte Molmasse, die NMR-Daten (Abkürzungen: br. = breit, s = Singulett, d = Doublett, t = Triplett, m = Multiplett, J = ¹H-¹H-Kopplungskonstante) und die Ergebnisse der E_m -Untersuchungen sind gezeigt. Die Ergebnisse der E_m-Untersuchungen sind als Verhältnis der Wirkung der Verbindung (50 µM) im Vergleich zur maximalen Wirkung von NS004 (25 oder 50 µM) angegeben. Bereiche 0 bis 1 sind "+" und > 1 sind "++", die Blockierwirkungen (welche erhöhte Fluoreszenzintensität zeigen) sind als "-" angegeben.

Biologische Aktivität

Der hochleitfähige, spannungsabhängige und Ca²⁺-aktivierte Kaliumkanal BK ist ein für Kalium selektiver Ionenkanal und gehört zur Unterfamilie der K_Ca-Kanäle. Vier BK-α-Einheiten bilden einen funktionellen Kanal, der durch die intrazelluläre Ca²⁺-Konzentration, die Membranspannung und andere Mechanismen, wie dem Phosphorylierungszustand oder die β-Einheiten, reguliert sein kann. Um die biologische Aktivität der Verbindungen zu untersuchen, wurden zwei unterschiedliche Techniken angewandt, ein auf Fluoreszenz basierender Test unter Einsatz eines spannungsabhängigen Farbstoffs (E_m-Assay) sowie elektrophysiologische Verfahren.

E_m-Assay

CHO-Zellen, die permanent mit geklontem hSlo (α-hSlo und β- bSlo) transfiziert waren und typische BK-Kaliumströme ergaben (Zhou et al., Pflügers Arch., 436: 725-734 (1998), wurden für die Untersuchungen der Aktivität der Verbindungen eingesetzt. Die Aktivierung oder Inhibition von BK-Kanälen in diesen Zellen führt zu einer Änderung des elektrochemischen Gradienten, was zu einem hyperpolarisierten bzw. depolarisierten Membranpotential führt.
Um die Änderungen des Membranpotentials der Zellen zu testen, wurde der spannungsempfindliche Farbstoff DiBAC₍₄₎3 (Molecular Probes) in einem kinetischen Testsystem unter Einsatz eines Fluoreszenzplattenlesegeräts eingesetzt (Manning and Sontheimer, J. Neurosci. Meth., 91: 73-81 (1999)). Das anionische Bis-oxonol DiBAC₍₄₎3 ist ein spannungsempfindlicher Farbstoff, der von der extrazellulären Umgebung in die Zelle eindringt, wo er reversibel an intrazelluläre Proteine mit einer Kinetik bindet, die vom Membranpotential der Zelle abhängt. Bei depolarisierten Potentialen (d. h. bei einem verminderten K⁺- Efflux aufgrund von blockierten K⁺-Kanälen) häuft sich der Farbstoff in der Zelle an, was zu einer erhöhten Fluoreszenzaktivität aufgrund seiner erhöhten Fluoreszenz führt, wenn er an zelluläre Proteine gebunden ist. Bei hyperpolarisierten Potentialen (d. h. bei einem erhöhten K⁺-Efflux aufgrund der Öffnung der K⁺-Kanäle) verläßt der Farbstoff die Zellen, was zu einer verringerten Fluoreszenzintensität führt.
Mit hSlo transfizierte CHO-Zellen wurden in DMEM, supplementiert mit 10% FCS, 250 µg/ml Geneticin, 100 µg/ml Hygromycin, 1 × HT-Supplement, und 1 × Nonessential Amino Acids, gehalten und in einem angefeuchteten CO₂-Inkubator kultiviert. Nach Trypsinierung wurden die Zellen mit einer Dichte von 5 × 104 Zellen pro Loch auf einer klaren 96-Loch-Platte aufgetragen und 24 Stunden inkubiert. Die Zellen wurden einmal mit PBS und einmal mit PBS gewaschen, das 20 mM HEPES (mit NaOH auf pH 7,4 eingestellt) und 2 pH DiBAC(4)3 (DPBS-DiBAC-Lösung) enthielt. 180 µl der DPBS-DiBAC-Lösung wurden dann zu den Zellen gegeben, und die Platte wurde dann 30-60 Minuten bei 37°C inkubiert. Während dieser Zeit konnte der Farbstoff in die Zellen eindringen und eine bestimmte Gleichgewichtsverteilung in Abhängigkeit vom Ruhemembranpotential erreichen. Die Test- und Referenzverbindungen wurden als DMSO-Stammlösung gelagert und in dPBS-DiBAC-Lösung auf die gewünschte Konzentration verdünnt.
Die Fluoreszenzintensität (Ex.: 485 nm/Em.: 520 nm) jedes Lochs wurde in dem Plattenmeßgerät (Fluostar, BMG) alle 60 Sekunden bestimmt. Nach Aufzeichnen der Grundlinienfluoreszenz über 7 Minuten wurden 20 µl der Test- und Referenzverbindungen zugegeben, und die Fluoreszenzintensität wurde weitere 15 Minuten untersucht. Der Hintergrund wurde abgezogen, die Datenwerte wurden normalisiert und als Veränderung in der Fluoreszenzintensität gegen die Zeit ausgedrückt. Die Änderung in der Fluoreszenzintensität, die durch die Testverbindungen verursacht wurde, wurde bestimmt, mit der Wirkung der Referenzverbindung NS004 verglichen, und das Verhältnis wurde bestimmt (vgl. Tabelle 1).

Elektrophysiologische Untersuchungen

CHO-Zellen, die permanent mit geklontem α-hSlo und β-bSlo transfiziert waren, wurden wie vorstehend beschrieben gehalten und für die elektrophysiologische Charakterisierung eingesetzt. Die vollständige Zellkonfiguration des Patch-Clamp- Verfahrens wurde eingesetzt, um die Wirkung der Modulatoren auf die BK-Ströme in diesen Zellen zu bestimmen. Die Zellinie, die funktionelle BK-Ströme zeigte (Zhou et al., Pflügers Arch. 436, S. 725 (1998)), wurde auf ein Deckglas in einer Dichte von 1-5 × 10⁴-Zellen/Deckglas plattiert, inkubiert (37°C, 5% CO₂) und für die Patch-Clamp-Experimente innerhalb von 24-48 Stunden eingesetzt. Die Zellen wurden in Ringerlösungen für Säuger getaucht, welche enthielten (in mM): 160 NaCl, 4,5 KCl, 2 CaCl₂, 1 MgCl₂, 10 HEPES, eingestellt auf pH 7,4, 290-310 mOsm. Die Lösung der inneren Pipette enthielt (in mM): 160 KCl, 2 CaCl₂, 1 MgCl₂, 10 HEPES, EGTA wurde zugegeben, um eine freie innere Ca²⁺-Konzentration von 1 × 10^-6 zu erreichen, eingestellt auf pH 7,2, 290-310 mOsm. Borsilicatpipetten mit einem Widerstand von 2-3 MΩ wurden mit der inneren Lösung gefüllt und auf einen geeigneten Halter aufgesetzt. Vor den Messungen wurde eine Aufzeichnungsvorrichtung auf die Deckgläser, auf denen die Zellen plattiert waren, aufgebaut, und die Zellen wurden mit einem einfachen Spritzendurchströmungssystem perfundiert. Verbindungen wurden in einer Endkonzentration (2 × 10⁵ M) zu der Badlösung unter Einsatz desselben Systems zugegeben. Ein EPC-9-Patch-Clamp-Verstärker mit Puls- und Puls-Fit-Software (HEKA) wurde eingesetzt, um die Ströme aufzuzeichnen und zu analysieren.
Nach der Zugabe der Verbindungen zu der Badlösung wurde ihre modulierende Wirkung durch Erhöhung oder Verringerung der spezifischen BK-Ströme nach Erreichen des Gleichgewichtszustandes im Vergleich zu den BK-Strömen vor Verabreichung des Arzneimittels bestimmt (vgl. Tabelle II).

Tabelle II

Die Ergebnisse der elektrophysiologischen Untersuchungen sind als Verhältnis der Stromerhöhung nach der Anwendung der Verbindung (20 µM) im Verhältnis zum Kontrollstrom vor Anwendung der Verbindung angegeben. Die Ströme wurden nach Erreichen des Gleichgewichts bestimmt. Bereiche 1 bis 1,1 sind "+", > 1,1 bis 1,2 sind "++" und >1,2 sind "+++"

Claims

1. Verwendung der Verbindung der Formel (I):

oder eines Salzes, eines physiologisch funktionellen Derivats oder einer Prodrug davon, worin
R ein monocyclisches oder polycyclisches substituiertes oder unsubstituiertes aromatisches Ringsystem ist, das eine oder mehrere Gruppen X enthalten kann und das mindestens einen aromatischen Ring enthält;
X aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus S, O, N, NR', SO oder SO₂ besteht;
worin die Substituenten für R Halogen, CF₃, OCF₃, Alkyl, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkylamin, Amin, Aminoalkyl, Alkylamin, CR'O, CO₂R', Alkoxy, Alkylthio, substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl oder Alkylsulfonyl sind;
R' Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Hydroxyalkylamin, Amin, Alkylamin, substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl, Aryl oder Heteroaryl ist;
worin eine Alkylgruppe und die Alkylteile der vorstehend genannten Gruppen eine lineare oder verzweigte Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren der vorstehend definierten Substituenten R' substituiert ist;
eine Cycloalkylgruppe ein nichtaromatisches Ringsystem bedeutet, das 4 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, worin eines oder mehrere der Kohlenstoffatome in dem Ring gegebenenfalls mit einer vorstehend definierten Gruppe X substituiert sind;
eine Alkylsulfonylgruppe eine (SO₂)-Alkylgruppe bedeutet;
eine Alkoxygruppe eine O-Alkylgruppe bedeutet;
eine Alkylthiogruppe eine S-Alkylgruppe bedeutet;
eine Halogenalkylgruppe eine Alkylgruppe bedeutet, die mit einem bis fünf Halogenatomen substituiert ist;
eine Hydroxyalkylgruppe eine HO-Alkylgruppe bedeutet;
eine Halogenalkyloxygruppe eine Alkoxygruppe bedeutet, die mit eins bis fünf Halogenatomen substituiert ist;
eine Hydroxyalkylaminogruppe eine (HO-Alkyl)₂-N-Gruppe oder eine HO-Alkyl-NH-Gruppe bedeutet;
eine Alkylaminogruppe eine NH-Alkyl- oder N-Dialkylgruppe bedeutet;
eine Aminoalkylgruppe eine NH₂-Alkyl-, Monoalkylaminoalkyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe bedeutet;
eine Arylgruppe vorzugsweise eine aromatische Gruppe mit 5 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren der vorstehend definierten Substituenten R' substituiert ist;
eine Arylalkylgruppe bedeutet eine Alkylgruppe, die mit einer bis drei der vorstehend definierten Arylgruppen substituiert ist;
eine Heteroarylgruppe eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bedeutet, die mindestens ein Heteroatom O, N oder S enthält, gegebenenfalls an einen anderen Ring kondensiert ist und gegebenenfalls mit einem oder mehreren der vorstehend definierten Substituenten R' substituiert ist;
für die Herstellung eines Arzneimittels für die Modulation von Kaliumkanälen.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel für die Prävention, Linderung oder Behandlung von Krankheiten, Zuständen oder Störungen eingesetzt wird, die mit dem Membranpotential oder der Leitfähigkeit von Zellen in Säugern, einschließlich Menschen, in Zusammenhang stehen oder davon abhängig sind.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Krankheiten Asthma, cystische Fibrose, gefäßverstopfende Lungenkrankheiten, Krämpfe, Gefäßkrämpfe, Urininkontinenz, Urinlabilität, Harndrang, Blasenkrämpfe, Ischämie, zerebrale Ischämie, traumatische Gehirnverletzungen, Neurodegeneration, Migräne, Schmerzen, Psychosen, Bluthochdruck, Epilepsie, Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen, funktionelle Darmstörungen, Erektionsstörungen, Immunsuppression, Autoimmunstörungen, Fehlfunktion der zellulären Proliferation, Diabetes, vorzeitige Wehen und andere Störungen sind, die mit der Modulation von Kaliumkanälen in Zusammenhang stehen.