DE69433714T2 - Kalzium - receptor aktive arylalkylamine - Google Patents

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F. Manuel BALANDRIN
G. Eric DELMAR
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Description

  • Diese Erfindung betrifft die Gestaltung, die Entwicklung, die Zusammensetzung und die Verwendung von neuen Molekülen, welche in der Lage sind, die Aktivität eines Rezeptors eines anorganischen Ions zu modulieren.
  • Bestimmte Zellen im Körper antworten nicht nur auf chemische Signale, sondern auch auf Ionen wie extrazelluläre Calciumionen (Ca2+). Veränderungen bei der Konzentration von extrazellulärem Ca2+ (hier als „[Ca2+]") bezeichnet) verändern die funktionellen Antworten dieser Zellen. Eine solche spezialisierte Zelle ist die Parathyroidzelle, die Parathyroidhormon (PTH) sezerniert. PTH ist der wichtigste endokrine Faktor, der die Ca2+-Homöostase im Blut und den extrazellulären Fluiden reguliert.
  • PTH erhöht durch eine Wirkung auf Knochen- und Nierenzellen den Spiegel von Ca2+ im Blut. Diese Erhöhung von [Ca2+] wirkt dann als ein negatives Rückkopplungssignal, welches die PTH-Sezernierung senkt. Die Wechselbeziehung zwischen [Ca2+] und PTH-Sezernierung bildet den wesentlichen Mechanismus, der die Ca2+-Homöostase im Körper aufrechterhält.
  • Extrazelluläres Ca2+ wirkt direkt auf Parathyroidzellen, wobei die PTH-Sezernierung reguliert wird. Das Vorhandensein eines Parathyroidzelloberflächenproteins, welches Veränderungen bei [Ca2+] nachweist, wurde bestätigt. Brown et al., 366 Nature 574, 1993. In Parathyroidzellen wirkt dieses Protein als ein Rezeptor für extrazelluläres Ca2+ („der Calciumrezeptor") und weist Veränderungen bei [Ca2+] nach und löst eine funktionelle zelluläre Antwort aus, die PTH-Sezernierung.
  • Extrazelluläres Ca2+ kann Wirkungen auf verschiedene Zellfunktionen ausüben, wie in Nemeth et al., 11 Cell Calcium 319, 1990 ausgeführt wird. Die Rolle von extrazellulärem Ca2+ in parafollikulären Zellen (C-Zellen) und Parathyroidzellen wird in Nemeth, 11 Cell Calcium 323, 1990 erörtert. Es wurde gezeigt, dass diese Zellen einen ähnlichen Ca2+-Rezeptor exprimieren. Brown et al., 366 Nature 574, 1993; Mithal et al., 9 Erg. 1 J. Bone and Mineral Res. s 282, 1994; Rogers et al., 9 Erg. 1 J. Bone and Mineral Res. s 409, 1994; Garrett et al., 9 Erg. 1 J. Bone and Mineral Res. s 409, 1994. Die Rolle von extrazellulärem Ca2+ bei Knochenosteoclasten wird von Zaidi, 10 Bioscience Reports 493, 1990 erörtert. Zudem antworten Keratinocyten, Goormaghtigh-Zellen, Trophoblasten, Pankreasbetazellen und Fett/Fettspeicher-Zellen alle auf Anstiege beim extrazellulären Calcium, was wahrscheinlich eine Aktivierung von Calciumrezeptoren in diesen Zellen widerspiegelt.
  • Die Fähigkeit von verschiedenen Verbindungen, extrazelluläres Ca2+ in vitro nachzuahmen, wird von Nemeth et al. (Spermin und Spermidin) in „Calcium-Binding Proteins in Health and Disease", 1987, Academic Press, Inc., Seiten 33 bis 35; Brown et al., (z. B. Neomycin) 128 Endocrinology 3047, 1991; Chen et al., (Diltiazem und sein Analoges TA-3090) 5 J. Bone and Mineral Res. 581, 1990; und Zaidi et al., (Verapamil) 167 Biochem. Biophys. Res. Commun. 807, 1990 erörtert. Nemeth et al., PCT/US93/01642, Internationale Veröffentlichung Nummer WO 94/18959 und Nemeth et al., PCT/US92/07175, Internationale Veröffentlichung Nummer WO 93/04373 beschreiben verschiedene Verbindungen, welche die Wirkung eines anorganischen Ions auf eine Zelle mit einem Rezeptor eines anorganischen Ions modulieren können, bevorzugt, welche die Wirkungen von Calcium auf einen Calciumrezeptor modulieren.
  • Die im Hintergrund angegebenen Druckschriften werden nicht als Stand der Technik anerkannt.
  • In der vorliegenden Erfindung spielen Moleküle eine Rolle, welche einen Rezeptor eines anorganischen Ions oder Aktivitäten davon modulieren können. Bevorzugt kann das Molekül die Wirkung von extrazellulärem Ca2+ auf einen Calciumrezeptor nachahmen oder blockieren. Die bevorzugte Verwendung von solchen Molekülen ist die Behandlung von Erkrankungen oder Störungen durch Veränderung einer Aktivität eines Rezeptors eines anorganischen Ions, bevorzugt einer Aktivität eines Calciumrezeptors.
  • Extrazelluläres Ca2+ ist unter strenger homöostatischer Kontrolle und kontrolliert verschiedene Prozesse wie Blutgerinnung, Nerven- und Muskelerregbarkeit und korrekte Knochenbildung. Calciumrezeptorproteine ermöglichen bestimmten spezialisierten Zellen auf Veränderungen der Konzentration von extrazellulärem Ca2+ zu antworten. Zum Beispiel inhibiert extrazelluläres Ca2+ die Sezernierung von Parathyroidhormon aus Parathyroidzellen, es inhibiert die Knochenresorption durch Osteoclasten und es stimuliert die Sezernierung von Calcitonin aus C-Zellen.
  • Verbindungen, welche eine Aktivität eines Rezeptors eines anorganischen Ions modulieren, können zur Behandlung von Erkrankungen oder Störungen verwendet werden, indem eine oder mehrere Aktivitäten eines Rezeptors eines anorganischen Ions beeinflusst werden, was zu einer vorteilhaften Wirkung beim Patienten führt. Zum Beispiel ist Osteoporose eine mit dem Alter zusammenhängende Störung, welche durch einen Verlust an Knochenmasse und ein erhöhtes Risiko von Knochenbrüchen gekennzeichnet ist. Verbindungen, welche die osteoclastische Knochenresorption entweder direkt (z. B. eine Verbindung, die Ionen von Osteoclasten nachahmt) oder indirekt durch eine Erhöhung der endogenen Calcitoninspiegels (z. B. eine Verbindung, die Ionen von C-Zellen nachahmt) und/oder durch eine Erniedrigung der Parathyroidhormonspiegels (z. B. eine Verbindung, die Ionen von Parathyroidzellen nachahmt) blockieren, können einen Knochenverlust verzögern und folglich zu vorteilhaften Wirkungen bei Patienten führen, die an Osteoporose leiden.
  • Zudem ist bekannt, dass eine diskontinuierliche niedrige Dosierung von PTH zu einer anabolen Wirkung auf die Knochenmasse und einem geeigneten Knochenumbau führt. Folglich können Verbindungen und Dosierungsschemata, die einen transienten Anstieg des Parathyroidhormons (z. B. bei diskontinuierlicher Dosierung einer ionolytischen Verbindung der Parathyroidzelle) hervorrufen, die Knochenmasse bei an Osteoporose leidenden Patienten erhöhen.
  • Zudem können durch die vorliegende Erfindung Erkrankungen oder Störungen behandelt werden, die durch einen Defekt bei einer oder mehreren Aktivitäten eines Rezeptors eines anorganischen Ions gekennzeichnet sind. Zum Beispiel sind bestimmte Formen von primärem Hyperparathyroidismus durch anomal hohe Spiegel an Parathyroidhormon und eine verringerte Reaktion der Parathyroiddrüse auf zirkulierendes Calcium gekennzeichnet. Calciumrezeptor modulierende Mittel können zur Modulierung der Reaktion einer Parathyroidzelle auf Calcium verwendet werden.
  • Bevorzugt moduliert die Verbindung eine Aktivität eines Calciumrezeptors und wird bei der Behandlung von Erkrankungen oder Störungen verwendet, welche durch eine Modulierung von einer oder mehreren Aktivitäten eines Calciumrezeptors beeinflusst werden können. Bevorzugt ist die Erkrankung oder Störung durch eine anomale Knochen- und Mineralhomöostase gekennzeichnet, stärker bevorzugt durch Calciumhomöostase.
  • Anomale Calciumhomöostase ist durch eine oder mehrere der folgenden Aktivitäten gekennzeichnet: (1) eine anomale Erhöhung oder Erniedrigung des Serumcalciums; (2) eine anomale Erhöhung oder Erniedrigung der Calciumausscheidung über den Harn; (3) eine anomale Erhöhung oder Erniedrigung der Knochencalciumspiegels, wie zum Beispiel über Knochenmineraldichtemessungen bewertet wird; (4) eine anomale Absorption von Nahrungscalcium; und (5) eine anomale Erhöhung oder Erniedrigung bei der Herstellung und/oder Freisetzung von zirkulierenden Botenstoffen oder Hormonen, die Calciumhomöostase beeinflussen, wie Parathyroidhormon und Calcitonin. Die anomale Erhöhung oder Erniedrigung bei diesen verschiedenen Aspekten der Calciumhomöostase wird mit der der allgemeinen Population in Beziehung gesetzt, und ist im Allgemeinen mit einer Erkrankung oder Störung verbunden.
  • Allgemeiner ist ein Molekül, das die Aktivität eines Rezeptors eines anorganischen Ions moduliert, bei der Behandlung von Erkrankungen, welche durch eine anomale Homöostase eines anorganischen Ions gekennzeichnet sind, nützlich. Bevorzugt moduliert das Molekül eine oder mehrere Wirkungen eines Rezeptors eines anorganischen Ions. Einen Rezeptor eines anorganischen Ions modulierende Mittel schließen ein Ion nachahmende Verbindungen, ionolytische Verbindungen, Calcium nachahmende Verbindungen und calcilytische Verbindungen ein.
  • Ein Ion nachahmende Verbindungen sind Moleküle, welche die Wirkungen von steigender Ionenkonzentration auf einen Rezeptor eines anorganischen Ions nachahmen. Bevorzugt beeinflusst das Molekül eine oder mehrere Aktivitäten eines Calciumrezeptors. Calcium nachahmende Verbindungen sind ein Ion nachahmende Verbindungen, die eine oder mehrere Aktivitäten eines Calciumrezeptors beeinflussen und bevorzugt an einen Calciumrezeptor binden.
  • Ionolytische Verbindungen sind Moleküle, welche eine oder mehrere Aktivitäten verringern oder blockieren, die durch ein anorganisches Ion an einem Rezeptor eines anorganischen Ions verursacht werden. Bevorzugt inhibiert das Molekül eine oder mehrere Aktivtäten eines Calciumrezeptors. Calcilytische Verbindungen sind ionolytische Verbindungen, welche eine oder mehrere Aktivitäten eines Calciumrezeptors, die durch extrazelluläres Calcium hervorgerufen werden, inhibieren und bevorzugt an einen Calciumrezeptor binden.
  • Einen Rezeptor eines anorganischen Ions modulierende Mittel können als pharmakologische Mittel oder Zusammensetzungen zur Ermöglichung der Verabreichung bei einem Patienten formuliert werden. Pharmakologische Mittel oder Zusammensetzungen sind Mittel oder Zusammensetzungen in einer Form, welche zur Verabreichung an einen Säuger, bevorzugt an einen Menschen, geeignet sind. Erwägungen, die eine geeignete Form für Verabreichung betreffen, sind auf dem Fachgebiet bekannt und schließen toxische Wirkungen, Löslichkeit, Verabreichungsweg und Aufrechterhaltung der Aktivität ein.
  • So spielt in einer ersten Ausführungsform der Erfindung ein einen Rezeptor eines anorganischen Ions modulierendes Mittel eine Rolle, welches ein Molekül umfasst, das entweder eine oder mehrere Aktivitäten eines Rezeptors eines anorganischen Ions hervorruft oder eine oder mehrere Aktivitäten eines Rezeptors eines anorganischen Ions, die durch ein extrazelluläres anorganisches Ion verursacht werden, blockiert. Das Molekül hat die Formel:
    Figure 00050001
    wobei jedes Y unabhängig aus Isopropyl, CH3O, CH3S und einem kondensierten aromatischen Ring ausgewählt ist; und
    n unabhängig 0 bis einschließlich 5 ist.
  • Bevorzugt weist der aromatische Ring 5 bis 7 Glieder auf. Stärker bevorzugt enthält der aromatische Ring nur Kohlenstoffatome (d. h. der Ring ist kein heterocyclischer Ring).
  • Bevorzugt ruft das Molekül entweder eine oder mehrere Aktivitäten eines Calciumrezeptors hervor oder blockiert eine oder mehrere Aktivitäten eines Calciumrezeptors, die durch extrazelluläres Calcium verursacht werden.
  • Bei einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung spielt ein einen Rezeptor eines anorganischen Ions modulierendes Mittel mit der folgenden Formel eine Rolle:
    Figure 00060001
    wobei jedes Y unabhängig aus CH3, CH3O, CH3CH2O, Methylendioxy, Br, Cl, F, CF3, CH3S, OH, CH3CH2, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl und einem kondensierten aromatischen Ring ausgewählt ist;
    jeder Rest R unabhängig aus Wasserstoff und Methyl ausgewählt ist; und
    n unabhängig 0 bis einschließlich 5 ist.
  • Das Molekül ruft entweder eine oder mehrere Aktivitäten eines Rezeptors eines anorganischen Ions hervorruft oder blockiert eine oder mehrere Aktivitäten eines Rezeptors eines anorganischen Ions, die durch ein extrazelluläres anorganisches Ion verursacht werden. Bevorzugt ruft das Molekül entweder eine oder mehrere Aktivitäten eines Calciumrezeptors hervor oder blockiert eine oder mehrere Aktivitäten eines Calciumrezeptors, die durch extrazelluläres Calcium verursacht werden.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist jedes Y unabhängig ausgewählt aus Isopropyl, CH3O, CH3S, einem kondensierten aromatischen Ring. Bevorzugt weist der kondensierte aromatische Ring 5 bis 7 Glieder auf. Stärker bevorzugt enthält der aromatische Ring nur Kohlenstoffatome.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung spielt ein einen Rezeptor eines anorganischen Ions modulierendes Mittel eine Rolle, welches ein Molekül umfasst, das aus Verbindung 9R, Verbindung 11X, Verbindung 14U, Verbindung 16M und Verbindung 16P ausgewählt ist.
  • In anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung spielt die Verwendung der beschriebenen Mittel, hier bei der Herstellung von Medikamenten, zur Behandlung von Erkrankungen oder Störungen durch Modulierung einer Aktivität eines Rezeptors eines anorganischen Ions eine Rolle. Patienten, die solcher Behandlungen bedürfen, können über medizinische Standardtechniken wie Blutroutineanalysen identifiziert werden. Zum Beispiel durch Nachweisen eines Defekts eines Proteins, dessen Herstellung oder Sezernierung durch Veränderungen bei den Konzentrationen eines anorganischen Ions beeinflusst wird, oder durch Nachweisen von anomalen Spiegels von anorganischen Ionen oder Hormonen, die die Homöostase eines anorganischen Ions beeinflussen.
  • Erkrankungen und Störungen, die durch anomale Calciumhomöostase gekennzeichnet sind, schließen Hyperparathyroidismus, Osteoporose und andere mit Knochen und Mineralien zusammenhängende Störungen und dergleichen (wie z. B. in medizinischen Standardwerken, wie „Harrison's Principles of Internal Medicine" beschrieben wird) ein. Solche Erkrankungen und Störungen werden unter Verwendung von Calciumrezeptor modulierenden Mitteln behandelt, welche eine oder mehrere der Wirkungen von Ca2+ nachahmen oder blockieren und dabei direkt oder indirekt die Spiegel von Proteinen oder anderen Molekülen im Körper des Patienten beeinflussen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform hat der Patient eine Erkrankung oder Störung, die durch einen anomalen Spiegel von einer oder mehreren durch einen Calciumrezeptor regulierten Komponenten gekennzeichnet ist, und das Molekül wirkt auf einen Calciumrezeptor einer Zelle, die aus Parathyroidzelle, Knochenosteoclast, Goormaghtigh-Nierenzelle, Nierenzelle des proximalen Tubulus, Nierenzelle des distalen Tubulus, Zelle des zentralen Nervensystems, Zelle des peripheren Nervensystems, Zelle des dicken aufsteigenden Schenkels der Henle-Schleife und/oder des Sammelkanals, Keratinocyt in der Epidermis, parafollikuläre Zelle in der Schilddrüse (C-Zelle), Darmzelle, Trophoblast in der Plazenta, Plättchen, vaskuläre glatte Muskelzelle, atriale Herzzelle, Gastrin sezernierende Zelle, Glucagon sezernierende Zelle, Nierenmesangialzelle, Mammazelle, Betazelle, Fett/Fettspeicher-Zelle, Immunzelle und Zelle des Magen-Darm-Trakts ausgewählt ist.
  • Stärker bevorzugt ist es, wenn die Zelle eine Parathyroidzelle ist und das Molekül den Spiegel an Parathyroidhormon im Serum des Patienten verringert, wobei es noch stärker bevorzugt ist, wenn der Spiegel auf ein Maß verringert wird, das ausreicht, eine Abnahme von Ca2+ im Plasma hervorzurufen, wobei es am stärksten bevorzugt ist, wenn der Parathyroidhormonspiegel auf den bei einem Individuum vorliegenden Spiegel verringert wird.
  • Folglich spielen bei der vorliegenden Erfindung Mittel eine Rolle, die bei der Behandlung von Erkrankungen und Störungen durch Modulieren einer Aktivität eines Rezeptors eines anorganischen Ions nützlich sind. Zum Beispiel können die Moleküle der vorliegenden Erfindung für Zielcalciumrezeptoren auf unterschiedlichen Zelltypen verwendet werden, welche die Veränderungen auf externes Calcium nachweisen und darauf antworten. Zum Beispiel können Moleküle, die externes Calcium nachahmen, zur selektiven Senkung der Sezernierung von Parathyroidhormon aus Parathyroidzellen oder zur Senkung von Knochenresorption durch Osteoclasten oder zur Stimulierung der Sezernierung von Calcitonin aus C-Zellen verwendet werden. Solche Moleküle können zur Behandlung von Erkrankungen oder Störungen verwendet werden, die durch anomale Calciumhomöostase wie Hyperparathyroidismus und Osteoporose gekennzeichnet sind.
  • Andere Merkmale und Vorteile der Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen davon und durch die Patentansprüche offensichtlich.
  • Die 1 bis 21 zeigen die chemischen Strukturen von Molekülen, die sich von Diphenylpropyl-α-phenethylamin, das eine Molekülklasse gemäß der Erfindung veranschaulicht, ableiten.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt einen Rezeptor eines anorganischen Ions modulierende Mittel, welche in der Lage sind, eine Wirkung eines anorganischen Ions an einem Rezeptor eines anorganischen Ions nachzuahmen oder zu blockieren. Die bevorzugte Verwendung der einen Rezeptor eines anorganischen Ions modulierenden Mittel ist die Behandlung einer Erkrankung oder Störung durch Modulieren einer Aktivität eines Rezeptors eines anorganischen Ions. Bevorzugt werden die Moleküle zur Behandlung von Erkrankungen oder Störungen verwendet, welche durch anomale Ionenhomöostase, stärker bevorzugt durch anomale Calciumhomöostase, gekennzeichnet sind. Andere Verwendungen von einen Rezeptor eines anorganischen Ions modulierenden Mitteln wie Verwendungen in der Diagnostik sind auf dem Fachgebiet bekannt. Nemeth et al., PCT/US93/01642, Internationale Veröffentlichung Nummer WO 94/18959.
  • I. CALCIUMREZEPTOREN
  • Calciumrezeptoren und Nucleinsäure, die Calciumrezeptoren codiert, werden von Nemeth et al., PCT/US93/01642, Internationale Veröffentlichung Nummer WO 94/18959 beschrieben. Calciumrezeptoren sind auf unterschiedlichen Zelltypen vorhanden, wie Parathyroidzelle, Knochenosteoclast, Goormaghtigh-Nierenzelle, Nierenzelle des proximalen Tubulus, Nierenzelle des distalen Tubulus, Zelle des zentralen Nervensystems, Zelle des peripheren Nervensystems, Zelle des dicken aufsteigenden Schenkels der Henle-Schleife und/oder des Sammelkanals, Keratinocyt in der Epidermis, parafollikuläre Zelle in der Schilddrüse (C-Zelle), Darmzelle, Trophoblast in der Plazenta, Plättchen, vaskuläre glatte Muskelzelle, atriale Herzzelle, Gastrin sezernierende Zelle, Glucagon sezernierende Zelle, Nierenmesangialzelle, Mammazelle, Betazelle, Fett/Fettspeicher-Zelle, Immunzelle und Zelle des Magen-Darm-Trakts. Der Calciumrezeptor auf diesen Zelltypen kann unterschiedlich sein. Es ist auch möglich, dass eine Zelle mehr als einen Typ von Calciumrezeptor aufweisen kann.
  • Ein Vergleich von Aktivitäten von Calciumrezeptoren und von Aminosäuresequenzen von unterschiedlichen Zellen zeigt, dass verschiedene Calciumrezeptortypen existieren. Zum Beispiel können Calciumrezeptoren auf eine Vielzahl von zwei- und dreiwertigen Kationen antworten. Der Parathyroidcalciumrezeptor antwortet auf Calcium und Gd3+, während Osteoclasten auf zweiwertige Kationen wie Calcium, aber nicht auf Gd3+ antworten. Folglich ist der Parathyroidcalciumrezeptor pharmakologisch unterschiedlich vom Calciumrezeptor am Osteoclast.
  • Auf der anderen Seite zeigen die Nucleinsäuresequenzen, die Calciumrezeptoren codieren, welche in Parathyroidzellen und C-Zellen vorhanden sind, dass diese Rezeptoren eine sehr ähnliche Aminosäurestruktur haben. Dennoch zeigen Calcium nachahmende Verbindungen eine unterschiedliche Pharmakologie und regulieren unterschiedliche Aktivitäten bei Parathyroidzellen und C-Zellen. Folglich können pharmakologische Eigenschaften von Calciumrezeptoren signifikant in Abhängigkeit vom Zelltyp oder vom Organ, in welchem sie exprimiert werden, variieren, selbst wenn die Calciumrezeptoren ähnliche Strukturen aufweisen können.
  • Calciumrezeptoren weisen im Allgemeinen eine niedrige Affinität für extrazelluläres Ca2+ auf (scheinbarer Kd im Allgemeinen höher als etwa 0,5 mM). Calciumrezeptoren können einen Mechanismus, der einen freien oder gebundenen Effektor verwendet einschließen, wie es von Cooper, Bloom und Roth, „The Biochemical Basis of Neuropharmacology", Kap. 4 definiert wird, und sind folglich verschieden von intrazellulären Calciumrezeptoren, z. B. Calmodulin und den Troponinen.
  • Calciumrezeptoren antworten auf Veränderungen bei extrazellulären Calciumspiegels. Die genauen Veränderungen sind vom besonderen Rezeptor und der Zelllinie, die den Rezeptor enthält, abhängig. Zum Beispiel schließt die in vitro Wirkung von Calcium auf den Calciumrezeptor in einer Parathyroidzelle das Folgende ein:
    • 1. Einen Anstieg beim internen Calcium. Der Anstieg kommt aufgrund des Zuflusses von externem Calcium und/oder der Mobilisation von internem Calcium zustande. Charakteristiken des Anstiegs beim internen Calcium schließen das Folgende ein:
    • (a) Einen schnellen (Zeit bis zur Spitze < 5 Sekunden) und transienten Anstieg bei [Ca2+]i, der gegenüber einer Inhibierung mit 1 μM La3+ oder 1 μM Gd3+ beständig ist und durch Vorbehandlung mit Ionomycin (in der Abwesenheit von extrazellulärem Ca2+) aufgehoben wird;
    • (b) Der Anstieg wird durch Dihydropyridine nicht inhibiert;
    • (c) Der transiente Anstieg wird durch eine Vorbehandlung mit 10 mM Natriumfluorid für 10 Minuten aufgehoben;
    • (d) Der transiente Anstieg wird durch Vorbehandlung mit einem Aktivator von Proteinkinase C (PKC) wie Phorbolmyristatacetat (PMA), Mezerein oder (–)-Indolactam V abgeschwächt. Die Gesamtwirkung des Aktivators von Proteinkinase C ist die Verschiebung der Konzentrations-Antwort-Kurve auf Calcium nach rechts, ohne die Maximalantwort zu beeinflussen; und
    • (e) Behandlung mit Pertussistoxin (100 ng/ml für > 4 Stunden) beeinflusst den Anstieg nicht.
    • 2. Ein schneller (< 30 Sekunden) Anstieg bei der Bildung von Inosit-1,4,5-triphosphat oder Diacylglycerin. Behandlung mit Pertussistoxin (100 ng/ml für > 4 Stunden) beeinflusst diesen Anstieg nicht;
    • 3. Die Inhibierung der Dopamin und Isoproterenol stimulierten Bildung von cyclischem AMP. Diese Wirkung wird durch Vorbehandlung mit Pertussistoxin (100 ng/ml für > 4 Stunden) blockiert; und
    • 4. Die Inhibierung von PTH-Sezernierung. Behandlung mit Pertussistoxin (100 ng/ml für > 4 Stunden) beeinflusst die Inhibierung von PTH-Sezernierung nicht.
  • Unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Techniken kann die Wirkung von Calcium auf andere Calciumrezeptoren in verschiedenen Zellen in einfacher Weise bestimmt werden. Solche Wirkungen können in Bezug auf den in Parathyroidzellen beobachteten Anstieg von internem Calcium ähnlich sein. Jedoch wird erwartet, dass die Wirkung bei anderen Aspekten wie bei der Auslösung oder Inhibierung der Freisetzung eines vom Parathyroidhormon verschiedenen Hormons unterschiedlich ist.
  • II. REZEPTOR EINES ANORGANISCHEN IONS MODULIERENDE MITTEL
  • Rezeptor eines anorganischen Ions modulierende Mittel rufen entweder eine oder mehrere Aktivitäten eines Rezeptors eines anorganischen Ions hervor oder blockieren eine oder mehrere Aktivitäten eines Rezeptors eines anorganischen Ions, die durch ein extrazelluläres anorganisches Ion verursacht werden. Calciumrezeptor modulierende Mittel können eine Wirkung von extrazellulärem Ca2+ auf einen Calciumrezeptor nachahmen oder blockieren. Bevorzugte Calciumrezeptor modulierende Mittel sind Calcium nachahmende Verbindungen und calcilytische Verbindungen. Allgemeine und spezielle Strukturen von Rezeptor eines anorganischen Ions modulierenden Mitteln sind in der vorstehenden Zusammenfassung und in den 1 bis 21 angegeben.
  • Rezeptor eines anorganischen Ions modulierende Mittel können durch Durchmusterung von Molekülen identifiziert werden, die nach einem Molekül gestaltet werden, welches eine besondere Aktivität zeigte (d. h. nach einem Leitmolekül). Nemeth et al., PCT/US93/01642, Internationale Veröffentlichung Nummer WO 94/18959.
  • Bevorzugte Rezeptor eines anorganischen Ions modulierende Mittel, welche durch die vorliegende Erfindung beschrieben werden, sind die Verbindungen 9R, 11X, 14U, 16M und 16P. Diese Verbindungen weisen alle EC50-Werte von niedriger als 5 μM auf.
  • Der EC50-Wert ist die Konzentration des Moleküls, die eine Halbmaximalwirkung hervorruft. Der IC50-Wert ist die Konzentration eines Moleküls, die eine halbmaximale blockierende Wirkung verursacht. Der EC50-Wert oder der IC50-Wert können durch Untersuchen von einer oder mehreren Aktivitäten eines anorganischen Ions an einem Rezeptor eines anorganischen Ions bestimmt werden. Bevorzugt sind solche Tests spezifisch für einen besonderen Calciumrezeptor. Zum Beispiel sind Tests bevorzugt, die Hormone messen, deren Herstellung oder Sezernierung durch einen besonderen Rezeptor eines anorganischen Ions moduliert wird.
  • Anstiege bei [Ca2+]i können unter Verwendung von Standardtechniken nachgewiesen werden, wie durch eine Verwendung von fluorimetrischen Indikatoren oder durch Messung eines Anstiegs eines Cl–-Stroms in einem Xenopus-Oocyt, in welchen Nucleinsäure, die einen Calciumrezeptor codiert, injiziert wurde. Nemeth et al., PCT/US93/01642, Internationale Veröffentlichung Nummer WO 94/18959. Zum Beispiel kann Poly(A)+-mRNA aus Zellen erhalten werden, die einen Calciumrezeptor exprimieren, wie eine Parathyroidzelle, ein Knochenosteoclast, eine Goormaghtigh-Nierenzelle, eine Nierenzelle des proximalen Tubulus, eine Nierenzelle des distalen Tubulus, eine Zelle des dicken aufsteigenden Schenkels der Henle-Schleife und/oder des Sammelkanals, ein Keratinocyt in der Epidermis, eine parafollikuläre Zelle in der Schilddrüse (C-Zelle), eine Darmzelle, eine Zelle des zentralen Nervensystems, eine Zelle des peripheren Nervensystems, ein Trophoblast in der Plazenta, ein Plättchen, eine vaskuläre glatte Muskelzelle, eine atriale Herzzelle, eine Gastrin sezernierende Zelle, eine Glucagon sezernierende Zelle, eine Nierenmesangialzelle, eine Mammazelle, eine Betazelle, eine Fett/Fettspeicher-Zelle, eine Immunzelle und eine Zelle des Magen-Darm-Trakts. Bevorzugt ist die Nucleinsäure von einer Parathyroidzelle, einer C-Zelle oder einem Osteoclast. Stärker bevorzugt ist es, wenn die Nucleinsäure einen Calciumrezeptor codiert und auf einem Plasmid oder Vektor vorhanden ist.
  • Bevorzugt ist das Molekül entweder eine Calcium nachahmende Verbindung oder eine calcilytische Verbindung mit einem EC50-Wert oder IC50-Wert bei einem Calciumrezeptor von weniger als oder gleich 5 μM, und noch stärker bevorzugt von weniger als oder gleich 1 μM, 100 nmolar, 10 nmolar oder 1 nmolar. Solche niedrigeren EC50-Werte oder IC50-Werte sind vorteilhaft, da sie niedrigere, in vivo oder in vitro für Therapie oder Diagnose zu verwendende Konzentrationen an Molekülen ermöglichen. Die Entdeckung von Molekülen mit solchen niedrigen EC50-Werten und IC50-Werten ermöglicht die Gestaltung und Synthese von zusätzlichen Molekülen mit ähnlicher Potenz und Wirksamkeit.
  • n bevorzugten Ausführungsformen ist das Calciumrezeptor modulierende Mittel eine Calcium nachahmende Verbindung, welche die Parathyroidhormonsezernierung aus einer Parathyroidzelle in vitro inhibiert und die PTH-Sezernierung in vivo erniedrigt; die Calcitoninsezernierung aus einer C-Zelle in vitro stimuliert und die Calcitoninspiegel in vivo anhebt; oder die Osteoclastenknochenresorption in vitro blockiert und die Knochenresorption in vivo inhibiert.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist das Calciumrezeptor modulierende Mittel eine calcilytische Verbindung, welche die Sezernierung von Parathyroidhormon aus Parathyroidzellen in vitro hervorruft und den Spiegel des Parathyroidhormons in vivo anhebt.
  • Bevorzugt ist das Mittel selektiv auf eine Aktivität eines Rezeptors eines anorganischen Ions, stärker bevorzugt auf eine Aktivität eines Calciumrezeptors, in einer besonderen Zelle gerichtet. Mit „selektiv" ist gemeint, dass das Molekül auf eine Aktivität eines Rezeptors eines anorganischen Ions bei einer gegebenen Konzentration an Mittel bei einem Zelltyp eine größere Wirkung ausübt als bei einem anderen Zelltyp. Bevorzugt ist die unterschiedliche Wirkung 10-fach oder größer. Bevorzugt betrifft die Konzentration eine Blutplasmakonzentration und die gemessene Wirkung ist die Herstellung von extrazellulären Botenstoffen wie Plasmacalcitonin, Parathyroidhormon oder Plasmacalcium. In einer bevorzugten Ausführungsform zum Beispiel ist das Mittel selektiv auf die PTH-Sezernierung über der Calcitoninsezernierung gerichtet.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform hat das Molekül einen EC50-Wert oder IC50-Wert von weniger als oder gleich 5 μM bei einer oder mehreren, aber nicht bei allen Zellen, welche ausgewählt sind aus Parathyroidzelle, Knochenosteoclast, Goormaghtigh-Nierenzelle, Nierenzelle des proximalen Tubulus, Nierenzelle des distalen Tubulus, Zelle des dicken aufsteigenden Schenkels der Henle-Schleife und/oder des Sammelkanals, Zelle des zentralen Nervensystems, Zelle des peripheren Nervensystems, Keratinocyt in der Epidermis, parafollikuläre Zelle in der Schilddrüse (C-Zelle), Darmzelle, Trophoblast in der Plazenta, Plättchen, vaskuläre glatte Muskelzelle, atriale Herzzelle, Gastrin sezernierende Zelle, Glucagon sezernierende Zelle, Nierenmesangialzelle, Mammazelle, Betazelle, Fett/Fettspeicher-Zelle, Immunzelle und Zelle des Magen-Darm-Trakts.
  • Bevorzugt ahmen Rezeptor eines anorganischen Ions modulierende Mittel alle Wirkungen eines extrazellulären Ions in einer Zelle mit einem Rezeptor eines anorganischen Ions nach oder blockieren diese. Zum Beispiel ahmen Calciumrezeptor modulierende Mittel bevorzugt alle Wirkungen eines extrazellulären Ions in einer Zelle mit einem Calciumrezeptor nach oder blockieren diese. Calcium nachahmende Verbindungen müssen nicht alle biologischen Aktivitäten von extrazellulärem Ca2+ besitzen, sondern vielmehr mindestens eine solche Aktivität wird nachgeahmt. In ähnlicher Weise müssen calcilytische Verbindungen nicht alle Aktivitäten, die durch extrazelluläres Calcium verursacht werden, verringern oder verhindern. Zudem müssen unterschiedliche Calcium nachahmende Verbindungen und unterschiedliche calcilytische Verbindungen nicht an die selbe Stelle am Calciumrezeptor wie extrazelluläres Ca2+ binden, um ihre Wirkungen auszuüben.
  • A. Calcium nachahmende Verbindungen
  • Die Fähigkeit von Molekülen die Aktivität von Ca2+ an Calciumrezeptoren nachzuahmen oder zu blockieren kann unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren bestimmt werden und wird von Nemeth et al., PCT/US93/01642, Internationale Veröffentlichung Nummer WO 94/18959 beschrieben. Zum Beispiel besitzen Calcium nachahmende Verbindungen eine oder mehrere und bevorzugt alle der folgenden Aktivitäten, wenn sie in vitro an Parathyroidzellen getestet werden:
    • 1. Das Molekül verursacht einen schnellen (Zeit bis zur Spitze < 5 Sekunden) und transienten Anstieg bei [Ca2+]i, der gegenüber Inhibierung mit 1 μM La3+ oder 1 μM Gd3+ beständig ist. Der Anstieg bei [Ca2+]i dauert in der Abwesenheit von extrazellulärem Ca2+ an, wird aber durch Vorbehandlung mit Ionomycin (in der Abwesenheit von extrazellulärem Ca2+) aufgehoben;
    • 2. Das Molekül verstärkt die Anstiege bei [Ca2+]i, welche durch submaximale Konzentrationen an extrazellulärem Ca2+ ausgelöst werden;
    • 3. Der Anstieg bei [Ca2+]i, der durch extrazelluläres Ca2+ ausgelöst wird, wird nicht durch Dihydropyridine inhibiert;
    • 4. Der transiente Anstieg bei [Ca2+]i, welcher durch das Molekül verursacht wird, wird durch eine Vorbehandlung mit 10 mM Natriumfluorid für 10 Minuten aufgehoben;
    • 5. Der transiente Anstieg bei [Ca2+]i, welcher durch das Molekül verursacht wird, wird durch eine Vorbehandlung mit einem Aktivator von Proteinkinase C (PKC) wie Phorbolmyristatacetat (PMA), Mezerein oder (–)-Indolactam V abgeschwächt. Die Gesamtwirkung des Aktivators von Proteinkinase C ist die Verschiebung der Konzentrations-Antwort-Kurve des Moleküls nach rechts, ohne die Maximalantwort zu beeinflussen;
    • 6. Das Molekül verursacht einen schnellen (< 30 Sekunden) Anstieg bei der Bildung von Inosit-1,4,5-triphosphat und/oder Diacylglycerin;
    • 7. Das Molekül inhibiert die Dopamin oder Isoproterenol stimulierte Bildung von cyclischem AMP;
    • 8. Das Molekül inhibiert die PTH-Sezernierung;
    • 9. Eine Vorbehandlung mit Pertussistoxin (100 ng/ml für > 4 Stunden) blockiert die inhibierende Wirkung des Moleküls auf die Bildung von cyclischem AMP, wirkt sich aber weder auf die Anstiege bei [Ca2+]i, Inosit-1,4,5-triphosphat oder Diacylglycerin aus, noch erniedrigt sie die PTH-Sezernierung.
    • 10. Das Molekül löst Anstiege von Cl–-Strömen in Xenopus-Oocyten aus, in die Poly(A)+ angereicherte mRNA von Parathyroidzellen des Rindes oder des Menschen injiziert wurde, aber es zeigte keine Wirkung in Xenopus-Oocyten bei Injektion von Wasser oder Rattenhirn oder Leber-mRNA; und
    • 11. In ähnlicher Weise löst das Molekül unter Verwendung eines clonierten Calciumrezeptors einer Parathyroidzelle eine Antwort in Xenopus-Oocyten aus, in die die spezifische den Rezeptor codierende cDNA oder mRNA injiziert wurde.
  • Unter Verwendung von verfügbaren Techniken können verschiedene Calciumaktivitäten gemessen werden. Nemeth et al., PCT/US93/01642, Internationale Veröffentlichung Nummer WO 94/18959. Parallele Definitionen von Molekülen, welche eine Ca2+-Aktivität an einer anderen auf Calcium antwortenden Zelle, bevorzugt an einem Calciumrezeptor, nachahmen, sind aus den hier angegebenen Beispielen und Nemeth et al., PCT/US93/01642, Internationale Veröffentlichung Nummer WO 94/18959 ersichtlich.
  • Wie bei den hier beschriebenen Biotests oder bei Nemeth et al., PCT/US93/01642, Internationale Veröffentlichung Nummer WO 94/18959 gemessen wird, weist das Mittel bevorzugt eine oder mehrere, stärker bevorzugt alle der folgenden Aktivitäten auf: ruft einen transienten Anstieg beim internen Calcium mit einer Dauer von weniger als 30 Sekunden hervor (bevorzugt durch Mobilisierung von internem Calcium); ruft einen schnellen Anstieg bei [Ca2+]i, der innerhalb dreißig Sekunden vonstatten geht, hervor; ruft einen verlängerten Anstieg (länger als dreißig Sekunden) bei [Ca2+]i hervor (bevorzugt durch Auslösen eines Zuflusses von externem Calcium); ruft einen Anstieg der Inosit-1,4,5-triphosphat- oder Diacylglycerin-Spiegel hervor, bevorzugt innerhalb weniger als 60 Sekunden; und inhibiert die Dopamin oder Isoproterenol stimulierte Bildung von cyclischem AMP.
  • Der transiente Anstieg bei [Ca2+]i wird bevorzugt durch eine Vorbehandlung der Zelle mit 10 mM Natriumfluorid für zehn Minuten aufgehoben oder der transiente Anstieg wird durch eine kurze Vorbehandlung (nicht länger als 10 Minuten) der Zelle mit einem Aktivator der Proteinkinase C, bevorzugt mit Phorbolmyristatacetat (PMA), Mezerein oder (–)-Indolactam V, abgeschwächt.
  • B. Calcilytische Verbindungen
  • Die Fähigkeit eines Moleküls die Aktivität von externem Calcium zu blockieren kann unter Verwendung von Standardtechniken bestimmt werden. Nemeth et al., PCT/US93/01642, Internationale Veröffentlichung Nummer WO 94/18959. Zum Beispiel besitzen Moleküle, welche die Wirkung von externem Calcium blockieren, wenn sie in Bezug auf eine Parathyroidzelle verwendet werden, eine oder mehrere und bevorzugt alle der folgenden Charakteristiken, wenn sie in vitro an Parathyroidzellen getestet werden:
    • 1. Das Molekül blockiert entweder teilweise oder vollständig die Fähigkeit von erhöhten Konzentrationen an extrazellulärem Ca2+:
    • (a) [Ca2+]i zu steigern,
    • (b) intrazelluläres Ca2+ zu mobilisieren,
    • (c) die Bildung von Inosit-1,4,5-triphosphat zu steigern,
    • (d) die Dopamin oder Isoproterenol stimulierte Bildung von cyclischen AMP zu vermindern, und
    • (e) die PTH-Sezernierung zu hemmen;
    • 2. Das Molekül blockiert Anstiege von Cl–-Strömen, welche durch extrazelluläres Ca2+ oder durch Calcium nachahmende Verbindungen ausgelöst werden, in Xenopus-Oocyten vorhandenem, in welche Poly(A)+-mRNA von Parathyroidzellen des Rindes und Menschen injiziert wird, aber nicht in Xenopus-Oocyten, in welche Wasser oder Leber-mRNA injiziert wird;
    • 3. In ähnlicher Weise blockiert das Molekül unter Verwendung eines clonierten Calciumrezeptors einer Parathyroidzelle eine Antwort, welche durch extrazelluläres Ca2+ oder durch eine Calcium nachahmende Verbindung ausgelöst wird, in Xenopus-Oocyten, in welche die spezifische, den Calciumrezeptor codierende cDNA, mRNA oder cRNA injiziert wird.
  • Parallele Definitionen von Molekülen, welche eine Ca2+-Aktivität an einer auf Calcium antwortenden Zelle, bevorzugt an einem Calciumrezeptor, blockieren, sind aus den hier angegebenen Beispielen und Nemeth et al., PCT/US93/01642, Internationale Veröffentlichung Nummer WO 94/18959 ersichtlich.
  • III. BEHANDLUNG VON ERKRANKUNGEN ODER STÖRUNGEN
  • Eine bevorzugte Verwendung der durch die vorliegende Erfindung beschriebenen Verbindungen liegt in der Behandlung von oder Vorbeugung vor verschiedenen Erkrankungen oder Störungen durch eine Modulierung einer Aktivität eines Rezeptors eines anorganischen Ions. Die Rezeptor eines anorganischen Ions modulierenden Mittel der vorliegenden Erfindung können eine Wirkung auf einen Rezeptor eines anorganischen Ions ausüben, wodurch eine oder mehrere zelluläre Wirkungen ausgelöst werden, welche schließlich eine therapeutische Wirkung hervorrufen.
  • Durch die vorliegende Erfindung können unterschiedliche Erkrankungen und Störungen behandelt werden, indem auf Zellen mit einem Rezeptor eines anorganischen Ions wie ein Calciumrezeptor abgezielt wird. Zum Beispiel ist primärer Hyperparathyroidismus (HPT) durch Hyperkalzämie und erhöhte Spiegel an zirkulierendem PTH gekennzeichnet. Ein mit dem Haupttyp von HPT in Verbindung stehender Defekt ist eine abgeschwächte Empfindlichkeit von Parathyroidzellen auf die negative Rückkopplungsregulierung durch extrazelluläres Ca2+. Folglich verschiebt sich bei Gewebe von Patienten mit primärem HPT der „Sollwert" für extrazelluläres Ca2+ nach rechts, so dass höhere Konzentrationen an extrazellulärem Ca2+ als normal zur Senkung der PTH-Sezernierung notwendig sind. Zudem senken bei primärem HPT oft sogar hohe Konzentrationen an extrazellulärem Ca2+ die PTH-Sezernierung nur teilweise. Bei sekundärem (urämischem) HPT wird ein ähnlicher Anstieg beim Sollwert für extrazelluläres Ca2+ beobachtet, obwohl das Maß, auf das Ca2+ die PTH-Sezernierung drückt, normal ist. Die Veränderungen bei der PTH-Sezernierung verlaufen zu Veränderungen bei [Ca2+]i parallel: der Sollwert für die durch extrazelluläres Ca2+ herbeigeführten Anstiege bei [Ca2+]i verschiebt sich nach rechts und die Größe von solchen Anstiegen wird verringert.
  • Moleküle, welche die Wirkung von extrazellulärem Ca2+ nachahmen, sind bei der Langzeitbehandlung von sowohl primärem als auch sekundärem HPT vorteilhaft. Solche Moleküle liefern den zu gegebenen Anstoß, der zur Unterdrückung der PTH-Sezernierung notwendig ist, was der hyperkalzämische Zustand alleine nicht erreichen kann, und helfen so, den hyperkalzämischen Zustand zu erleichtern. Moleküle mit größerer Wirksamkeit als extrazelluläres Ca2+ können die scheinbare, nicht unterdrückbare Komponente der PTH-Sezernierung überwinden, die besonders bei adenomatösem Gewebe für Schwierigkeiten sorgt. Alternativ oder zusätzlich können solche Moleküle die Synthese von PTH senken, da gezeigt wurde, daß ausgedehnte Hyperkalzämie die Spiegel von präproPTH-mRNA in adenomatösem Parathyroidgewebe des Rindes und Menschen senkt. Ausgedehnte Hyperkalzämie senkt in vitro auch die Parathyroidzellproliferation, so dass Calcium nachahmende Verbindungen auch bei der Einschränkung der Parathyroidzellhyperplasiecharakteristik von sekundärem HPT wirksam sein können.
  • Es ist möglich, dass von Parathyroidzellen verschiedene Zellen direkt auf physiologische Veränderungen bei der Konzentration von extrazellulärem Ca2+ antworten. Zum Beispiel wird die Calcitoninsezernierung aus parafollikulären Zellen in der Schilddrüse (C-Zellen) durch Veränderungen bei der Konzentration von extrazellulärem Ca2+ reguliert.
  • Isolierte Osteoclasten antworten auf Anstiege bei der Konzentration von extrazellulärem Ca2+ mit entsprechenden Anstiegen bei [Ca2+]i, welche teilweise über die Mobilisierung von intrazellulärem Ca2+ auftreten. Anstiege bei [Ca2+]i in Osteoclasten stehen mit der Inhibierung von Knochenresorption in Verbindung. Eine Freisetzung von alkalischer Phosphatase aus knochenbildenden Osteoblasten wird direkt durch Calcium stimuliert.
  • Reninsezernierung aus Goormaghtigh-Zellen in der Niere, wie PTH-Sezernierung, wird durch ansteigende Konzentrationen an extrazellulärem Ca2+ gesenkt. Extrazelluläres Ca2+ löst die Mobilisierung von intrazellulärem Ca2+ in diesen Zellen aus. Andere Nierenzellen antworten wie folgt auf Calcium:
    erhöhtes Ca2+ inhibiert die Bildung von 1,25(OH)2-Vitamin D durch Zellen des proximalen Tubulus, stimuliert die Herstellung von Calcium bindendem Protein in Zellen des distalen Tubulus und inhibiert die tubuläre Reabsorption von Ca2+ und Mg2+ und die Wirkung von Vasopressin auf den medullären dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife (MTAL, engl. „medullary thick ascending limb of Henle's loop"), verringert die Vasopressinwirkung in den kortikalen Sammelkanalzellen und beeinflusst vaskuläre glatte Muskelzellen in Blutgefäßen des Nierenglomerulus.
  • Calcium fördert auch die Differenzierung von Darmbecherzellen, Mammazellen und Hautzellen; inhibiert die Sezernierung des atrialen natriuretischen Faktors aus dem Herzatrium; verringert die Akkumulation von cAMP in Plättchen; verändert die Gastrin- und Glucagonsezernierung; wirkt auf vaskuläre glatte Muskelzellen, wobei die Zellsezernierung von vasoaktiven Faktoren modifiziert wird; und beeinflusst Zellen des zentralen Nervensystems und des peripheren Nervensystems.
  • Folglich gibt es ausreichend Hinweise darauf, dass Ca2+, zusätzlich zu seiner ubiquitären Rolle als ein intrazelluläres Signal, auch als ein extrazelluläres Signal zur Regulierung der Antworten von bestimmten spezialisierten Zellen fungiert. Moleküle dieser Erfindung können bei der Behandlung von Erkrankungen oder Störungen verwendet werden, welche mit gestörten Ca2+-Antworten in diesen Zellen in Verbindung stehen.
  • Spezielle Erkrankungen und Störungen, welchen, basierend auf den beeinflussten Zellen, behandelt oder verhindert werden können, schließen auch jene des zentralen Nervensystems wie Anfälle, Schlaganfall, Schädeltrauma, Rückenmarksverletzung, Nervenzellschaden durch Sauerstoffmangel wie bei Herzstillstand oder neonataler Notlage, Epilepsie, neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington und Parkinson-Krankheit, Demenz, Muskeltension, Depression, Angst, Panikstörung, obsessiv-kompulsive Störung, posttraumatische Stressstörung, Schizophrenie, neuroleptisches malignes Syndrom und Tourette-Syndrom; Erkrankungen, bei welchen eine übermäßige Reabsorption von Wasser durch die Niere eine Rolle spielt, wie das Schwartz-Bartter-Syndrom (SIAH), Zirrhose, Herzinsuffizienz und Nephrose; Hypertension; Vorbeugen und/oder Verringern von Nierentoxizität von kationischen Antibiotika (z. B. Antibiotika vom Aminoglycosidtyp); Darmmotilitätsstörungen wie Diarrhoe und Reizkolon; Magen-Darm-Geschwürerkrankungen; Magen-Darm-Absorptionserkrankungen wie Sarkoidose; und Autoimmunerkrankungen und Organtransplantatabstoßung ein.
  • Obwohl die Rezeptor eines anorganischen Ions modulierenden Mittel der vorliegenden Erfindung typischerweise bei der Therapie von menschlichen Patienten verwendet werden, können sie zur Behandlung von ähnlichen oder identischen Erkrankungen oder Störungen bei anderen warmblütigen Tierspezies wie anderen Primaten, landwirtschaftlichen Tieren wie Schwein, Rind und Geflügel; und Tieren für Sport und Haustieren wie Pferden, Hunden und Katzen verwendet werden.
  • IV. VERABREICHUNG
  • Die Moleküle der Erfindung können für eine Vielzahl von Verabreichungsarten zur Behandlung von Patienten durch Modulieren einer Aktivität eines Rezeptors eines anorganischen Ions formuliert werden. Techniken und Formulierungen zur Verabreichung von Verbindungen können im Allgemeinen in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA gefunden werden. Die Verabreichung von ein Ion nachahmenden Verbindungen und ionolytischen Verbindungen wird von Nemeth et al., PCT/US93/01642, Internationale Veröffentlichung Nummer WO 94/18959 erörtert.
  • Geeignete Formen sind teilweise von der Verwendung oder dem Zugangsweg, zum Beispiel oral, transdermal oder über Injektion, abhängig. Solche Formen sollten dem Mittel ermöglichen, eine Zielzelle zu erreichen, unabhängig davon, ob die Zielzelle in einem mehrzelligen Wirt oder in einer Kultur vorhanden ist. Zum Beispiel sollten in die Blutbahn injizierte pharmakologische Mittel oder Zusammensetzungen in den verwendeten Konzentrationen löslich sein. Andere Faktoren sind auf dem Fachgebiet bekannt und schließen Erwägungen ein, wie Toxizität und Formen, welche das Mittel oder die Zusammensetzung an der Ausübung seiner Wirkung hindern.
  • Die Mittel können auch als pharmazeutisch verträgliche Salze (z. B. Säureadditionssalze) und Komplexe davon formuliert werden. Die Herstellung von solchen Salzen kann die pharmakologische Verwendung durch Verändern der physikalischen Charakteristiken des Mittels ermöglichen, ohne sie an der Ausübung seiner physiologischen Wirkung zu hindern. Beispiele von nützlichen Veränderungen bei physikalischen Eigenschaften schließen Erniedrigen des Schmelzpunktes, um eine transmukosale Verabreichung zu ermöglichen, und Erhöhen der Löslichkeit, um eine Verabreichung von höheren Konzentrationen des Arzneistoffes zu ermöglichen, ein.
  • Für systemische Verabreichung ist die orale Verabreichung bevorzugt. Alternativ kann die Injektion verwendet werden, z. B. intramuskulär, intravenös, intraperitoneal und subkutan. Für die Injektion werden die Moleküle der Erfindung in flüssigen Lösungen formuliert, bevorzugt in physiologisch kompatiblen Puffern wie Hank-Lösung oder Ringer-Lösung. Zusätzlich können die Moleküle in fester Form formuliert und kurz vor der Verwendung wieder gelöst oder suspendiert werden. Gefriergetrocknete Formen können auch hergestellt werden.
  • Systemische Verabreichung kann auch über transmukosale oder transdermale Mittel durchgeführt werden, oder die Moleküle können oral verabreicht werden. Für transmukosale oder transdermale Verabreichung werden in der Formulierung Penetrationsmittel, welche für die zu permeierende Barriere geeignet sind, verwendet. Solche Penetrationsmittel sind im Allgemeinen auf dem Fachgebiet bekannt und schließen zum Beispiel für transmukosale Verabreichung Salze der Gallensäuren und Fusidinsäurederivate ein. Zudem können Detergenzien zur Erleichterung der Permeation verwendet werden. Transmukosale Verabreichung kann zum Beispiel über Nasensprays oder unter Verwendung von Zäpfchen erfolgen. Für orale Verabreichung werden die Moleküle zu herkömmlichen Dosierungsformen für orale Verabreichung formuliert, wie Kapseln, Tabletten und Tonika.
  • Für topische Verabreichung werden die Moleküle der Erfindung zu Salben, Unguenta, Gelen oder Cremes formuliert, wie es im Allgemeinen auf dem Fachgebiet bekannt ist.
  • In Allgemeinen liegt eine therapeutisch wirksame Menge zwischen etwa 1 nMol und 3 μMol des Moleküls, bevorzugt 0,1 nMol und 1 μMol, abhängig von seinem EC50-Wert oder IC50-Wert und dem Alter und der Größe des Patienten und der Erkrankung oder Störung des Patienten. Im Allgemeinen ist es eine Menge zwischen etwa 0,1 und 50 mg/kg, bevorzugt 0,01 und 20 mg/kg des zu behandelnden Tieres.
  • V. BEISPIELE
  • Die hier beschriebenen Verbindungen können unter Verwendung von Standardtechniken synthetisiert werden, wie jenen, welche von Nemeth et al., PCT/US93/01642, Internationale Veröffentlichung Nummer WO 94/18959 beschrieben werden. Beispiele, welche die Synthesen der Verbindungen 9R, 11X, 14U, 16M und 16P beschreiben, sind nachstehend angegeben. Die Verbindungen 11X und 16M wurden über die Kondensation eines primären Amins mit einem Aldehyd oder Keton in der Gegenwart von Titan-(IV)-isopropoxid hergestellt. Die resultierenden Imin-Zwischenstufen wurden dann in situ durch die Wirkung von Natriumcyanoborhydrid, Natriumborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid reduziert. Die Enamin-Zwischenstufe für die Synthese von Verbindung 8U wurde unter Verwendung von Palladiumhydroxid katalytisch reduziert.
  • Die Synthesen der Verbindungen 9R, 14U und 16P wurden durch reduzierende Aminierung eines im Handel erhältlichen Aldehyds oder Ketons mit einem primären Amin in der Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid dargestellt. Für die Synthesen dieser drei Verbindungen (9R, 14U und 16P) fand man, dass Natriumtriacetoxyborhydrid die gewünschten Diastereomere mit größerer Diastereoselektivität bereitstellte als die Verwendung von Natriumcyanoborhydrid. Die angereicherten Gemische wurden zudem durch Normalphasen-HPLC oder über Umkristallisation in organischen Lösungsmitteln zu einem einzelnen Diastereomer gereinigt.
  • Verbindungen, welche in ihr entsprechendes Hydrochlorid umgewandelt wurden, wurden durch Behandlung der freien Base mit etherischer HCl umgewandelt, wobei weiße Feststoffe erhalten wurden.
  • Die Amine dieser Sythesen wurden (1) von Aldrich Chemical Co. Milwaukee WI gekauft (2) von Celgene Corp., Warren, NJ gekauft oder (3) unter Verwendung von Standardtechniken synthetisch hergestellt. Alle anderen chemischen Reagenzien wurden von Aldrich Chemical Co. gekauft.
  • Beispiel 1: Synthese von Verbindung 9R
  • (R)-N-(1-(2-Naphthyl)ethyl)-(R)-1-(1-naphthyl)ethylamin Hydrochlorid
  • Ein Gemisch von (R)-(+)-1-(1-Naphthyl)ethylamin (10,0 g, 58 mmol), 2'-Acetonaphthon (9,4 g, 56 mmol), Titan-(IV)-isopropoxid (20,7 g, 73,0 mmol) und EtOH (abs.) (100 ml) wurde für 3 Stunden auf 60°C erwärmt. Dann wurde Natriumcyanoborhydrid (NaCNBH3) (3,67 g, 58,4 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Ether (1 l) und H2O (10 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben und der resultierende Niederschlag wurde dann über Zentrifugation entfernt. Der Überstand wurde unter Vakuum abgedampft und das Rohprodukt wurde viermal in heißem Hexan unkristallisiert, wobei 1,5 g an reinem (98+%) Diastereometer bereitgestellt wurden. Die freie Base wurde in Hexan gelöst, filtriert und dann wurde etherische HCl zugegeben, wobei das Produkt als ein weißer Feststoff ausgefällt wurde (1,1 g, 6% Ausbeute), Schmp.: Erweichen bei 200 bis 240°C (Zers.).
  • Beispiel 2: Synthese von Verbindung 11X
  • N-(4-Isopropylbenzyl)-(R)-1-(1-naphthyl)ethylamin Hydrochlorid
  • Ein Gemisch von (R)-(+)-1-(1-Naphthyl)ethylamin (1,06 g, 6,2 mmol), 4-Isopropylbenzaldehyd (0,92 g, 6,2 mmol) und Titan-(IV)-isopropoxid (2,2 g, 7,7 mmol) wurde für 5 Minuten auf 100°C erwärmt, dann bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Dann wurde Natriumcyanoborhydrid (NaCNBH3) (0,39 g, 6,2 mmol) zugegeben, gefolgt von EtOH (1 ml). Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Ether (100 ml) und H2O (1 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben und der resultierende Niederschlag wurde dann über Zentrifugation entfernt. Der Überstand wurde unter Vakuum abgedampft und das Rohprodukt wurde an Kieselsäuregel (50 mm × 30 cm Säule) (Elution mit 1% MeOH/CHCl3) chromatographiert. Das chromatographierte Material wurde dann in Hexan gelöst und etherische HCl wurde zugegeben, wobei das Produkt als ein weißer Feststoff ausgefällt wurde (0,67 g, 35% Ausbeute), Schmp.: 257 bis 259°C.
  • Beispiel 3: Synthese von Verbindung 14U
  • (R)-N-(1-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-(R)-1-(1-naphthyl)ethylamin Hydrochlorid
  • Ein Gemisch von (R)-(+)-1-(1-Naphthyl)ethylamin (1,1 g, 6,2 mmol), 4'-Methoxyacetophenon (0,93 g, 6,2 mmol), Titan-(IV)-isopropoxid (2,2 g, 7,7 mmol) und EtOH (abs.) (1 ml) wurde für 3 Stunden auf 60°C erwärmt. Dann wurde Natriumcyanoborhydrid (NaCNBH3) (0,39 g, 6,2 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Ether (200 ml) und H2O (2 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben und der resultierende Niederschlag wurde dann über Zentrifugation entfernt. Der Überstand wurde unter Vakuum abgedampft und das Rohprodukt wurde an Kieselsäuregel (25 mm × 25 cm Säule) (Elution mit 1% MeOH/CHCl3) chromatographiert. Ein Teil dieses Materials wurde über HPLC chromatographiert [Selectosil, 5 μM Kieselsäuregel; 25 cm × 10,0 mm (Phenomenex, Torrance, CA), 4 ml pro Minute; UV-Detektion 275 nm; 12% Ethylacetat – 88% Hexan (Elutionszeit 12,0 min)]. Das über HPLC gereinigte Diastereomer wurde dann in Hexan gelöst und etherische HCl wurde zugegeben, wobei das Produkt als ein weißer Feststoff ausgefällt wurde (20 mg), Schmp.: 209 bis 210°C (Zers.).
  • Beispiel 4: Synthese von Verbindung 16M
  • N-(3-Chlor-4-methoxybenzyl)-(R)-1-(1-naphthyl)ethylamin Hydrochlorid
  • Ein Gemisch von (R)-(+)-1-(1-Naphthyl)ethylamin (6,6 g, 39 mmol), 3'-Chlor-4'-methoxybenzaldehyd (6,6 g, 39 mmol) und Titan-(IV)-isopropoxid (13,8 g, 48,8 mmol) und EtOH (abs.) (30 ml) wurde für 30 Minuten auf 80°C erwärmt, dann bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Dann wurde Natriumcyanoborhydrid (NaCNBH3) (2,45 g, 39 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Ether (100 ml) und H2O (2 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben und der resultierende Niederschlag wurde dann über Zentrifugation entfernt. Der Überstand wurde unter Vakuum abgedampft und das Rohprodukt wurde an Kieselsäuregel (50 mm × 30 cm Säule) (Elution mit CH2Cl2) chromatographiert. Das chromatographierte Material wurde dann in Hexan (500 ml) gelöst, entfärbt mit Norit® filtriert (0,2 μM) und dann wurde etherische HCl zugegeben, wobei das Produkt als ein weißer Feststoff ausgefällt wurde (10,2 g, 56% Ausbeute), Schmp.: 241 bis 242°C (Zers.).
  • Beispiel 5: Synthese von Verbindung 16P
  • 4-Methoxy-3-methylacetophenon [16P Vorläufer]
  • Ein Gemisch von 4'-Hydroxy-3'-methylacetophenon (5,0 g, 33,3 mmol), Iodmethan (5,7 g, 40,0 mmol), K2CO3 (körnig, wasserfrei) (23,0 g, 167 mmol) und Aceton (250 ml) wurde für 3 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert, um die anorganischen Salze zu entfernen, und unter Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde in Ether (100 ml) gelöst und mit H2O (2 × 20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und eingedampft, wobei 4,5 g, 82,4% Ausbeute erhalten wurden. Das Keton wurde in der folgenden Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (R)-N-(1-(4-Methoxy-3-methylphenyl)ethyl)-(R)-1-(1-naphthyl)ethylamin-Hydrochlorid [Verbindung 16P]
  • Ein Gemisch von (R)-(+)-1-(1-Naphthyl)ethylamin (4,24 g, 24,8 mmol), 4'-Methoxy-3'-methylacetophenon (4,06 g, 24,8 mmol) und Titan-(IV)-isopropoxid (8,8 g, 30,9 mmol) und EtOH (abs.) (1 ml) wurde für 2 Stunden auf 100°C erwärmt. Isopropanol (45 ml) wurde zugegeben und die Umsetzung wurde dann in einem Eisbad auf 10°C gekühlt. Dann wurde in Portionen über 15 Minuten Natriumtriacetoxyborhydrid (NaHB(O2CCH3)3) (10,5 g, 49,5 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann für 18 Stunden auf 70°C erwärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in Ether (400 ml) gegossen. Die Suspension wurde zentrifugiert, der Überstand wurde gesammelt und das Pellet mit Ether (400 ml) gewaschen. Die kombinierten organischen Waschflüssigkeiten wurden unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ether (400 ml) gelöst und mit 1 N NaOH (4 × 50 ml) und H2O (2 × 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Vakuum eingedampft. EtOH (abs.) wurde auf den feuchten Rückstand gegeben, der dann gründlich an einem Rotationsverdampfer getrocknet wurde, wobei ein Öl erhalten wurde. Das Gemisch wurde dann an Kieselsäuregel chromatographiert (50 mm × 30 cm) [Elution mit (1% MeOH : 1% IPA : CHCl3), wobei 4,8 g eines Öl erhalten wurden].
  • Das gewünschte Diastereomer wurde weiter über HPLC-Chromatographie gereinigt [SUPELCOSILTM PLC-Si, 18 μM Kieselsäuregel; 25 cm × 21,2 mm (Supelco, Inc., Bellefonte, PA), 7 ml pro Minute; UV-Detektion 275 nm; 20% EtOAc – 80% Hexan (Elutionszeit 9,5 bis 11,0 min)]. Einspritzungen (800 μl Aliquote) des Gemisches (100 mg/ml Lösung in Eluent) lieferten 65 mg des gewünschten Isomers. Mehrfache HPLC-Einspritzungen lieferten 1,0 g gereinigtes Material. Das über HPLC chromatographierte Material wurde in Hexan (50 ml) gelöst und das Hydrochloridsalz wurde mit etherischer HCl gefällt. Das Salz wurde auf einer Glasfritte gesammelt und mit Hexan gewaschen, wobei 1,0 g eines weißen Feststoffs erhalten wurden, Schmp.: 204 bis 205°C.
  • Andere Ausführungsformen liegen innerhalb der folgenden Patentansprüche.

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00270001
    wobei jedes Y unabhängig aus Isopropyl, CH3O, CH3S und einem kondensierten aromatischen Ring ausgewählt ist; und n unabhängig 0 bis einschließlich 5 ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Komplex davon.
  2. Verbindung der Formel:
    Figure 00270002
    wobei jedes Y unabhängig aus CH3, CH3O, CH3CH2O, Methylendioxy, Br, Cl, F, CF3, CH3S, OH, CH3CH2, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl und einem kondensierten aromatischen Ring ausgewählt ist; der Rest R aus Wasserstoff, Methyl ausgewählt ist; und jedes n unabhängig 0 bis einschließlich 5 ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Komplex davon.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei der Rest R die Bedeutung H hat.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei jedes Y unabhängig aus Isopropyl, CH3O, CH3S und einem kondensierten aromatischen Ring ausgewählt ist.
  5. Verbindung der chemischen Formel
    Figure 00280001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Komplex davon.
  6. Verbindung der chemischen Formel
    Figure 00280002
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Komplex davon.
  7. Arzneimittel, das die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  8. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Patienten, der eine Krankheit oder Störung hat, die durch anormale Calciumhomöostase gekennzeichnet ist.
  9. Verwendung der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Krankheit oder Störung, die aus primärem oder sekundärem Hyperparathyroidismus, Paget Syndrom, Hyperkalzämie, Osteoporose oder Hypertension ausgewählt ist.
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Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5763569A (en) * 1991-08-23 1998-06-09 The Brigham And Women's Hospital, Inc Calcium receptor-active molecules
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6031003A (en) * 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5858684A (en) * 1991-08-23 1999-01-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Method of screening calcium receptor-active molecules
US5962314A (en) * 1993-02-23 1999-10-05 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
DE122005000033I1 (de) 1994-10-21 2005-09-29 Nps Pharma Inc Kalzium-Rezeptor aktive Verbindungen.
US6057346A (en) * 1994-12-12 2000-05-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibition of retroviral LTR promoters by calcium response modifiers
US6084084A (en) * 1996-02-21 2000-07-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Human metabotropic glutamate receptor
US6818660B2 (en) 1996-04-09 2004-11-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
IL126458A (en) 1996-04-09 2004-06-20 Nps Pharma Inc Calcium receptor inhibiting calcilytic compounds
EP1258471B1 (de) * 1996-05-01 2007-01-24 Nps Pharmaceuticals, Inc. Verbindungen, die auf anorganische Ionen-Rezeptoren wirken
ATE430123T1 (de) * 1996-05-01 2009-05-15 Nps Pharma Inc Inorganische am ionen-rezeptor aktive verbindungen
EP1770083B1 (de) * 1996-05-01 2009-04-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Inorganische am Ionen-Rezeptor aktive Verbindungen
WO1997042951A1 (en) * 1996-05-16 1997-11-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of identifying modulators of perivascular sensory nerve ca2+ receptors
WO1998001417A1 (fr) 1996-07-08 1998-01-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Composes actifs comme recepteurs du calcium
TW483881B (en) 1996-12-03 2002-04-21 Nps Pharma Inc Calcilytic compounds
US7202261B2 (en) 1996-12-03 2007-04-10 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
FR2812875B1 (fr) * 2000-08-08 2003-12-12 Centre Nat Rech Scient Nouvelles diamines possedant une activite modulatrice des casr et leur mode de preparation
US7176322B2 (en) * 2002-05-23 2007-02-13 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US6908935B2 (en) 2002-05-23 2005-06-21 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US6849761B2 (en) 2002-09-05 2005-02-01 Wyeth Substituted naphthoic acid derivatives useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
ES2401769T5 (es) 2003-09-12 2020-07-01 Amgen Inc Formulación de disolución rápida de cinacalcet HCl
WO2005065050A2 (ja) 2003-12-25 2005-07-21 Asahi Kasei Pharma Corporation ２環化合物
ES2561111T3 (es) 2004-05-28 2016-02-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Arilalquilaminas y procedimiento para la producción de las mismas
US7361789B1 (en) 2004-07-28 2008-04-22 Amgen Inc. Dihydronaphthalene compounds, compositions, uses thereof, and methods for synthesis
FR2885129B1 (fr) 2005-04-29 2007-06-15 Proskelia Sas Nouveaux derives de l'ureee substituee parun thiazole ou benzothiazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et utilisation.
ES2400693T3 (es) * 2005-09-02 2013-04-11 Amgen Inc. Regulación del equilibrio de fluido intestinal usando calcimiméticos
US7875609B2 (en) 2005-11-25 2011-01-25 Galapagos Sasu Urea derivatives, processes for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical compositions containing them
WO2007112280A1 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Amgen Inc. Methods and compositions for making and using polymorphs of cinacalcet
CA2648939C (en) * 2006-04-20 2014-07-08 Amgen Inc. Stable emulsion formulations
CA2681582C (en) 2007-03-30 2015-07-14 Amgen Inc. Methods of treating bowel disorders
EP2269646A4 (de) 2008-02-25 2011-06-29 Ajinomoto Kk Prophylaktischer oder therapeutischer wirkstoff gegen diabetes oder adipositas
WO2009119554A1 (ja) 2008-03-24 2009-10-01 味の素株式会社 消化管の重炭酸分泌促進剤
JP5533648B2 (ja) 2008-04-17 2014-06-25 味の素株式会社 免疫賦活剤
WO2010042642A1 (en) * 2008-10-08 2010-04-15 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
WO2010104882A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Amgen Inc. Methods of modulating sperm motility
RU2595720C2 (ru) * 2009-04-09 2016-08-27 Когнишн Терапьютикс, Инк. Ингибиторы снижения когнитивных способностей
US8765676B2 (en) 2009-05-27 2014-07-01 Leo Pharma A/S Calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof
US8785494B2 (en) 2009-05-27 2014-07-22 Leo-Pharma A/S Calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof
BR112012002246A2 (pt) 2009-07-31 2019-09-24 Cognition Therapeutics Inc composto, composto ou sal farmaceutico aceitavel deste, composição farmaceutica, metodo para inibir, tratar e/ou reduzir o declinio cognitivol e/ou doença de akzhmer em um paciente
JP5968881B2 (ja) 2010-06-30 2016-08-10 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ カルシウム模倣化合物の新規多形
US9056814B2 (en) 2010-06-30 2015-06-16 Leo Pharma A/S Polymorphic form of a calcimimetic compound
RU2013128950A (ru) 2010-11-26 2015-01-10 Лео Фарма А/С Замещенные циклопентилазины в качестве casr-активных соединений
EP2643290A1 (de) 2010-11-26 2013-10-02 Leo Pharma A/S Casr-aktive verbindungen
RU2013128973A (ru) 2010-11-26 2015-01-10 Лео Фарма А/С Соединения, активные в отношении кальций-чувствительных рецепторов
CN103228619A (zh) 2010-11-26 2013-07-31 利奥制药有限公司 钙传感受体活性化合物
GB201217330D0 (en) 2012-09-28 2012-11-14 Univ Cardiff Therapeutic for treating inflammatory lung disorders
RU2692258C2 (ru) 2014-01-31 2019-06-24 Когнишн Терапьютикс, Инк. Композиции изоиндолина и способы лечения нейродегенеративного заболевания
EP3116487A1 (de) 2014-03-14 2017-01-18 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmazeutische zusammensetzung von cinacalcet
WO2018213281A1 (en) 2017-05-15 2018-11-22 Cognition Therapeutics, Inc. Compositions for treating neurodegenerative diseases
EP4108233A1 (de) 2021-06-24 2022-12-28 Faran S.A. Orale lösung mit cinacalcet-salz

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5001251A (en) * 1988-01-15 1991-03-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Optical resolution of DL-3-acylthio-2-methylpropanoic acid
DK0508307T3 (da) * 1991-04-08 1995-12-27 Sumitomo Chemical Co Optisk aktive sekundære aminforbindelser, fremgangsmåde til fremstilling af en optisk aktiv sekundær aminforbindelse og fremgangsmåde til fremstilling af en optisk aktiv carboxylsyre ved anvendelse af denne forbindelse
RU2147574C1 (ru) * 1991-08-23 2000-04-20 Эн-Пи-Эс Фармасьютикалз, Инк. Арилалкиламины, композиции, способы лечения и диагностики, способы идентификации соединения
JP3175339B2 (ja) * 1992-10-07 2001-06-11 住友化学工業株式会社 光学活性アミン化合物、その製法、その中間体及びその用途
EP0637237B1 (de) * 1993-02-23 2004-05-19 Brigham And Women's Hospital, Inc. Calciumrezeptoraktive moleküle

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