DE60312155T2

DE60312155T2 - 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindole als 5-hydroxytryptamin-6 liganden

Info

Publication number: DE60312155T2
Application number: DE60312155T
Authority: DE
Inventors: Ronald Charles Royersford BERNOTAS; Steven Edward Plainsboro LENICEK; Schuyler A. Princeton Junction ANTANE
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2002-06-04
Filing date: 2003-06-03
Publication date: 2007-11-22
Anticipated expiration: 2023-06-04
Also published as: AR040047A1; HK1071371A1; PT1509522E; BR0311591A; KR20050013565A; JP2005532349A; IL165487A0; US20030236278A1; US7585873B2; SI1509522T1; WO2003101990A1; MXPA04011331A; EP1509522A1; ES2282637T3; RU2004139068A; ECSP045474A; NZ536959A; CN1315827C; US7074792B2; CN1659166A

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf 1-(Aminoalkyl)-3-Sulfonylazaindole, die als 5-Hydroxytryptamin-6-Liganden brauchbar sind, auf Verfahren zu ihrer Zubereitung, auf ihre medizinische Verwendung und auf sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Serotonin-(5-Hydroxytryptamin)(5-HT)-Rezeptoren spielen eine entscheidende Rolle bei vielen physiologischen und Verhaltensfunktionen bei Mensch und Tier. Diese Funktionen werden durch verschiedene 5-HT-Rezeptoren vermittelt, die im ganzen Körper verteilt sind. Gegenwärtig sind etwa fünfzehn unterschiedliche humane 5-HT-Rezeptorsubtypen bekannt, die geklont wurden, viele mit gut definierten Rollen beim Menschen. Einer der zuletzt identifizierten 5-HT-Rezeptorsubtypen ist der 5-HT6-Rezeptor, der zum ersten Mal 1993 aus Rattengewebe (Monsma F. J.; Shen Y.; Ward R. P.; Hamblin M. W., Molecular Pharmacology (Molekularpharmakologie] 1993, 43, 320-327) und danach aus humanem Gewebe geklont wurde (Kohen R.; Metcalf M. A.; Khan N.; Druck T.; Huebner K.; Sibley D. R., Journal of Neurochemistry [Zeitschrift für Neurochemie] 1996, 66, 47-56). Der Rezeptor ist ein G-Proteingekoppelter Rezeptor (GPCR), der an Adenylatcyclase positiv gekoppelt ist (Ruat M.; Traiffort E.; Arrang J-M.; Tardivel-Lacombe L.; Diaz L; Leurs R.; Schwartz J-C., Biochemical Biophysical Research Communications [Mitteilungen der biochemischen biophysikalischen Forschung] 1993, 193, 268-276). Der Rezeptor wird fast ausschließlich in Bereichen des zentralen Nervensystems (ZNS) sowohl bei der Ratte als auch beim Menschen vorgefunden. In situ Hybridisierungsstudien des 5-HT6-Rezeptors im Rattenhirn unter Verwendung der mRNA weisen auf die hauptsächliche Lokalisierung in den Bereichen der 5-HT-Projektion hin, einschließlich des Corpus striatum, Nucleus accumbens, Geruchshöckers und der Hippokampusformation (Ward, R. P.; Hamblin M. W.; Lachowicz J. E.; Hoffman B. J.; Sibley D. R.; Dorsa D. M., Neuroscience [Neurowissenschaft] 1995, 64, 1105-1111).
Es gibt viele potentielle therapeutische Verwendungen für 5-HT6-Liganden beim Menschen, die auf direkten Effekten und auf Hinweisen aus verfügbaren wissenschaftlichen Studien basieren. Diese Studien befassen sich mit der Lokalisierung des Rezeptors, der Affinität von Liganden mit bekannter in vivo-Aktivität und beziehen auch verschiedene bis jetzt durchgeführte Tierstudien ein.
Eine potentielle therapeutische Verwendung von Modulatoren der 5-HT6-Rezeptorfunktion besteht in der Verbesserung des Erkenntnisvermögens und Gedächtnisses bei humanen Krankheiten wie der Alzheimer-Krankheit. Die hohen Rezeptorspiegel, die in wichtigen Strukturen im Vorderhirn einschließlich des Nucleus caudatus/Putamen, Hippocampus, Nucleus accumbens und Cortex vorgefunden werden, weisen auf eine Rolle des Rezeptors für Gedächtnis und Erkenntnisvermögen hin, denn diese Bereiche spielen bekanntermaßen eine vitale Rolle für das Gedächtnis (Gerard C.; Martres M.-P.; Lefevre K.; Miquel M. C.; Verge D.; Lanfumey R.; Doucet E.; Hamon M.; EI Mestikawy S., Brain Research [Hirnforschung), 1997, 746, 207-219). Die Fähigkeit bekannter 5-HT6-Rezeptorliganden, die cholinerge Übertragung zu erhöhen, unterstützt ebenfalls die potentielle Verwendung für das Erkenntnisvermögen (Bentley J. C; Boursson A.; Boess F. G.; Kone F. C; Marsden C. A.; Petit N.; Sleight A. J., British Journal of Pharmacology [Britische Zeitschrift für Pharmakologie], 1999, 126(7), 1537-1542). Studien fanden heraus, dass ein bekannter 5-HT6-selektiver Antagonist die Glutamat- und Aspartatspiegel im frontalen Cortex signifikant steigerte, ohne die Noradrenalin-, Dopamin- oder 5-HT-Spiegel zu erhöhen. Diese selektive Steigerung von Neurochemikalien, die bekannt dafür sind, dass sie beim Gedächtnis und Erkenntnisvermögen involviert sind, weisen stark auf eine Rolle der 5-HT6-Liganden beim Erkenntnisvermögen hin (Dawson L. A.; Nguyen H. Q.; Li P., British Journal of Pharmacology [Britische Zeitschrift für Pharmakologie], 2000, 130(1), 23-26). Tierstudien zur Gedächtnis- und Lernfunktion mit einem bekannten selektiven 5-HT6-Antagonisten fanden einige positive Wirkungen heraus (Rogers D. C.; Hatcher P. D.; Hagan J. J., Society of Neuroscience, Abstracts 2000 [Gesellschaft für Neurowissenschaft, Zusammenfassung 2000] 26, 680).
Eine verwandte potentielle therapeutische Verwendung von 5-HT6-Liganden besteht in der Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizitstörungen (ADS, auch bekannt als Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom ADHS) sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen. Weil sich erwies, dass 5-HT6-Antagonisten die Aktivität des nigrostriatalen Dopaminpfades steigern und weil ADHS mit Abnormitäten im Nucleus caudatus in Zusammenhang gebracht werden (Ernst M.; Zametkin A. J.; Matochik J. H.; Jons P. A.; Cohen R. M., Joumal of Neuroscience 1998, 18(15), 5901-5907), können 5-HT6-Antagonisten Aufmerksamkeitsdefizitstörungen abschwächen.
Frühe Studien, die die Affinität verschiedener ZNS-Liganden mit bekanntem therapeutischen Nutzen oder großer struktureller Ähnlichkeit mit bekannten Arzneistoffen untersuchten, weisen auf eine Rolle der 5-HT6-Liganden bei der Behandlung der Schizophrenie und Depression hin. Zum Beispiel besitzt Clozapin (ein wirksames klinisches Antipsychotikum) hohe Affinität zum 5-HT6-Rezeptorsubtyp. Auch besitzen mehrere klinische Antidepressiva hohe Affinität ebenso zum Rezeptor und wirken als Antagonisten an dieser Stelle (Branchek T. A.; Blackburn T. P., Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000 [Jahresübersicht in Pharmakologie und Toxikologie 2000] 40, 319-334).
Ferner weisen kürzlich durchgeführte in vivo-Studien an Ratten darauf hin, dass 5-HT6-Modulatoren bei der Behandlung von Bewegungsstörungen einschließlich der Epilepsie nützlich sein können (Stean T.; Routledge C; Upton N., British Journal of Pharmacology 1999, 127, Proc. Supplement [Verfahrensergänzung] 131P und Routledge C.; Bromidge S. M.; Moss S. F.; Price G. W.; Hirst W.; Newman N.; Riley G.; Gager T.; Stean T.; Upton N.; Clarke S. E.; Brown A. M., British Journal of Pharmacology 2000, 130(7), 1606-1612).
Zusammen betrachtet weisen oben genannte Studien eindringlich darauf hin, dass Verbindungen, die 5-HT6-Rezeptorliganden sind, für therapeutische Indikationen einschließlich der Behandlung von Krankheiten, die mit einem Gedächtnis-, Wahrnehmungs- und Lerndefizit verbunden sind, wie der Alzheimer-Krankheit und Aufmerksamkeitsdefizitstörung, der Behandlung von Persönlichkeitsstörungen wie der Schizophrenie, von Verhaltensstörungen wie z. B. Angst, Depression und obsessive Zwangsstörungen, von Bewegungs- oder Motorikstörungen wie der Parkinson-Krankheit und Epilepsie, der Behandlung von mit Neurodegeneration verbundenen Krankheiten wie eines Schlaganfalls und Schädeltraumas oder des Entzugs wegen Medikamentensucht einschließlich der Abhängigkeit von Nikotin, Alkoholsucht und sonstigen Missbrauchssubstanzen nützlich sein können.
Das Dokument WO 01/12629 und Tsai Y. et al., (Biorg. Med. Chem. Lett. 2000 [Briefe der bio-organischen medizinischen Chemie], 10, 2295-2299) beschreiben jeweils Azaindole und 1-Benzolsulfonyltryptamine als 5-HT6-Rezeptorliganden.
Ein Ziel dieser Erfindung besteht deshalb darin, Verbindungen vorzuschlagen, die als therapeutische Agenzien für die Behandlung einer Vielfalt von Störungen des Zentralnervensystems von Nutzen sind, die mit dem 5-HT6-Rezeptor verbunden sind oder durch diesen beeinflusst werden.
Ein weiteres Ziel dieser Erfindung besteht in den medizinischen Verwendungen dieser Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems von Nutzen sind, die mit dem 5-HT6-Rezeptor verbunden sind oder durch diesen beeinflusst werden.
Es ist ein Merkmal dieser Offenlegung, dass die vorgeschlagenen Verbindungen auch zur weiteren Erforschung und Aufklärung des 5-HT6-Rezeptors verwendet werden können.
Diese und andere erfindungsgemäßen Ziele und Merkmale werden durch nachstehend ausgeführte detaillierte Beschreibung deutlicher.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Vorliegende Erfindung schlägt ein 1-(Aminoalkyl)-3-Sulfonylazaindol-Derivat der Formel I vor
wobei
W N oder CR₇ ist,
X N oder CR₈ ist,
Y N oder CR₉ ist,
Z N oder CR₁₀ ist unter der Voraussetzung, dass wenigstens eines, und nicht mehr als zwei, von W, X, Y und Z N sein muss;
n eine ganze Zahl von 2, 3, 4 oder 5 ist,
R₁ eine optional substituierte C₁-C₆Alkyl-, C₃-C₇Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder ein optional substituiertes 8- bis 13-gliedriges bizyklisches oder trizyklisches Ringsystem ist, das ein N-Atom am Brückenkopf und optional 1, 2 oder 3 zusätzliche Heteroatome enthält, die aus N, O oder S ausgewählt sind,
R₂ H, Halogen oder eine C₁-C₆Alkyl-, C₁-C₆Alkoxy, C₃-C₇Cycloalkyl-, Aryl oder Heteroarylgruppe, jede optional substituiert, ist,
R₃ und R₄ ein jedes unabhängig N oder eine optional substituierte C₁-C₆Alkylgruppe ist;
R₅ und R₆ ein jedes unabhängig H oder eine C₁-C₆Alkyl-, C₂-C₆Alkenyl-, C₂-C₆Alkynyl-, C₃-C₇Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, eine jede optional substituiert, ist oder R₅ und R₆ mit dem Atom, an das sie angeheftet sind, zusammen genommen werden können, um einen optional substituierten 5- bis 8-gliedrigen Ring zu bilden, der optional ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus O, NR₁₁ oder SO_m ausgewählt ist,
R₇, R₈, R₉ und R₁₀ unabhängig H, Halogen, CN, OCO₂R₁₂, CO₂R₁₃, CONR₁₄R₁₅, SO_pR₁₆, NR₁₇R₁₈, OR₁₉, COR₂₀ oder eine C₁-C₆Alkyl-, C₂-C₆Alkenyl-, C₂-C₆Alkynyl-, C₃-C₇Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, eine jede optional substituiert, ist,
R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₆, R₁₉ und R₂₀ ein jedes unabhängig H oder eine C₁-C₆Alkyl-, C₂-C₆Alkenyl-, C₂-C₆Alkynyl-, C₃-C₆Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, eine jede optional substituiert, ist;
R₁₄ und R₁₆ ein jedes unabhängig H oder eine optional substituierte C₁-C₆Alkylgruppe ist oder R₁₄ und R₁₅ mit dem Atom, an das sie angeheftet sind, zusammen genommen werden können, um einen 5-bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der optional ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus O, NR₂₂ oder S ausgewählt ist,
R₁₇ und R₁₈ ein jedes unabhängig H oder eine optional substituierte C₁-C₄Alkylgruppe ist oder R₁₇ und R₁₈ mit dem Atom, an das sie angeheftet sind, zusammen genommen werden können, um einen 5-bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der optional ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus O, NR₂₁ oder SO_x ausgewählt ist,
R₂₁ and R₂₂ ein jedes unabhängig H oder eine C₁-C₆Alkyl-, C₂-C₆Alkenyl-C₃-C₇Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, eine jede optional substituiert, ist und
m, p und x ein jedes unabhängig 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist oder ein Stereoisomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Vorliegende Erfindung schlägt auch Zusammensetzungen vor, die für die therapeutische Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, die mit dem 5-HT6-Rezeptor zusammenhängen oder durch diesen beeinflusst werden, brauchbar sind, sowie medizinische Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Der 5-Hydroxytryptamin-6 (5-HT6)-Rezeptor ist einer der zuletzt durch molekulares Klonen identifizierten Rezeptoren. Seine Fähigkeit, sich an eine Fülle in der Psychiatrie verwendeter, therapeutischer Verbindungen zu binden, gekoppelt mit seiner interessanten Verteilung im Gehirn, löst ein erhebliches Interesse an neuen Verbindungen aus, die fähig sind, mit diesem Rezeptor in Wechselwirkung zu treten oder ihn zu beeinflussen. Bedeutende Anstrengungen werden unternommen, um die mögliche Rolle des 5-HT6-Rezeptors in der Psychiatrie, bei kognitiver Funktionsstörung, motorischer Funktion und Kontrolle, beim Gedächtnis, bei der Stimmung und Ähnlichem zu verstehen. Zu diesem Zweck wird ernsthaft nach Verbindungen gesucht, die eine Bindungsaffinität zum 5-HT6-Rezeptor besitzen, sowohl als Hilfe bei der Erforschung des 5-HT6-Rezeptors als auch als potentielle therapeutische Wirkstoffe zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, siehe zum Beispiel C. Reavill und D. C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs [Aktuelle Meinung über Arzneimittel in der Entwicklungsphase], 2001, 2(1): 104-109, Pharma Press Ltd.
Überraschenderweise fand man nun heraus, dass 1-(Aminoalkyl)-3-Sulfonylazaindol-Derivate der Formel I eine 5-HT6-Affinität aufweisen. Vorteilhaft können diese Azaindol-Derivate als wirksame therapeutische Agenzien zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems (ZNS), die mit dem 5-HT6-Rezeptor in Zusammenhang stehen oder von ihm beeinflusst werden, verwendet werden. Dementsprechend schlägt vorliegende Erfindung 1-(Aminoalkyl)-3-Sulfonylazaindazol-Derivate der Formel I vor:
wobei
W N oder CR₇ ist,
X N oder CR₈ ist,
Y N oder CR₉ ist,
Z N oder CR₁₀ ist unter der Voraussetzung, dass wenigstens eines, und nicht mehr als zwei, von W, X, Y und Z N sein muss;
n eine ganze Zahl von 2, 3, 4 oder 5 ist,
R₁ eine optional substituierte C₁-C₆Alkyl-, C₃-C₇Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder ein optional substituiertes 8- bis 13-gliedriges bizyklisches oder trizyklisches Ringsystem ist, das ein N-Atom am Brückenkopf und optional 1, 2 oder 3 zusätzliche Heteroatome enthält, die aus N, O oder S ausgewählt sind,
R₂ H, Halogen oder eine C₁-C₆Alkyl-, C₁-C₆Alkoxy, C₃-C₇Cycloalkyl-, Aryl oder Heteroarylgruppe, jede optional substituiert, ist,
R₃ und R₄ ein jedes unabhängig H oder eine optional substituierte C₁-C₆Alkylgruppe ist;
R₅ und R₆ ein jedes unabhängig H oder eine C₁-C₆Alkyl-, C₂-C₆Alkenyl-, C₂-C₆Alkynyl-, C₃-C₇Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, eine jede optional substituiert, ist oder R₅ und R₆ mit dem Atom, an das sie angeheftet sind, zusammen genommen werden können, um einen optional substituierten 5- bis 8-gliedrigen Ring zu bilden, der optional ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus O, NR₁₁ oder SO_m ausgewählt ist,
R₇, R₈, R₉ und R₁₀ unabhängig H, Halogen, CN, OCO₂R₁₂, CO₂R₁₃, CONR₁₄R₁₅, SO_pR₁₆, NR₁₇R₁₈, OR₁₉, COR₂₀ oder eine C₁-C₆Alkyl-, C₂-C₆Alkenyl-, C₂-C₆Alkynyl-, C₃-C₇Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, eine jede optional substituiert, ist,
R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₆, R₁₉ und R₂₀ ein jedes unabhängig H oder eine C₁-C₆Alkyl-, C₂-C₆Alkenyl-, C₂-C₆Alkynyl-, C₃-C₆Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, eine jede optional substituiert, ist;
R₁₄ und R₁₅ ein jedes unabhängig H oder eine optional substituierte C₁-C₆Alkylgruppe ist oder R₁₄ und R₁₅ mit dem Atom, an das sie angeheftet sind, zusammen genommen werden können, um einen 5-bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der optional ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus O, NR₂₂ oder S ausgewählt ist,
R₁₇ und R₁₈ ein jedes unabhängig H oder eine optional substituierte C₁-C₄Alkylgruppe ist oder R₁₁ und R₁₈ mit dem Atom, an das sie angeheftet sind, zusammen genommen werden können, um einen 5-bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der optional ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus O, NR₂₁ oder SO_x ausgewählt ist,
R₂₁ and R₂₂ ein jedes unabhängig H oder eine C₁-C₆Alkyl-, C₂-C₆Alkenyl-, C₃-C₇Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, eine jede optional substituiert, ist und
m, p und x ein jedes unabhängig 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist, oder ein Stereoisomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Wie er in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet wird, bedeutet der Begriff Halogen F, Cl, Br oder I und der Begriff Cycloheteroalkyl ein fünf- bis siebengliedriges Ringsystem, das 1 Heteroatom oder 2 Heteroatome enthält, die dieselben oder unterschiedlich sein können, aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind und optional eine Doppelbindung enthalten. Beispielhaft für die in dem hier verwendeten Begriff enthaltenen Cycloheteroalkylringsysteme sind die folgenden Ringe, wobei X₁ NR, O oder S ist und R H oder ein optionaler Substituent wie nachstehend beschrieben ist:
Auf ähnliche Weise bezeichnet der in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendete Begriff Heteroaryl ein fünf- bis zehngliedriges aromatisches Ringsystem, das 1 Heteroatom oder 2 oder 3 Heteroatome enthält, die dieselben oder unterschiedlich sein können und aus N, O oder S ausgewählt sind. Solche Heteroarylringsysteme schließen Pyrrolyl, Azolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolinyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Benzisoxazolyl und Ähnliches ein. Der Begriff Aryl bezeichnet ein karbozyklisches aromatisches Ringsystem, z. B. von 6 bis 14 C-Atomen wie Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl oder Ähnliches. Der Begriff Haloalkyl, wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine CnH_2n+1-Gruppe, die von einem Halogenatom bis 2n+1 Halogenatome besitzt, die dieselben oder unterschiedlich sein können, und der Begriff Haloalkoxy, wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine OC_nH_2n+1-Gruppe, die von einem Halogenatom bis 2n+1 Halogenatome besitzt, die dieselben oder unterschiedlich sein können.
Beispiele der 8- bis 13-gliedrigen bizyklischen oder trizyklischen Ringsysteme, die ein N-Atom am Brückenkopf und optional zusätzlich 1 Heteroatom oder 2 oder 3 Heteroatome enthalten, die aus N, O oder S ausgewählt und in dem hier verwendeten Begriff eingeschlossen sind, sind die folgenden Ringsysteme, wobei W₂ NR, O oder S ist und R H oder ein optionaler Substituent wie nachstehend beschrieben ist:
In der Beschreibung und den Ansprüchen können, wenn Begriffe wie C₁-C₆Alkyl, C₂-C₆Alkenyl, C₂-C₆Alkynyl, C₃-C₇Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl als optional substituiert bezeichnet sind, die Substituentengruppen, die optional anwesend sind, ein Substituent oder mehrere, z. B. zwei oder drei Substituenten von solchen sein, die üblicherweise bei der Entwicklung pharmazeutischer Verbindungen oder Modifizierung solcher Verbindungen verwendet werden, um deren Struktur/Aktivität, Persistenz, Absorption, Stabilität oder andere günstige Eigenschaften zu beeinflussen. Spezifische Beispiele solcher Substituenten umfassen Halogenatome, Nitro-, Cyano-, Hydroxyl-, Alkyl-, Haloalkyl-, Alkoxy-, Haloalkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Formyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxyl-, Alkanoyl-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Carbamoyl-, Alkylamido-, Phenyl-, Phenoxy-, Benzyl-, Benzyloxy-, Heterocyclyl- (wie Heteroaryl- oder Cycloheteroalkyl-) oder Cycloalkylgruppen, vorzugsweise Halogenatome oder niedrigere Alkylgruppen.
Typischerweise können 0 bis 3 Substituenten anwesend sein. Wenn irgendeiner der vorstehenden Substituenten einen Alkylsubstituenten als eine Gruppe oder einen Teil einer Gruppe darstellt oder enthält, kann dieser linear oder verzweigt sein und bis zu 6, bevorzugter bis zu 4 C-Atome enthalten.
Pharmazeutisch annehmbare Salze können irgendein Säurezusatzsalz sein, das aus einer Verbindung der Formel I und einer pharmazeutisch annehmbaren Säure wie Phosphor-, Schwefel-, Salz-, Bromwasserstoff-, Zitronen-, Malein-, Malon-, Mandel-, Bernstein-, Fumar-, Essig-, Milch-, Salpeter-, Sulfon-, p-Toluensulfon-, Methansulfonsäure oder Ähnlichem gebildet ist.
Erfindungsgemäße Verbindungen umfassen Ester wie in den Ansprüchen definiert, die im Allgemeinen funktionelle Derivate der erfindungsgemäßen Verbindungen sind und einfach in die erfindungsgemäße aktive Hälfte in vivo konvertiert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als ein Stereoisomer oder mehrere Stereoisomere vorliegen. Die verschiedenen Stereoisomere schließen Enantiomere, Diastereomere, Atropisomere und geometrische Isomere ein. Der Fachmann der Technologie wird es schätzen, dass ein Stereoisomer aktiver sein kann oder günstige Wirkungen haben kann, wenn es relativ zu dem anderen Stereoisomer oder den anderen Stereoisomeren angereichert oder wenn es von diesem oder diesen getrennt ist. Außerdem wissen Fachleute, wie man solche Stereoisomere trennt, anreichert oder selektiv zubereitet. Dementsprechend umfasst diese Erfindung Verbindungen der Formel I, Stereoisomere davon und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Mixtur von Stereoisomeren, als einzelne Stereoisomere oder als eine optisch aktive oder enantiomer reine Form vorliegen.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel I, wobei W oder Z N ist. Ebenfalls bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, wobei n 2 ist. Eine weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen der Formel I sind solche, bei denen R₁ eine optional substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Imidazothiazolylgruppe ist.
Bevorzugtere erfindungsgemäße Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel I, wobei W CR₇, X CR₈, Y CR₉ und Z N ist. Eine weitere Gruppe bevorzugterer Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel I, bei denen W N, X CR₈, Y CR₉ und Z CR₁₀ ist. Bevorzugtere Verbindungen der Formel I umfassen auch solche Verbindungen, wobei n 2 ist und R₃ und R₄ H sind. Ferner sind bevorzugtere Verbindungen solche Verbindungen der Formel I, wobei W oder Z N ist; n 2 ist, R₁ eine optional substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Imidazothiazolylgruppe ist, R₂, R₃ und R₄ H sind und R₅ und R₆ ein jedes unabhängig H oder C₁-C₃Alkyl ist.
Beispiele bevorzugter erfindungsgemäßer Verbindungen umfassen:
2-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl]Ethylamin;
2-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[2,3-c]Pyridin-1-yl]Ethylamin;
2-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Pyrrolo(3,2-c]Pyridin-1-yl]Ethylamin;
2-{3-[(4-Fluorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[3,2-b]Pyridin-1-yl}Ethylamin;
2-{3-[(4-Methylphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl}Ethylamin;
2-[3-(Naphth-1-yl)Sulfonyl)-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl]Ethylamin;
2-{3-[(6-Chlorimidazo[2,1-b][1,3]Thiazol-5-yl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl}Ethylamin;
2-{3-[(3-Chlorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl}Ethylamin;
2-{3-[(2-Chlorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[2,3-c]Pyridin-1-yl}Ethylamin;
2-{3-[(3-Methoxyphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[3,2-c]Pyridin-1-yl}Ethylamin;
2-{3-[(4-Fluorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[3,2-b]Pyridin-1-yl}Ethylamin;
N,N-Dimethyl-N-(2-{3-[(3-Fluorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl}Ethyl)Amin;
N, N-Dimethyl-N-{2-[3-(Naphth-1-ylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl]Ethyl}Amin;
N,N-Dimethyl-N-(2-{3-[(6-Chlorimidazo[1,2-b][1,3]Thiazol-S-yl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl}Ethyl)Amin;
N,N-Dimethyl-N-(2-{3-[(3-Chlorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl}Ethyl)Amin;
3-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl]Propan-1-Amin;
3-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[2,3-c]Pyridin-1-yl]Propan-1-Amin;
3-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[3,2-c]Pyridin-1-yl]Propan-1-Amin;
3-{3-[(4-Fluorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[3,2-b]Pyridin-1-yl}Propan-1-Amin;
2-{6-Chlor-3-[(3-Chlorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl}Ethylamin;
2-{7-Chlor-3-[(2-Chlorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[2,3-c]Pyridin-1-yl}Ethylamin;
4-{3-[(3-Methoxyphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo(3,2-c]Pyridin-1-yl}Butan-1-Amin;
4-{3-[(4-Fluorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[3,2-b]Pyridin-1-yl}Butan-1-Amin;
N,N-Dimethyl-N-{2-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[2,3-c]Pyridin-1-yl]Ethyl}Amin;
N,N-Dimethyl-N-{2-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[3,2-c]Pyridin-1-yl]Ethyl}Amin;
N,N-Dimethyl-N-{2-[3-(Thien-2-yl)-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl]Ethyl}Amin;
N,N-Dimethyl-N-{2-[3-(Naphth-1-yl)-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl]Ethyl}Amin;
N,N-Dimethyl-N-(2-{3-[(4-Fluorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[3,2-b]Pyridin-1-yl}Ethyl)Amin;
N-Methyl-N-(2-{3-[(3-Chlorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl}Ethyl)Amin;
N-Methyl-N-(2-{3-[(3-Fluorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl}Ethyl)Amin;
N-Methyl-N-{2-[3-(Naphth-1-ylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl]Ethyl}Amin;
N-Methyl-N-(2-{3-[(6-Chlorimidazo[1,2-b][1,3]Thiazol-5-yl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl}Ethyl)Amin;
N-Methyl-N-(2-{3-[(2-Chlorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[2,3-c]Pyridin-1-yl}Ethyl)Amin;
N-Methyl-N-(2-{3-[(3-Methoxyphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[3,2-c]Pyridin-1-yl}Ethyl)Amin;
N-Benzyl-N-(2-{3-[(4-Fluorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[3,2-b]Pyridin-1-yl}Ethyl)Amin;
N,N-Dibenzyl-3-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl]Propan-1-Amin;
3-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[2,3-c]Pyridin-1-yl]Propan-1-Amin;
3-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[3,2-c]Pyrid in-1-yl]Propan-1-Amin;
die Stereoisomere davon und
die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Diese Erfindung schlägt auch ein Verfahren für die Zubereitung einer Verbindung der Formel I, wie sie hier definiert ist, oder eines Stereoisomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon vor, wobei die Verfahren einen der folgenden Schritte umfassen:
a) Reagieren einer Verbindung of Formel II
wobei W, X, Y, Z, R₁ und R₂ wie oben beschrieben sind, mit einem Haloalkylamin der Formel III, Hal-(CR₃R₄)_n-NR₅R₆ (III),wobei Hal Cl, Br oder I darstellt und R₃, R₄, R₅, R₆ und n wie oben beschrieben sind, in Gegenwart einer Base, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben,
oder
b) Reagieren einer Verbindung of Formel (V)
wobei W, X, Y, Z, R₁, R₃, R₄ und n wie hier definiert sind und Hal ein Halogen ist, mit einer Verbindung der Formel HNR₅R₆, wobei R₅ und R₆ wie hier definiert sind, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben,
oder
c) Sulfonylieren einer Verbindung der Formel XVI
wobei W, X, Y, Z, R₃, R₄, R₅, R₆ und n wie hier definiert sind, mit einer Verbindung der Formel ClSO₂R₁, wobei R₁ wie hier definiert ist, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben,
oder
d) Reduzieren einer Verbindung der Formel XX
wobei W, X, Y, Z, R₁, R₃, R₄ und n wie hier definiert sind, um eine entsprechende Verbindung der Formel I zu ergeben, wobei R₅ und R₆ beide Wasserstoff sind,
oder
e) Reagieren einer Verbindung of Formel
wobei W, X, Y, Z, R₁, R₂, R₃, R₄, n und m wie hier definiert sind, mit Hydrazin, um eine entsprechende Verbindung der Formel I zu ergeben, wobei R₅ und R₆ beide Wasserstoff sind,
oder
f) Konvertieren einer basischen Verbindung der Formel I zu einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon oder umgekehrt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf herkömmliche Weise mittels Verfahren zubereitet, die in den folgenden Ablaufdiagrammen dargestellt sind, wobei Hal Cl, Br oder I darstellt.
Ablaufdiagramm I
Basen, die zur Verwendung beim erfindungsgemäßen Verfahren geeignet sind, umfassen starke Basen wie NaH, KOt-Bu, NaOH oder irgendeine herkömmliche Base, die in der Lage ist, ein Proton aus einem basischen Azaindolstickstoffatom zu entfernen.
Lösemittel, die sich zur Verwendung beim erfindungsgemäßen Verfahren eignen, umfassen polare Lösemittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Tetrahydrofuran oder Ähnliches. Werden zwei unvermischbare Lösemittel verwendet, kann ein Phasentransferkatalysator anwesend sein. Vorzugsweise kann bei der Zubereitung solcher Verbindungen der Formel I, wobei R₅ und R₆ H sind, die Verbindung der Formel II mit einer Base wie oben beschrieben in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators wie Tetrabutylammoniumhydrogensulfat zur Reaktion gebracht werden, um die gewünschte Verbindung der Formel I zu ergeben, wobei R₅ und R₆ H sind.
Alternativ können Verbindungen der Formel I, wobei R₅ und R₆ H (Ia) sind, zubereitet werden durch Reaktion der Verbindung der Formel II mit einer Di-Haloalkyl-Verbindung der Formel IV, um das 1-(Haloalkyl)Azaindol der Formel V zu erhalten, durch Reaktion des Azaindols der Formel V mit Kaliumphthalimid, um die Zwischenverbindung der Formel VI zu erhalten und durch Reaktion dieser Zwischenverbindung mit Hydrazin, um die gewünschte Verbindung der Formel Ia zu liefern. Die Reaktionssequenz ist im Ablaufdiagramm II dargestellt, wobei Hal Cl, Br oder I ist.
Ablaufdiagramm II
Verbindungen der Formel V können auch direkt mit einem Amin, HNR₅R₆, reagiert werden, um Verbindungen der Formel I zu erhalten. Verbindungen der Formel II können mittels herkömmlicher synthetischer Verfahren und erforderlichenfalls mittels Standardtrennungs- und Isolierungstechniken zubereitet werden. Zum Beispiel kann eine Nitropyridinverbindung der Formel VII mit einer Chlormethylsulfonylverbindung der Formel VIII in Gegenwart einer starken Base reagiert werden, um die Zwischenverbindung der Formel IX zu ergeben; diese Zwischenverbindung der Formel IX kann dann mit einem reduzierenden Mittel wie Fe, Zn oder Sn in Gegenwart einer Säure bearbeitet werden, um das Amin der Formel X zu ergeben; dieses Amin kann dann mit dem geeigneten Orthoester der Formel XI acyliert werden, um die Verbindung der Formel XII zu ergeben, und diese Verbindung kann in Gegenwart einer Base zyklisiert werden, um das gewünschte 3-Sulfonylazaindol der Formel II zu ergeben. Das allgemeine synthetische Verfahren ist bei W. Wojciechowski und M. Makosza, Synthesis [Synthese] 1986, 651-653 beschrieben. Die Reaktionssequenz ist im Ablaufdiagramm III dargestellt.
Ablaufdiagramm III
Verbindungen der Formel II können auch direkt von einer Azaindolverbindung ausgehend zubereitet werden, d. h. ein Azaindol der Formel XIII kann mit Iod, optional in Gegenwart von Kl, reagiert werden, um das entsprechende 3-Iodazaindol der Formel XIV zu ergeben, und dieses 3-Iodazaindol kann mit einem geeigneten Thiol der Formel XV verknüpft werden, um das 3-Thioazaindol der Formel XVI zu ergeben. Diese Verbindung der Formel XVI kann dann unter Verwendung herkömmlicher Oxidationsreagenten wie H₂O₂, m-Chlorperbenzoesäure oder Ähnlichem oxidiert werden, um die Zwischenverbindung der Formel II zu liefern. Die Reaktion ist im Ablaufdiagramm IV dargestellt.
Ablaufdiagramm IV
Alternativ kann die 3-Thioazaindol-Zwischenverbindung der Formel XVI in einem einzigen Schritt aus dem Azaindol der Formel XIII durch Reaktion dieser Verbindung der Formel XIII mit dem Thiol der Formel XV in Gegenwart von Iod, vorzugsweise in einem polaren Lösemittel wie wässrigem Alkohol zubereitet werden. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel II können dann zu den gewünschten Verbindungen der Formel I durch Alkylierung des basischen Azaindolstickstoffs weiterbehandelt werden, wie es in den Ablaufdiagrammen I und II oben dargestellt ist.
Die Verbindungen der Formel XIII können auch in die gewünschten Verbindungen der Formel I konvertiert werden, wobei R₅ und R₆ nicht H (Ia) sind, durch Reaktion des Azaindols der Formel XIII mit einem Amin der Formel IIIa, wobei R₅ und R₆ nicht H sind, um die N-alkylierte Verbindung der Formel XVII zu erhalten, und durch Reaktion der Verbindung der Formel XVII mit einem Sulfonylchlorid der Formel XVIII, optional in Gegenwart eines Reagenten wie Ag(OSO₂CF₃) oder Bi(OSO₂CF₃)₃, um die gewünschte Verbindung der Formel Ia zu ergeben. Auf ähnliche Weise können die Verbindungen der Formel I, wobei R₅ und R₆ H sind (Ib), direkt aus der Zwischenverbindung der Formel XIII zubereitet werden durch Reaktion der Zwischenverbindung der Formel XIII mit einem Nitril der Formel XIX, um die entsprechende alkylierte Verbindung der Formel XX zu erhalten; durch Sulfonylieren der Verbindung der Formel XX, um die Verbindung der Formel XXI zu erhalten und Reduktion der Verbindung der Formel XXI mittels herkömmlicher reduzierender Reagenzien wie Boran in Tetrahydrofuran (THF), um die gewünschten Verbindungen der Formel Ib zu erhalten. Die Reaktionen sind im Ablaufdiagramm V dargestellt, wobei Hal Cl, Br oder I darstellt.
Ablaufdiagramm V
Vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems verwendet werden, die mit dem 5-HT6-Rezeptor in Zusammenhang stehen oder durch diesen beeinflusst werden, einschließlich motorischer, Stimmungs-, Persönlichkeits-, Verhaltens-, psychiatrischer, kognitiver, neurodegenerativer oder ähnlicher Störungen, zum Beispiel der Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, des Aufmerksamkeitsdefizits, der Angst, Epilepsie, Depression, obsessiven Zwangsstörung, von Schlafstörungen, neurodegenerativen Störungen (wie Schädeltrauma oder Schlaganfall), Essstörungen (wie Anorexie oder Bulimie), der Schizophrenie, des Gedächtnisschwunds, von Störungen im Zusammenhang mit dem Entzug von Alkohol- oder Nikotinabusus oder Ähnlichem oder gewisser Magen-Darmstörungen wie des Reizdarmsyndroms. Dementsprechend schlägt vorliegende Offenlegung ein Verfahren zur Behandlung einer Störung des Zentralnervensystems vor, die mit dem 5-HT6-Rezeptor in Zusammenhang steht oder durch diesen beeinflusst wird, bei einem dieser Behandlung bedürfenden Patienten, das die Verabreichung an diesen Patienten einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I wie oben beschrieben beinhaltet. Die Verbindungen können auf orale oder parenterale oder irgendeine andere Weise verabreicht werden, die üblicherweise als wirksame Verabreichung eines therapeutischen Wirkstoffs bei einem diesen Wirkstoff benötigenden Patienten bekannt ist.
Der Begriff „verabreichen", wie er hier in Bezug auf die Verabreichung einer von der Erfindung erfassten Verbindung oder Substanz verwendet wird, bedeutet entweder das direkte Verabreichen einer solchen Verbindung oder Substanz, oder das Verabreichen einer Arzneimittelvorstufe, eines Derivats oder Analogs, die oder das eine äquivalente Menge der Verbindung oder Substanz innerhalb des Körpers bilden oder bildet.
Die therapeutisch wirksame Menge, die zur Behandlung einer spezifischen ZNS-Störung verabreicht wird, kann je nach dem spezifischen zu behandelnden Zustand oder den spezifischen zu behandelnden Zuständen, der Größe, dem Alter und dem Reaktionsmuster des Patienten, der Schwere der Störung, der Beurteilung des behandelnden Arztes und Ähnlichem variieren. Im Allgemeinen können die wirksamen Mengen für die tägliche orale Verabreichung etwa 0,01 bis 1000 mg/kg betragen, vorzugsweise etwa 0,5 bis 500 mg/kg, und wirksame Mengen für die parenterale Verabreichung können etwa 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,5 bis 50 mg/kg betragen.
In der gegenwärtigen Praxis werden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Verabreichung der Verbindung oder eines Vorläufers davon in fester oder flüssiger Form verabreicht, entweder pur oder in Kombination mit einem oder mehreren herkömmlichen pharmazeutischen Trägern oder Hilfsstoffen. Dementsprechend schlägt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I wie oben beschrieben umfasst.
Für die Verwendung in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung geeignete Feststoffträger schließen eine oder mehrere Substanzen ein, die auch als Geschmacksstoff, Schmiermittel, Lösungsvermittler, Suspendiermittel, Füllmittel, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel, Tablettenauflösungsmittel oder Einkapselungsmaterialien dienen. In Pulvern kann der Träger ein fein zerteilter Feststoff sein, der sich in einer Beimengung mit einer fein zerteilten Verbindung der Formel I befindet. In Tabletten kann die Verbindung der Formel I mit einem Träger vermischt sein, der die notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Proportionen und in die gewünschte Form und Größe gepresst besitzt. Solche Pulver und Tabletten können bis zu 99 Gew.-% der Verbindung der Formel I beinhalten. Für die Verwendung in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung geeignete Feststoffträger schließen Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zuckerarten, Laktose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, Wachse mit niedrigem Schmelzpunkt und Ionenaustauschharze ein.
Jeder pharmazeutisch annehmbare flüssige Träger, der für die Zubereitung von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Elixieren geeignet ist, kann in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet werden. Verbindungen der Formel I können in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger wie Wasser, einem organischen Lösemittel oder einem pharmazeutisch annehmbaren Öl oder Fett oder einer Mixtur davon gelöst oder suspendiert sein. Diese flüssige Zusammensetzung kann andere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe wie Lösungsvermittler, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Suspendiermittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren, Osmoseregulatoren oder Ähnliches enthalten. Beispiele flüssiger, für die orale und parenterale Verabreichung geeigneter Träger umfassen Wasser (das insbesondere oben genannte Zusatzstoffe enthält, z. B. Zellulosederivate, vorzugsweise eine Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung), Alkohole (einschließlich Monohydrat- und Polyalkohole, z. B. Glykole) oder ihre Derivate oder Öle (z. B. fraktioniertes Kokosnussöl oder Erdnussöl). Für die parenterale Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester wie das Ethyloleat oder Isopropylmyristat sein.
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen, die sterile Lösungen oder Suspensionen sind, eignen sich für die intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Für die orale Verabreichung geeignete erfindungsgemäße Zusammensetzungen können entweder in flüssiger oder fester Zusammensetzungsform vorliegen.
Zum klareren Verständnis und zur deutlicheren Veranschaulichung der Erfindung sind nachstehend spezifische Beispiele der Erfindung ausgeführt. Die folgenden Beispiele dienen nur der Veranschaulichung und sollen nicht dahingehend ausgelegt werden, als schränkten sie den Erfindungsumfang ein und unterlägen in jedem Fall den Grundsätzen der Erfindung.
Der Begriff HNMR bezeichnet Protonen-Kernspinresonanz. Die Begriffe CH₂Cl₂ und DMF bezeichnen jeweils Methylenchlorid und Dimethylformamid. Sämtliche Chromatographie wird mit SiO₂ als Träger durchgeführt.
BEISPIEL 1
Zubereitung von 3-(Phenylthio)-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin
Eine Lösung von Methylphenylsulfoxid (8,33 g, 59,4 mmol) in CH₂Cl₂ wird auf –78°C abgeschreckt und tropfweise mit Trifluoressigsäureanhydrid (4,1 ml, 5,3 mmol) behandelt. Nach Rühren für 30 Minuten bei –78°C wird eine Lösung von 7-Azaindol (5,2 g, 44,0 mmol) in CH₂Cl₂ zugefügt. Nach 30 Minuten bei –78°C wird Triethylamin (74 ml, 534 mmol) zugefügt und man lässt die Reaktion Raumtemperatur erreichen. Nach Rühren während 3,5 Tage wird die Reaktion im Vakuum konzentriert, mit gesättigter wässriger NaHCO₃ behandelt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Auszüge werden vereint und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wird aus Methanol/H₂O kristallisiert und aus CH₂Cl₂/Hexan rekristallisiert, um die Titelverbindung als gebrochen weißen Feststoff zu ergeben, 1,26 g, Schmelzpunkt 188-189°C, charakterisiert durch Massenspektral- und HNMR-Analysen.
BEISPIEL 2
Zubereitung von 3-(Phenylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[2,3-blPyridin
Eine Lösung von 3-(Phenylthio)-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin (100 mg, 0,44 mmol) in t-Butylalkohol wird mit MnSO₄H₂O (4 mg, 0,020 mmol) behandelt und auf 0°C abgekühlt. Eine Mixtur von 30% wässrigem Wasserstoffperoxid (500 mg, 4,41 mmol) und 0,2 N wässriger NaHCO₃ (7,5 ml) wird dazugetropft. Die Reaktion wird für 23 Stunden bei 20°C gerührt, mit gesättigter wässriger NaHCO₃ verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Auszüge werden über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Chromatographie (1:50 Methanol:CH₂Cl₂) des resultierenden Rests ergibt ein Feststoffprodukt, das aus CH₂Cl₂/Hexan rekristallisiert wird, um die Titelverbindung als rötlich-weißen Feststoff zu ergeben, 58 mg, Schmelzpunkt >250°C, charakterisiert durch Massenspektral- und HNMR-Analysen.
BEISPIEL 3
Zubereitung von 1-(2-Chlorethyl)-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin
Eine Lösung von 3-(Phenylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin (4,30 g, 16,6 mmol) in 1,2-Dichlorethan (33 ml, 420 mmol) wird mit Aliquat^®1(6,9 g) und 50% wässrigem NaOH (1,6 g, 20 mmol) behandelt. Die Reaktion wird für 6 Stunden bei 45°C gerührt. Die abgekühlte Lösung wird mit H₂O (200 ml) verdünnt und mit CH₂Cl₂ (3 × 250 ml) extrahiert. Die vereinten CH₂Cl₂-Auszüge werden über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert zu einem braunen Gummi. Dieser Gummi wird chromatographiert (1:4 Ethylacetat:Hexanen) und dann aus Ethylacetat:Hexanen kristallisiert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern, 3,84 g, Schmelzpunkt 117-119°C, charakterisiert durch Massenspektral- und HNMR-Analysen.
Tricaprylmethylammoniumchlorid, hergestellt von Aldrich, Milwaukee, WI
BEISPIEL 4
Zubereitung von 2-2-[3-(Phenylsulfonyll-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl]Ethyl}-1H-Isoindol-1,3(2H)-Dion
Eine Lösung von 1-(2-Chlorethyl)-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin (3,84 g, 12,0 mmol) in DMF wird mit Kaliumphthalat (2,78 g, 15,0 mmol) behandelt, auf 115°C für 16 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Auszüge werden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wird aus CH₂Cl₂/Hexan kristallisiert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern, 4,54 g, charakterisiert durch HNMR-Analyse.
BEISPIEL 5
Zubereitung von 2-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Pyrrolof2,3-b]Pyridin-1-yl]Ethylamindihydrochlorid
Eine Lösung von 2-{2-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1- yl]Ethyl}-1H-Isoindol-1,3(2H)-Dion (4,54 g, 10,5 mmol) in Dioxan wird mit wasserfreiem Hydrazin (8,3 ml, 265 mmol) behandelt, auf 50°C für 3 Stunden erhitzt, im Vakuum konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinten Auszüge werden über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, um einen klaren Gummirest zu ergeben. Die Chromatographie (1:9 Methanol:CH₂Cl₂) des Rests ergibt das freie Amin der Titelverbindung als klaren Gummi. Das freie Amin wird in Ethanol gelöst, mit 2N wässriger HCl gesäuert und im Vakuum konzentriert. Die Kristallisation des resultierenden Rests aus Ethanol/Ether ergibt die Titelverbindung als weißen Feststoff, 3,20 g, Schmelzpunkt 195-197°C, charakterisiert durch Massenspektral- und HNMR-Analysen.
BEISPIEL 6
Zubereitung von N,N-Dimethyl-N-{2-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl]Ethyl}Amindihydrochlorid
Eine Lösung von 3-(Phenylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin (400 mg, 1,55 mmol) in trockenem DMF wird auf 0°C abgeschreckt, mit Natriumhydrid (60% in Öl, 97 mg, 2,43 mmol) behandelt, für 3 Stunden bei 20°C gerührt, auf –20°C abgekühlt, mit 2-(Dimethylamino)-Ethylchloridhydrochlorid (336 mg, 2,33 mmol) behandelt, bei 60°C für 16 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser gelöscht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Auszüge werden vereint, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, um das freie Amin der Titelverbindung als gelblichen Gummi zu ergeben. Der Gummi wird in Ethanol gelöst, mit 1N wässriger HCl behandelt und im Vakuum konzentriert. Die Kristallisation des resultierenden Rests aus Ethanol/Ether liefert die Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff, 111 mg, Schmelzpunkt 214-217°C, charakterisiert durch Massenspektral- und HNMR-Analysen.
BEISPIEL 7
Zubereitung von 2-{3-(4-Methylphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[2,3-blPyridin-1-yl}Ethylamindihydrochlorid
Unter Anwendung im Wesentlichen derselben Verfahren wie in den BEISPIELEN 1 bis 6 oben beschrieben und unter Verwendung von 7-Azaindol und Methyl p-Tolylsulfoxid als Ausgangsmaterialien wird das Titelprodukt als weißen Feststoff erhalten, Schmelzpunkt 215-217°C, charakterisiert durch Massenspektral- und HNMR-Analysen.
BEISPIEL 8
Zubereitung of 3-Iod-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin
Eine Lösung von 7-Azaindol (20,0 g, 169 mmol) in Ethanol wird mit Iod (57,9 g, 228 mmol), Kaliumiodid (37,8 g, 228 mmol) und 1N wässrigem NaOH (204 ml, 204 mmol) behandelt. Nach Rühren für 4 Stunden bei 20°C wird die Reaktion mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Auszüge werden vereint und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wird aus Methanol/Wasser kristallisiert, um die Titelverbindung als rötlichweißen Feststoff zu liefern, 35,4 g, Schmelzpunkt 201-204°C, charakterisiert durch Massenspektral- und HNMR-Analysen.
BEISPIEL 9
Zubereitung von 3-[(4-Fluorphenyl)Thio]-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin
Eine Lösung von 3-Iod-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin (4,0 g, 16,4 mmol) in DMF wird mit 4-Fluorbenzolthiol (2,09 ml, 19,7 mmol), Kaliumcarbonat (3,40 g, 24,6 mmol) und Kupferiodid (4,21 g, 22,1 mmol) behandelt. Die Reaktionsmixtur wird auf 65°C für 4 Stunden erhitzt, abgekühlt, mit konz. wässriger NH₄OH verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Auszüge werden vereint, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Chromatographie (1:50 Methanol:CH₂Cl₂) des Rests, gefolgt von Methanol/H₂O Kristallisation ergibt die Titelverbindung als gebrochen weißen Feststoff, 3,56 g, Schmelzpunkt 183-184°C, charakterisiert durch Massenspektral- und NMR-Analysen.
BEISPIEL 10
Zubereitung von 3-[(4-Fluorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolof2,3-b]Pyridin
Eine Lösung von 3-[(4-Fluorphenyl)Thio]-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin (3,36 g, 13,8 mmol) in Aceton wird mit einer Lösung von NaHCO₃ (2,90 g, 34,5 mmol) in Wasser behandelt. Die Reaktion wird dann mit Oxone^®1 (25,5 g, 41,4 mmol) behandelt, für 3 Stunden bei 20°C gerührt, mit Wasser verdünnt, in einem Eiswasserbad abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben, 1,73 g, Schmelzpunkt 212-213°C, charakterisiert durch Massenspektral- und NMR-Analysen.
¹2KHSO₅·KHSO₄·K₂SO₄, hergestellt von DuPont, Wilmington, DE.
BEISPIEL 11
Zubereitung von 2-{3-[(4-Fluorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl}Ethylaminhydrochlorid
Unter Anwendung im Wesentlichen derselben Verfahren wie in den BEISPIELEN 3 bis 5 oben beschrieben und unter Verwendung von 3-[(4-Fluorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin als Substrat wird das Titelprodukt als weißen Feststoff erhalten, Schmelzpunkt 193-197°C, charakterisiert durch Massenspektral- und HNMR-Analysen.
BEISPIEL 12
Zubereitung von 2-{3-[(3-Chlorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl}Ethylamindihydrochlorid
Unter Anwendung im Wesentlichen derselben wie oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung von 3-Iod-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin und 3-Chlorbenzolthiol als Ausgangsmaterialien wird das Titelprodukt als weißer Feststoff erhalten, Schmelzpunkt 203-206°C, charakterisiert durch Massenspektral- und HNMR-Analysen.
BEISPIELE 13–30
Zubereitung von N-N-Dimethyl-N-(2-{3-[(substituiertem Phenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[2,3-blPyridin-1-yl}Ethyl)Aminhydrochlorid
Unter Anwendung im Wesentlichen derselben Verfahren wie in den BEISPIELEN 4, 5, oder 6 oben beschrieben oder unter Anwendung der bei J. Alvarez-Builla et al., Synthetic Communications [Synthetische Mitteilungen], (1991) 21(4), 535-544 beschriebenen Methode und unter Verwendung des geeigneten 3-(substituierten Sulfonyl)-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridinsubstrats und des gewünschten Haloalkylamins werden die in Tabelle I dargestellten Produkte erhalten und durch Massenspektral- und HNMR-Analysen identifiziert.
Tabelle I
Tabelle I /Forts.)

^a Dihydrochloridsalz

BEISPIEL 31
Zubereitung von N,N-Dimethyl-N-[2-(1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl)Ethyl]Amin
Eine gerührte Lösung von 1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin (5,00 g, 42,3 mmol) in DMF bei Raumtemperatur wird mit 95% Natriumhydrid in Öl (3,78 g, 150 mmol) behandelt. Nachdem die Gasentwicklung nachlässt, wird die Reaktionsmixtur mit 2-(Dimethylamino)-Ethylchloridhydrochlorid (6,40 g, 44,4 mmol) behandelt, für 16 Stunden gerührt und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wird zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird getrennt, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als ein Öl zu erhalten, 6,50 g (81 % Ausbeute), identifiziert durch HNMR- und Massenspektralanalyse.
BEISPIEL 32
Zubereitung of N,N-Dimethyl N-(2-{3-[(3-Fluorphenvl) Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[2,3-blPyridin-1-yl}Ethyl) Amindihydrochlorid
Eine gerührte Lösung von N,N-Dimethyl-N-[2-(1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl)Ethyl]Amin (1,66 g, 8,8 mmol) in Nitrobenzol wird mit 3-Fluorphenylsulfonylchlorid (1,88 g, 9,7 mmol) unter Stickstoff, gefolgt von Silbertrifluormethylsulfonat (2,94 g, 11,4 mmol) behandelt, auf 100°C für 22 Stunden erhitzt, abgekühlt und durch einen Wattebausch filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser und gesättigter wässriger NaHCO₃ behandelt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die Auszüge werden vereint, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wird chromatographiert unter Elution mit 2:98 konzentriertem NH₄OH:Ethanol, um das freie Amin der Titelverbindung als visköses Öl zu ergeben, das erstarrt (1,25 g, 41%). Das freie Amin wird in warmem Ethanol gelöst, mit 4M HCl in Dioxan behandelt und filtriert. Der Filterkuchen wird getrocknet, um das Titelprodukt als blassgelben Feststoff zu ergeben, 1,07 g (29% Ausbeute), Schmelzpunkt 191-192°C, identifiziert durch Massenspektral- und HNMR-Analysen.
BEISPIELE 33–56
Zubereitung von N-{[2-(3-Arylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl]Ethyl}Amin Derivate
Unter Anwendung im Wesentlichen desselben Verfahrens wie oben beschrieben und Verwendung des geeignet N1-substituierten 1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridinsubstrats und des gewünschten Arylsulfonylchlorids werden die in Tabelle II dargestellten Verbindungen erhalten und durch Massenspektral- und HNMR-Analysen charakterisiert.
Tabelle II

^a Dihydrochloridsalz
^b Schäume

Tabelle II (Forts.)
BEISPIEL 57
Zubereitung von N-(2-{3-[(3-Chlorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl}Ethyl)-N-Methylaminhydrochlorid
Eine gerührte Lösung unter Stickstoff von N-(2-{3-[(3-Chlorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl}Ethyl)-N,N-Dimethylamin (0,540 g, 1,49 mmol) in 1,2-Dichlorethan wird mit 1-Chlorethylchloroformat (0,40 ml, 3,7 mmol) behandelt, auf Refluxtemperatur für 2 Stunden erhitzt, abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wird mit Ethanol behandelt, auf Refluxtemperatur für 2 Stunden erhitzt und im Vakuum konzentriert. Dieser resultierende Rest wird chromatographiert unter Verwendung von 2:98 konzentriertem NH₄OH:Ethanol als Eluent, um das freie Amin des Titelprodukts als halbfesten Stoff zu ergeben (311 mg, 60%). Das freie Amin wird in Ethanol gelöst, mit 4M HCl in Dioxan behandelt und filtriert. Der Filterkuchen wird getrocknet, um das Titelprodukt als blassgelben Feststoff zu ergeben, 274 mg (48% Ausbeute), Schmelzpunkt 263-265°C (dek.), identifiziert durch Massenspektral- und HNMR-Analysen.
BEISPIELE 58–62
Zubereitung von N-{[2-(3-Arylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl]Ethyl}Amin Derivate
Unter Anwendung im Wesentlichen desselben Verfahrens wie oben beschrieben und Verwendung des geeigneten N-(N,N-disubstituierten Aminoalkyl)-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridinsubstrats werden die in Tabelle III dargestellten Verbindungen erhalten und charakterisiert durch Massenspektral- und HNMR-Analysen.
Tabelle III
BEISPIEL 63
Zubereitung von 1-(1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl)Acetonitril
Eine gerührte Lösung von 1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin (5,06 g, 42,8 mmol) in DMF bei Raumtemperatur wird portionsweise mit 95% Natriumhydrid (1,10 g, 43,5 mmol) behandelt. Nachdem die Gasentwicklung nachlässt, wird die Reaktionsmixtur mit Bromacetonitril (3,00 ml, 43,1 mmol) behandelt, für 16 Stunden gerührt und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wird zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird getrennt, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Dieser Rest wird chromatographiert unter Elution mit 1:3 EtOAc:Hexanen, um die Titelverbindung als wachsartigen Feststoff zu erhalten, Schmelzpunkt 77-79°C, identifiziert durch HNMR- und Massenspektralanalysen.
BEISPIEL 64
Zubereitung von 1-3-(Phenylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[2,3-blPyridin-1-yl]Acetonitril
Eine gerührte Lösung von 1-(1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl)Acetonitril (0,68 g, 4,33 mmol) in Nitrobenzol wird mit Benzolsulfonylchlorid (0,57 ml, 4,4 mmol) und Silbertrifluormethansulfonat (1,50 g, 5,8 mmol) behandelt, auf 125°C für 16 Stunden erhitzt, abgekühlt und zwischen gesättigter wässriger NaHCO₃ und CH₂Cl₂ aufgeteilt. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wird chromatographiert unter Elution anfänglich mit 1:4 EtOAc:Hexanen und dann mit 1:2 EtOAc:Hexanen, um die Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff zu liefern, 0,70 g (54% Ausbeute), Schmelzpunkt 140-142°C, identifiziert durch Massenspektral- und HNMR-Analysen.
BEISPIEL 65
Zubereitung von 2-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl]Ethylamin
Eine Portion 1-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl]Acetonitril (0,30 g, 1,00 mmol) wird mit 1,0 M Boran in Tetrahydrofuran (THF) (4,0 ml, 4,0 mmol) in 0,5 ml Portionen bei Raumtemperatur behandelt, für 16 Stunden gerührt, mit 2,0 M HCl (15 ml) behandelt, auf 100°C für 2 Stunden erhitzt, in einem Eisbad abgekühlt, mit 2,5 M wässrigem NaOH behandelt und mit Ether extrahiert. Die Auszüge werden vereint, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als Öl zu ergeben, 0,180 g (60% Ausbeute), identifiziert durch HNMR- und Massenspektralanalysen.
BEISPIELE 66–68
Zubereitung von [3-(Arylsulfonyll-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl] Alkylamin Derivate
Unter Anwendung im Wesentlichen derselben Verfahren wie in den BEISPIELEN 64 und 65 oben beschrieben oder unter Verwendung des geeigneten 3-Arylsulfonyl-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-Acetonitrilsubstrats werden die in Tabelle IV dargestellten, durch Massenspektral- und HNMR-Analysen charakterisierten Verbindungen erhalten.
Tabelle IV

^a Hydrochlorid

BEISPIEL 69
Zubereitung von 4-Nitro-3-f(Phenylsulfonyl)Methyl]-Pyridin-N-Oxid
Unter Anpassung des Verfahrens von Makosza et al., Liebigs Ann. Chem. [Liebigs Chemiejahrbuch], 1984, 8-14, wird eine gerührte Mixtur von 4-Nitropyridin-N-Oxid (1,40 g, 10,0 mmol) und Chlormethylphenylsulfon (1,92 g, 10,0 mmol) in DMSO (25 ml) in einem kalten Wasserbad mit einer Lösung von KOH (4,0 g, 71 mmol) in DMSO behandelt, für 45 Minuten gerührt, in 1,0 M Salzsäure und Wasser gegossen und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die wässrige Phase wird filtriert und der Filterkuchen im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben, 1,20 g (41% Ausbeute). Die organischen Auszüge werden vereint, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der resultierende nasse Feststoff wird in kochendem Ethanol:Wasser (4:1) erhitzt und filtriert. Das Filtrat wird abgekühlt, konzentriert und filtriert. Dieser Filterkuchen wird im Vakuum getrocknet, um eine zusätzliche Portion der Titelverbindung zu erhalten, 0,967 g (74% Gesamtausbeute), Schmelzpunkt 219-220°C, identifiziert durch Massenspektral- und HNMR-Analysen.
BEISPIEL 70
Zubereitung von 3-Phenylsulfonyl-1H-Pyrrolo[3,2-c]Pyridin
Eine Mixtur von 4-Nitro-3-[(Phenylsulfonyl)Methyl]-Pyridin-N-Oxid (1,43 g, 4,90 mmol) in Methanol wird mit Ammoniumformat (1,54 g, 24,5 mmol) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,50 g) für 24 h auf 50°C erhitzt, mit zusätzlichem Ammoniumformat (0,63 g, 10 mmol) behandelt, für 30 Stunden auf Reflux erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wird in Ethanol:Wasser suspendiert und filtriert, um restlichen Katalysator zu entfernen. Dieses Filtrat wird konzentriert, abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird getrocknet, um einen hellbraunen Feststoff zu ergeben (0,60 g). Dieser Feststoff (0,55 g) wird mit Triethylorthoformat (1,84 ml, 11,1 mmol), Para-toluensulfonsäure (pTsOH) Monohydrat (42 mg, 0,22 mmol) und 1,2-Dichlorethan vermischt, auf Reflux für 7 h erhitzt und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wird in Tetrahydrofuran dispergiert, mit 1,0 M KOt-Bu in Tetrahydrofuran (3,1 ml, 3,1 mmol) behandelt, für 2 Stunden gerührt, mit gesättigter wässriger NH₄Cl und Wasser behandelt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die Auszüge werden vereint, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der resultierende orangefarbene Feststoffrest wird chromatographiert unter Elution anfänglich mit EtOAc, dann mit 10:90 Ethanol:EtOAc, um die Titelverbindung als einen gebrochen weißen Feststoff zu erhalten, 330 mg (58% Ausbeute), Schmelzpunkt 261-263°C, identifiziert durch Massenspektral- und HNMR-Analysen.
BEISPIEL 71
Zubereitung von N,N-Dimethyl-N-{2-[3-(PhenylsulfonyΠ-1H-Pyrrolo[3,2-c]Pyridin-1-yl]Ethyl}Amindihydrochlorid
Unter Anwendung im Wesentlichen desselben Verfahrens wie in BEISPIEL 6 oben beschrieben und Verwendung von 3-Phenylsulfonyl-1H-Pyrrolo[3,2-c]Pyridin bei Raumreaktionstemperaturen und einer 24-stündigen Reaktionsdauer wird die Titelverbindung als gebrochen weißer Feststoff erhalten, Schmelzpunkt 255-257°C, identifiziert durch Massenspektral- und HNMR-Analysen.
BEISPIEL 72
Zubereitung von 6-Methoxy-3-Nitro-2-[(Phenylsulfonyl)Methyl]-Pyridin
Eine 1 M KOt-Bu-Lösung in Tetrahydrofuran (50 ml, 50 mmol) wird auf –40°C abgekühlt, portionsweise mit einer Lösung von Chlormethylphenylsulfon (4,39 g, 23,0 mmol) und dann mit einer Lösung von 2-Methoxy-5-Nitropyridin (3,55 g, 23,0 mmol) in Tetrahydrofuran behandelt, für 45 Minuten bei –40°C gerührt, mit wasserfreier Essigsäure (3,0 g, 50 mmol) behandelt und filtriert. Der Filterkuchen wird luftgetrocknet, um die Titelverbindung als hellbraunen Feststoff zu ergeben, 5,70 g (80% Ausbeute), Schmelzpunkt 147-149°C, identifiziert durch Massenspektral- und HNMR-Analysen.
BEISPIEL 73
Zubereitung von 3-Amino-6-Methoxy-2-[(Phenylsulfonyl)Methyl]-Pyridin
Eine gerührte Mixtur von 6-Methoxy-3-Nitro-2-[(Phenylsulfonyl)Methyl]-Pyridin(6,17 g, 20,0 mmol) in Methanol und konzentrierter HCl (50 ml) wird mit dünnen Streifen einer Zinnfolie (10,0 g, 84,2 mmol) auf 60°C für 20 Stunden erhitzt und heiß filtriert. Das Filtrat wird über Eis und 2,5 N wässriges NaOH gegossen, für 0,5 Stunden gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wird luftgetrocknet, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern, 5,26 g (94% Ausbeute), identifiziert durch Massenspektral- und HNMR-Analysen.
BEISPIEL 74
Zubereitung von of N-{6-Methoxy-[2-(Phenylsulfonyl)Methyl]-Pyridin-3-yl}-Formamidinsäureethylester
Eine gerührte Mixtur von 3-Amino-6-Methoxy-2-[(Phenylsulfonyl)Methyl]-Pyridin (2,40 g, 8,62 mmol) in Triethylorthoformat (20 ml) und p- Toluensulfonsäure (pTsOH) Monohydrat (0,15 g, 0,788 mmol) wird auf 155°C für 48 Stunden erhitzt und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wird mit Hexanen verdünnt und filtriert, um das Titelprodukt als dunkelgelben Feststoff zu ergeben, 2,54 g (88% Ausbeute), identifiziert durch Massenspektral- und HNMR-Analysen.
BEISPIEL 75
Zubereitung von 5-Methoxy-3-Phenylsulfonyl-1H-Pyrrolo[3,2-b]Pyridin
Eine gerührte Lösung von N-{6-Methoxy-[2-(Phenylsulfonyl)Methyl]-Pyridin-3-yl}-Formamidinsäureethylester (2,54 g, 7,60 mmol) in DMSO wird mit pulverisiertem KOt-Bu (4,50 g, 38,0 mmol) behandelt, bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt, mit 10% wässrigem NH₄Cl behandelt und mit EtOAc extrahiert. Die Auszüge werden vereint, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wird aus EtOAc rekristallisiert, um die Titelverbindung als dunkelgelben Feststoff zu ergeben, 0,42 g (19% Ausbeute), Schmelzpunkt 223-225°C, identifiziert durch Massenspektral- und HNMR-Analysen.
BEISPIEL 76
Zubereitung von N,N-Dimethyl-N-{2-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[3,2-b]Pyridin-1-yl]Ethyl}Amindihydrochlorid
Eine gerührte Lösung von 5-Methoxy-3-Phenylsulfonyl-1H-Pyrrolo[3,2-b]Pyridin (0,288 g, 1,00 mmol) in trockenem Dimethylformamid wird mit 95% NaH (0,075 g, 2,97 mmol) behandelt, bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung nachlässt, mit 2-(Dimethylamino)Ethylchloridhydrochlorid (0,200 g, 1,39 mmol) behandelt, für 16 Stunden bei 80°C gerührt, im Vakuum konzentriert und zwischen Wasser und EtOAc aufgeteilt. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wird chromatographiert unter Elution mit EtOAc, dann mit 1:9 CH₃OH:EtOAc, um einen halbfesten Stoff zu erhalten (0,216 g, 60% Ausbeute des freien Amins). Der halbfeste Stoff wird in Ethanol gelöst und mit 4N HCl in Dioxan behandelt und filtriert. Der Filterkuchen wird getrocknet und mit Ether trituriert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben, 0,19 g, Schmelzpunkt 212-214°C, identifiziert durch Massenspektral- und HNMR-Analysen.
BEISPIEL 77
Zubereitung of N,N-Dimethyl-N-(2-{3-[(3-Fluorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[3,2-b]Pyridin-1-yl}Ethyl)Amindihydrochlorid
Unter Anwendung im Wesentlichen derselben Verfahren wie in den BEISPIELEN 6, 8, 9 und 10 oben beschrieben und unter Verwendung von 1-H-Pyrrolo[3,2-b]Pyridin als Ausgangsmaterial wird die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten, Schmelzpunkt 163-165°C, identifiziert durch Massenspektral- und HNMR-Analysen.
BEISPIELE 78–81
Zubereitung von N-{2-[3-(Arylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[3,2-b]Pyridin-1-yl]Ethyl}Amin Derivate
Unter Anwendung im Wesentlichen derselben Verfahren wie in den BEISPIELEN 72 bis 76 oben beschrieben und unter Verwendung des geeignet substituierten Nitrobenzol-Ausgangsmaterials und der Arylsulfonylchlorid- und Chlorethylamin-Reagenten werden die in Tabelle V dargestellten Verbindungen erhalten und identifiziert durch Massenspektral- und HNMR-Analysen.
Tabelle V
BEISPIEL 82
Vergleichende Auswertung der 5-HT6-Bindungsaffinität der Testverbindungen
Die Affinität der Testverbindungen für den Serotonin 5-HT6-Rezeptor wird auf folgende Weise bewertet. Kultivierte Hela-Zellen, die humane geklonte 5-HT6-Rezeptoren exprimieren, werden geerntet und bei niedriger Geschwindigkeit (1.000 × g) 10,0 Minuten lang zentrifugiert, um das Kulturmedium zu entfernen. Die geernteten Zellen werden im halben Volumen frischer physiologischer phosphatgepufferter Salzlösung suspendiert und erneut mit derselben Geschwindigkeit zentrifugiert. Dieser Vorgang wird wiederholt. Die gesammelten Zellen werden dann in zehn Volumina von 50 mM Tris.HCl (pH 7,4) und 0,5 mM EDTA homogenisiert. Das Homogenat wird bei 40.000 × g während 30,0 Minuten zentrifugiert und das Präzipitat gesammelt. Das erhaltene Pellet wird erneut in 10 Volumina Tris.HCl-Puffer suspendiert und erneut mit derselben Geschwindigkeit zentrifugiert. Das Endpellet wird in einem kleinen Volumen Tris.HCl-Puffer suspendiert und der Gewebeproteingehalt in Aliquoten von 10 bis 25 μl Volumina bestimmt. Rinderserumalbumin wird bei der Proteinbestimmung nach der von Lowry et al., J. Biol. Chem. [Zeitschrift für Biochemie], 193: 265 (1951) beschriebenen Methode als Standard verwandt. Das Volumen der suspendierten Zellmembranen wird angepasst, um eine Gewebeproteinkonzentration von 1,0 mg/ml der Suspension zu erhalten. Die zubereitete Membransuspension (10-fach konzentriert) wird in Aliquoten von 1,0 ml Volumina aufgeteilt und bis zur Verwendung bei den nachfolgenden Bindungsexperimenten bei –70°C gelagert.
Die Bindungsexperimente werden in einer 96-Well-Format-Mikrotiterplatte mit einem Gesamtvolumen von 200 μl durchgeführt. In jeden Well wird die folgende Mixtur gegeben: 80,0 μl des Inkubationspuffers, der in 50 mM Tris.HCl-Puffer (pH 7,4) zubereitet wurde, der 10,0 mM MgCl₂ und 0,5 mM EDTA und 20 μl von [³H]-LSD (S.A., 86,0 Ci/mmol, erhältlich bei Amersham Life Science) enthielt, 3,0 nM. Die Dissoziationskonstante K_D des [³H]LSD am humanen Serotonin 5-HT6-Rezeptor ist 2,9 nM, wie sie durch die Sättigungsbindung bei steigenden Konzentrationen des [³H]LSD bestimmt wurde. Die Reaktion wird durch die Schlusszugabe von 100,0 μl Gewebesuspension initiiert. Die nichtspezifische Bindung wird in Gegenwart von 10,0 μM Methiothepin gemessen. Die Testverbindungen werden mit einem Volumen von 20,0 μl zugefügt.
Die Reaktion lässt man im Dunkeln während 120 Minuten bei Raumtemperatur fortschreiten, nach welcher Zeit der gebundene Ligand-Rezeptor-Komplex auf einem 96-Well-Unifilter mit einem Packard Filtermate^® 196 Harvester herausgefiltert wird. Den gebundenen Komplex, der auf der Filterscheibe eingefangen ist, lässt man an der Luft trocknen und die Radioaktivität wird in einem Packard TopCount^® gemessen, der mit sechs Photomultiplikatordetektoren ausgerüstet ist, nach Zugabe von 40,0 μl eines Microscint^®-20 Leuchtstoffs in jeden flachen Well. Die Unifilterplatte wird hitzeversiegelt und in einem Packard TopCount^® mit einer Tritiumeffizienz von 31,0 % gezählt.
Die spezifische Bindung an den 5-HT6-Rezeptor wird als die gesamte gebundene Radioaktivität minus den in Gegenwart von 10,0 μM unmarkierten Methiothepins gebundenen Anteil definiert. Die Bindung in Gegenwart variierender Konzentrationen der Testverbindung wird als Prozentsatz der spezifischen Bindung in Abwesenheit der Testverbindung ausgedrückt. Die Resultate werden als gebundene %-Iog gegenüber Konzentrations-Iog der Testverbindung geplottet. Die nichtlineare Regressionsanalyse der Datenpunkte mit dem computerunterstützten Programm Prism^® ergab sowohl die IC₅₀- als auch die K_i-Werte der Testverbindungen mit 95% Vertrauensgrenzen. Eine lineare Regressionslinie der Datenpunkte wird geplottet, woraus der IC₅₀-Wert bestimmt wird, und der K_i Wert wird auf der Grundlage folgender Gleichung ermittelt: KI= IC50/(1 + L/KD),wobei L die Konzentration des verwendeten radioaktiven Liganden und K_D die Dissoziationskonstante des Liganden für den Rezeptor ist, beide in nM ausgedrückt.
Mit Hilfe dieses Assays werden folgende K_i-Werte bestimmt und mit den Werten verglichen, die mit repräsentativen Verbindungen erhalten werden, von denen man weiß, dass sie eine Bindung an den 5-HT6-Rezeptor aufweisen. Die Daten sind in nachstehender Tabelle VI dargestellt.
Tabelle VI
Tabelle VI (Forts.I)
Tabelle VI (Forts. II)
Wie man den oben dargestellten Resultaten entnehmen kann, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine signifikante Affinität für den 5-HT6-Rezeptor auf.

Claims

Verbindung der Formel I
wobei W N oder CR₇ ist, X N oder CR₈ ist, Y N oder CR₉ ist, Z N oder CR₁₀ ist unter der Voraussetzung, dass wenigstens eines, und nicht mehr als zwei, von W, X, Y und Z N sein muss N sein muss, n eine ganze Zahl von 2, 3, 4 oder 5 ist, R₁ eine optional substituierte C₁-C₆Alkyl-, C₃-C₇Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder ein optional substituiertes 8- bis 13-gliedriges bicyclisches oder tricyclisches Ringsystem ist, das ein N-Atom am Brückenkopf und optional 1, 2 oder 3 zusätzliche Heteroatome enthält, die aus N, O oder S ausgewählt sind, R₂ H, Halogen oder eine C₁-C₆Alkyl-, C₁-C₆Alkoxy, C₃-C₇Cycloalkyl-, Aryl oder Heteroarylgruppe, jede optional substituiert, ist, R₃ und R₄ ein jedes unabhängig N oder eine optional substituierte C₁-C₆Alkylgruppe ist, R₅ und R₆ ein jedes unabhängig H oder eine C₁-C₆Alkyl-, C₂-C₆Alkenyl-, C₂-C₆Alkynyl-, C₃-C₇Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, eine jede optional substituiert, ist oder R₅ und R₆ mit dem Atom, an das sie angeheftet sind, zusammen genommen werden können, um einen optional substituierten 5- bis 8-gliedrigen Ring zu bilden, der optional ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus O, NR₁₁ oder SO_m ausgewählt ist, R₇, R₈, R₉ und R₁₀ unabhängig H, Halogen, CN, OCO₂R₁₂, CO₂R₁₃, CONR₁₄R₁₅, SO_pR₁₆, NR₁₇R₁₈, OR₁₉, COR₂₀ oder eine C₁-C₆Alkyl-, C₂-C₆Alkenyl-, C₂-C₆Alkynyl-, C₃-C₇Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, eine jede optional substituiert, ist, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₆, R₁₉ und R₂₀ ein jedes unabhängig H oder eine C₁-C₆Alkyl-, C₂-C₆Alkenyl-, C₂-C₆Alkynyl-, C₃-C₆Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, eine jede optional substituiert, ist, R₁₄ und R₁₅ ein jedes unabhängig H oder eine optional substituierte C₁-C₆Alkylgruppe ist oder R₁₄ und R₁₅ mit dem Atom, an das sie angeheftet sind, zusammen genommen werden können, um einen 5-bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der optional ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus O, NR₂₂ oder S ausgewählt ist, R₁₇und R₁₈ ein jedes unabhängig H oder eine optional substituierte C₁-C₄Alkylgruppe ist oder R₁₇ und R₁₈ mit dem Atom, an das sie angeheftet sind, zusammen genommen werden können, um einen 5-bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, der optional ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus O, NR₂₁ oder SO_x ausgewählt ist, R₂₁ and R₂₂ ein jedes unabhängig H oder eine C₁-C₆Alkyl-, C₂-C₆Alkenyl-, C₃-C₇Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, eine jede optional substituiert, ist und m, p und x ein jedes unabhängig 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist oder ein Stereoisomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei die Begriffe folgende Bedeutungen haben: „Cycloheteroalkyl" bezeichnet ein 5 bis 7-gliedriges Ringsystem, das 1 Heteroatom oder 2 Heteroatome enthält, die dieselben oder unterschiedlich sein können und aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind und optional eine Doppelbindung enthalten, "Heteroaryl" bezeichnet ein fünf- bis zehngliedriges aromatisches Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, die dieselben oder unterschiedlich sein können und aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, "Aryl" bezeichnet ein carbocyclisches aromatisches Ringsystem, das 6 bis 14 C-Atome enthält, "optional substituiert" bedeutet die optionale Substitution durch einen bis drei der folgenden Substituenten, nämlich der Halogen-, Nitro-, Cyano-, Hydroxyl-, Alkyl-, Haloalkyl-, Alkoxy-, Haloalkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Formyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxyl-, Alkanoyl-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Carbamoyl-, Alkylamid-, Phenyl-, Phenoxy-, Benzyl-Benzyloxy-, Heteroaryl-, Cycloheteroalkyl- oder Cycloalkylgruppen, wobei ein Alkylsubstituent als eine Gruppe eines Teils einer Gruppe bis zu 6 C-Atome enthalten kann.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei W oder Z N ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei n 2 ist.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R₁ eine optional substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Imidazothiazolylgruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 4, wobei R₁ Phenyl, optional substituiert durch Halogen oder 1-Naphthyl oder 6-Chlorimidazo[1,2-b][1,3]Thiazol-5-yl, ist.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, wobei W CR₇, X CR₈ und Y CR₉ sind.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei X CR₈, Y CR₉ und Z CR₁₀ sind.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R₅ und R₆ ein jedes unabhängig H oder C₁-C₃Alkyl ist.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R₃ und R₄ H sind.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9, wobei R₂ H ist.
Verbindung nach Anspruch 1, die eine der folgenden Verbindungen darstellt: 2-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl]Ethylamin; 2-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[2,3-c]Pyridin-1-yl]Ethylamin; 2-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[3,2-c]Pyridin-1-yl]Ethylamin; 2-{3-[(4-Fluorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[3,2-b]Pyridin-1-yl}Ethylamin; 2-{3-[(4-Methylphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl}Ethylamin; 2-[3-(Naphth-1-yl)Sulfonyl)-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl]Ethylamin; 2-{3-[(6-Chlorimidazo[2,1-b][1,3]Thiazol-5-yl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl}Ethylamin; 2-{3-[(3-Chlorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl}Ethylamin; 2-{3-[(2-Chlorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[2,3-c]Pyridin-1-yl}Ethylamin; 2-{3-[(3-Methoxyphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[3,2-c]Pyridin-1-yl}Ethylamin; 2-{3-[(4-Fluorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[3,2-b]Pyridin-1-yl}Ethylamin; N,N-Dimethyl-N-(2-{3-[(3-Fluorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl}Ethyl)Amin; N,N-Dimethyl-N-{2-[3-(Naphth-1-ylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl]Ethyl}Amin; N,N-Dimethyl-N-(2-{3-[(6-Chlorimidazo[1,2-b][1,3]Thiazol-5-yl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl}Ethyl)Amin; N,N-Dimethyl-N-(2-{3-[(3-Chlorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1- yl}Ethyl)Amin; 3-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl]Propan-1-Amin; 3-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[2,3-c]Pyridin-1-yl]Propan-1-Amin; 3-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[3,2-c]Pyridin-1-yl]Propan-1-Amin; 3-{3-[(4-Fluorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[3,2-b]Pyridin-1-yl}Propan-1-Amin; 2-{6-Chlor-3-[(3-Chlorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl}Ethylamin; 2-{7-Chlor-3-[(2-Chlorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[2,3-c]Pyridin-1-yl}Ethylamin; 4-{3-[(3-Methoxyphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo(3,2-c]Pyridin-1-yl}Butan-1-Amin; 4-{3-[(4-Fluorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[3,2-b]Pyridin-1-yl}Butan-1-Amin; N,N-Dimethyl-N-{2-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[2,3-c]Pyridin-1-yl]Ethyl}Amin; N,N-Dimethyl-N-{2-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[3,2-c]Pyridin-1-yl]Ethyl}Amin; N,N-Dimethyl-N-{2-[3-(Thien-2-yl)-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl]Ethyl}Amin; N,N-Dimethyl-N-{2-[3-(Naphth-1-yl)-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl]Ethyl}Amin; N,N-Dimethyl-N-(2-{3-[(4-Fluorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[3,2-b]Pyridin-1-yl}Ethyl)Amin; N-Methyl-N-(2-{3-[(3-Chlorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl}Ethyl)Amin; N-Methyl-N-(2-{3-[(3-Fluorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl}Ethyl)Amin; N-Methyl-N-{2-[3-(Naphth-1-ylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl]Ethyl}Amin; N-Methyl-N-(2-{3-[(6-Chlorimidazo[1,2-b][1,3]Thiazol-5-yl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl}Ethyl)Amin; N-Methyl-N-(2-{3-[(2-Chlorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[2,3-c]Pyridin-1-yl}Ethyl)Amin; N-Methyl-N-(2-{3-[(3-Methoxyphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[3,2-c]Pyridin-1-yl}Ethyl)Amin; N-Benzyl-N-(2-{3-[(4-Fluorphenyl)Sulfonyl]-1H-Pyrrolo[3,2-b]Pyridin-1-yl}Ethyl)Amin; N,N-Dibenzyl-3-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridin-1-yl]Propan-1-Amin; 3-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[2,3-c]Pyridin-1-yl]Propan-1-Amin; 3-[3-(Phenylsulfonyl)-1H-Pyrrolo[3,2-c]Pyridin-1-yl]Propan-1-Amin; die Stereoisomere davon und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Verwendung einer Verbindung der Formel I nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11 oder eines Stereoisomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Zubereitung eines Medikamentes zur Behandlung von Krankheiten, die mit einem Gedächtnis-, Erkenntnisfähigkeits- und Lerndefizit einhergehen, zur Behandlung von Persönlichkeitsstörungen, von Verhaltensstörungen, von Bewegungs- oder motorischen Störungen, von Krankheiten, die mit einer Neurodegeneration zusammenhängen oder zur Entzugsbehandlung bei Abhängigkeit von Arzneimitteln, Drogen und sonstigen Missbrauchssubstanzen eines Patienten.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei eine solche Störung eine motorische, Angst- oder Erkenntnisfähigkeitsstörung ist.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei eine solche Störung eine neurodegenerative Störung ist.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei eine solche Störung eine Aufmerksamkeitsdefizit- oder obsessive Zwangsstörung ist.
Verwendung nach Anspruch 14, wobei eine solche Störung ein Schlaganfall oder Schädeltrauma ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung der Formel 1 wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11 beansprucht oder ein Stereoisomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Iwie in Anspruch 1 beansprucht oder eines Stereoisomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wobei das Verfahren einen der folgenden Schritte umfasst: a) Reagieren einer Verbindung of Formel II
wobei W, X, Y, Z, R₁ und R₂ wie oben beschrieben sind, mit einem Naloalkylamin der Formel III Hal-(CR₃R₄)_n-NR₅R₆ (III), wobei Hal Cl, Br oder I darstellt und R₃, R₄, R₅, R₆ und n wie oben beschrieben sind, in Gegenwart einer Base, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, oder b) Reagieren einer Verbindung of Formel (V):
wobei W, X, Y, Z, R₁, R₃, R₄ und n wie in Anspruch 1 definiert sind und Hal ein Halogen ist, mit einer Verbindung der Formel HNR₅R₆ wobei R₅ und R₆ wie in Anspruch 1 definiert sind, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, oder c) Sulfonylieren einer Verbindung der Formel XVI:
wobei W, X, Y, Z, R₃, R₄, R₅, R₆ und n wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel ClSO₂R₁, wobei R₁ wie in Anspruch 1 definiert ist, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, oder d) Reduzieren einer Verbindung der Formel XX:
wobei W, X, Y, Z, R₁, R₃, R₄ und n wie in Anspruch 1 definiert sind, um eine entsprechende Verbindung der Formel I zu ergeben, wobei R₅ und R₆ beide Wasserstoff sind, oder e) Reagieren einer Verbindung of Formel
wobei W, X, Y, Z, R₁, R₂, R₃, R₄, n und m wie in Anspruch 1 definiert sind, mit Hydrazin, um eine entsprechende Verbindung der Formel I zu ergeben, wobei R₅ und R₆ beide Wasserstoff sind, oder f) Konvertieren einer basischen Verbindung der Formel I zu einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon oder umgekehrt.