DE102015011861B4 - New cyclic carboxamides as NMDA NR2B receptor inhibitors - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen der allgemeinen Formel (I)oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze. Die vorliegende Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung welche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze enthalten und für die Verwendung als Medizin geeignet sind. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Human- oder Tiermedizin eingesetzt werden. Die vorliegende Erfindung liefert eine Methode zur Behandlung von Krankheiten welche mit NMDA Hyperaktivität, vorzugsweise mit NR2B Hyperaktivität, assoziiert sind, sowie eine Methode zur Behandlung von Patienten mit einer therapeutisch effektiven Menge von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze. Die vorliegende Erfindung liefert eine Methode zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems von Patienten, mit einer therapeutisch effektiven Menge von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze.The present invention provides compounds of general formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts. The present invention provides pharmaceutical compositions containing compounds of the general formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts and suitable for use as a medicine. The pharmaceutical compositions can be used in human or veterinary medicine. The present invention provides a method of treating diseases associated with NMDA hyperactivity, preferably with NR2B hyperactivity, and a method of treating patients with a therapeutically effective amount of compounds of general formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts. The present invention provides a method for treating diseases of the central nervous system of patients, comprising a therapeutically effective amount of compounds of general formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts.

Description

Technisches FeldTechnical field

Die Erfindung bezieht sich auf neue cyclische Carboxamide als NMDA NR2B Rezeptor Inhibitoren welche zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems eingesetzt werden können.The invention relates to novel cyclic carboxamides as NMDA NR2B receptor inhibitors which can be used for the treatment of diseases of the central nervous system.

Hintergrundbackground

Glutamat ist einer der weit verbreitesten Neurotransmitters im Gehirn. Ketamin wurde als Antagonist des glutaminergen Neurotransmitter Systems idendifiziert. In den 1990er Jahren wurde die Werkzeuge zur Identifizierung der Klassifizierung des glutaminergen Rezeptors weiter entwickelt. Glutamat hat eine Vielzahl von Wechselwirkungen im Gehirn. Es gibt zwei Hauptklassen von Rezeptoren, die ionotrophen und die metabotrophen Rezeptoren. Die ionotrophen Rezeptoren können unterteilt werden in die NMDA (N-methyl-D-aspartate) und in die nicht-NMDA Rezeptoren, welche als AMPA (Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid) und Kainatsäure-Rezeptoren unterteilt werden.Glutamate is one of the most common neurotransmitters in the brain. Ketamine has been identified as an antagonist of the glutaminergic neurotransmitter system. In the 1990s, the tools for identifying the classification of the glutaminergic receptor were further developed. Glutamate has a variety of interactions in the brain. There are two main classes of receptors, the ionotropic and the metabotrophic receptors. The ionotrophic receptors can be subdivided into the NMDA (N-methyl-D-aspartates) and non-NMDA receptors, which are called AMPA (amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid) and kainate acid receptors be divided.

Der NMDA Rezeptor ist ein heterotetramerischer Protein Komplex welcher aus Untereinheiten von NR1, NR2A, NR2B, NR2C, NR2D, NR3A und NR3B besteht.The NMDA receptor is a heterotetrameric protein complex consisting of subunits of NR1, NR2A, NR2B, NR2C, NR2D, NR3A and NR3B.

Die teilweise Kombination der Untereinheiten des NMDA Rezeptors ist von großer Bedeutung für dessen Funktionalität.The partial combination of the subunits of the NMDA receptor is of great importance for its functionality.

Neuere Untersuchungen zeigten, daß Ketamin einen lang anhaltenden antidepressiven Effekt in behandlungsresistenten Patienten aufweist. Andererseits zeigt insbesondere Ketamin starke psychotische Nebenwirkungen.Recent research has shown that ketamine has a long-lasting antidepressant effect in treatment-resistant patients. On the other hand, ketamine in particular shows strong psychotic side effects.

Der neuroprotektive Effekt von NR2B Antagonisten wurde zuerst für Ifenprodil beschrieben. Preskorn und andere konnten die antidepressive Wirkung von NR2B selektiven NMDA Antagonisten mit Taxiprodil (CP-101,606) in klinischen Studien mit behandlungsresistenten Patienten nachweisen. Zusätzlich wurden positive Effekte der Verbindung bei Patienten mit traumatischen Gehirnverletzungen festgestellt (Yurkewicz und andere, 2005). In beiden Studien wurden keine psychotomimetischen Nebenwirkungen beobachtet.The neuroprotective effect of NR2B antagonists was first described for ivfenprodil. Preskorn and others demonstrated the antidepressant effects of NR2B selective NMDA antagonists with taxiprodil (CP-101,606) in clinical trials in treatment-resistant patients. In addition, positive effects of the compound were found in patients with traumatic brain injuries (Yurkewicz et al, 2005). In both studies no psychotomimetic side effects were observed.

Diese Daten zeigen das NR2B selektive NMDA Angagonisten ihr therapeutisches Potential ohne schwerwiegende Nebenwirkungen entfalten, im Gegensatz zu nicht selektiven NR2B NMDA Antagonisten.These data demonstrate that NR2B selective NMDA angagonists exert their therapeutic potential without serious side effects, as opposed to non-selective NR2B NMDA antagonists.

Obwohl eine Reihe von selektiven NR2B Hemmern bekannt sind, ist deren klinische Entwicklung begleitet von Problemen wie kardiovaskulären Nebenwirkungen, toxikologischen Problemen oder pharmazeutischen Eigenschaften.Although a number of selective NR2B inhibitors are known, their clinical development is accompanied by problems such as cardiovascular side effects, toxicological problems or pharmaceutical properties.

Daher besteht ein Bedarf an neuen NR2B Hemmern, welche potent und gut tolerabel sind und oral bzw. i. v. appliziert werden können.Therefore, there is a need for new NR2B inhibitors which are potent and well tolerated and are orally or i. v. can be applied.

Cyclische Carboxamide mit der allgemeinen Formel (I) sind bisher nicht als Hemmer des NR2B Rezeptors bekannt.Cyclic carboxamides of general formula (I) are not previously known as inhibitors of NR2B receptor.

Bristol-Myers Squib Company beschrieb in WO 2013/049119 A1 selektive NR2B Antagonisten mit folgender allgemeinen Formel und einem ausgewählten Beispiel.Bristol-Myers Squib Company described in WO 2013/049119 A1 selective NR2B antagonists with the following general formula and a selected example.

Figure DE102015011861B4_0002
Figure DE102015011861B4_0002

Pfizer beschrieb in WO 96/08485 A1 Chinoxalindione als NMDA Rezezetor Antagonisten mit folgender allgemeinen Formel.Pfizer described in WO 96/08485 A1 Chinoxalindione as NMDA Rezezetor antagonists with the following general formula.

Figure DE102015011861B4_0003
Figure DE102015011861B4_0003

Sqibb Bristol Myers Co., US, beschrieb in WO 2013049119 A1 selektive NR2B Antagonisten mit zum Beispiel folgender Verbindung:

Figure DE102015011861B4_0004
Sqibb Bristol Myers Co., US, described in WO 2013049119 A1 selective NR2B antagonists with, for example, the following compound:
Figure DE102015011861B4_0004

Pfizer Inc., Japan, beschrieben in WO 2005080317 A2 therapeutische Amid-Derivate als Antagonisten des NMDA NR2B Rezeptors mit zum Beispiel folgender Verbindung:

Figure DE102015011861B4_0005
Pfizer Inc., Japan, described in WO 2005080317 A2 therapeutic amide derivatives as antagonists of the NMDA NR2B receptor with, for example, the following compound:
Figure DE102015011861B4_0005

F. Hoffmann-La Roche, Basel, beschrieb in WO 2002060877 A1 Imidazol-Derivate mit hoher Affinität als Blocker zu NMDA Subtyp-selektiven Rezeptoren mit zum Beispiel folgender Verbindung:

Figure DE102015011861B4_0006
F. Hoffmann-La Roche, Basel, described in WO 2002060877 A1 High affinity imidazole derivatives as blockers to NMDA subtype-selective receptors with, for example, the following compound:
Figure DE102015011861B4_0006

F. Hoffmann-La Roche, Basel, beschrieb in WO 2003097637 A1 (Imidazol-1-yl-methyl)-pyridazine als NMDA Rezeptor Blocker mit zum Beispiel folgender Verbindung:

Figure DE102015011861B4_0007
F. Hoffmann-La Roche, Basel, described in WO 2003097637 A1 (Imidazol-1-yl-methyl) -pyridazine as NMDA receptor blocker with, for example, the following compound:
Figure DE102015011861B4_0007

Takeda Pharmaceuticals Company Limited, Osaka, beschrieb in US 20090270359 A1 4-(Cyanophenyl)-pyrazole als Androgen Rezeptor Antagonisten mit zum Beispiel folgender Verbindung:

Figure DE102015011861B4_0008
Takeda Pharmaceuticals Company Limited, Osaka, described in US 20090270359 A1 4- (cyanophenyl) -pyrazoles as androgen receptor antagonists with, for example, the following compound:
Figure DE102015011861B4_0008

Yan, Ze-Yi, et. Al., beschrieben in Tetrahedron Assymetry, 2006, Vol. 17 (23), 3288–3293 die Synthese von (S)-[2-(4-Phenyltriazolylmethyl]-pyrrolidin. Bolje, Aljosa, et. al., beschrieben in Organic Letters, 2013, Vol. 15 (19), 5084–5087 die Herstellung von 2-[(4-Phenyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-pyridin.Yan, Ze-Yi, et. Al., Described in Tetrahedron Assymetry, 2006, Vol 17 (23), 3288-3293, the synthesis of (S) - [2- (4-phenyltriazolylmethyl) -pyrrolidine, Bolje, Aljosa, et al., Described in Organic Letters, 2013, Vol. 15 (19), 5084-5087 describe the preparation of 2 - [(4-phenyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl) methyl] -pyridine.

Figure DE102015011861B4_0009
Figure DE102015011861B4_0009

Ellis et. al. beschrieben in J. of Pharmacy and Pharmacology, 1964, Vol. 16, 400–402 die Synthese von 2-[(4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-imidazol-1-yl)ethyl]-pyridin. In WO 2011150156 A2 wird die Herstellung von 2-[2-[4-Phenyl-1H-imidazol-1-yl)ethyl]-chinazolin-4(3H)-on beschrieben.Ellis et. al. in J. of Pharmacy and Pharmacology, 1964, Vol. 16, 400-402 describe the synthesis of 2 - [(4- (3,4-dichlorophenyl) -1H-imidazol-1-yl) ethyl] -pyridine. In WO 2011150156 A2 the preparation of 2- [2- [4-phenyl-1H-imidazol-1-yl) ethyl] quinazolin-4 (3H) -one is described.

Figure DE102015011861B4_0010
Figure DE102015011861B4_0010

Merck Sharp and Dohme Corp. beschrieben in WO 2013192125 A1 die Synthese von 4-(3-Aminophenyl)-pyrazol-Derivaten.Merck Sharp and Dohme Corp. described in WO 2013192125 A1 the synthesis of 4- (3-aminophenyl) pyrazole derivatives.

Figure DE102015011861B4_0011
Figure DE102015011861B4_0011

In WO 201030967 A1 wird die Synthese von 4-{3-[1-(2-Morpholin-4-ylethyl)-1H-pyrrol-4-yl]phenoxy}chinolin-2-(1H)-on beschrieben.In WO 201030967 A1 the synthesis of 4- {3- [1- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -1H-pyrrol-4-yl] -phenoxy} -quinolin-2- (1H) -one is described.

Figure DE102015011861B4_0012
Figure DE102015011861B4_0012

Desweiteren sind die 2 Verbindungen 6-[2-[4-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]ethyl]-2-methyl-4(3H)-pyrimidinon und 5-[[4-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on mit den Registry-Nummern RN 1434772-59-4 und RN 1434256-97-9 aus dem Katalog von der Firma Chembridge bekannt, jedoch ohne Literaturangaben und Verwendungszwecke. Furthermore, the 2 compounds are 6- [2- [4- (3-chloro-4-fluorophenyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] ethyl] -2-methyl-4 (3H) -pyrimidinone and 5 - [[4- (3-chloro-4-fluorophenyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] methyl] -1,2-dihydro-3H-1,2,4-triazole 3-on with the registry numbers RN 1434772-59-4 and RN 1434256-97-9 from the catalog of the company Chembridge known, but without references and uses.

Figure DE102015011861B4_0013
Figure DE102015011861B4_0013

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) unterscheiden sich insbesondere von den aus den Patenten von Pfizer WO 96/08485 A1 und Merck Sharp and Dohme Corp. WO 2013192125 A1 bekannten cyclischen Carbonsäureamiden, durch ihre besondere Eignung zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems. Travis T. Wager et. al. beschreiben in ”Nervous System Multiparameter Optimization (CNS MPO) Approach To Enable Alignment of Drugable Properties” (Travis T. Wager, Xinjun Hou, Patrick R. Verhoest, Anabella Villalobos, ACS Chemical Neuroscience (2010), 1, 435–449) Struktur relevante Merkmale zur Eignung von Verbindung zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems. Insbesondere wird neben den physikochemischen Eigenschaften wie logP, Molekulargewicht, TPSA, pKa auf den Einfluss der Anzahl von Wasserstoff-Donatoren hingewiesen. Die Anzahl der Wasserstoff-Donatoren sollte demnach < 1 sein, um eine hinreichende Hirngängigkeit zu erreichen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben außer der Amid-Struktur keine weiteren Wasserstoff-Donatoren. Die cyclischen Carbonsäure-Amide aus den Patentschriften WO 96/08485 A1 und WO 2013/049 119 A1 haben jedoch weitere Wasserstoff-Donatoren in Form von NH als wesentliches Strukturmerkmal. Damit sind diese Verbindungen insbesondere bei oraler Anwendung ungeeignet zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems.The compounds of the general formula (I) differ in particular from those of the Pfizer patents WO 96/08485 A1 and Merck Sharp and Dohme Corp. WO 2013192125 A1 known cyclic carboxylic acid amides, by their particular suitability for the treatment of diseases of the central nervous system. Travis T. Wager et. al. describe in "Nervous System Multiparameter Optimization (CNS MPO) Approach To Enable Alignment of Drugable Properties" (Travis T. Wager, Xinjun Hou, Patrick R. Verhoest, Anabella Villalobos, ACS Chemical Neuroscience (2010), 1, 435-449) Relevant characteristics of the suitability of compound for the treatment of diseases of the central nervous system. In particular, besides the physicochemical properties such as logP, molecular weight, TPSA, pKa, attention is drawn to the influence of the number of hydrogen donors. The number of hydrogen donors should therefore be <1, in order to achieve a sufficient brain penetration. The compounds of the general formula (I) have no further hydrogen donors apart from the amide structure. The cyclic carboxylic acid amides of the patents WO 96/08485 A1 and WO 2013/049119 A1 however, have other hydrogen donors in the form of NH as an essential structural feature. Thus, these compounds are unsuitable for the treatment of diseases of the central nervous system, especially when used orally.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben besonders gute physikochemische Eigenschaften zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems. Diese beinhalten unter anderen
logP < 3
MW < 400
PSA 40 bis 90
HBD 1 (max. 2)
pKa < 8.The compounds of the general formula (I) have particularly good physicochemical properties for the treatment of diseases of the central nervous system. These include, among others
logP <3
MW <400
PSA 40 to 90
HBD 1 (max 2)
pKa <8.

Eine strukturelle Verwandschaft von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu den Verbindungen aus den Patentschriften WO 96/08485 A1 und WO 2013/049 119 A1 liegt lediglich in Form des cyclischen Amid-Restes vor. Alle weiteren Struktur-Merkmale unterscheiden sich wesentlich und tragen zur besonderen Eignung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems bei.A structural relationship of compounds of general formula (I) to the compounds of the patents WO 96/08485 A1 and WO 2013/049119 A1 is only in the form of the cyclic amide radical. All other structural features differ significantly and contribute to the particular suitability of compounds of general formula (I) for the treatment of diseases of the central nervous system.

Detailierte BeschreibungDetailed description

Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

Figure DE102015011861B4_0014
oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, worin:
n = 1 oder 2,
X = N oder CH
Y = N oder CH
Figure DE102015011861B4_0015
repräsentiert die folgenden heterocyclischen Ringsysteme:
Figure DE102015011861B4_0016
Figure DE102015011861B4_0017
repräsentiert die folgenden 4–6 gliedrigen monocyclischen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ringsysteme:
Figure DE102015011861B4_0018
Figure DE102015011861B4_0019
wobei R3 folgende Substituenten repräsentiert

  • – H, CH3, F, CF3, CF2H, OH, CH2CH3, NH2
The present invention provides compounds of general formula (I):
Figure DE102015011861B4_0014
or their pharmaceutically acceptable salts, wherein:
n = 1 or 2,
X = N or CH
Y = N or CH
Figure DE102015011861B4_0015
represents the following heterocyclic ring systems:
Figure DE102015011861B4_0016
Figure DE102015011861B4_0017
represents the following 4-6 membered monocyclic, saturated or unsaturated heterocyclic ring systems:
Figure DE102015011861B4_0018
Figure DE102015011861B4_0019
wherein R 3 represents the following substituents
  • - H, CH 3, F, CF 3, CF 2 H, OH, CH 2 CH 3, NH 2

R1 respräsentiert

  • – H
  • – F, Cl, Br, OH
  • – Me, CF3, CF2H
R 1 represents
  • - H
  • F, Cl, Br, OH
  • Me, CF 3 , CF 2 H

R2 repräsentiert

  • – F, Cl, Br, OH
  • – Me, MeO, CHF2O, CF3, CF3O, CHF2, CF2CH3, CF2CF3, SCH3, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl, Isopropyl, Isobutyl, CH2-cyclopropyl, Benzyl-O
oder R1 und R2 können zusammen ein 5- bis 6-gliedriges Ringsystem bilden mit folgender Struktur
Figure DE102015011861B4_0020
wobei R4 und R5 unabhängig voneinander folgende Substituenten repräsentieren
  • – H, CH3, F, Cl, CF3, CF2H, OH, CH2CH3,
jedoch ausgeschlossen die beiden aus dem Katalog von Chembridge bekannten Verbindungen mit den Registry-Nummern RN 1434772-59-4 und RN 1434256-97-9
Figure DE102015011861B4_0021
R 2 represents
  • F, Cl, Br, OH
  • Me, MeO, CHF 2 O, CF 3 , CF 3 O, CHF 2 , CF 2 CH 3 , CF 2 CF 3 , SCH 3 , ethyl, propyl, cyclopropyl, isopropyl, isobutyl, CH 2 -cyclopropyl, benzyl-O
or R 1 and R 2 may together form a 5- to 6-membered ring system having the following structure
Figure DE102015011861B4_0020
wherein R 4 and R 5 independently represent the following substituents
  • - H, CH 3, F, Cl, CF 3, CF 2 H, OH, CH 2 CH 3,
however, the two compounds known from the Chembridge catalog exclude the registry numbers RN 1434772-59-4 and RN 1434256-97-9
Figure DE102015011861B4_0021

Weiter bevorzugte Verbindungen, wie beschrieben sind die Beispiele 1–10 oder deren pharmakologisch akzeptablen Salze:
3-[[3-(3-Benzyloxyphenyl)pyrrol-1-yl]methyl]-1,6-dihydro-6-oxo-pyridin
3-[[3-(3-Methoxyphenyl)pyrrol-1-yl]methyl]-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin
5-[[3-(3-Methoxyphenyl)pyrrol-1-yl]methyl]-3H-1,3-oxazol-2-on
(4S)-4-[[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-2-oxo-oxazolidin
5-[[4-(3-Chlorphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-3-hydroxy-isoxazol
3-[[4-(Naphthalen-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyridin
4-[[4-(3-Methoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin
(4S)-4-[[4-(3-Trifluormethylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-pyrrolidin-2-on
4-[[4-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin
5-[[4-(4-Fluor-3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-1-yl]methyl]-2-oxo-oxazolidin
4-[[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-imidazol-1-yl]methyl]-1,3-dihydro-imidazol-2-on
4-[[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-imidazol-1-yl]methyl]-1,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-pyridazin
(4R)-4-[[4-[3-(Difluormethoxy)-4-fluorphenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2-oxo-azetidin
3-[[4-[3-(Difluormethoxy)-4-fluorphenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2,5-dioxopyrrol
5-[[4-[4-Chlor-3-(difluormethoxy)phenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidin
5-[[4-[4-Chlor-3-(difluormethoxy)phenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2,6-dioxo-3-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimidin
3-[[4-(Indan-5-yl)]pyrazol-1-yl]ethyl]-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin
4-[[4-(Indan-5-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-5-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-oxazol
4-[[4-(Benzofuran-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
6-[[4-(Benzofuran-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-pyridazin
4-[[4-(Indan-1-on-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-2-oxo-oxazol
4-[[4-(Benzo[b]thiophen-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyridin
4-[[4-(Benzo[b]thiophen-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin
5-[[4-(1-Indenon-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-3-oxo-pyridazin
5-[[4-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-4-ethyl-3-oxo-pyridazin
5-[[4-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-4-methoxy-3-oxo-pyridazin
5-[[4-(3-Ethyl-4-fluorphenyl)pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-3-oxo-pyrazol
3-[[4-(3-Ethyl-4-fluorphenyl)pyrazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-pyridin
3-[[4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)pyrazol-1-yl]methyl]-1H-1,2,4-triazol-5-on
6-Amino-5-[[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)pyrazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin
4-[[4-(1,3-Benzoxazol-5-yl)]pyrazol-1-yl]ethyl]-pyrrolidin-2-on
5-[[4-(3-Methyl-1,3-benzthiazol-5-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-3H-1,3-thiazol-2-on
3-[[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalen-1-on-7-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-1H-pyrazin-2-on
6-[[4-[3-(Difluormethyl)-4-fluorphenyl]pyrazol-1-yl]ethyl]-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-pyridazinFurther preferred compounds as described are Examples 1-10 or their pharmacologically acceptable salts:
3 - [[3- (3-benzyloxyphenyl) pyrrol-1-yl] methyl] -1,6-dihydro-6-oxo-pyridine
3 - [[3- (3-methoxyphenyl) pyrrol-1-yl] methyl] -1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin
5 - [[3- (3-methoxyphenyl) pyrrol-1-yl] methyl] -3H-1,3-oxazol-2-one
(4S) -4 - [[4- (3,4-dichlorophenyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] methyl] -2-oxo-oxazolidin
5 - [[4- (3-chlorophenyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] methyl] -3-hydroxy-isoxazole
3 - [[4- (naphthalene-2-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] methyl] -1,2-dihydro-2-oxo-pyridine
4 - [[4- (3-methoxyphenyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] methyl] -1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidine
(4S) -4 - [[4- (3-trifluoromethylphenyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] methyl] -pyrrolidin-2-one
4 - [[4- (4-Benzo [1,3] dioxol-5-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] methyl] -1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin
5 - [[4- (4-fluoro-3-trifluoromethylphenyl) -1H-imidazol-1-yl] methyl] -2-oxo-oxazolidin
4 - [[4- (3,4-dichlorophenyl) -1H-imidazol-1-yl] methyl] -1,3-dihydro-imidazol-2-one
4 - [[4- (3,4-dichlorophenyl) -1H-imidazol-1-yl] methyl] -1,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-pyridazin
(4R) -4 - [[4- [3- (difluoromethoxy) -4-fluorophenyl] pyrazol-1-yl] methyl] -2-oxo-azetidin
3 - [[4- [3- (difluoromethoxy) -4-fluorophenyl] pyrazol-1-yl] methyl] -2.5-dioxopyrrole
5 - [[4- [4-chloro-3- (difluoromethoxy) phenyl] pyrazol-1-yl] methyl] -2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidine
5 - [[4- [4-chloro-3- (difluoromethoxy) phenyl] pyrazol-1-yl] methyl] -2,6-dioxo-3-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimidine
3 - [[4- (indan-5-yl)] pyrazol-1-yl] ethyl] -4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyridine
4 - [[4- (indan-5-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -5-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-oxazole
4 - [[4- (benzofuran-6-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -1,3-oxazolidin-2-one
6 - [[4- (benzofuran-6-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-pyridazin
4 - [[4- (indan-1-on-6-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -2,3-dihydro-2-oxo-oxazol
4 - [[4- (Benzo [b] thiophen-6-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -1,2-dihydro-2-oxo-pyridine
4 - [[4- (Benzo [b] thiophen-6-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidine
5 - [[4- (1-indenone-6-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -2,3-dihydro-3-oxo-pyridazin
5 - [[4- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazol-1-yl] methyl] -2,3-dihydro-4-ethyl-3-oxo-pyridazin
5 - [[4- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazol-1-yl] methyl] -2,3-dihydro-4-methoxy-3-oxo-pyridazin
5 - [[4- (3-ethyl-4-fluorophenyl) pyrazol-1-yl] methyl] -2,3-dihydro-3-oxo-pyrazol
3 - [[4- (3-ethyl-4-fluorophenyl) pyrazol-1-yl] methyl] -1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-pyridine
3 - [[4- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) pyrazol-1-yl] methyl] -1H-1,2,4-triazol-5-one
6-amino-5 - [[4- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) pyrazol-1-yl] methyl] -1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidine
4 - [[4- (1,3-benzoxazol-5-yl)] pyrazol-1-yl] ethyl] -pyrrolidin-2-one
5 - [[4- (3-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -3H-1,3-thiazol-2-one
3 - [[4- (1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1-one-7-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -1H-pyrazin-2-one
6 - [[4- [3- (difluoromethyl) -4-fluorophenyl] pyrazol-1-yl] ethyl] -2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-pyridazin

Der Ausdruck Salz beschreibt saure oder basische Salze, welche mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen gebildet werden können. Weiterhin sind quaternäre Ammoniumsalze wie Alkylammoniumsalze möglich. Salze könnnen zum Beispiel gebildet werden durch Reaktion von der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit äquimolaren Mengen Säure oder Base in wäßrigen oder organischen Lösungsmitteln und anschließender Lyophilisierung. Beispielhafte saure Salze beinhalten Acetate, Trifluoroacetate, Ascorbate, Bisulfate, Zitrate, Fumarate, Maleate, Hemisulfate, Nitrate, Phosphate, Salicylate, Succinate, Tartrate oder Hydrochloride. Beispielhafte basische Salze beinhalten Ammoniumsalze, Natriumsalze, Kaliumsalze, Lithiumsalze, Kalziumsalze, Magnesiumsalze oder Salze mit organischen Basen zum Beispiel organischen Aminen. Basische Sticksoffatome können quaternisiert werden, zum Beispiel mit Methyliodid oder Ethylbromid.The term salt describes acidic or basic salts which can be formed with organic or inorganic acids or bases. Furthermore, quaternary ammonium salts such as alkylammonium salts are possible. Salts can be formed, for example, by reaction of the compounds of general formula (I) with equimolar amounts of acid or base in aqueous or organic solvents followed by lyophilization. Exemplary acid salts include acetates, trifluoroacetates, ascorbates, bisulfates, citrates, fumarates, maleates, hemisulfates, nitrates, phosphates, salicylates, succinates, tartrates or hydrochlorides. Exemplary basic salts include ammonium salts, sodium salts, potassium salts, lithium salts, calcium salts, magnesium salts, or organic base salts, for example, organic amines. Basic nitrogen atoms can be quaternized, for example with methyl iodide or ethyl bromide.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beinhalten mögliche tautomere Formen wie sie insbesondere bei Amidgruppen vorkommen können. Beispielhaft ist folgende tautomere Form genannt, die auch unter Keto-Enol-Taumerie bekannt ist.The compounds of general formula (I) include possible tautomeric forms as may occur especially in amide groups. By way of example, the following tautomeric form is known, which is also known under keto-enol-taumerie.

Figure DE102015011861B4_0022
Figure DE102015011861B4_0022

Verbindungen der Formel (I) beinhalten weiterhin alle möglichen Isotope. Beispielhaft sind die Isotope des Wasserstoffs wie Deuterium und Tritium oder Isotope des Kohlenstoffs- und Fluoratoms möglich.Compounds of formula (I) further include all possible isotopes. By way of example, the isotopes of hydrogen such as deuterium and tritium or isotopes of the carbon and fluorine atoms are possible.

Verbindungen der Formel (I) beinhalten weiterhin alle möglichen Enantiomere oder Diastereomere, welche aufrund eines oder mehrere asymmetrischen Kohlenstoffatome gebildet werden können.Compounds of formula (I) further include all possible enantiomers or diastereomers which can be formed on one or more asymmetric carbon atoms.

Verbindungen der Formel (I) beinhalten weiterhin Solvate oder Hydrate und deren pharmakologisch akzeptablen Salze.Compounds of formula (I) further include solvates or hydrates and their pharmacologically acceptable salts.

Der Ausdruck Verbindung beinhaltet alle möglichen Stereoisomere, geometrischer Isomere, Tautomere und Isotope.The term compound includes all possible stereoisomers, geometric isomers, tautomers and isotopes.

Verbindungen der Formel (I) können weiterhin „Prodrugs” sein. Der Ausdruck „Prodrug” beschreibt Verbindungen welche nach Einnahme in den Körper chemischen Umwandlungen durch metabolische oder chemische Prozesse unterliegen und erneut pharmakologisch wirksame Substanzen bilden.Compounds of formula (I) may further be "prodrugs". The term "prodrug" describes compounds which, after ingestion into the body undergo chemical transformations by metabolic or chemical processes and again form pharmacologically active substances.

Verbindungen der Formel (I) beinhalten Gemische welche Verbindungen der Formel (I) enthalten. Beispielhaft sind Gemische mit Verunreinigungen oder durch bewußte Zugabe anderer Substanzen genannt. Andere Substanzen können Hilfsstoffe zur Formulierung von Tabletten oder Injektionslösungen oder Kombinationen mit bekannten Arzneistoffen sein.Compounds of formula (I) include mixtures containing compounds of formula (I). By way of example, mixtures with impurities or by deliberate addition of other substances are mentioned. Other substances may be adjuvants for formulating tablets or injection solutions or combinations with known drugs.

Verbindungen der Formel (I) besitzen pharmakologisch wichtige Eigenschaften und sind therapeutisch als Arzmeimittel einsetzbar. Verbindungen der Formel (I) können allein als Wirkstoff oder in Kombination mit anderen aktiven Substanzen eingesetzt werden. Verbindungen der Fomel (I) sind Hemmer des NMDA(N-methyl-D-aspartate)-Rezeptors, insbesondere Subtyp-spezifische Hemmer des NMDA NR2B-Rezeptors. Daher können die Verbindungen (I) zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, welche mit NR2B-Rezeptor Hyperaktivität assoziiert sind und/oder die Hemmung des NR2B Rezeptors von therapeutischen Nutzen ist.Compounds of the formula (I) have pharmacologically important properties and can be used therapeutically as pharmaceuticals. Compounds of formula (I) may be used alone as active ingredient or in combination with other active substances. Compounds of formula (I) are inhibitors of the NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptor, particularly subtype-specific inhibitors of the NMDA NR2B receptor. Therefore, the compounds (I) can be used to treat diseases associated with NR2B receptor hyperactivity and / or the inhibition of the NR2B receptor is of therapeutic benefit.

Verbindungen der Formel (I) sind Hemmer des NR2B-Rezeptors mit IC50 Werten < 10 μM, vorzugsweise < 100 nM.Compounds of the formula (I) are inhibitors of the NR2B receptor with IC 50 values <10 μM, preferably <100 nM.

Verbindungen der Formel (I) oder deren pharmakologisch akzeptablen Salze können zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems von Säugetieren und Menschen eingesetzt werden. Insbesondere eignen sich sich Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung von depressiven Erkrankungen. Weiterhin können Verbindungen der Formel (1) zur Behandlung von Schmerz, Angst, Epilepsy, Verhaltensstörungen, Neurodegenerationen, Schlaganfall, Alzheimer, ALS, Neuropathie und cerebrovaskularen Erkrankungen eingesetzt werden. Compounds of formula (I) or their pharmacologically acceptable salts can be used for the treatment of diseases of the central nervous system of mammals and humans. In particular, compounds of the formula (I) are suitable for the treatment of depressive disorders. Furthermore, compounds of the formula (1) can be used for the treatment of pain, anxiety, epilepsy, behavioral disorders, neurodegeneration, stroke, Alzheimer's, ALS, neuropathy and cerebrovascular diseases.

Verbindungen der Formel (I) können vorbeugend eingesetzt werden, insbesondere bei Suizid-gefährdeten Menschen.Compounds of formula (I) can be used preventively, especially in people at risk of suicide.

Pharmazeutische ZusammensetzungenPharmaceutical compositions

Die vorliegende Erfindung liefert pharmazeutische Zusammensetzungen mit Verbindungen der Formel (I) oder deren pharmakologisch akzeptablen Salze zur Verwendung in der Medizin, insbesondere der Human- und Veterinärmedizin.The present invention provides pharmaceutical compositions with compounds of formula (I) or their pharmacologically acceptable salts for use in medicine, in particular human and veterinary medicine.

Die effektive Dosis von Verbindungen der Formel (I) ist abhängig von der therapeutischen Anwendung, zum Beispiel als Tablette, Dragee, Kapsel oder Injektionslösung, vom Alter und Gewicht der zu behandelnden Menschen oder Tiere, von der Natur und Schwere der Erkrankung und ähnlicher Faktoren. Die tägliche Dosis kann einmal oder mehrmals erfolgen, vorzugsweise einmal. Sie kann Mengen der Verbindungen (I) von 0,001–5000 mg, vorzugsweise 1–300 mg betragen.The effective dose of compounds of formula (I) will depend on the therapeutic application, for example as a tablet, dragee, capsule or solution for injection, on the age and weight of the human or animal to be treated, on the nature and severity of the disease and on similar factors. The daily dose may be one or more times, preferably once. It may be amounts of the compounds (I) of 0.001-5000 mg, preferably 1-300 mg.

Vorzugsweise Anwendungen von Vebindungen der Formel (I) können oral, parenteral, intravenös, intranasal, intramuskulär, transdermal, topisch, inhalativ oder sublingual erfolgen. Insbesondere eignen sich Verbindungen der allgemeinen Formel (I) für orale, nasale, inhalative und intravenöse Anwendungen. Bevorzugte Anwendungen sind als Tablette oder Dragee für orale Applikationen und Pulver oder Aerosol für nasale Applikationen. Die bevorzugte Dosis für orale oder nasale Anwendungen beträgt einmal täglich 5–100 mg.Preferably, compounds of formula (I) may be administered orally, parenterally, intravenously, intranasally, intramuscularly, transdermally, topically, by inhalation or sublingually. In particular, compounds of the general formula (I) are suitable for oral, nasal, inhalation and intravenous applications. Preferred applications are as a tablet or dragee for oral applications and powder or aerosol for nasal applications. The preferred dose for oral or nasal applications is 5-100 mg once daily.

Galenische Zubereitungen können sein Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, wäßrige Lösungen, Ethanol enthaltene wäßrige Lösungen, wäßrige oder ölige Suspensionen, Sirups, Säfte oder in Wasser sich auflösende Tabletten.Galenic preparations may include tablets, dragees, capsules, powders, granules, aqueous solutions, aqueous solutions containing ethanol, aqueous or oily suspensions, syrups, juices or water-dissolving tablets.

Feste medizinisch anwendbare Formen, zum Beispiel Tablette, Dargees, Puder, Granulate, können weitere neutrale Hilfsmittel oder Substanzen wie Kalziumcarbonat, Kalziumphosphat, Natriumphosphat, Laktose, Stärke, Mannitol, Gelantine, Magnesiumstearat, Aluminiumstearat, Methylzellulose, Talkum, Silicone, höher molekulare Fettsäuren, pflanzliche oder tierische Öle und Fette, Polyethylenglycol, Süßstoffe und Parfüme enthalten.Solid medically applicable forms, for example tablets, Dargees, powders, granules, may contain other neutral aids or substances such as calcium carbonate, calcium phosphate, sodium phosphate, lactose, starch, mannitol, gelatin, magnesium stearate, aluminum stearate, methyl cellulose, talc, silicones, higher molecular weight fatty acids, vegetable or animal oils and fats, polyethylene glycol, sweeteners and perfumes.

Wässrige, flüssige medizinisch anwendbare Formen, zum Beispiel Injektionen, Lösungen oder Suspensionen, können weitere neutrale Hilsmittel oder Substanzen wie Stabilisatoren, Antioxidanzien, Salze, Zucker, Ethanol, mikrokristalline Zellulose, Dextrane, Gelantine, Stärke, Laktose, Mannitol, Öle oder Puffer enthalten.Aqueous, liquid, medically applicable forms, for example injections, solutions or suspensions, may contain other neutral remedies or substances such as stabilizers, antioxidants, salts, sugars, ethanol, microcrystalline cellulose, dextranes, gelatin, starch, lactose, mannitol, oils or buffers.

Ölige medizinisch anwendbare Suspensionen, insbesondere für topische oder parenterale Anwendungen, können pflanzliche oder tierische Fette und Öle in Form deren Säure oder Ester, zum Beispiel Sojabohnenöl oder synthetisch hergestellte Fette oder Öle, zum Beispiel Isopropylpalminat oder Silicone enthalten.Oily medically applicable suspensions, especially for topical or parenteral applications, may contain vegetable or animal fats and oils in the form of their acid or ester, for example soybean oil or synthetically produced fats or oils, for example isopropyl palmitate or silicones.

Intranasale Applikationen können wässrige Lösungen oder ölige Lösungen der Verbindungen (I) sein. Weiterhin können nasale Anwendungen wässrige oder ölige Suspensionen sein. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können als Lyophilisat kurz vor der Anwendung mit wässrigen oder öligen Lösungen vermischt und anschließend nasal appliziert werden.Intranasal applications may be aqueous solutions or oily solutions of compounds (I). Furthermore, nasal applications may be aqueous or oily suspensions. Compounds of general formula (I) can be mixed as lyophilisate shortly before use with aqueous or oily solutions and then applied nasally.

Inhalative Anwendungen können als Puder, Lösungen oder Suspensionen applizert werden. Vorzugsweise wird trockenes Puder in Form von Aerosolen angewendet.Inhalative applications can be applied as powders, solutions or suspensions. Preferably, dry powder is used in the form of aerosols.

Alle Herstellungsverfahren werden unter antimikrobiellen und aseptischen Bedingungen durchgeführt.All manufacturing processes are carried out under antimicrobial and aseptic conditions.

Verbindungen der Formel (I) können mit anderen Wirkstoffen oder Arzneimitteln in Kombination verabreicht werden. Kombinationstherapien sind zum Beispiel mit antidepressiv wirksamen Substanzen, zum Beispiel Serotonin/Noradrenalin Reuptake Hemmern wie Fluoxetin oder Reboxetin möglich.Compounds of formula (I) may be administered in combination with other drugs or drugs. Combination therapies are possible, for example, with antidepressant substances, for example serotonin / norepinephrine reuptake inhibitors such as fluoxetine or reboxetine.

Verfahren zur Herstellung Process for the preparation

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach im weiteren beschriebenen, bekannten Methoden und nach Variationen, welche nicht in der Literatur bekannt sind, hergestellt werden. Einige Reagenzien und Zwischenprodukte sind kommerziell erhältlich oder können nach beschriebenen Methoden synthetisiert werden. Die variable R (R beschreibt Substituenten) wird hier zur Beschreibung der Synthese verwendet und ist unabhängig von der variable R, welche in den Ansprüchen oder anderen Kapiteln verwendet wird. Die variable R dient hier nur zur Illustration der Synthese. Die folgenden Methoden beschreiben einige mögliche Wege zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.Compounds of general formula (I) can be prepared by further known methods described below and variations not known in the literature. Some reagents and intermediates are commercially available or can be synthesized by the methods described. The variable R (R denotes substituents) is used herein to describe the synthesis and is independent of the variable R used in the claims or other chapters. The variable R serves only to illustrate the synthesis. The following methods describe some possible ways of preparing the compounds of the invention.

In Schema 1 ist die Synthese von 4-Phenyl-1H-1,2,3-triazolen dargestellt. Die Umsetzung von Phenyl-acetylenen mit Natriumazid erfolgt in Gegenwart von Ameisensäure, Essigsäure, Kupfer(II)sulfat, Natrium-L-ascorbat in THF und anschließender Reaktion mit Natriumhydroxid in Methanol ( WO 2012/138877 ; Barluenga, Jose et. al., Angewandte Chemie-International Edition, 2006, vol. 45 (41), 6893–6896; He, Yun et. al., Tetrahedron Lett., 2014, Vol. 55 (1), 111–115; Jin, Tienan et. al., Europ. J. Org. Chem., 2004, Vol. 18, 3789–3791). Die finale Reaktion mit heterocyclischen Alkylchloriden gelingt mit Natriumhydrid in DMF und chromatographischer Abtrennung von Isomeren und Verunreinigungen. Schema 1:

Figure DE102015011861B4_0023
Scheme 1 shows the synthesis of 4-phenyl-1H-1,2,3-triazoles. The reaction of phenyl-acetylenes with sodium azide is carried out in the presence of formic acid, acetic acid, copper (II) sulfate, sodium L-ascorbate in THF and subsequent reaction with sodium hydroxide in methanol ( WO 2012/138877 ; Barluenga, Jose et. al., Angewandte Chemie-International Edition, 2006, vol. 45 (41), 6893-6896; Hey, Yun et. al., Tetrahedron Lett., 2014, Vol. 55 (1), 111-115; Jin, Tienan et. al., Europ. J. Org. Chem., 2004, Vol. 18, 3789-3791). The final reaction with heterocyclic alkyl chlorides succeeds with sodium hydride in DMF and chromatographic separation of isomers and impurities. Scheme 1:
Figure DE102015011861B4_0023

Ein weiterer Weg zur Synthese von 4-Phenyl-1H-1,2,3-triazolen ist in Schema 2 dargestellt. Ausgehend von Phenylacetylen sind anstelle von Natriumazid auch Umsetzungen mit Benzylaziden oder Phenylethylaziden unter ähnlichen Reaktionsbedingungen wie in Schema 1 bekannt (Nakamura, Tatsuhito et. al., Org. Letters, 2011, Vol. 13 (4), 620–623; Pathigoolla, Attchutarao et. al., Applied Catalysis A, General, 2013, Vol. 453, 151–158; Tahir, Muhammad Nazir et. al., Tetrahedron Lett., 2013, Vol. 54 (25), 3268–3273). Die Herstellung der Heteroalkylazide erfolgt ausgehend von Heteroalkylaminen nach bekannten Methoden. Schema 2:

Figure DE102015011861B4_0024
Another way to synthesize 4-phenyl-1H-1,2,3-triazoles is shown in Scheme 2. Starting from phenylacetylene, instead of sodium azide, reactions with benzyl azides or phenylethyl azides are known under similar reaction conditions as in Scheme 1 (Nakamura, Tatsuhito et al., Org. Letters, 2011, Vol 13 (4), 620-623; Pathigoolla, Attchutarao et al., Applied Catalysis A, General, 2013, Vol. 453, 151-158; Tahir, Muhammad Nazir et al., Tetrahedron Lett., 2013, Vol. 54 (25), 3268-3273). The heteroalkylazides are prepared starting from heteroalkylamines by known methods. Scheme 2:
Figure DE102015011861B4_0024

In Schema 3 ist die Synthese von 4-Phenyl-1H-pyrazolen dargestellt. Die Umsetzung von Phenylbromiden mit 1H-Boc-pyrazol-4-boronsäure-Derivaten ist eine typische Suzuki-Reaktion und gelingt in DMF unter Gegenwart von [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene] palladium(II)chlorid und Kaliiumcarbonat ( WO 2013/166015 A1 ). Die Entfernung der Boc-Schutzgruppe erfolgt entweder mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan und anschließender Neutralisation mit Natronlauge ( WO 2014/79850 A1 , WO 2010/79077 A1 ) oder mit Chlorwasserstoff in Dioxan oder THF ( WO 2009/71895 A1 , WO 2013/166015 A1 ). Schema 3:

Figure DE102015011861B4_0025
Scheme 3 shows the synthesis of 4-phenyl-1H-pyrazoles. The reaction of phenyl bromides with 1H-bocpyrazole-4-boronic acid derivatives is a typical Suzuki reaction and is successful in DMF in the presence of [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocenes] palladium (II) chloride and potassium carbonate ( WO 2013/166015 A1 ). The removal of the Boc protective group is carried out either with trifluoroacetic acid in dichloromethane and subsequent neutralization with sodium hydroxide solution ( WO 2014/79850 A1 . WO 2010/79077 A1 ) or with hydrogen chloride in dioxane or THF ( WO 2009/71895 A1 . WO 2013/166015 A1 ). Scheme 3:
Figure DE102015011861B4_0025

In Schema 4 ist die Synthese von 3-Phenyl-1H-pyrrolen dargestellt. Die Umsetzung von Phenyl-succinodinitrilen mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluen oder Benzen und anschließendem Erhitzen in wäßriger Natriumdihydrogenphosphat-Lösung führt zu 3-Phenylpyrrolen ( WO 2006/125208 A1 , Seite 134–135). Ein alternativer Syntheseweg ist die Reaktion von Iod-benzenen mit Pyrrol in Gegenwart von Natriumhydrid, Zink(II)chlorid, Biphenyl-2-yl-di-tert.-butyl-phosphan, Palladium-diacetat in THF (Rieth, Ryan D. et. al., Org. Letters, 2004, Vol. 6 (22), 3981–3983). Weiterhin gelingt die Synthese von 3-Phenylpyrrolen durch Erhitzen von 3-(Ethoxycarbonyl)-4-phenyl-pyrrolen mit NaOH in Ethylenglycol ( US 2006/0194960 A1 , Seite 25; Balasubramanian, T. et. al., J. Org. Chem. 2000, 65, 7919–7929). Schema 4:

Figure DE102015011861B4_0026
Scheme 4 shows the synthesis of 3-phenyl-1H-pyrroles. The reaction of phenyl succinodinitriles with diisobutylaluminum hydride in toluene or benzene and subsequent heating in aqueous sodium dihydrogen phosphate solution gives 3-phenylpyrroles ( WO 2006/125208 A1 , Pages 134-135). An alternative synthetic route is the reaction of iodobenzenes with pyrrole in the presence of sodium hydride, zinc (II) chloride, biphenyl-2-yl-di-tert-butyl-phosphane, palladium diacetate in THF (Rieth, Ryan D. et al., Org. Letters, 2004, Vol. 6 (22), 3981-3983). Furthermore, the synthesis of 3-phenylpyrroles by heating 3- (ethoxycarbonyl) -4-phenyl-pyrroles with NaOH in ethylene glycol ( US 2006/0194960 A1 , Page 25; Balasubramanian, T. et. al., J. Org. Chem. 2000, 65, 7919-7929). Scheme 4:
Figure DE102015011861B4_0026

In Schema 5 ist die Synthese von 4-Phenyl-1H-imidazolen dargestellt. Die Suzuki-Reaktion von 4-Brom-1H-imidazol oder 4-Iod-1H-imidazol mit Phenylboronsäuren erfolgt in Gegenwart von Cäsiumcarbonat, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) in Dioxan und Wasser ( WO 2009/27746 , Seite 52–53; Vichier-Guerre, et. al., Tetrahedron Lett., 2014, Vol. 55 (46), 6347–6350). Eine alternative Synthesemethode ist durch Erhitzen von Bromacetophenonen mit Formamid möglich (Lynch, W. E. et. al., J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11030). Weiterhin gelingt die Synthese der 4-Phenyl-imidazole durch Reaktion von substituierten Benzaldehyden mit p-Toluolsulfonyl-isocyanid (TosMIC) und anschließendem Erhitzen mit methanolischer Ammoniak-Lösung (Horne, D. A. Et. al., Heterocycles 1994, 39, 139). Schema 5:

Figure DE102015011861B4_0027
Scheme 5 shows the synthesis of 4-phenyl-1H-imidazoles. The Suzuki reaction of 4-bromo-1H-imidazole or 4-iodo-1H-imidazole with phenylboronic acids is carried out in the presence of cesium carbonate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) in dioxane and water ( WO 2009/27746 , Pages 52-53; Vichier-Guerre, et. al., Tetrahedron Lett., 2014, Vol. 55 (46), 6347-6350). An alternative method of synthesis is possible by heating bromoacetophenones with formamide (Lynch, WE et al., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 11030). Furthermore, the synthesis of 4-phenylimidazoles succeeds by reaction of substituted benzaldehydes with p-toluenesulfonyl isocyanide (TosMIC) and subsequent heating with methanolic ammonia solution (Horne, DA Et al., Heterocycles 1994, 39, 139). Scheme 5:
Figure DE102015011861B4_0027

Anstelle von Phenyl-boronsäuren können zur Synthese der 4-Phenyl-imidazole auch cyclische Phenyl-boronsäureester unter Suzuki-Bedingungen verwendet werden. Die Herstellung nach Schema 6 ist zum Beispiel in US 2003/229096 A1 beschrieben. Schema 6:

Figure DE102015011861B4_0028
Instead of phenylboronic acids, it is also possible to use cyclic phenylboronic acid esters under Suzuki conditions for the synthesis of the 4-phenylimidazoles. The preparation according to Scheme 6 is for example in US 2003/229096 A1 described. Scheme 6:
Figure DE102015011861B4_0028

Die Synthese von cylischen Chlormethyl-carbonsäureamiden erfolgt entsprechend Schema 7. Zunächst werden cyclische Ethoxycarbonyl-carbonsäureamide mit Natronlauge in Dioxan hydrolisiert. Die Synthese gelingt auch unter Verwendung der Methyl- oder tert.-Butylester. Anschließend wird das entstandene Carbonsäure-Derivat mit Lithiumaluminiumhydrid in THF reduziert. In Einzelfällen gelingt die Reduktion mit LiAlH4 oder LiBH4 ausgehend von den Estern in einem Reaktionsschritt. Die enstandenen cyclischen Hydroxymethyl-carbonsäureamide werden mit Thionylchlorid zu den cyclischen Chlormethyl-carbonsäureamiden umgesetzt. Schema 7:

Figure DE102015011861B4_0029
The synthesis of cyclic chloromethyl-carboxamides is carried out according to Scheme 7. First, cyclic ethoxycarbonyl-carboxamides are hydrolyzed with sodium hydroxide in dioxane. The synthesis also succeeds using the methyl or tert-butyl ester. Subsequently, the resulting carboxylic acid derivative is reduced with lithium aluminum hydride in THF. In individual cases, reduction with LiAlH 4 or LiBH 4 is possible starting from the esters in one reaction step. The resulting cyclic hydroxymethylcarboxamides are reacted with thionyl chloride to form the cyclic chloromethyl-carboxylic acid amides. Scheme 7:
Figure DE102015011861B4_0029

Die Synthese von cylischen Chlorethyl-carbonsäureamiden erfolgt entsprechend Schema 8. Zunächst werden cyclische Ethoxycarbonylmethyl-carbonsäureamide mit Natronlauge in Dioxan hydrolisiert. Die Synthese gelingt auch unter Verwendung der Methyl- oder tert.-Butylester. Anschließend wird das enstandene Carbonsäure-Derivat mit Lithiumaluminiumhydrid in THF reduziert. In Einzelfällen gelingt die Reduktion mit LiAlH4 oder LiBH4 ausgehend von den Estern in einem Reaktionsschritt. Die enstandenen cyclischen Hydroxyethyl-carbonsäureamide werden mit Thionylchlorid zu den cyclischen Chlorethyl-carbonsäureamiden umgesetzt. Schema 8:

Figure DE102015011861B4_0030
The synthesis of cyclic chloroethyl-carboxamides is carried out according to Scheme 8. First, cyclic ethoxycarbonylmethylcarboxamides are hydrolyzed with sodium hydroxide in dioxane. The synthesis also succeeds using the methyl or tert-butyl ester. Subsequently, the resulting carboxylic acid derivative is reduced with lithium aluminum hydride in THF. In individual cases, reduction with LiAlH 4 or LiBH 4 is possible starting from the esters in one reaction step. The resulting cyclic hydroxyethyl carboxylic acid amides are reacted with thionyl chloride to form the cyclic chloroethylcarboxamides. Scheme 8:
Figure DE102015011861B4_0030

Die finale Reaktion von substituierten 4-Phenyl-1H-pyrrolen, 4-Phenyl-1H-pyrazolen, 4-Phenyl-1H-triazolen oder 4-Phenyl-1H-imidazolen mit cyclischen Chloralkyl-carbonsäureamiden zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gelingt mit Natriumhydrid in N,N-Dimethylformamid unter Sickstoff-Atmosphäre und anschliessender chromatographischer Reinigung und gegebenenfalls unter chromatographischer Abtrennung der Isomeren entsprechend Schema 9. Schema 9:

Figure DE102015011861B4_0031
The final reaction of substituted 4-phenyl-1H-pyrroles, 4-phenyl-1H-pyrazoles, 4-phenyl-1H-triazoles or 4-phenyl-1H-imidazoles with cyclic chloroalkylcarboxamides to the compounds of the invention is possible with sodium hydride in N , N-dimethylformamide under nitrogen atmosphere and subsequent chromatographic purification and optionally with chromatographic separation of the isomers according to Scheme 9. Scheme 9:
Figure DE102015011861B4_0031

Weiter bevorzugte Verbindungen wie beschrieben sind Beispiele 1–10 oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze: Further preferred compounds as described are Examples 1-10 or their pharmaceutically acceptable salts:

Biologische Test-MethodeBiological test method

Hemmung der spezifischen Bindung zum humanen NR2B Rezeptor: Die Testung der biologischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Formel (I) erfolgte nach der Methode welche von Schepmann, Dirk, et. el. in „Development of a selective competitive receptor binding assay for the determination of the affinity to NR2B containing NMDA receptors”, Journal of Pharm. And Biomedical Analysis, 2010, Vol. 53 (3), 603–608 beschrieben wurde.Inhibition of Specific Binding to the Human NR2B Receptor: The biological activity of the compounds of formula (I) according to the invention was tested by the method described by Schepmann, Dirk, et. in "Development of a selective competitive receptor binding assay for the determination of the affinity to NR2B containing NMDA receptors", Journal of Pharm. And Biomedical Analysis, 2010, Vol. 53 (3), 603-608.

Die Erfindung wird mit folgenden Beispielen detailliert erklärt: Beispiele Herstellung der Zwischenprodukte Zwischenprodukt 1: 3-Chlormethyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin

Figure DE102015011861B4_0032
The invention is explained in detail with the following examples: EXAMPLES Preparation of Intermediates Intermediate 1: 3-Chloromethyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridine
Figure DE102015011861B4_0032

Hergestellt aus 6-Oxo-(1,6-dihydropyridin)-3-carbonsäure (CAS-Nr. 5006-66-6), kommerziell erhältlich von Acros Organics (Bestellnummer 15640) oder Otava (Bestelnummer 1313836). 3-Chlormethyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin wird synthetisiert durch Reduktion von 6-Oxo-(1,6-dihydropyridin)-3-carbonsäure mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluss.
MS (ESI m/z) 144.6 [M+1]+ Zwischenprodukt 2: 3-Chlormethyl-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin

Figure DE102015011861B4_0033
Prepared from 6-oxo- (1,6-dihydropyridine) -3-carboxylic acid (CAS # 5006-66-6), commercially available from Acros Organics (order number 15640) or Otava (order number 1313836). 3-Chloromethyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridine is synthesized by reduction of 6-oxo- (1,6-dihydropyridine) -3-carboxylic acid with LiBH 4 in THF at 55 ° C according to standard preparation procedures and subsequent Chlorination with thionyl chloride in dichloromethane at reflux.
MS (ESI m / z) 144.6 [M + 1] + Intermediate 2: 3-chloromethyl-1,6-dihydro-6-oxopyridazine
Figure DE102015011861B4_0033

Hergestellt aus 1,6-Dihydro-6-oxo-3-pyridazin-carbonsäureethylester, kommerziell erhältlich von Fluorochem (Bestellnummer 067009) oder 1,6-Dihydro-6-oxo-3-pyridazin-carbonsäure, kommerziell erhältlich von Fluorochem (Bestellnummer 028551) oder Enamine BB (Bestellnummer EN300-04614). 3-Chlormethyl-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin wird synthetisiert durch Reduktion von 1,6-Dihydro-6-oxo-3-pyridazin-carbonsäureethylester mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluss.
MS (ESI m/z) 145.6 [M+1]+ Zwischenprodukt 3. 4-Chlormethyl-pyridin-2-on

Figure DE102015011861B4_0034
Prepared from 1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazine-carboxylic acid ethyl ester, commercially available from Fluorochem (order no. 067009) or 1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazine-carboxylic acid, commercially available from Fluorochem (order number 028551 ) or Enamine BB (order number EN300-04614). 3-Chloromethyl-1,6-dihydro-6-oxopyridazine is synthesized by reduction of 1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazine carboxylic acid ethyl ester with LiBH 4 in THF at 55 ° C according to standard production instructions and subsequent chlorination with thionyl chloride in dichloromethane under reflux.
MS (ESI m / z) 145.6 [M + 1] + Intermediate 3. 4-Chloromethylpyridin-2-one
Figure DE102015011861B4_0034

4-Hydroxymethyl-pyridin-2-on wurde hergestellt durch Reduktion von 4-Methoxycarbonyl-pyridin-2-on (kommerziell erhältlich bei Betapharm, Bestelnummer B220859) mit LiBH4 in THF bei 55°C nach WO 2009/76387 A1 , Seite 30. Die anschließende Chlorierung erfolgt mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluss.
MS (ESI m/z) 144.6 [M+1]+ Zwischenprodukt 4: 4-Chlorethyl-pyrrolidin-2-on

Figure DE102015011861B4_0035
4-hydroxymethylpyridin-2-one was prepared by reduction of 4-methoxycarbonylpyridin-2-one (commercially available from Betapharm, order number B220859) with LiBH 4 in THF at 55 ° C WO 2009/76387 A1 , Page 30. The subsequent chlorination is carried out with thionyl chloride in dichloromethane under reflux.
MS (ESI m / z) 144.6 [M + 1] + Intermediate 4: 4-chloroethylpyrrolidin-2-one
Figure DE102015011861B4_0035

Die Herstellung von Ethyl 2-oxo-4-pyrrolidinacetat erfolgt nach einer Vorschrift von Felluga, F. et. al., Tetrahedron Asymmetry, 2004, Vol. 15 (20), 3323–3327. Diethyl 2-pentendioat wird mit 5 equiv. Nitromethan und 0.2 equiv. 1,1,3,3-Tetramethylguanidin 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Isolierung von Diethyl 3-(nitromethyl)pentandioat erfolgt die Reduktion mit RaNi, H2 bei 1 atm in Ethanol bei Raumtemperatur und anschließenden Erhitzen in Toluol zu Ethyl 2-oxo-4-pyrrolidinacetat. Die Hydrolyse mit Natronlauge bei Raumtemperatur führt zu 4-Pyrrolidin-essigsäure. Anschließend wird mit LiAlH4 reduziert und mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluss zum 4-Chlorethyl-pyrrolidon umgesetzt.
MS (ESI m/z) 148.6 [M+1]+ Zwischenprodukt 5: 3-Chlorethyl-1,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-pyridazin

Figure DE102015011861B4_0036
The preparation of ethyl 2-oxo-4-pyrrolidinacetat carried out according to a specification of Felluga, F. et. al., Tetrahedron Asymmetry, 2004, Vol. 15 (20), 3323-3327. Diethyl 2-pentendioate is 5 equiv. Nitromethane and 0.2 equiv. 1,1,3,3-Tetramethylguanidine stirred for 24 h at room temperature. After isolation of diethyl 3- (nitromethyl) pentanedioate, reduction takes place with RaNi, H 2 at 1 atm in ethanol at room temperature and subsequent heating in toluene to give ethyl 2-oxo-4-pyrrolidineacetate. Hydrolysis with sodium hydroxide at room temperature leads to 4-pyrrolidine-acetic acid. It is then reduced with LiAlH 4 and reacted with thionyl chloride in dichloromethane under reflux to 4-chloroethylpyrrolidone.
MS (ESI m / z) 148.6 [M + 1] + Intermediate 5: 3-chloroethyl-1,6-dihydro-5-methyl-6-oxopyridazine
Figure DE102015011861B4_0036

Die Synthese des Pyrazinon-Derviates erfolgt durch Erhitzen des Lactons mit Hydrazinhydrat in Ethanol 6 h bei Rückfluss, anschließendem Eindestillieren und zweifachem Umkristallisieren aus n-Hexan nach US 2004/198736 A1 , Seite 86. 3-Chlorethyl-1,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-pyridazin wird synthetisiert durch Reduktion von 1,6-Dihydro-6-oxo-3-pyridazin-carbonsäureethylester mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluss.
MS (ESI m/z) 173.6 [M+1]+ Zwischenprodukt 6: 5-Chlormethyl-3H-1,3-oxazol-2-on

Figure DE102015011861B4_0037
The synthesis of the pyrazinone derivative is carried out by heating the lactone with hydrazine hydrate in ethanol for 6 h at reflux, followed by at least one distillation and two recrystallizations from n-hexane US 2004/198736 A1 , Page 86. 3-Chloroethyl-1,6-dihydro-5-methyl-6-oxopyridazine is synthesized by reduction of ethyl 1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinecarboxylate with LiBH 4 in THF at 55 ° C according to standard manufacturing instructions and subsequent chlorination with thionyl chloride in dichloromethane under reflux.
MS (ESI m / z) 173.6 [M + 1] + Intermediate 6: 5-chloromethyl-3H-1,3-oxazol-2-one
Figure DE102015011861B4_0037

Hergestellt aus 5-(Hydroxymethyl)-3H-1,3-oxazol-2-on (Synthese beschrieben unter EP 0741133 ) und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluss.
MS (ESI m/z) 134.5 [M+1]+ Zwischenprodukt 7: 4(S)-4-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin

Figure DE102015011861B4_0038
Prepared from 5- (hydroxymethyl) -3H-1,3-oxazol-2-one (synthesis described under EP 0741133 ) followed by chlorination with thionyl chloride in dichloromethane at reflux.
MS (ESI m / z) 134.5 [M + 1] + intermediate 7: 4 (S) -4-chloromethyl-2-oxo-oxazolidine
Figure DE102015011861B4_0038

Hergestellt aus 2-Oxo-4-(S)-oxazolidin-carbonsäure (CAS-Nr. 89033-27-2, Synthese beschrieben unter WO 2013/107291 ). 4(S)-4-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin wird synthetisiert durch Reduktion von 2-Oxo-4-(S)-oxazolidin-carbonsäure mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluss.
MS (ESI m/z) 136.5 [M+1]+ Zwischenprodukt 8: 2-Chlormethyl-3-hydroxy-isoxazol

Figure DE102015011861B4_0039
Prepared from 2-oxo-4- (S) -oxazolidine-carboxylic acid (CAS No. 89033-27-2, synthesis described below WO 2013/107291 ). 4 (S) -4-Chloromethyl-2-oxo-oxazolidine is synthesized by reduction of 2-oxo-4- (S) -oxazolidine-carboxylic acid with LiBH 4 in THF at 55 ° C according to standard manufacturing instructions followed by chlorination with thionyl chloride in dichloromethane at reflux.
MS (ESI m / z) 136.5 [M + 1] + intermediate 8: 2-chloromethyl-3-hydroxyisoxazole
Figure DE102015011861B4_0039

Hergestellt nach CH 44 32 98. 1964 , Geigy.
MS (ESI m/z) 134.5 [M+1]+ Zwischenprodukt 9: 3-Chlormethyl-1,2-dihydro-2-oxo-pyridin

Figure DE102015011861B4_0040
Made after CH 44 32 98. 1964 , Geigy.
MS (ESI m / z) 134.5 [M + 1] + Intermediate 9: 3-Chloromethyl-1,2-dihydro-2-oxo-pyridine
Figure DE102015011861B4_0040

Hergestellt aus 1,2-Dihydro-2-oxo-3-pyridin-carbonsäure (CAS-Nr. 609-71-2), kommerziell erhältlich von Acros Organics (Bestellnummer 24722). 3-Chlormethyl-1,2-dihydro-2-oxo-pyridin wird synthetisiert durch Reduktion von 1,2-Dihydro-2-oxo-3-pyridin-carbonsäure mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluss.
MS (ESI m/z) 144.6 [M+1]+ Zwischenprodukt 10: 4-Chlormethyl-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin

Figure DE102015011861B4_0041
Prepared from 1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-carboxylic acid (CAS # 609-71-2), commercially available from Acros Organics (Order Number 24722). 3-Chloromethyl-1,2-dihydro-2-oxo-pyridine is synthesized by reduction of 1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-carboxylic acid with LiBH 4 in THF at 55 ° C according to standard manufacturing instructions and subsequent Chlorination with thionyl chloride in dichloromethane at reflux.
MS (ESI m / z) 144.6 [M + 1] + Intermediate 10: 4-Chloromethyl-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidine
Figure DE102015011861B4_0041

Hergestellt aus 2-Oxo-1,2-dihydro-pyrimidin-carbonsäuremethylester (CAS-Nr. 950514-14-4), kommerziell erhältlich von Betapharm (Bestellnummer B220859). 4-Chlormethyl-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin wird synthetisiert durch Reduktion von 1,2-Dihydro-2-oxo-3-pyridin-carbonsäure mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluss.
MS (ESI m/z) 145.6 [M+1]+ Zwischenprodukt 11: (4S)-4-Chlormethyl-pyrrolidin-3-on

Figure DE102015011861B4_0042
Prepared from 2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidine-carboxylic acid methyl ester (CAS No. 950514-14-4), commercially available from Betapharm (order number B220859). 4-Chloromethyl-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidine is synthesized by reduction of 1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-carboxylic acid with LiBH 4 in THF at 55 ° C according to standard manufacturing instructions and subsequent Chlorination with thionyl chloride in dichloromethane at reflux.
MS (ESI m / z) 145.6 [M + 1] + Intermediate 11: (4S) -4-chloromethylpyrrolidin-3-one
Figure DE102015011861B4_0042

Hergestellt aus 5-Oxo-pyrrolidin-3-(3S)-carbonsäure (CAS-Nr. 30948-17-5), kommerziell erhältlich von Pharmablock (USA) Inc. (Bestellnummer PBLJ7161). (4S)-4-Chlormethyl-pyrrolidin-3-on wird synthetisiert durch Reduktion von 5-Oxo-pyrrolidin-3-(3S)-carbonsäure mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluss.
MS (ESI m/z) 134.6 [M+1]+ Zwischenprodukt 12. 4-Chlormethyl-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin

Figure DE102015011861B4_0043
Prepared from 5-oxopyrrolidine-3- (3S) -carboxylic acid (CAS # 30948-17-5), commercially available from Pharmablock (USA) Inc. (order number PBLJ7161). (4S) -4-Chloromethyl-pyrrolidin-3-one is synthesized by reduction of 5-oxo-pyrrolidine-3- (3S) -carboxylic acid with LiBH 4 in THF at 55 ° C according to standard manufacturing instructions and subsequent chlorination with thionyl chloride in Dichloromethane at reflux.
MS (ESI m / z) 134.6 [M + 1] + Intermediate 12. 4-Chloromethyl-1,6-dihydro-6-oxopyridazine
Figure DE102015011861B4_0043

Hergestellt aus 6-Oxo-1,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure (CAS-Nr. 867130-58-3), kommerziell erhältlich von Fluorochem (Bestellnummer 066268). 4-Chlormethyl-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin wird synthetisiert durch Reduktion von 6-Oxo-1,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluss. MS (ESI m/z) 145.6 [M+1]+ Zwischenprodukt 13: 5-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin

Figure DE102015011861B4_0044
Prepared from 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine-4-carboxylic acid (CAS No. 867130-58-3), commercially available from Fluorochem (order number 066268). 4-Chloromethyl-1,6-dihydro-6-oxopyridazine is synthesized by reduction of 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine-4-carboxylic acid with LiBH 4 in THF at 55 ° C according to standard preparation procedures and subsequent Chlorination with thionyl chloride in dichloromethane at reflux. MS (ESI m / z) 145.6 [M + 1] + intermediate 13: 5-chloromethyl-2-oxo-oxazolidine
Figure DE102015011861B4_0044

Hergestellt aus 2-Oxo-oxazolidin-5-carbonsäure (CAS-Nr. 60487-08-3), kommerziell erhältlich von Enamine BB (Bestellnummer EN300-108388). 5-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin wird synthetisiert durch Reduktion von 2-Oxo-oxazolidin-5-carbonsäure mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluss.
MS (ESI m/z) 136.5 [M+1]+ Zwischenprodukt 14: 4-Chlormethyl-1,3-dihydro-imidazol-2-on

Figure DE102015011861B4_0045
Prepared from 2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid (CAS # 60487-08-3), commercially available from Enamine BB (order number EN300-108388). 5-Chloromethyl-2-oxo-oxazolidine is synthesized by reduction of 2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid with LiBH 4 in THF at 55 ° C according to standard manufacturing instructions and subsequent chlorination with thionyl chloride in dichloromethane under reflux.
MS (ESI m / z) 136.5 [M + 1] + Intermediate 14: 4-chloromethyl-1,3-dihydro-imidazol-2-one
Figure DE102015011861B4_0045

Hergestellt aus 4-(Hydroxymethyl)-1,3-dihydro-imidazol-2-on (Synthese beschrieben unter WO 9747599 ) und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluss.
MS (ESI m/z) 133.5 [M+1]+ Zwischenprodukt 15. 4-Chlormethyl-1,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-pyridazin

Figure DE102015011861B4_0046
Prepared from 4- (hydroxymethyl) -1,3-dihydro-imidazol-2-one (synthesis described at WO 9747599 ) followed by chlorination with thionyl chloride in dichloromethane at reflux.
MS (ESI m / z) 133.5 [M + 1] + intermediate 15. 4-Chloromethyl-1,6-dihydro-5-methyl-6-oxopyridazine
Figure DE102015011861B4_0046

Hergestellt aus 5-Methyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäureethylester (CAS-Nr. 64882-62-8, Synthese beschrieben unter Yanai, et. al., Chem. Pharm. Bull. 1977, Vol. 25, 1856–1861). 4-Chlormethyl-1,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-pyridazin wird synthetisiert durch Reduktion von 5-Methyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäureethylester mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluss.
MS (ESI m/z) 159.6 [M+1]+ Zwischenprodukt 16: (R)-4-Chlormethyl-2-oxo-azetidin

Figure DE102015011861B4_0047
Prepared from ethyl 5-methyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine-4-carboxylate (CAS No. 64882-62-8, synthesis described by Yanai, et al., Chem. Pharm. Bull. Vol. 25, 1856-1861). 4-Chloromethyl-1,6-dihydro-5-methyl-6-oxopyridazine is synthesized by reduction of ethyl 5-methyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine-4-carboxylate with LiBH 4 in THF at 55 ° C according to standard manufacturing instructions and subsequent chlorination with thionyl chloride in dichloromethane under reflux.
MS (ESI m / z) 159.6 [M + 1] + Intermediate 16: (R) -4-chloromethyl-2-oxo-azetidine
Figure DE102015011861B4_0047

Hergestellt aus (R)-4-Oxoazetidin-2-carbonsäure (CAS-Nr. 98019-65-9), kommerziell erhältlich von Pharmablock Inc. (Bestellnummer PBN20120341). (R)-4-Chlormethyl-2-oxo-azetidin wird synthetisiert durch Reduktion von (R)-4-Oxoazetidin-2-carbonsäure mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluss.
MS (ESI m/z) 120.5 [M+1]+ Zwischenprodukt 17: 3-Chlormethyl-2,5-dioxo-pyrrol

Figure DE102015011861B4_0048
Prepared from (R) -4-oxoazetidine-2-carboxylic acid (CAS No. 98019-65-9), commercially available from Pharmablock Inc. (order number PBN20120341). (R) -4-Chloromethyl-2-oxo-azetidine is synthesized by reduction of (R) -4-oxoazetidine-2-carboxylic acid with LiBH 4 in THF at 55 ° C according to standard manufacturing instructions and subsequent chlorination with thionyl chloride in dichloromethane reflux.
MS (ESI m / z) 120.5 [M + 1] + Intermediate 17: 3-chloromethyl-2,5-dioxo-pyrrole
Figure DE102015011861B4_0048

Hergestellt aus 2,5-Dioxo-pyrrol-3-carbonsäure (Synthese beschrieben unter EP 0176835 ). 3-Chlormethyl-2,5-dioxo-pyrrol wird synthetisiert durch Reduktion von 2,5-Dioxo-pyrrol-3-carbonsäure mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluss.
MS (ESI m/z) 146.5 [M+1]+ Zwischenprodukt 18. 5-Chlormethyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidin

Figure DE102015011861B4_0049
Made from 2,5-dioxo-pyrrole-3-carboxylic acid (synthesis described below EP 0176835 ). 3-Chloromethyl-2,5-dioxo-pyrrole is synthesized by reduction of 2,5-dioxo-pyrrole-3-carboxylic acid with LiBH 4 in THF at 55 ° C according to standard manufacturing instructions and subsequent chlorination with thionyl chloride in dichloromethane under reflux.
MS (ESI m / z) 146.5 [M + 1] + intermediate 18. 5-Chloromethyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidine
Figure DE102015011861B4_0049

Hergestellt aus 2-Oxo-1,2-dihydro-pyrimidin-5-carbonsäureethylester (CAS-Nr. 95928-49-7), kommerziell erhältlich von Fluorochem (Bestellnummer 317141). 5-Chlormethyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidin wird synthetisiert durch Reduktion von 2-Oxo-1,2-dihydro-pyrimidin-5-carbonsäureethylester mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluss.
MS (ESI m/z) 145.6 [M+1]+ Zwischenprodukt 19: 5-Chlormethyl-2,6-dioxo-3-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimidin

Figure DE102015011861B4_0050
Prepared from ethyl 2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidine-5-carboxylate (CAS # 95928-49-7), commercially available from Fluorochem (Order Number 317141). 5-Chloromethyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidine is synthesized by reduction of 2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidine-5-carboxylic acid ethyl ester with LiBH 4 in THF at 55 ° C according to standard manufacturing instructions and subsequent Chlorination with thionyl chloride in dichloromethane at reflux.
MS (ESI m / z) 145.6 [M + 1] + intermediate 19: 5-chloromethyl-2,6-dioxo-3-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimidine
Figure DE102015011861B4_0050

Hergestellt aus 5-Iod-2,6-dioxo-3-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimidin (Synthese beschrieben unter Ogata, A. and Ueno, Y. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, Vol. 25 (12), 2574–2578). 5-Chlormethyl-2,6-dioxo-3-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimidin wird synthetisiert nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluss.
MS (ESI m/z) 175.6 [M+1]+ Zwischenprodukt 20: 3-Chlorethyl-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin

Figure DE102015011861B4_0051
Prepared from 5-iodo-2,6-dioxo-3-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimidine (synthesis described under Ogata, A. and Ueno, Y. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, Vol. 25 (12), 2574-2578). 5-Chloromethyl-2,6-dioxo-3-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimidine is synthesized according to standard manufacturing instructions and subsequent chlorination with thionyl chloride in dichloromethane under reflux.
MS (ESI m / z) 175.6 [M + 1] + intermediate 20: 3-chloroethyl-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyridine
Figure DE102015011861B4_0051

Hergestellt aus 4-Methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-essigsäuremethylester (Synthese beschrieben unter US 2010/16376 A1 , Seite 7). 3-Chlorethyl-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin wird synthetisiert durch Reduktion von 4-Methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-essigsäuremethylester mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluss.
MS (ESI m/z) 172.6 [M+1]+ Zwischenprodukt 21: 4-Chlormethyl-5-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-oxazol

Figure DE102015011861B4_0052
Prepared from 4-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-acetic acid methyl ester (synthesis described under US 2010/16376 A1 , Page 7). 3-Chloroethyl-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine is synthesized by reduction of 4-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-acetic acid methyl ester with LiBH 4 in THF at 55 ° C according to standard Preparations and subsequent chlorination with thionyl chloride in dichloromethane at reflux.
MS (ESI m / z) 172.6 [M + 1] + Intermediate 21: 4-Chloromethyl-5-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-oxazole
Figure DE102015011861B4_0052

Synthese beschrieben unter US 5750735 , 1998.
MS (ESI m/z) 150.5 [M+1]+ Zwischenprodukt 22: 4-Chlormethyl-1,3-oxazolidin-2-on

Figure DE102015011861B4_0053
Synthesis described below US 5750735 , 1998.
MS (ESI m / z) 150.5 [M + 1] + intermediate 22: 4-chloromethyl-1,3-oxazolidin-2-one
Figure DE102015011861B4_0053

Hergestellt aus 2-Oxo-oxazolidin-4-carbonsäure (kommerziell erhältlich von Fluorochem (Bestellnummer 402085). 4-Chlormethyl-1,3-oxazolidin-2-on wird synthetisiert durch Reduktion von 2-Oxo-oxazolidin-4-carbonsäure mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluss.
MS (ESI m/z) 136.5 [M+1]+ Zwischenprodukt 23. 6-Chlormethyl-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-pyridazin

Figure DE102015011861B4_0054
Prepared from 2-oxo-oxazolidine-4-carboxylic acid (commercially available from Fluorochem, Order No. 402085) 4-Chloromethyl-1,3-oxazolidin-2-one is synthesized by reduction of 2-oxo-oxazolidine-4-carboxylic acid with LiBH 4 in THF at 55 ° C according to standard manufacturing instructions and subsequent chlorination with thionyl chloride in dichloromethane at reflux.
MS (ESI m / z) 136.5 [M + 1] + intermediate 23. 6-Chloromethyl-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxopyridazine
Figure DE102015011861B4_0054

Hergestellt aus 2,3-Dihydro-4-methyl-3-oxo-pyridazin-6-carbonsäure (CAS-Nr. 87668-16-4, Synthese beschrieben unter McNab, Hamish, J. Chem. Soc., Perkin Transaction 1: Org. and Bioorg. Chem. (1972–1999), 1983, 1203–1208). 6-Chlormethyl-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-pyridazin wird synthetisiert durch Reduktion von 2,3-Dihydro-4-methyl-3-oxo-pyridazin-6-carbonsäure mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluss.
MS (ESI m/z) 159.6 [M+1]+ Zwischenprodukt 24: 4-Chlormethyl-3H-1,3-oxazol-2-on

Figure DE102015011861B4_0055
Prepared from 2,3-dihydro-4-methyl-3-oxopyridazine-6-carboxylic acid (CAS No. 87668-16-4, synthesis described by McNab, Hamish, J. Chem. Soc., Perkin Transaction 1: Org and Bioorg Chem (1972-1999), 1983, 1203-1208). 6-Chloromethyl-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxopyridazine is synthesized by reduction of 2,3-dihydro-4-methyl-3-oxopyridazine-6-carboxylic acid with LiBH 4 in THF at 55 ° C according to standard manufacturing instructions and subsequent chlorination with thionyl chloride in dichloromethane under reflux.
MS (ESI m / z) 159.6 [M + 1] + Intermediate 24: 4-chloromethyl-3H-1,3-oxazol-2-one
Figure DE102015011861B4_0055

Hergestellt aus 2,3-Dihydro-2-oxo-oxazol-4-carbonsäure (Synthese beschrieben unter WO 2010/136474 A2 ). 4-Chlormethyl-3H-1,3-oxazol-2-on wird synthetisiert durch Reduktion von 2,3-Dihydro-2-oxo-oxazol-4-carbonsäure mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluss.
MS (ESI m/z) 134.5 [M+1]+ Zwischenprodukt 25: 5-Chlormethyl-4-ethyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin

Figure DE102015011861B4_0056
Prepared from 2,3-dihydro-2-oxo-oxazole-4-carboxylic acid (synthesis described below WO 2010/136474 A2 ). 4-Chloromethyl-3H-1,3-oxazol-2-one is synthesized by reduction of 2,3-dihydro-2-oxo-oxazole-4-carboxylic acid with LiBH 4 in THF at 55 ° C according to standard manufacturing instructions and subsequent Chlorination with thionyl chloride in dichloromethane at reflux.
MS (ESI m / z) 134.5 [M + 1] + Intermediate 25: 5-Chloromethyl-4-ethyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazine
Figure DE102015011861B4_0056

Hergestellt aus 5-Ethyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäureethylester (CAS-Nr. 64882-63-9, Synthese beschrieben unter Yanai, et. al., Chem. Pharm. Bull. 1977, Vol. 25, 1856–1861). 5-Chlormethyl-4-ethyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin wird synthetisiert durch Reduktion von 5-Ethyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäureethylester mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluss.
MS (ESI m/z) 173.6 [M+1]+ Zwischenprodukt 26: 5-Chlormethyl-4-methoxy-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin

Figure DE102015011861B4_0057
Prepared from ethyl 5-ethyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine-4-carboxylate (CAS No. 64882-63-9, Synthesis described by Yanai, et al., Chem. Pharm. Bull. Vol. 25, 1856-1861). 5-Chloromethyl-4-ethyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazine is synthesized by reduction of ethyl 5-ethyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine-4-carboxylate with LiBH 4 in THF at 55 ° C according to standard manufacturing instructions and subsequent chlorination with thionyl chloride in dichloromethane under reflux.
MS (ESI m / z) 173.6 [M + 1] + Intermediate 26: 5-chloromethyl-4-methoxy-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazine
Figure DE102015011861B4_0057

Synthese beschrieben unter Nakagome, Yakugaku Zasshi, 1963, Vol. 83, 934–938 (Chem. Abstr. 1994, Vol. 60, #5490, CAS-Nr. 89466-51-3).
MS (ESI m/z) 175.6 [M+1]+ Zwischenprodukt 27: 5-Chlormethyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyrazol

Figure DE102015011861B4_0058
Synthesis described under Nakagome, Yakugaku Zasshi, 1963, Vol. 83, 934-938 (Chem Abstr 1994, Vol 60, # 5490, CAS No. 89466-51-3).
MS (ESI m / z) 175.6 [M + 1] + Intermediate 27: 5-chloromethyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyrazole
Figure DE102015011861B4_0058

Hergestellt aus 2,5-Dihydro-5-oxo-1H-pyrazol-3-carbonsäure (CAS-Nr. 37832-55-6), kommerziell erhältlich von Fluorochem (Bestellnummer 311445). 5-Chlormethyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyrazol wird synthetisiert durch Reduktion von 2,5-Dihydro-5-oxo-1H-pyrazol-3-carbonsäure mit LiBH4 in THF bei 55°C nach Standard-Herstellungsvorschriften und anschließender Chlorierung mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluss.
MS (ESI m/z) 133.5 [M+1]+ Zwischenprodukt 28: 3-Chlormethyl-1H-1,2,4-triazol-5-on

Figure DE102015011861B4_0059
Prepared from 2,5-dihydro-5-oxo-1H-pyrazole-3-carboxylic acid (CAS # 37832-55-6), commercially available from Fluorochem (order number 311445). 5-Chloromethyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyrazole is synthesized by reduction of 2,5-dihydro-5-oxo-1H-pyrazole-3-carboxylic acid with LiBH 4 in THF at 55 ° C according to standard manufacturing instructions and subsequent chlorination with thionyl chloride in dichloromethane at reflux.
MS (ESI m / z) 133.5 [M + 1] + Intermediate 28: 3-Chloromethyl-1H-1,2,4-triazol-5-one
Figure DE102015011861B4_0059

Kommerziell erhältlich bei Enamine BB (Bestellnummer EN300-73772) oder Apollo Scientific (Bestellnummer OR301039). Zwischenprodukt 29. 6-Amino-5-chlormethyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidin

Figure DE102015011861B4_0060
Commercially available from Enamine BB (order number EN300-73772) or Apollo Scientific (order number OR301039). Intermediate 29. 6-Amino-5-chloromethyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidine
Figure DE102015011861B4_0060

Synthese beschrieben unter Brossmer, Roehm, Z. Naturforsch., B: Anorg. Chem., Org. chem., Biochem., Biophys. 1966, Vol. 21, 942–948. und Brosmer, Roehm, Angewandte Chemie 1965, Vol. 77, 260. CAS-Nr. 2638-37-1.
MS (ESI m/z) 160.6 [M+1]+ Zwischenprodukt 30: 5-Chlormethyl-3H-1,3-thiazol-2-on

Figure DE102015011861B4_0061
Synthesis described by Brossmer, Roehm, Z. Naturforsch., B: Anorg. Chem., Org. Chem., Biochem., Biophys. 1966, Vol. 21, 942-948. and Brosmer, Roehm, Angewandte Chemie 1965, Vol. 77, 260. CAS no. 2638-37-1.
MS (ESI m / z) 160.6 [M + 1] + Intermediate 30: 5-chloromethyl-3H-1,3-thiazol-2-one
Figure DE102015011861B4_0061

Hergestellt aus 5-(Hydroxymethyl)-3H-1,3-thiazol-2-on (Synthese beschrieben US 6265553 und US 6710182 ). 5-Chlormethyl-3H-1,3-thiazol-2-on wird synthetisiert durch Chlorierung von 5-(Hydroxymethyl)-3H-1,3-thiazol-2-on mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluss.
MS (ESI m/z) 150.6 [M+1]+ Zwischenprodukt 31: 3-Chlormethyl-1H-pyrazin-2-on

Figure DE102015011861B4_0062
Prepared from 5- (hydroxymethyl) -3H-1,3-thiazol-2-one (synthesis described US 6265553 and US 6710182 ). 5-Chloromethyl-3H-1,3-thiazol-2-one is synthesized by chlorinating 5- (hydroxymethyl) -3H-1,3-thiazol-2-one with thionyl chloride in dichloromethane at reflux.
MS (ESI m / z) 150.6 [M + 1] + Intermediate 31: 3-Chloromethyl-1H-pyrazine-2-one
Figure DE102015011861B4_0062

Hergestellt aus 3-(Hydroxymethyl)-1H-pyrazin-2-on (Synthese beschrieben US 4137234 und US 4151288 ). 3-Chlormethyl-1H-pyrazin-2-on wird synthetisiert durch Chlorierung von 3-(Hydroxymethyl)-1H-pyrazin-2-on mit Thionylchlorid in Dichlormethan unter Rückfluss.
MS (ESI m/z) 145.6 [M+1]+ Prepared from 3- (hydroxymethyl) -1H-pyrazine-2-one (synthesis described US 4137234 and US 4151288 ). 3-Chloromethyl-1H-pyrazine-2-one is synthesized by chlorination of 3- (hydroxymethyl) -1H-pyrazine-2-one with thionyl chloride in dichloromethane at reflux.
MS (ESI m / z) 145.6 [M + 1] +

Herstellung der EndprodukteProduction of final products

3-Phenyl-1-H-pyrrole3-phenyl-1-H-pyrrole

Allgemeines Herstellungsverfahren:General production process:

Die Synthese der substituierten 3-Phenyl-1H-pyrrole gelingt in Analogie nach Synthesewegen welche in WO 2006/125208 A1 , Seite 134–135, US 2006/194960 A1 , Seite 25 und Balasubramanian, T. et. al., J. arg. Chem. 2000, 65, 7919–7929 beschrieben sind.

Figure DE102015011861B4_0063
Beispiel 1: 3-[[3-(3-Benzyloxyphenyl)pyrrol-1-yl]methyl]-1,6-dihydro-6-oxo-pyridin
Figure DE102015011861B4_0064
The synthesis of the substituted 3-phenyl-1H-pyrroles succeeds analogously to synthetic routes which in WO 2006/125208 A1 , Pages 134-135, US 2006/194960 A1 , Page 25 and Balasubramanian, T. et. al., J. arg. Chem. 2000, 65, 7919-7929.
Figure DE102015011861B4_0063
Example 1: 3 - [[3- (3-Benzyloxyphenyl) pyrrol-1-yl] methyl] -1,6-dihydro-6-oxo-pyridine
Figure DE102015011861B4_0064

Stufe 1: 3-(3-Benzyloxyphenyl)-pyrrolStep 1: 3- (3-Benzyloxyphenyl) -pyrrole

Entsprechend einer Standardprozedur nach WO 2006/125208 A1 , Seite 134–135. Diisobutylaluminiumhydrid (52.5 ml; 52.5 mol; 1.0 N Lösung in Toluol) wird tropfenweise zu einer Lösung von 3-Cyano-3-(3-benzyloxy-phenyl)-propannilitril (5.3 g, 20.2 mmol) in 140 ml Benzol bei 0°C zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt, wobei sich die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht. Tropfenweise wird eine Lösung von 350 ml Natriumhydrogenphosphat (1.5 N in Wasser) zugegeben. Anschließend wird die Mischung 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird durch eine Celit-Schicht filtriert und mit Essigsäureethylester gewaschen. Die organische Phase wird zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne destilliert. Der Rückstand wird mit Säulenchromatographie über Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5) gereinigt.
Ausbeute: 1.9 g (38% der Theorie)
Benzyloxy-pyrrol 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5,15 (s, 2H); 7,00–7,04 (m, 3H); 7,36–7,46 (m, 5H), 8,27 (brs, 1H)According to a standard procedure WO 2006/125208 A1 , Page 134-135. Diisobutylaluminum hydride (52.5 mL, 52.5 mol, 1.0 N solution in toluene) is added dropwise to a solution of 3-cyano-3- (3-benzyloxy-phenyl) -propanenitrile (5.3 g, 20.2 mmol) in 140 mL of benzene at 0 ° C added. The mixture is stirred for 2 hours, during which the temperature rises to room temperature. Dropwise, a solution of 350 ml of sodium hydrogen phosphate (1.5 N in water) is added. The mixture is then heated under reflux for 1 hour. After cooling, it is filtered through a celite pad and washed with ethyl acetate. The organic phase is washed twice with 100 ml of water, dried over Na 2 SO 4 and distilled to dryness in vacuo. The residue is purified by column chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 1.9 g (38% of theory)
Benzyloxy-pyrrol 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 5.15 (s, 2H); 7.00-7.04 (m, 3H); 7.36-7.46 (m, 5H), 8.27 (brs, 1H)

Stufe 2:Level 2:

Zu einer Lösung von 3-(3-Benzyloxyphenyl)-pyrrol (125 mg, 0.5 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (5 ml) wird unter Sticksoff-Atmosphäre Natriumhydrid, 60% in Paraffin-Öl (25 mg, 0.6 mmol), portionsweise zugegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird 3-Chlormethyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin (101 mg, 0.7 mmol) portionsweise unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Lichtausschluß gerührt und anschließend 1 Stunde unter Zugabe von 60 ml Wasser und 120 ml Essigsäureethylester gerührt. Die organische Phase wird getrennt, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne destilliert. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 110 mg (62% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.27
MS (ESI m/z) 357.4 [M+1]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.13 (s, 2H); 5.34 (s, 2H); 7.06 (m, 3H); 7.44 (m, 5H), 8.06 (s, 1H); 8.32 (d, 1H); 8.46 (d, 1H); 12.26 (s, 1H) Beispiel 2: 3-[[3-(3-Methoxyphenyl)pyrrol-1-yl]methyl]-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin

Figure DE102015011861B4_0065
To a solution of 3- (3-benzyloxyphenyl) pyrrole (125 mg, 0.5 mmol) in dry N, N-dimethylformamide (5 mL) under nitrogen atmosphere is added sodium hydride, 60% in paraffin oil (25 mg, 0.6 mmol ), added in portions. After stirring at room temperature for 30 minutes, 3-chloromethyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridine (101 mg, 0.7 mmol) is added in portions with stirring. The reaction mixture is stirred for 24 hours at room temperature with exclusion of light and then stirred for 1 hour with the addition of 60 ml of water and 120 ml of ethyl acetate. The organic phase is separated, dried over Na 2 SO 4 and distilled to dryness in vacuo. The crude product is purified twice with silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 110 mg (62% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.27
MS (ESI m / z) 357.4 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 5.13 (s, 2H); 5.34 (s, 2H); 7.06 (m, 3H); 7.44 (m, 5H), 8.06 (s, 1H); 8.32 (d, 1H); 8.46 (d, 1H); 12.26 (s, 1H) Example 2: 3 - [[3- (3-Methoxyphenyl) pyrrol-1-yl] methyl] -1,6-dihydro-6-oxopyridazine
Figure DE102015011861B4_0065

Stufe 1: 3-(3-Methoxyphenyl)-pyrrolStep 1: 3- (3-Methoxyphenyl) -pyrrole

Entsprechend einer Standardprozedur nach US 2006/194960 A1 , Seite 25 und Balasubramanian, T. et. al., J. Org. Chem. 2000, 65, 7919–7929. Eine Mischung von 3-(Ethoxycarbonyl)-4-(3-methoxyphenyl)-pyrrol (7.3 g, 30 mmol) und Ethylenglykol (80 ml) wird 10 Minuten mit Argon durchspült. Anschließend wird gepulvertes NaOH (3 g, 120 mmol) zugegeben und unter Rühren und Argon-Atmosphäre auf 160°C erhitzt. Nach 2,5 Stunden wird auf Raumtemperatur abgekühlt, 10%ige wäßrige NaCl-Lösung (150 ml) zugegeben und zweimal mit je 150 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne destilliert. Das Rohprodukt wird mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10%).
Ausbeute: 3.6 g (69% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.12
MS (ESI m/z) 174.2 [M+1]+ According to a standard procedure US 2006/194960 A1 , Page 25 and Balasubramanian, T. et. al., J. Org. Chem. 2000, 65, 7919-7929. A mixture of 3- (ethoxycarbonyl) -4- (3-methoxyphenyl) -pyrrole (7.3 g, 30 mmol) and ethylene glycol (80 mL) is purged with argon for 10 minutes. Subsequently, powdered NaOH (3 g, 120 mmol) is added and heated to 160 ° C. with stirring and argon atmosphere. After 2.5 hours, cooled to room temperature, 10% aqueous NaCl solution (150 ml) was added and extracted twice with 150 ml of dichloromethane. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and distilled to dryness in vacuo. The crude product is purified by column chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10%).
Yield: 3.6 g (69% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.12
MS (ESI m / z) 174.2 [M + 1] +

Stufe 2:Level 2:

Zu einer Lösung von 3-(3-Methoxyphenyl)-pyrrol (87 mg, 0.5 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (5 ml) wird unter Sticksoff-Atmosphäre Natriumhydrid, 60% in Paraffin-Öl (25 mg, 0.6 mmol), portionsweise zugegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird 3-Chlormethyl-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin (102 mg, 0.7 mmol) portionsweise unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Lichtausschluß gerührt und anschließend 1 Stunde unter Zugabe von 60 ml Wasser und 120 ml Essigsäureethylester gerührt. Die organische Phase wird getrennt, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne destilliert. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 80 mg (57% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.21
MS (ESI m/z) 282.3 [M+1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.64 (s, 3H); 5.29 (s, 2H); 6.1 (s, 1H); 7.19 (d, 2H, J = 7.7); 7.41 (d, 1H; J = 7.7); 7.51 (d, 1H, J = 8.1); 7.88 (d, 1H, J = 8.1); 8.24 (d, 1H); 8.47 (d, 1H); 12.01 s, 1H) Beispiel 3: 5-[[3-(3-Methoxyphenyl]pyrrol-1-yl]methyl]-3H-1,3-oxazol-2-on

Figure DE102015011861B4_0066
To a solution of 3- (3-methoxyphenyl) -pyrrole (87 mg, 0.5 mmol) in dry N, N-dimethylformamide (5 ml) under nitrogen atmosphere is added sodium hydride, 60% in paraffin oil (25 mg, 0.6 mmol ), added in portions. After stirring at room temperature for 30 minutes, 3-chloromethyl-1,6-dihydro-6-oxopyridazine (102 mg, 0.7 mmol) is added portionwise with stirring. The reaction mixture is stirred for 24 hours at room temperature with exclusion of light and then stirred for 1 hour with the addition of 60 ml of water and 120 ml of ethyl acetate. The organic phase is separated, dried over Na 2 SO 4 and distilled to dryness in vacuo. The crude product is purified twice with silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 80 mg (57% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.21
MS (ESI m / z) 282.3 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.64 (s, 3H); 5.29 (s, 2H); 6.1 (s, 1H); 7.19 (d, 2H, J = 7.7); 7.41 (d, 1H, J = 7.7); 7.51 (d, 1H, J = 8.1); 7.88 (d, 1H, J = 8.1); 8.24 (d, 1H); 8.47 (d, 1H); 12.01 s, 1H) Example 3: 5 - [[3- (3-Methoxyphenyl] pyrrol-1-yl] methyl] -3H-1,3-oxazol-2-one
Figure DE102015011861B4_0066

Beispiel 3 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 2 beschrieben. Dabei wird anstelle von 3-Chlormethyl-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin das Zwischenprodukt 5-Chlormethyl-3H-1,3-oxazol-2-on (94 mg, 0.7 mmol, MW 133.53) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 74 mg (55% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.20
MS (ESI m/z) 371.3 [M+1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.67 (s, 3H); 5.23 (s, 2H); 6.23 (s, 1H); 7.24 (d, 2H, J = 7.6); 7.44 (d, 1H; J = 7.6); 7.53 (d, 1H, J = 8.0); 7.81 (d, 1H, J = 8.0); 8.37 (d, 1H); 12.15 (s, 1H)Example 3 is prepared by the same method as described in Example 2. Instead of 3-chloromethyl-1,6-dihydro-6-oxopyridazine, the intermediate 5-chloromethyl-3H-1,3-oxazol-2-one (94 mg, 0.7 mmol, MW 133.53) is used. The crude product is purified twice with silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 74 mg (55% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.20
MS (ESI m / z) 371.3 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.67 (s, 3H); 5.23 (s, 2H); 6.23 (s, 1H); 7.24 (d, 2H, J = 7.6); 7.44 (d, 1H, J = 7.6); 7.53 (d, 1H, J = 8.0); 7.81 (d, 1H, J = 8.0); 8.37 (d, 1H); 12.15 (s, 1H)

4-Phenyl-1H-1,2,3-triazole 4-phenyl-1H-1,2,3-triazoles

Allgemeines Herstellungsverfahren:General production process:

Die Synthese der substituierten 4-Phenyl-1H-1,2,3-triazole gelingt in Analogie nach einem Syntheseweg welcher in WO 2012/138877 , Seite 64, 67 beschrieben ist.

Figure DE102015011861B4_0067
Beispiel 4: (4S)-4-[[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-1‚2,3-triazol-1-yl]methyl]-2-oxo-oxazolidin
Figure DE102015011861B4_0068
The synthesis of the substituted 4-phenyl-1H-1,2,3-triazoles succeeds in analogy to a synthetic route which in WO 2012/138877 , Page 64, 67 is described.
Figure DE102015011861B4_0067
Example 4: (4S) -4 - [[4- (3,4-dichlorophenyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] methyl] -2-oxo-oxazolidine
Figure DE102015011861B4_0068

Stufe 1: 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-1,2,3-triazol, Herstellung in Analogie zu WO 2012/138877, Seite 64, 67Stage 1: 4- (3,4-dichlorophenyl) -1H-1,2,3-triazole, preparation in analogy to WO 2012/138877, page 64, 67

Zu einer Lösung von Eisessig (0.1 ml, 1.5 mmol), 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (1 ml, 10 mmol) und THF (10 ml) wird unter Stickstoff-Atmosphäre nach 10 Minuten rühren Natriumazid (98 mg, 1.5 mmol) eingetragen. Anschließend erfolgt die portionsweise Zugabe von (3,4-Dichlor)phenyl-acetylen (171 mg, 1 mmol) (kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 046028). Nach 10 Minuten rühren werden Natriumascorbat (40 mg, 0.2 mmol) und eine wässrige Kupfersulfatlösung (200 mg/mL H2O; 6 ml; 5 mol%) zugegeben. Nach 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird im Vakuum zur Trockne destilliert und der Rückstand in 3:1 MeOH/2N NaOH (1 ml) gelöst. Nach weiteren 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird im Vakuum zur Trockne destilliert. Das Rohprodukt wird mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt (Dichlormethan/Methanol/Triethylamin = 85/15/1).
Ausbeute: 162 mg (76% d. Th.)To a solution of glacial acetic acid (0.1 ml, 1.5 mmol), 37% aqueous formaldehyde solution (1 ml, 10 mmol) and THF (10 ml) under nitrogen atmosphere after 10 minutes stirring sodium azide (98 mg, 1.5 mmol) was added. Subsequently, the portionwise addition of (3,4-dichloro) phenyl-acetylene (171 mg, 1 mmol) (commercially available from Fluorochem, ID 046028). After stirring for 10 minutes, sodium ascorbate (40 mg, 0.2 mmol) and an aqueous copper sulfate solution (200 mg / mL H 2 O, 6 mL, 5 mol%) are added. After stirring at room temperature for 24 hours, it is distilled to dryness in vacuo and the residue is dissolved in 3: 1 MeOH / 2N NaOH (1 ml). After stirring at room temperature for a further 24 hours, it is distilled to dryness in vacuo. The crude product is purified by column chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol / triethylamine = 85/15/1).
Yield: 162 mg (76% of theory)

Stufe 2:Level 2:

Zu einer Lösung von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-1,2,3-triazol (107 mg, 0.5 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (5 ml) wird unter Sticksoff-Atmosphäre Natriumhydrid, 60% in Paraffin-Öl (25 mg, 0.6 mmol), portionsweise zugegeben. Nach 30 Minuten rühren bei Raumtemperatur wird 4(S)-4-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin (95 mg, 0.7 mmol, MW 135.55) portionsweise unter rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Lichtausschluß gerührt und anschließend eine Stunde unter Zugabe von 60 ml Wasser und 120 ml Essigsäureethylester gerührt. Die organische Phase wird getrennt, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne destilliert. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 72 mg (46% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.22
MS (ESI m/z) 314.1 [M+1]+
NMR 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.33 (m, 2H); 4.52 (t, 1H; J = 8.5); 5.02 (s, 2H); 7.57 (m, 2H); 7.66 (s, 1H); 7.88 (s, 1H); 12.43 (s, 1H) Beispiel 5: 5-[[4-(3-Chlorphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-3-hydroxy-isoxazol

Figure DE102015011861B4_0069
To a solution of 4- (3,4-dichlorophenyl) -1H-1,2,3-triazole (107 mg, 0.5 mmol) in dry N, N-dimethylformamide (5 ml) is added under nitrogen atmosphere sodium hydride, 60%. in paraffin oil (25 mg, 0.6 mmol), added portionwise. After stirring for 30 minutes at room temperature, 4 (S) -4-chloromethyl-2-oxo-oxazolidine (95 mg, 0.7 mmol, MW 135.55) is added in portions with stirring. The reaction mixture is stirred for 24 hours at room temperature with exclusion of light and then stirred for one hour with the addition of 60 ml of water and 120 ml of ethyl acetate. The organic phase is separated, dried over Na 2 SO 4 and distilled to dryness in vacuo. The crude product is purified twice with silica gel column chromatography and the isomers separated (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 72 mg (46% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.22
MS (ESI m / z) 314.1 [M + 1] +
NMR 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.33 (m, 2H); 4.52 (t, 1H, J = 8.5); 5.02 (s, 2H); 7.57 (m, 2H); 7.66 (s, 1H); 7.88 (s, 1H); 12.43 (s, 1H) Example 5: 5 - [[4- (3-Chlorophenyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] methyl] -3-hydroxyisoxazole
Figure DE102015011861B4_0069

Beispiel 5 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 4 beschrieben. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von (3,4-Dichlor)phenyl-acetylen das Ausgangsprodukt (3-Chlor)phenyl-acetylen (136 mg, 1 mmol, MW 136.58) verwendet. Im Schritt 2 wird anstelle von 4(S)-4-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin das Zwischenprodukt 5-Chlormethyl-3-hydroxy-isoxazol (93 mg, 0.7 mmol, MW 133.53) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 50 mg (36% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.14
MS (ESI m/z) 277.7 [M+1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.22 (s, 2H); 6.08 (s, 1H); 7.49 (d, 1H; J = 8.3); 7.83 (d, 1H, J = 8.3); 8.13 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 11.92 (s, 1H. br) Beispiel 6: 3-[[4-(Naphthalen-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyridin

Figure DE102015011861B4_0070
Example 5 is prepared by the same method as described in Example 4. In this case, instead of (3,4-dichloro) phenyl-acetylene, the starting material (3-chloro) phenyl-acetylene (136 mg, 1 mmol, MW 136.58) is used in step 1. In step 2, instead of 4 (S) -4-chloromethyl-2-oxo-oxazolidine, the intermediate 5-chloromethyl-3-hydroxyisoxazole (93 mg, 0.7 mmol, MW 133.53) is used. The crude product is purified twice with silica gel column chromatography and the isomers separated (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 50 mg (36% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.14
MS (ESI m / z) 277.7 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 5.22 (s, 2H); 6.08 (s, 1H); 7.49 (d, 1H, J = 8.3); 7.83 (d, 1H, J = 8.3); 8.13 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 11.92 (s, 1H, br) Example 6: 3 - [[4- (Naphthalen-2-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] methyl] -1,2-dihydro-2- oxo-pyridine
Figure DE102015011861B4_0070

Beispiel 6 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 4 beschrieben. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von (3,4-Dichlor)phenyl-acetylen das Ausgangsprodukt Naphthalin-2-yl-acetylen (152 mg, 1 mmol, MW 152.20) (kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 046091) verwendet. Im Schritt 2 wird anstelle von 4(S)-4-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin das Zwischenprodukt 3-Chlormethyl-1,2-dihydro-2-oxo-pyridin (101 mg, 0.7 mmol, MW 143.57) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 78 mg (52% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.21
MS (ESI m/z) 303.4 [M+1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.16 (s, 2H); 6.87 (d, 1H); 7.36–7.97 (m, 7H); 8.02 (s, 1H); 8.26 (m, 1H); 8.36 (d, 1H); 11.76 (s, 1H) Beispiel 7: 4-((4-(3-Methoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin

Figure DE102015011861B4_0071
Example 6 is prepared by the same method as described in Example 4. In this case, instead of (3,4-dichloro) phenyl-acetylene, the starting product naphthalene-2-yl-acetylene (152 mg, 1 mmol, MW 152.20) (commercially available from Fluorochem, ID 046091) is used in step 1. In step 2, instead of 4 (S) -4-chloromethyl-2-oxo-oxazolidine, the intermediate 3-chloromethyl-1,2-dihydro-2-oxo-pyridine (101 mg, 0.7 mmol, MW 143.57) is used. The crude product is purified twice with silica gel column chromatography and the isomers separated (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 78 mg (52% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.21
MS (ESI m / z) 303.4 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 5.16 (s, 2H); 6.87 (d, 1H); 7.36-7.97 (m, 7H); 8.02 (s, 1H); 8.26 (m, 1H); 8.36 (d, 1H); 11.76 (s, 1H) Example 7: 4 - ((4- (3-Methoxyphenyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] methyl] -1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidine
Figure DE102015011861B4_0071

Beispiel 7 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 4 beschrieben. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von (3,4-Dichlor)phenyl-acetylen das Ausgangsprodukt 3-Methoxyphenyl-acetylen (132 mg, 1 mmol, MW 132.16) (kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID046073) verwendet. Im Schritt 2 wird anstelle von 4(S)-4-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin das Zwischenprodukt 4-Chlormethyl-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin (101 mg, 0.7 mmol, MW 144.56) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 88 mg (62% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.19
MS (ESI m/z) 284.3 [M+1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.78 (s, 3H); 5.24 (s, 2H); 6.13 (m, 1H); 6.86 (d, 1H); 7.52 (d, 1H, J = 8.3); 7.92 (d, 1H, J = 8.3); 8.04 (m, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.27 (d, 1H); 12.28 (s, 1H) Beispiel 8: (4S)-4-[[4-(3-Trifluormethylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-pyrrolidin-2-on

Figure DE102015011861B4_0072
Example 7 is prepared by the same method as described in Example 4. In this case, instead of (3,4-dichloro) phenyl-acetylene, the starting material 3-methoxyphenyl-acetylene (132 mg, 1 mmol, MW 132.16) (commercially available from Fluorochem, ID046073) is used in step 1. In step 2, instead of 4 (S) -4-chloromethyl-2-oxo-oxazolidine, the intermediate 4-chloromethyl-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidine (101 mg, 0.7 mmol, MW 144.56) is used. The crude product is purified twice with silica gel column chromatography and the isomers separated (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 88 mg (62% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.19
MS (ESI m / z) 284.3 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.78 (s, 3H); 5.24 (s, 2H); 6.13 (m, 1H); 6.86 (d, 1H); 7.52 (d, 1H, J = 8.3); 7.92 (d, 1H, J = 8.3); 8.04 (m, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.27 (d, 1H); 12.28 (s, 1H) Example 8: (4S) -4 - [[4- (3-trifluoromethylphenyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] methyl] -pyrrolidin-2-one
Figure DE102015011861B4_0072

Beispiel 8 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 4 beschrieben. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von (3,4-Dichlor)phenyl-acetylen das Ausgangsprodukt 3-Trifluormethylphenyl-acetylen (170 mg, 1 mmol, MW 170.14) verwendet. Im Schritt 2 wird anstelle von 4(S)-4-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin das Zwischenprodukt (4S)-4-Chlormethyl-pyrrolidin-2-on (94 mg, 0.7 mmol, MW 133.58) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 74 mg (48% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.18
MS (ESI m/z) 311.3 [M+1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.3 (m, 2H); 3.1 (m, 1H); 3.3 (m, 1H); 3.5 (m, 1H); 5.84 (s, 2H); 7.52 (d, 1H, J = 8.2); 7,62 (s, 1H); 7.94 (d, 1H, J = 8.2); 8.28 (s, 1H); 12,47 (s, 1H) Beispiel 9: 4-[[4-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin

Figure DE102015011861B4_0073
Example 8 is prepared by the same method as described in Example 4. In this case, instead of (3,4-dichloro) phenyl-acetylene, the starting product 3-trifluoromethylphenyl-acetylene (170 mg, 1 mmol, MW 170.14) is used in step 1. In step 2, instead of 4 (S) -4-chloromethyl-2-oxo-oxazolidine, the intermediate (4S) -4-chloromethylpyrrolidin-2-one (94 mg, 0.7 mmol, MW 133.58) is used. The crude product is purified twice with silica gel column chromatography and the isomers separated (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 74 mg (48% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.18
MS (ESI m / z) 311.3 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.3 (m, 2H); 3.1 (m, 1H); 3.3 (m, 1H); 3.5 (m, 1H); 5.84 (s, 2H); 7.52 (d, 1H, J = 8.2); 7.62 (s, 1H); 7.94 (d, 1H, J = 8.2); 8.28 (s, 1H); 12.47 (s, 1H) Example 9: 4 - [[4- (4-Benzo [1,3] dioxol-5-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] methyl] - 1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin
Figure DE102015011861B4_0073

Beispiel 9 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 4 beschrieben. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von (3,4-Dichlor)phenyl-acetylen das Ausgangsprodukt 4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-acetylen (144 mg, 1 mmol, MW 144.17) verwendet. Im Schritt 2 wird anstelle von 4(S)-4-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin das Zwischenprodukt 4-Chlormethyl-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin (101 mg, 0.7 mmol, MW 144.56) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 79 mg (54% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.17
MS (ESI m/z) 296.3 [M+1]+
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 4.65 (m, 2H); 5.24 (s, 2H); 6.11 (s, 1H); 6.86 (m, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.35 (m, 2H); 8.16 (s, 1H); 13.02 (s, 1H)Example 9 is prepared by the same method as described in Example 4. In this case, instead of (3,4-dichloro) phenyl-acetylene, the starting product 4-benzo [1,3] dioxol-5-yl-acetylene (144 mg, 1 mmol, MW 144.17) is used in step 1. In step 2, instead of 4 (S) -4-chloromethyl-2-oxo-oxazolidine, the intermediate 4-chloromethyl-1,6-dihydro-6-oxopyridazine (101 mg, 0.7 mmol, MW 144.56) is used. The crude product is purified twice with silica gel column chromatography and the isomers separated (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 79 mg (54% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.17
MS (ESI m / z) 296.3 [M + 1] +
1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ = 4.65 (m, 2H); 5.24 (s, 2H); 6.11 (s, 1H); 6.86 (m, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.35 (m, 2H); 8.16 (s, 1H); 13.02 (s, 1H)

4-Phenyl-1H-imidazole4-phenyl-1H-imidazole

Allgemeines Herstellungsverfahren:General production process:

Die Synthese der substituierten 4-Phenyl-1H-imidazole gelingt in Analogie nach einem Syntheseweg welcher in WO2009/027746 , Seiten 52–53 beschrieben ist.

Figure DE102015011861B4_0074
Beispiel 10: 5-[[4-(4-Fluor-3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-1-yl]methyl]-2-oxo-oxazolidin
Figure DE102015011861B4_0075
The synthesis of the substituted 4-phenyl-1H-imidazoles succeeds analogously to a synthetic route which in WO2009 / 027746 , Pages 52-53.
Figure DE102015011861B4_0074
Example 10: 5 - [[4- (4-Fluoro-3-trifluoromethylphenyl) -1H-imidazol-1-yl] methyl] -2-oxo-oxazolidine
Figure DE102015011861B4_0075

1. Stufe: 4-(3-Trifluormethyl-4-fluorphenyl)-1H-imidazol (MW 230.17), Herstellung in Analogie zu WO2009/027746, Seiten 52–53.1st stage: 4- (3-trifluoromethyl-4-fluorophenyl) -1H-imidazole (MW 230.17), preparation in analogy to WO2009 / 027746, pages 52-53.

Eine Mischung von 3-Trifluormethyl-4-fluorphenyl-boronsäure (146 mg, 0.70 mmol), Cs2CO3 (675 mg, 2.05 mmol), Pd(PPh3)4 (120 mg, 0.1 mmol) und 4-Brom-1H-imidazol (130 mg, 0.9 mmol) wird unter Stickstoff mit 4 ml Dioxan und 1 ml Wasser versetzt und im geschlossenen Gefäß eine Stunde bei 150°C gerührt. Nach dem Erkalten wird im Vakuum zur Trockne destilliert, der Rückstand mit 50 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser extrahiert, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Säulenchromatographie über Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5) gereinigt.
Ausbeute: 55 mg (34% d. Th.)
MS (ESI m/z) 231.2 [M+1]+ A mixture of 3-trifluoromethyl-4-fluorophenylboronic acid (146 mg, 0.70 mmol), Cs 2 CO 3 (675 mg, 2.05 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (120 mg, 0.1 mmol) and 4-bromo- 1H-imidazole (130 mg, 0.9 mmol) is added under nitrogen with 4 ml of dioxane and 1 ml of water and stirred in a closed vessel at 150 ° C for one hour. After cooling, the mixture is distilled to dryness in vacuo, the residue extracted with 50 ml of ethyl acetate and 30 ml of water, the organic phase dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The crude product is purified by column chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 55 mg (34% of theory)
MS (ESI m / z) 231.2 [M + 1] +

Stufe 2:Level 2:

Zu einer Lösung von 4-(3-Trifluormethyl-4-fluorphenyl)-1H-imidazol (115 mg, 0.5 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (5 ml) wird unter Sticksoff-Atmosphäre Natriumhydrid, 60% in Paraffin-Öl (25 mg, 0.6 mmol), portionsweise zugegeben. Nach 30 Minuten rühren bei Raumtemperatur wird 5-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin (95 mg, 0.7 mmol, MW 135.55) portionsweise unter rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Lichtausschluß gerührt und anschließend eine Stunde unter Zugabe von 60 ml Wasser und 120 ml Essigsäureethylester gerührt. Die organische Phase wird getrennt, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne destilliert. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 62 mg (38% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.17
MS (ESI m/z) 330.2 [M+1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.27 (m, 1H); 4.65 (m, 1H); 5.36 (s, 2H); 7.04 (t, 1H); 7.56 (m, 1H); 7.71 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H); 8.46 (s, 1H); 12.05 (s, 1H) Beispiel 11: 4-[[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-imidazol-1-yl]methyl]-1,3-dihydro-imidazol-2-on

Figure DE102015011861B4_0076
To a solution of 4- (3-trifluoromethyl-4-fluorophenyl) -1H-imidazole (115 mg, 0.5 mmol) in dry N, N-dimethylformamide (5 mL) under nitrogen atmosphere is added sodium hydride, 60% in paraffin oil (25 mg, 0.6 mmol), added portionwise. After stirring for 30 minutes at room temperature, 5-chloromethyl-2-oxo-oxazolidine (95 mg, 0.7 mmol, MW 135.55) is added in portions with stirring. The reaction mixture is stirred for 24 hours at room temperature with exclusion of light and then stirred for one hour with the addition of 60 ml of water and 120 ml of ethyl acetate. The organic phase is separated, dried over Na 2 SO 4 and distilled to dryness in vacuo. The crude product is purified twice with silica gel column chromatography and the isomers separated (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 62 mg (38% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.17
MS (ESI m / z) 330.2 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.27 (m, 1H); 4.65 (m, 1H); 5.36 (s, 2H); 7.04 (t, 1H); 7.56 (m, 1H); 7.71 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H); 8.46 (s, 1H); 12.05 (s, 1H) Example 11: 4 - [[4- (3,4-Dichlorophenyl) -1H-imidazol-1-yl] methyl] -1,3-dihydro-imidazol-2-one
Figure DE102015011861B4_0076

Beispiel 11 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 10 beschrieben. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 3-Trifluormethyl-4-fluorphenyl-boronsäure das Ausgangsprodukt 3,4-Dichlorphenyl-boronsäure (134 mg, 0.70 mmol, MW 190.82) verwendet. Im Schritt 2 wird anstelle von 5-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin das Zwischenprodukt4-Chlormethyl-1,3-dihydro-imidazol-2-on (93 mg, 0.7 mmol, MW 132.55) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 51 mg (33% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.10
MS (ESI m/z) 310.2 [M+1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.16 (s, 2H); 6.23 (s, 1H); 7.51 (m, 2H); 7.62, s, 1H); 8.17 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 8.58 (s, 1H); 12.6 (m, 2H, br) Beispiel 12: 4-[[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-imidazol-1-yl]methyl]-1,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-pyridazin

Figure DE102015011861B4_0077
Example 11 is prepared by the same method as described in Example 10. In this case, the starting product 3,4-dichlorophenylboronic acid (134 mg, 0.70 mmol, MW 190.82) is used in step 1 instead of 3-trifluoromethyl-4-fluorophenyl-boronic acid. In step 2, instead of 5-chloromethyl-2-oxo-oxazolidine, the intermediate 4-chloromethyl-1,3-dihydro-imidazol-2-one (93 mg, 0.7 mmol, MW 132.55) is used. The crude product is purified twice with silica gel column chromatography and the isomers separated (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 51 mg (33% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.10
MS (ESI m / z) 310.2 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 5.16 (s, 2H); 6.23 (s, 1H); 7.51 (m, 2H); 7.62, s, 1H); 8.17 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 8.58 (s, 1H); 12.6 (m, 2H, br) Example 12: 4 - [[4- (3,4-Dichlorophenyl) -1H-imidazol-1-yl] methyl] -1,6-dihydro-5-methyl-6-oxopyridazine
Figure DE102015011861B4_0077

Beispiel 12 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 10 beschrieben. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 3-Trifluormethyl-4-fluorphenyl-boronsäure das Ausgangsprodukt 3,4-Dichlorphenyl-boronsäure (134 mg, 0.70 mmol, MW 190.82) verwendet. Im Schritt 2 wird anstelle von 5-Chlormethyl-2-oxo-oxazolidin das Zwischenprodukt 4-Chlormethyl-1,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-pyridazin (111 mg, 0.7 mmol, MW 158.59) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 65 mg (39% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.17
MS (ESI m/z) 336.2 [M+1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.63 (s, 3H); 5.22 (s, 2H); 6.21 (s, 1H); 7.57 (m, 2H); 7.68, s, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 12.22 (s, 1H)Example 12 is prepared by the same method as described in Example 10. In this case, the starting product 3,4-dichlorophenylboronic acid (134 mg, 0.70 mmol, MW 190.82) is used in step 1 instead of 3-trifluoromethyl-4-fluorophenyl-boronic acid. In step 2, instead of 5-chloromethyl-2-oxo-oxazolidine, the intermediate 4-chloromethyl-1,6-dihydro-5-methyl-6-oxopyridazine (111 mg, 0.7 mmol, MW 158.59) is used. The crude product is purified twice with silica gel column chromatography and the isomers separated (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 65 mg (39% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.17
MS (ESI m / z) 336.2 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.63 (s, 3H); 5.22 (s, 2H); 6.21 (s, 1H); 7.57 (m, 2H); 7.68, s, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 12.22 (s, 1H)

4-Phenyl-1H-pyrazole4-phenyl-1H-pyrazole

Allgemeines Herstellungsverfahren:General production process:

Die Synthese der substituierten 4-Phenyl-1H-pyrazole gelingt in Analogie nach einem Syntheseweg welcher in WO 2013166015 A1 , Seite 43 beschrieben ist.The synthesis of the substituted 4-phenyl-1H-pyrazoles succeeds analogously to a synthetic route which in WO 2013166015 A1 , Page 43.

Figure DE102015011861B4_0078
Figure DE102015011861B4_0078

Die Synthese der Besipiele 13 bis 34 gelingt nach folgendem Schema:

Figure DE102015011861B4_0079
Beispiel 13: (4R)-4-[[4-[3-(Difluormethoxy)-4-fluorphenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2-oxo-azetidin
Figure DE102015011861B4_0080
The synthesis of the examples 13 to 34 succeeds according to the following scheme:
Figure DE102015011861B4_0079
Example 13: (4R) -4 - [[4- [3- (Difluoromethoxy) -4-fluorophenyl] pyrazol-1-yl] methyl] -2-oxo-azetidine
Figure DE102015011861B4_0080

Schritt 1:Step 1:

Zu einer Lösung von 410 mg (1.7 mmol) 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen (MW 241.01, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 2117299), 0,65 g (2.2 mmol) tert.-Butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-carboxylat in 30 ml DMF und 3 ml Wasser werden 1,67 g (5.1 mmol) Cs2CO3 portionsweise eingetragen. Nach einer Stunde spülen mit Argon werden 0,2 g (0.17 mmol) Tetrakis-triphenylphosphin-palladium zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 80°C gerührt (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5). Nach dem Erkalten wird im Vakuum zur Trockne destilliert, der Rückstand zwischen 150 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser extrahiert, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt kann bis zu 50% de-Boc Produkt enthalten.To a solution of 410 mg (1.7 mmol) of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene (MW 241.01, commercially available from Fluorochem, ID 2117299), 0.65 g (2.2 mmol tert-Butyl 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole-1-carboxylate in 30 ml of DMF and 3 ml of water become 1.67 g (5.1 mmol) of Cs 2 CO 3 were added in portions, and after one hour of purging with argon, 0.2 g (0.17 mmol) of tetrakis-triphenylphosphinepalladium were added. The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 4 hours (conversion control with TLC silica gel (cf. After cooling, it is distilled to dryness in vacuo, the residue is extracted between 150 ml of ethyl acetate and 100 ml of water, the organic phase is dried over Na 2 SO 4 and concentrated by evaporation in a vacuum 50% de-Boc product included.

Schritt 2:Step 2:

Das unter Schritt 1 erhaltene Produktgemisch wird in 30 ml Dioxan gelöst und mit 2M HCl in Dioxan versetzt. Nach 2 Stunden rühren bei Raumtemperatur wird im Vakuum zur Trockene destilliert. Der Rückstand wird mit 150 ml Ethylacetat und 100 ml 10prozentiger NaHCO3-Lösung extrahiert, die organische Phase mit 50 ml Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Säulenchromatographie über Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5) gereinigt.
Ausbeute: 213 mg (55% d. Th.) 4-[3-(1,1-Difluor-methoxy)-4-fluorbenzen]-1H-pyrazol
MS (ESI m/z) 229.2 [M+1]+ The product mixture obtained in step 1 is dissolved in 30 ml of dioxane and mixed with 2M HCl in dioxane. After stirring for 2 hours at room temperature, it is distilled to dryness in vacuo. The residue is extracted with 150 ml of ethyl acetate and 100 ml of 10 percent NaHCO 3 solution, the organic phase is washed with 50 ml of water, dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The crude product is purified by column chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 213 mg (55% of theory) of 4- [3- (1,1-difluoro-methoxy) -4-fluorobenzene] -1H-pyrazole
MS (ESI m / z) 229.2 [M + 1] +

Schritt 3:Step 3:

Zu einer Lösung von 4-[3-(1,1-Difluor-methoxy)-4-fluorbenzen]-1H-pyrazol (MW 228.18) in 5 ml trockenem N,N-Dimethylformamid werden unter Stickstoff-Atmosphäre 25 mg Natriumhydrid, 60% in Paraffin-Öl (0.6 mmol), portionsweise zugegeben. Nach 30 Minuten rühren bei Raumtemperatur werden 72 mg (0.6 mmol) (R)-4-Chlormethyl-2-oxo-azetidin (MW 119.55) portionsweise unter rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Lichtausschluß gerührt. Anschließend wird unter Vakuum das DMF abdestilliert und eine Stunde unter Zugabe von 60 ml Wasser und 120 ml Essigsäureethylester gerührt. Die organische Phase wird getrennt, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne destilliert. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 84 mg (54% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.21
MS (ESI m/z) 312.3 [M+1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.94 (dd, 1H); 3.15 (dd, 1H); 4.51 (dd, 1H); 5.38 (s, 2H); 7.25 (dd, 1H, J = 7.3); 7.48 (ddd, 1H); 7.56 (m, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.29 (s, 1H); 11.7 (s, 1H) Beispiel 14: 3-[[4-[3-(Difluormethoxy)-4-fluorphenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2,5-dioxopyrrol

Figure DE102015011861B4_0081
To a solution of 4- [3- (1,1-difluoro-methoxy) -4-fluorobenzene] -1H-pyrazole (MW 228.18) in 5 ml of dry N, N-dimethylformamide under nitrogen atmosphere 25 mg of sodium hydride, 60 % in paraffin oil (0.6 mmol), added portion wise. After stirring for 30 minutes at room temperature, 72 mg (0.6 mmol) of (R) -4-chloromethyl-2-oxo-azetidine (MW 119.55) are added in portions with stirring. The reaction mixture is stirred for 24 hours at room temperature with exclusion of light. The DMF is then distilled off under vacuum and stirred for one hour with the addition of 60 ml of water and 120 ml of ethyl acetate. The organic phase is separated, dried over Na 2 SO 4 and distilled to dryness in vacuo. The crude product is purified twice with silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol = 100-90 / 10% and n-hexane ethyl acetate = 0-100%).
Yield: 84 mg (54% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.21
MS (ESI m / z) 312.3 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.94 (dd, 1H); 3.15 (dd, 1H); 4.51 (dd, 1H); 5.38 (s, 2H); 7.25 (dd, 1H, J = 7.3); 7.48 (ddd, 1H); 7.56 (m, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.29 (s, 1H); 11.7 (s, 1H) Example 14: 3 - [[4- [3- (Difluoromethoxy) -4-fluorophenyl] pyrazol-1-yl] methyl] -2,5-dioxopyrrole
Figure DE102015011861B4_0081

Beispiel 14 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen (410 mg, 1.7 mmol, MW 214.01, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 2117299) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-[3-(1,1-Difluor-methoxy)-4-fluorbenzen]-1H-pyrazol (MW 228.18) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 213 mg (55% d. Th.)
MS (ESI m/z) 229.2 [M+1]+ Example 14 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, in step 1 instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene, the starting material 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene ( 410 mg, 1.7 mmol, MW 214.01, commercially available from Fluorochem, ID 2117299) After step 2, 4- [3- (1,1-difluoro-methoxy) -4-fluorobenzene] -1H-pyrazole (MW 228.18) (Control by TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 213 mg (55% of theory)
MS (ESI m / z) 229.2 [M + 1] +

Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxo-azetidin das Zwischenprodukt 3-Chlormethyl-2,5-dioxo-pyrrol (87 mg, 0.6 mmol, MW 145.55) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 103 mg (61% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.17
MS (ESI m/z) 338.3 [M+1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.29 (s, 2H); 7.23 (dd, 1H, J = 7.1); 7.45 (ddd, 1H); 7.53 (m, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.27 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 11.9 (s, 1H) Beispiel 15: 5-[[4-[4-Chlor-3-(difluormethoxy)phenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidin

Figure DE102015011861B4_0082
In step 3, instead of (R) -4-chloromethyl-2-oxo-azetidine, the intermediate 3-chloromethyl-2,5-dioxo-pyrrole (87 mg, 0.6 mmol, MW 145.55) is used. The crude product is purified twice with silica gel column chromatography and the isomers separated (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 103 mg (61% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.17
MS (ESI m / z) 338.3 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 5.29 (s, 2H); 7.23 (dd, 1H, J = 7.1); 7.45 (ddd, 1H); 7.53 (m, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.27 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 11.9 (s, 1H) Example 15: 5 - [[4- [4-Chloro-3- (difluoromethoxy) phenyl] pyrazol-1-yl] methyl] -2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidine
Figure DE102015011861B4_0082

Beispiel 15 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 5-Brom-2-chlor-1-(difluormethoxy)benzen (438 mg, 1.7 mmol, MW 257.46, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 035800) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-[4-Chlor-3-(1,1-difluoro-methoxybenzen)]-1H-pyrazol (MW 244.63) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 241 mg (58% d. Th.)
MS (ESI m/z) 245.7 [M+1]+ Example 15 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, in step 1 instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene the starting material 5-bromo-2-chloro-1- (difluoromethoxy) benzene (438 mg, 1.7 mmol, MW 257.46, commercially available from Fluorochem, ID 035800) After step 2, 4- [4-chloro-3- (1,1-difluoro-methoxybenzene)] - 1H-pyrazole (MW 244.63) was obtained (control by TLC silica gel (Dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 241 mg (58% of theory)
MS (ESI m / z) 245.7 [M + 1] +

Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 5-Chlormethyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidin (87 mg, 0.6 mmol, MW 144.56) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 92 mg (52% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.16
MS (ESI m/z) 353.7 [M+1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.29 (s, 2H); 7.17 (dd, 1H, J = 7.4); 7.48 (ddd, 1H); 7.54 (m, 1H); 7.81 (s, 1H); 8.17 (s, 1H); 8.73 (s, 2H); 12.0 (s, 1H) Beispiel 16: 5-[[4-[4-Chlor-3-(difluormethoxy)phenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2,6-dioxo-3-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimidin

Figure DE102015011861B4_0083
In step 3, instead of (R) -4-chloromethyl-2-oxoazetidine, the intermediate 5-chloromethyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidine (87 mg, 0.6 mmol, MW 144.56) is used. The crude product is purified twice with silica gel column chromatography and the isomers separated (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 92 mg (52% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.16
MS (ESI m / z) 353.7 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 5.29 (s, 2H); 7.17 (dd, 1H, J = 7.4); 7.48 (ddd, 1H); 7.54 (m, 1H); 7.81 (s, 1H); 8.17 (s, 1H); 8.73 (s, 2H); 12.0 (s, 1H) Example 16: 5 - [[4- [4-Chloro-3- (difluoromethoxy) phenyl] pyrazol-1-yl] methyl] -2,6-dioxo-3-methyl-1,2,3,6-tetrahydro- pyrimidine
Figure DE102015011861B4_0083

Beispiel 16 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 5-Brom-2-chlor-1-(difluormethoxy)benzen (438 mg, 1.7 mmol, MW 257.46, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 035800) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-[4-Chlor-3-(1,1-difluoro-methoxybenzen)]-1H-pyrazol (MW 244.63) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 241 mg (58% d. Th.)
MS (ESI m/z) 245.7 [M+1]+ Example 16 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, in step 1 instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene the starting material 5-bromo-2-chloro-1- (difluoromethoxy) benzene (438 mg, 1.7 mmol, MW 257.46, commercially available from Fluorochem, ID 035800) After step 2, 4- [4-chloro-3- (1,1-difluoro-methoxybenzene)] - 1H-pyrazole (MW 244.63) was obtained (control by TLC silica gel (Dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 241 mg (58% of theory)
MS (ESI m / z) 245.7 [M + 1] +

Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 5-Chlormethyl-2,6-dioxo-3-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimidin (105 mg, 0.6 mmol, MW 174.59) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 88 mg (46% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.22
MS (ESI m/z) 383.8 [M+1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.67 (s, 3H); 5.21 (s, 2H); 6.67 (dd, 1H, J = 7.3); 7.38 (ddd, 1H); 7.44 (m, 1H); 7.88 (s, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.79 (s, 1H); 12.1 (s, 1H) Beispiel 17: 3-[[4-(Indan-5-yl)]pyrazol-1-yl]ethyl]-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin

Figure DE102015011861B4_0084
In step 3, the intermediate 5-chloromethyl-2,6-dioxo-3-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyrimidine (105 mg, 0.6 mmol , MW 174.59). The crude product is purified twice with silica gel column chromatography and the isomers separated (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 88 mg (46% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.22
MS (ESI m / z) 383.8 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.67 (s, 3H); 5.21 (s, 2H); 6.67 (dd, 1H, J = 7.3); 7.38 (ddd, 1H); 7.44 (m, 1H); 7.88 (s, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.79 (s, 1H); 12.1 (s, 1H) Example 17: 3 - [[4- (Indan-5-yl)] pyrazol-1-yl] ethyl] -4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyridine
Figure DE102015011861B4_0084

Beispiel 17 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt Brom-5-indan (335 mg, 1.7 mmol, MW 197.08, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 067624 oder Enamine BB EN300-55657) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(Indan-5-yl)-1H-pyrazol (MW 184.24) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 182 mg (58% d. Th.)
MS (ESI m/z) 185.2 [M+1]+ Example 17 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, in step 1 instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzenes, the starting product bromine-5-indan (335 mg, 1.7 mmol, MW 197.08, commercially available from Fluorochem, ID 067624 or Enamine BB EN300-55657) After step 2, 4- (indan-5-yl) -1H-pyrazole (MW 184.24) is obtained (control by TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 182 mg (58% of theory)
MS (ESI m / z) 185.2 [M + 1] +

Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 3-Chlorethyl-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin (103 mg, 0.6 mmol, MW 171.63) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 78 mg (49% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.23
MS (ESI m/z) 320.4 [M+1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,1 (m, 2H); 2.52 (s, 3H); 2.84 (t, 2H, J = 7.4); 2,93 (m, 4H); 4.21 (t, 2H, J = 7.4); 7.07 (d, 1H, J = 7.9); 7.31 (d, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.46 (s, 1H); 8.78 (s, 1H); 12.3 (s, 1H) Beispiel 18: 4-[[4-(Indan-5-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-5-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-oxazol

Figure DE102015011861B4_0085
In step 3, instead of (R) -4-chloromethyl-2-oxoazetidine, the intermediate 3-chloroethyl-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine (103 mg, 0.6 mmol, MW 171.63) is used. The crude product is purified twice with silica gel column chromatography and the isomers separated (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 78 mg (49% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.23
MS (ESI m / z) 320.4 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.1 (m, 2H); 2.52 (s, 3H); 2.84 (t, 2H, J = 7.4); 2.93 (m, 4H); 4.21 (t, 2H, J = 7.4); 7.07 (d, 1H, J = 7.9); 7.31 (d, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.46 (s, 1H); 8.78 (s, 1H); 12.3 (s, 1H) Example 18: 4 - [[4- (Indan-5-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -5-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydrooxazole
Figure DE102015011861B4_0085

Beispiel 18 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt Brom-5-indan (335 mg, 1.7 mmol, MW 197.08, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 067624 oder Enamine BB EN300-55657) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(Indan-5-yl)-1H-pyrazol (MW 184.24) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 182 mg (58% d. Th.)
MS (ESI m/z) 185.2 [M+1]+ Example 18 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, in step 1 instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzenes, the starting product bromine-5-indan (335 mg, 1.7 mmol, MW 197.08, commercially available from Fluorochem, ID 067624 or Enamine BB EN300-55657) After step 2, 4- (indan-5-yl) -1H-pyrazole (MW 184.24) is obtained (control by TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 182 mg (58% of theory)
MS (ESI m / z) 185.2 [M + 1] +

Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 4-Chlormethyl-5-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-oxazol (90 mg, 0.6 mmol, MW 149.53) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 62 mg (42% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.13
MS (ESI m/z) 298.4 [M+1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,0 (m, 2H); 2,87 (m, 4H); 4.21 (t, 2H, J = 7.4); 5.47 (s, 2H); 7.09 (d, 1H, J = 8.0); 7.28 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 8.16 (s, 1H); 8.45 (s, 1H); 11.7 (s, 1H); 12.4 (s, 1H) Beispiel 19: 4-[[4-(Benzofuran-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-on

Figure DE102015011861B4_0086
In step 3, instead of (R) -4-chloromethyl-2-oxoazetidine, the intermediate 4-chloromethyl-5-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-oxazole (90 mg, 0.6 mmol, MW 149.53) is used. The crude product is purified twice with silica gel column chromatography and the isomers separated (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 62 mg (42% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.13
MS (ESI m / z) 298.4 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.0 (m, 2H); 2.87 (m, 4H); 4.21 (t, 2H, J = 7.4); 5.47 (s, 2H); 7.09 (d, 1H, J = 8.0); 7.28 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 8.16 (s, 1H); 8.45 (s, 1H); 11.7 (s, 1H); 12.4 (s, 1H) Example 19: 4 - [[4- (Benzofuran-6-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -1,3-oxazolidin-2-one
Figure DE102015011861B4_0086

Beispiel 19 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 6-Brom-benzofuran (335 mg, 1.7 mmol, MW 197.03, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 240592 oder Enamine BB EN300-84228) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(Benzofuran-6-yl)-1H-pyrazol (MW 184.20) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).Example 19 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, in step 1 instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene the starting material 6-bromo-benzofuran (335 mg, 1.7 mmol, MW 197.03, commercially available from Fluorochem, ID 240592 or Enamine BB EN300-84228) After step 2, 4- (benzofuran-6-yl) -1H-pyrazole (MW 184.20) is obtained (control by TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).


Ausbeute: 194 mg (62% d. Th.)
MS (ESI m/z) 185.2 [M+1]+
Yield: 194 mg (62% of theory)
MS (ESI m / z) 185.2 [M + 1] +

Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 4-Chlormethyl-1,3-oxazolidin-2-on (81 mg, 0.6 mmol, MW 135.55) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 82 mg (58% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.20
MS (ESI m/z) 284.3 [M+1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.31 (m, 2H); 4.46 (t, 1H, J = 8.5); 5.41 (s, 2H); 6.79 (d, 1H, J = 2.8); 7.38 (d, 1H, J = 8.3); 7.45 (s, 1H, J = 8.3); 7.69 (m, 2H); 8.13 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.7 (s, 1H); 12.2 (s, 1H) Beispiel 20: 6-[[4-(Benzofuran-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-pyridazin

Figure DE102015011861B4_0087
In step 3, instead of (R) -4-chloromethyl-2-oxoazetidine, the intermediate 4-chloromethyl-1,3-oxazolidin-2-one (81 mg, 0.6 mmol, MW 135.55) is used. The crude product is purified twice with silica gel column chromatography and the isomers separated (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 82 mg (58% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.20
MS (ESI m / z) 284.3 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.31 (m, 2H); 4.46 (t, 1H, J = 8.5); 5.41 (s, 2H); 6.79 (d, 1H, J = 2.8); 7.38 (d, 1H, J = 8.3); 7.45 (s, 1H, J = 8.3); 7.69 (m, 2H); 8.13 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.7 (s, 1H); 12.2 (s, 1H) Example 20: 6 - [[4- (Benzofuran-6-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -2,3-dihydro-4-methyl-3-oxopyridazine
Figure DE102015011861B4_0087

Beispiel 20 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 6-Brom-benzofuran (335 mg, 1.7 mmol, MW 197.03, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 240592 oder Enamine BB EN300-84228) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(Benzofuran-6-yl)-1H-pyrazol (MW 184.20) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 194 mg (62% d. Th.)
MS (ESI m/z) 185.2 [M+1]+ Example 20 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, in step 1 instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene the starting material 6-bromo-benzofuran (335 mg, 1.7 mmol, MW 197.03, commercially available from Fluorochem, ID 240592 or Enamine BB EN300-84228) After step 2, 4- (benzofuran-6-yl) -1H-pyrazole (MW 184.20) is obtained (control by TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 194 mg (62% of theory)
MS (ESI m / z) 185.2 [M + 1] +

Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 6-Chlormethyl-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-pyridazin (95 mg, 0.6 mmol, MW 158.59) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 72 mg (47% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.16
MS (ESI m/z) 307.4 [M+1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.67 (s, 3H); 5.43 (s, 2H); 6.77 (d, 1H, J = 2.7); 7.34 (d, 1H, J = 8.1); 7.47 (s, 1H, J = 8.1); 7.66 (m, 2H); 8.11 (s, 1H); 8.32 (s, 1H); 11.9 (s, 1H) Beispiel 21: 4-[[4-(Indan-1-on-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-2-oxo-oxazol

Figure DE102015011861B4_0088
In step 3, instead of (R) -4-chloromethyl-2-oxoazetidine, the intermediate 6-chloromethyl-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxopyridazine (95 mg, 0.6 mmol, MW 158.59) is used. The crude product is purified twice with silica gel column chromatography and the isomers separated (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 72 mg (47% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.16
MS (ESI m / z) 307.4 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.67 (s, 3H); 5.43 (s, 2H); 6.77 (d, 1H, J = 2.7); 7.34 (d, 1H, J = 8.1); 7.47 (s, 1H, J = 8.1); 7.66 (m, 2H); 8.11 (s, 1H); 8.32 (s, 1H); 11.9 (s, 1H) Example 21: 4 - [[4- (Indan-1-one-6-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -2,3-dihydro-2-oxo-oxazole
Figure DE102015011861B4_0088

Beispiel 21 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 6-Brom-indan-1-on (359 mg, 1.7 mmol, MW 211.06, kommerziell erhältlich bei Alfa Aesar, ID H54003) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(Indan-1-on-6-yl)-1H-pyrazol (MW 198.23) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 182 mg (54% d. Th.)
MS (ESI m/z) 199.2 [M+1]+ Example 21 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, in step 1 instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene, the starting material 6-bromo-indan-1-one (359 mg, 1.7 mmol, MW 211.06, commercially available Alfa Aesar, ID H54003) After step 2, 4- (indan-1-on-6-yl) -1H-pyrazole (MW 198.23) was obtained (control by TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 182 mg (54% of theory)
MS (ESI m / z) 199.2 [M + 1] +

Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 4-Chlormethyl-3H-1,3-oxazol-2-on (80 mg, 0.6 mmol, MW 133.53) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 77 mg (52% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.18
MS (ESI m/z) 296.4 [M+1]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.71 (d, 2H); 3.13 (d, 2H); 5.28 (s, 2H); 7,34 (d, 1H, J = 7.8,); 7.61 (m, 2H); 7,71 (dd, 1H, J = 8.3); 7.91 (s, 1H); 8.22 (s, 1H); 11,8 (s, 1H, br) Beispiel 22: 4-[[4-(Benzo[b]thiophen-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyridin

Figure DE102015011861B4_0089
In step 3, instead of (R) -4-chloromethyl-2-oxoazetidine, the intermediate 4-chloromethyl-3H-1,3-oxazol-2-one (80 mg, 0.6 mmol, MW 133.53) is used. The crude product is purified twice with silica gel column chromatography and the isomers separated (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 77 mg (52% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.18
MS (ESI m / z) 296.4 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 2.71 (d, 2H); 3.13 (d, 2H); 5.28 (s, 2H); 7.34 (d, 1H, J = 7.8,); 7.61 (m, 2H); 7.71 (dd, 1H, J = 8.3); 7.91 (s, 1H); 8.22 (s, 1H); 11.8 (s, 1H, br) Example 22: 4 - [[4- (Benzo [b] thiophen-6-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -1,2-dihydro-2-oxo-pyridine
Figure DE102015011861B4_0089

Beispiel 22 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 6-Brom-benzo[b]thiophen (362 mg, 1.7 mmol, MW 213.10, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 037026) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(Benzo[b]thiophen-6-yl)-1H-pyrazol (MW 200.26) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 167 mg (49% d. Th.)
MS (ESI m/z) 200.2 [M+1]+ Example 22 is prepared by the same procedure as described in Example 13. In this case, in step 1 instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene, the starting material 6-bromo-benzo [b] thiophene (362 mg, 1.7 mmol, MW 213.10, commercially available Fluorochem, ID 037026. After step 2, 4- (benzo [b] thiophen-6-yl) -1H-pyrazole (MW 200.26) was obtained (control by TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 167 mg (49% of theory)
MS (ESI m / z) 200.2 [M + 1] +

Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 4-Chlormethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin (86 mg, 0.6 mmol, MW 143.57) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 94 mg (61% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.22
MS (ESI m/z) 308.4 [M+1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d5): δ = 5.33 (s, 2H); 6.53 (dd, 1H, J = 6.4, J = 1.5); 6.76 (s, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.43 (d, 1H, J = 6.2); 7.67 (d, 1H); 7.74 (d, 1H); 7.93 (s, 1H); 8.17 (d, 1H), 8.30 (s, 1H); 12.6 (br, 1H) Beispiel 23: 4-[[4-(Benzo[b]thiophen-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin

Figure DE102015011861B4_0090
In step 3, instead of (R) -4-chloromethyl-2-oxoazetidine, the intermediate 4-chloromethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine (86 mg, 0.6 mmol, MW 143.57) is used. The crude product is purified twice with silica gel column chromatography and the isomers separated (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 94 mg (61% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.22
MS (ESI m / z) 308.4 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 5 ): δ = 5.33 (s, 2H); 6.53 (dd, 1H, J = 6.4, J = 1.5); 6.76 (s, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.43 (d, 1H, J = 6.2); 7.67 (d, 1H); 7.74 (d, 1H); 7.93 (s, 1H); 8.17 (d, 1H), 8.30 (s, 1H); 12.6 (br, 1H) Example 23: 4 - [[4- (Benzo [b] thiophen-6-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidine
Figure DE102015011861B4_0090

Beispiel 23 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 6-Brom-benzo[b]thiophen (362 mg, 1.7 mmol, MW 213.10, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 037026) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(Benzo[b]thiophen-6-yl)-1H-pyrazol (MW 200.26) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 167 mg (49% d. Th.)
MS (ESI m/z) 200.2 [M+1]+ Example 23 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, in step 1 instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene, the starting material 6-bromo-benzo [b] thiophene (362 mg, 1.7 mmol, MW 213.10, commercially available Fluorochem, ID 037026. After step 2, 4- (benzo [b] thiophen-6-yl) -1H-pyrazole (MW 200.26) was obtained (control by TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 167 mg (49% of theory)
MS (ESI m / z) 200.2 [M + 1] +

Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 4-Chlormethyl-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin (87 mg, 0.6 mmol, MW 144.56) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 75 mg (49% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.18
MS (ESI m/z) 309.4 [M+1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.31 (s, 2H); 6.86 (d, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.48 (d, 1H, J = 6.1); 7.61 (d, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.92 (s, 1H); 8.13 (s, 1H), 8.24 (d, 1H); 11.8 (s, 1H) Beispiel 24: 5-[[4-(1-Indenon-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-3-oxo-pyridazin

Figure DE102015011861B4_0091
In step 3, instead of (R) -4-chloromethyl-2-oxoazetidine, the intermediate 4-chloromethyl-2-oxo-1,2-dihydropyrimidine (87 mg, 0.6 mmol, MW 144.56) is used. The crude product is purified twice with silica gel column chromatography and the isomers separated (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 75 mg (49% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.18
MS (ESI m / z) 309.4 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 5.31 (s, 2H); 6.86 (d, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.48 (d, 1H, J = 6.1); 7.61 (d, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.92 (s, 1H); 8.13 (s, 1H), 8.24 (d, 1H); 11.8 (s, 1H) Example 24: 5 - [[4- (1-indenon-6-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -2,3-dihydro-3-oxopyridazine
Figure DE102015011861B4_0091

Beispiel 24 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 6-Brom-1-indenon (355 mg, 1.7 mmol, MW 209.04, hergestellt nach Song, J. et. al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, Vol. 23 (9), 2801–2807) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(1-Indenon-6-yl)-1H-pyrazol (MW 196.21) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 180 mg (54% d. Th.)
MS (ESI m/z) 197.2 [M+1]+ Example 24 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene, the starting material 6-bromo-1-indenone (355 mg, 1.7 mmol, MW 209.04, prepared according to Song, J. et al., Bioorg Med Med Chem., 2013, Vol 23 (9), 2801-2807) After step 2, 4- (1-indenon-6-yl) -1H-pyrazole (MW 196.21) (control by TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 180 mg (54% of theory)
MS (ESI m / z) 197.2 [M + 1] +

Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 5-Chlormethyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin (87 mg, 0.6 mmol, MW 144.56) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 64 mg (42% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.17
MS (ESI m/z) 305.4 [M+1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.28 (s, 2H); 6.76 (d, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.41 (d, 1H, J = 6.1); 7.60 (d, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.96 (s, 1H); 8.11 (s, 1H), 8.28 (d, 1H); 11.9 (s, 1H) Beispiel 25: 5-[[4-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-4-ethyl-3-oxo-pyridazin

Figure DE102015011861B4_0092
In step 3, instead of (R) -4-chloromethyl-2-oxoazetidine, the intermediate 5-chloromethyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazine (87 mg, 0.6 mmol, MW 144.56) is used. The crude product is purified twice with silica gel column chromatography and the isomers separated (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 64 mg (42% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.17
MS (ESI m / z) 305.4 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 5.28 (s, 2H); 6.76 (d, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.41 (d, 1H, J = 6.1); 7.60 (d, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.96 (s, 1H); 8.11 (s, 1H), 8.28 (d, 1H); 11.9 (s, 1H) Example 25: 5 - [[4- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazol-1-yl] methyl] -2,3-dihydro-4-ethyl-3-oxo pyridazine
Figure DE102015011861B4_0092

Beispiel 25 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 5-Brom-2-fluor-trifluormethylbenzen (413 mg, 1.7 mmol, MW 243.00, kommerziell erhältlich bei bei Apollo Scientific, ID PC1423D) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(3-Trifluormethyl-4-fluorbenzen)-1H-pyrazol (MW 230.17) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 246 mg (63% d. Th.)
MS (ESI m/z) 231.2 [M+1]+ Example 25 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, in step 1 instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene, the starting material 5-bromo-2-fluoro-trifluoromethylbenzene (413 mg, 1.7 mmol, MW 243.00, commercially available from Apollo Scientific, ID PC1423D) After step 2, 4- (3-trifluoromethyl-4-fluorobenzene) -1H-pyrazole (MW 230.17) was obtained (control by TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 246 mg (63% of theory)
MS (ESI m / z) 231.2 [M + 1] +

Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 5-Chlormethyl-4-ethyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin (104 mg, 0.6 mmol, MW 172.62) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 82 mg (45% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.24
MS (ESI m/z) 367.4 [M+1]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.55 (t, 3H); 3.32 (q, 2H); 5.23 (s, 2H); 7.19 (t, 1H); 7.68 (m, 1H); 7.78 (dd, 1H); 7.87 (s, 1H); 8.19 (s, 1H), 8.27 (s, 1H); 12.4 (s, 1H) Beispiel 26: 5-[[4-[4-Fluor-3-(trifluormethyl]phenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-4-methoxy-3-oxo-pyridazin

Figure DE102015011861B4_0093
In step 3, instead of (R) -4-chloromethyl-2-oxoazetidine, the intermediate 5-chloromethyl-4-ethyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazine (104 mg, 0.6 mmol, MW 172.62) is used. The crude product is purified twice with silica gel column chromatography and the isomers separated (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 82 mg (45% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.24
MS (ESI m / z) 367.4 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 2.55 (t, 3H); 3.32 (q, 2H); 5.23 (s, 2H); 7.19 (t, 1H); 7.68 (m, 1H); 7.78 (dd, 1H); 7.87 (s, 1H); 8.19 (s, 1H), 8.27 (s, 1H); 12.4 (s, 1H) Example 26: 5 - [[4- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazol-1-yl] methyl] -2,3-dihydro-4-methoxy-3-oxo pyridazine
Figure DE102015011861B4_0093

Beispiel 26 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 5-Brom-2-fluor-trifluormethylbenzen (413 mg, 1.7 mmol, MW 243.00, kommerziell erhältlich bei bei Apollo Scientific, ID PC1423D) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(3-Trifluormethyl-4-fluorbenzen)-1H-pyrazol (MW 230.17) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 246 mg (63% d. Th.)
MS (ESI m/z) 231.2 [M+1]+ Example 26 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, in step 1 instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene, the starting material 5-bromo-2-fluoro-trifluoromethylbenzene (413 mg, 1.7 mmol, MW 243.00, commercially available at Apollo Scientific, ID PC1423D). After step 2, 4- (3-trifluoromethyl-4-fluorobenzene) -1H-pyrazole (MW 230.17) was obtained (conversion control with TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 246 mg (63% of theory)
MS (ESI m / z) 231.2 [M + 1] +

Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 5-Chlormethyl-4-methoxy-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin (105 mg, 0.6 mmol, MW 174.59) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 90 mg (49% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.23
MS (ESI m/z) 369.3 [M+1]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.54 (s, 3H); 5.27 (s, 2H); 7.14 (t, 1H); 7.66 (m, 1H); 7.73 (dd, 1H); 7.89 (s, 1H); 8.24 (s, 1H), 8.33 (s, 1H); 12.1 (s, 1H) Beispiel 27: 5-[[4-(3-Ethyl-4-fluorphenyl)pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-3-oxo-pyrazol

Figure DE102015011861B4_0094
In step 3, instead of (R) -4-chloromethyl-2-oxoazetidine, the intermediate 5-chloromethyl-4-methoxy-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazine (105 mg, 0.6 mmol, MW 174.59) is used. The crude product is purified twice with silica gel column chromatography and the isomers separated (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 90 mg (49% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.23
MS (ESI m / z) 369.3 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 4:54 (s, 3H); 5.27 (s, 2H); 7.14 (t, 1H); 7.66 (m, 1H); 7.73 (dd, 1H); 7.89 (s, 1H); 8.24 (s, 1H), 8.33 (s, 1H); 12.1 (s, 1H) Example 27: 5 - [[4- (3-Ethyl-4-fluorophenyl) pyrazol-1-yl] methyl] -2,3-dihydro-3-oxopyrazole
Figure DE102015011861B4_0094

Beispiel 27 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 4-Brom-2-ethyl-1-fluorbenzen (345 mg, 1.7 mmol, MW 203.06, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 037701) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(3-Ethyl-4-fluorbenzen)-1H-pyrazol (MW 190.22) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 210 mg (65% d. Th.)
MS (ESI m/z) 191.2 [M+1]+ Example 27 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene, the starting product 4-bromo-2-ethyl-1-fluorobenzene (345 mg, 1.7 mmol, MW 203.06, commercially available from Fluorochem, ID 037701. After step 2, 4- (3-ethyl-4-fluorobenzene) -1H-pyrazole (MW 190.22) was obtained (control by TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 210 mg (65% of theory)
MS (ESI m / z) 191.2 [M + 1] +

Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 5-Chlormethyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyrazol (80 mg, 0.6 mmol, MW 132.55) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 58 mg (41% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.11
MS (ESI m/z) 287.3 [M+1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,25 (t, 3H, J = 6.7); 2,7 (d, 2H, J = 7.1); 5.16 (s, 2H); 6.79 (t, 1H, J = 8.4); 7.29 (s, 1H); 7.28 (d, 1H, J = 4.4); 7.82 (s, 1H); 8.27 (s, 1H), 8.38 (s, 1H); 12.2 (m, 2H) Beispiel 28: 3-[[4-(3-Ethyl-4-fluorphenyl]pyrazol-1-yl]methyl}-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-pyridin

Figure DE102015011861B4_0095
In step 3, instead of (R) -4-chloromethyl-2-oxoazetidine, the intermediate 5-chloromethyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyrazole (80 mg, 0.6 mmol, MW 132.55) is used. The crude product is purified twice with silica gel column chromatography and the isomers separated (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 58 mg (41% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.11
MS (ESI m / z) 287.3 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.25 (t, 3H, J = 6.7); 2.7 (d, 2H, J = 7.1); 5.16 (s, 2H); 6.79 (t, 1H, J = 8.4); 7.29 (s, 1H); 7.28 (d, 1H, J = 4.4); 7.82 (s, 1H); 8.27 (s, 1H), 8.38 (s, 1H); 12.2 (m, 2H) Example 28: 3 - [[4- (3-Ethyl-4-fluorophenyl) pyrazol-1-yl] methyl} -1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-pyridine
Figure DE102015011861B4_0095

Beispiel 28 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 4-Brom-2-ethyl-1-fluorbenzen (345 mg, 1.7 mmol, MW 203.06, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 037701) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(3-Ethyl-4-fluorbenzen)-1H-pyrazol (MW 190.22) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 210 mg (65% d. Th.)
MS (ESI m/z) 191.2 [M+1]+ Example 28 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene, the starting product 4-bromo-2-ethyl-1-fluorobenzene (345 mg, 1.7 mmol, MW 203.06, commercially available from Fluorochem, ID 037701. After step 2, 4- (3-ethyl-4-fluorobenzene) -1H-pyrazole (MW 190.22) was obtained (control by TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 210 mg (65% of theory)
MS (ESI m / z) 191.2 [M + 1] +

Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 3-Chlormethyl-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin (95 mg, 0.6 mmol, MW 157.60) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 90 mg (58% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.19
MS (ESI m/z) 312.4 [M+1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):.δ = 1,24 (t, 3H, J = 6.7); 2.51 (s, 3H); 2,79 (d, 2H, J = 7.2); 5.13 (s, 2H); 6. 21 (d, 1H); 6.89 (t, 1H, J = 8.5); 7.24 (s, 1H); 7.32 (d, 1H, J = 4.3); 7.88 (s, 1H); 8.21 (s, 1H), 8.34 (d, 1H); 12.2 (s, 2H) Beispiel 29: 3-[[4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)pyrazol-1-yl]methyl]-1H-1,2,4-triazol-5-on

Figure DE102015011861B4_0096
In step 3, instead of (R) -4-chloromethyl-2-oxoazetidine, the intermediate 3-chloromethyl-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine (95 mg, 0.6 mmol, MW 157.60) is used. The crude product is purified twice with silica gel column chromatography and the isomers separated (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 90 mg (58% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.19
MS (ESI m / z) 312.4 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.24 (t, 3H, J = 6.7); 2.51 (s, 3H); 2.79 (d, 2H, J = 7.2); 5.13 (s, 2H); 6. 21 (d, 1H); 6.89 (t, 1H, J = 8.5); 7.24 (s, 1H); 7.32 (d, 1H, J = 4.3); 7.88 (s, 1H); 8.21 (s, 1H), 8.34 (d, 1H); 12.2 (s, 2H) Example 29: 3 - [[4- (2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) pyrazol-1-yl] methyl] -1H-1,2,4-triazole -5-one
Figure DE102015011861B4_0096

Beispiel 29 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 6-Brom-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin (365 mg, 1.7 mmol, MW 215.05, hergestellt nach US 2004/260101 A1 ) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxine-6-yl)-1H-pyrazol (MW 202.21) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 209 mg (61% d. Th.)
MS (ESI m/z) 203.2 [M+1]+ Example 29 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, in step 1 instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene the starting material 6-bromo-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin (365 mg, 1.7 mmol , MW 215.05, produced according to US 2004/260101 A1 ) used. After step 2, 4- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-yl) -1H-pyrazole (MW 202.21) is obtained (conversion control with TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 209 mg (61% of theory)
MS (ESI m / z) 203.2 [M + 1] +

Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 3-Chlormethyl-1H-1,2,4-triazol-5-on (80 mg, 0.6 mmol, MW 133.54) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 63 mg (42% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.13
MS (ESI m/z) 300.3 [M+1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,28 (s, 4H); 5.01 (s, 2H); 6. 72 (d, 1H); 6.90 (dd, 1H); 7.04 (d, 1H); 7.82 (s, 1H); 8.26 (s, 1H), 11.44 (s, 1H, br); 12.81 (s, 1H, br) Beispiel 30: 6-Amino-5-[[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)pyrazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin

Figure DE102015011861B4_0097
In step 3, instead of (R) -4-chloromethyl-2-oxoazetidine, the intermediate 3-chloromethyl-1H-1,2,4-triazol-5-one (80 mg, 0.6 mmol, MW 133.54) is used. The crude product is purified twice with silica gel column chromatography and the isomers separated (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 63 mg (42% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.13
MS (ESI m / z) 300.3 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.28 (s, 4H); 5.01 (s, 2H); 6. 72 (d, 1H); 6.90 (dd, 1H); 7.04 (d, 1H); 7.82 (s, 1H); 8.26 (s, 1H), 11.44 (s, 1H, br); 12.81 (s, 1H, br) Example 30: 6-Amino-5 - [[4- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) pyrazol-1-yl] methyl] -1,2 dihydro-2-oxo-pyrimidine
Figure DE102015011861B4_0097

Beispiel 30 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 6-Brom-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin (365 mg, 1.7 mmol, MW 215.05, hergestellt nach US 2004/260101 A1 ) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxine-6-yl)-1H-pyrazol (MW 202.21) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 209 mg (61% d. Th.)
MS (ESI m/z) 203.2 [M+1]+ Example 30 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, in step 1 instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene the starting material 6-bromo-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin (365 mg, 1.7 mmol , MW 215.05, produced according to US 2004/260101 A1 ) used. After step 2, 4- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-yl) -1H-pyrazole (MW 202.21) is obtained (conversion control with TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 209 mg (61% of theory)
MS (ESI m / z) 203.2 [M + 1] +

Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 6-Amino-5-chlormethyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidin (96 mg, 0.6 mmol, MW 159.58) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 66 mg (41% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.08
MS (ESI m/z) 326.3 [M+1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,22 (s, 4H); 5.22 (s, 2H); 6. 73 (d, 1H); 6.93 (dd, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.83 (s, 1H); 8.24 (s, 1H), 8.37 (s, 1H); 10.23 (s, 2H, br); 12.59 (s, 1H, br) Beispiel 31: 4-[[4-(1‚3-Benzoxazol-5-yl)]pyrazol-1-yl]ethyl]-pyrrolidin-2-on

Figure DE102015011861B4_0098
In step 3, instead of (R) -4-chloromethyl-2-oxoazetidine, the intermediate 6-amino-5-chloromethyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidine (96 mg, 0.6 mmol, MW 159.58) is used. The crude product is purified twice with silica gel column chromatography and the isomers separated (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 66 mg (41% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.08
MS (ESI m / z) 326.3 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.22 (s, 4H); 5.22 (s, 2H); 6. 73 (d, 1H); 6.93 (dd, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.83 (s, 1H); 8.24 (s, 1H), 8.37 (s, 1H); 10.23 (s, 2H, br); 12.59 (s, 1H, br) Example 31: 4 - [[4- (1,3-Benzoxazol-5-yl)] pyrazol-1-yl] ethyl] -pyrrolidin-2-one
Figure DE102015011861B4_0098

Beispiel 31 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben wurde. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 5-Brom-1,3-benzoxazol (336 mg, 1.7 mmol, MW 198.02, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 076872) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(1,3-Benzoxazol-6-yl)-1H-pyrazol (MW 185.19) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 179 mg (57% d. Th.)
MS (ESI m/z) 186.2 [M+1]+ Example 31 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, in step 1 instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene, the starting product 5-bromo-1,3-benzoxazole (336 mg, 1.7 mmol, MW 198.02, commercially available Fluorochem, ID 076872) After step 2, 4- (1,3-benzoxazol-6-yl) -1H-pyrazole (MW 185.19) was obtained (control by TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 179 mg (57% of theory)
MS (ESI m / z) 186.2 [M + 1] +

Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 4-Chlorethyl-pyrrolidin-2-on (88 mg, 0.6 mmol, MW 147.61) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 69 mg (47% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.20
MS (ESI m/z) 297.3 [M+1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.36 (m, 2H); 3.24 (m, 1H); 3.39 (m, 1H); 3.46 (m, 1H); 5.31 (s, 2H); 7.28 (m, 2H); 7.66 (s, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.89 (s, 1H); 8.04 (s, 1H); 8.27 (s, 1H); 12.64 (s, 1H) Beispiel 32: 5-[[4-(3-Methyl-1,3-benzthiazol-5-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-3H-1,3-thiazol-2-on

Figure DE102015011861B4_0099
In step 3, instead of (R) -4-chloromethyl-2-oxoazetidine, the intermediate 4-chloroethylpyrrolidin-2-one (88 mg, 0.6 mmol, MW 147.61) is used. The crude product is purified twice with silica gel column chromatography and the isomers separated (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 69 mg (47% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.20
MS (ESI m / z) 297.3 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.36 (m, 2H); 3.24 (m, 1H); 3.39 (m, 1H); 3.46 (m, 1H); 5.31 (s, 2H); 7.28 (m, 2H); 7.66 (s, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.89 (s, 1H); 8.04 (s, 1H); 8.27 (s, 1H); 12.64 (s, 1H) Example 32: 5 - [[4- (3-Methyl-1,3-benzthiazol-5-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -3H-1,3-thiazole-2-one on
Figure DE102015011861B4_0099

Beispiel 32 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 5-Brom-2-methyl-1,3-benzothiazol (388 mg, 1.7 mmol, MW 228.11, hergestellt nach WO 2003/99776 A1 ) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(2-Methyl-1,3-benzothiazole-5-yl)-1H-pyrazol (MW 215.28) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 216 mg (59% d. Th.)
MS (ESI m/z) 216.2 [M+1]+ Example 32 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, the starting compound 5-bromo-2-methyl-1,3-benzothiazole (388 mg, 1.7 mmol, MW 228.11, made after WO 2003/99776 A1 ) used. After step 2, 4- (2-methyl-1,3-benzothiazole-5-yl) -1H-pyrazole (MW 215.28) is obtained (conversion control with TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 216 mg (59% of theory)
MS (ESI m / z) 216.2 [M + 1] +

Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 5-Chlormethyl-3H-1,3-thiazol-2-on (90 mg, 0.6 mmol, MW 149.60) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 85 mg (52% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.24
MS (ESI m/z) 329.4 [M+1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.88 (s, 3H); 5.37 (s, 2H); 7.61 (dd, 1H, J = 8.6, J = 2.3); 7.80 (s, 1H); 8.01 (dd, 1H); 8.13 (d, 1H, J = 2.1); 8.23 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.47 (d, 1H, J = 1.9); 12.85 (s, 1H) Beispiel 33: 3-[[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalen-1-on-7-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-1H-pyrazin-2-on

Figure DE102015011861B4_0100
In step 3, instead of (R) -4-chloromethyl-2-oxoazetidine, the intermediate 5-chloromethyl-3H-1,3-thiazol-2-one (90 mg, 0.6 mmol, MW 149.60) is used. The crude product is purified twice with silica gel column chromatography and the isomers separated (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 85 mg (52% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.24
MS (ESI m / z) 329.4 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.88 (s, 3H); 5.37 (s, 2H); 7.61 (dd, 1H, J = 8.6, J = 2.3); 7.80 (s, 1H); 8.01 (dd, 1H); 8.13 (d, 1H, J = 2.1); 8.23 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.47 (d, 1H, J = 1.9); 12.85 (s, 1H) Example 33: 3 - [[4- (1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalen-1-one-7-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -1H-pyrazine-2-one
Figure DE102015011861B4_0100

Beispiel 33 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 7-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1-on (383 mg, 1.7 mmol, MW 225.09, hergestellt nach US 2009/76076 A1 ) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalen-1-on-7-yl)-1H-pyrazol (MW 212.25) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 184 mg (51% d. Th.)
MS (ESI m/z) 213.2 [M+1]+ Example 33 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, in step 1 instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene the starting material 7-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1-one (383 mg, 1.7 mmol, MW 225.09, prepared according to US 2009/76076 A1 ) used. After step 2, 4- (1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1-on-7-yl) -1H-pyrazole (MW 212.25) is obtained (control of the conversion with TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5) ,
Yield: 184 mg (51% of theory)
MS (ESI m / z) 213.2 [M + 1] +

Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 3-Chlormethyl-1H-pyrazin-2-on (87 mg, 0.6 mmol, MW 144.56) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 75 mg (47% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.19
MS (ESI m/z) 321.4 [M+1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.18 (t, 2H, J = 12.5, J = 6.3); 2.69 (dd, 2H, J = 5.8, J = 5.6); 2.94 (t, 2H, J = 6.4); 5.29 (s, 2H); 7.18 (d, 1H, J = 8.5); 7.61 (dd, 1H, J = 8.4, J = 2.3); 7.88 (s, 1H); 8.12 (d, 1H, J = 2.0); 8.23 (s, 1H); 8.31 (d, 1H); 8.41 (d, 1H); 12.74 (s, 1H) Beispiel 34: 6-[[4-[3-(Difluormethyl)-4-fluorphenyl]pyrazol-1-yl]]ethyl]-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-pyridazin

Figure DE102015011861B4_0101
In step 3, instead of (R) -4-chloromethyl-2-oxoazetidine, the intermediate 3-chloromethyl-1H-pyrazine-2-one (87 mg, 0.6 mmol, MW 144.56) is used. The crude product is purified twice with silica gel column chromatography and the isomers separated (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 75 mg (47% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.19
MS (ESI m / z) 321.4 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.18 (t, 2H, J = 12.5, J = 6.3); 2.69 (dd, 2H, J = 5.8, J = 5.6); 2.94 (t, 2H, J = 6.4); 5.29 (s, 2H); 7.18 (d, 1H, J = 8.5); 7.61 (dd, 1H, J = 8.4, J = 2.3); 7.88 (s, 1H); 8.12 (d, 1H, J = 2.0); 8.23 (s, 1H); 8.31 (d, 1H); 8.41 (d, 1H); 12.74 (s, 1H) Example 34: 6 - [[4- [3- (Difluoromethyl) -4-fluorophenyl] pyrazol-1-yl]] ethyl] -2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo pyridazine
Figure DE102015011861B4_0101

Beispiel 34 wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie unter Beispiel 13 beschrieben. Dabei wird im Schritt 1 anstelle von 4-Brom-(2-(1,1-difluor-methoxy)-1-fluorbenzen das Ausgangsprodukt 4-Brom-2-difluormethyl-1-fluorbenzen (382 mg, 1.7 mmol, MW 225.01, kommerziell erhältlich bei Fluorochem, ID 023847) verwendet. Nach Schritt 2 wird 4-(3-Difluormethyl-4-fluorbenzen]-1H-pyrazol (MW 212.18) erhalten (Umsatzkontrolle mit TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 238 mg (66% d. Th.)
MS (ESI m/z) 213.2 [M+1]+ Example 34 is prepared by the same method as described in Example 13. In this case, instead of 4-bromo (2- (1,1-difluoro-methoxy) -1-fluorobenzene, the starting compound 4-bromo-2-difluoromethyl-1-fluorobenzene (382 mg, 1.7 mmol, MW 225.01, commercially available from Fluorochem, ID 023847. After step 2, 4- (3-difluoromethyl-4-fluorobenzenea) -1H-pyrazole (MW 212.18) was obtained (control by TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5).
Yield: 238 mg (66% of theory)
MS (ESI m / z) 213.2 [M + 1] +

Im Schritt 3 wird anstelle von (R)-4-Chlormethyl-2-oxoazetidin das Zwischenprodukt 6-Chlorethyl-4-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin (104 mg, 0.6 mmol, MW 172.62) verwendet. Das Rohprodukt wird zweimal mit Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt und die Isomeren getrennt (Dichlormethan/Methanol = 100 bis 90/10% und n-Hexan/Essigsäureethylester = 0 bis 100%).
Ausbeute: 78 mg (45% d. Th.)
TLC Silicagel (Dichlormethan/Methanol = 95/5): Rf = 0.16
MS (ESI m/z) 349.3 [M+1]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.17 (s, 3H); 2.89 (t, 2H, J = 7.4); 4.23 (t, 2H, J = 7.4); 6.28 (s, 1H); 7.37 (dd, 1H, J = 9.8); 7.78 (m, 1H); 8.03 (s, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 12.68 (s, 1H)In step 3, instead of (R) -4-chloromethyl-2-oxoazetidine, the intermediate 6-chloroethyl-4-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazine (104 mg, 0.6 mmol, MW 172.62) is used. The crude product is purified twice with silica gel column chromatography and the isomers separated (dichloromethane / methanol = 100 to 90/10% and n-hexane / ethyl acetate = 0 to 100%).
Yield: 78 mg (45% of theory)
TLC silica gel (dichloromethane / methanol = 95/5): R f = 0.16
MS (ESI m / z) 349.3 [M + 1] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.17 (s, 3H); 2.89 (t, 2H, J = 7.4); 4.23 (t, 2H, J = 7.4); 6.28 (s, 1H); 7.37 (dd, 1H, J = 9.8); 7.78 (m, 1H); 8.03 (s, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 12.68 (s, 1H)

Beispiel A: Hemmung der spezifischen Bindung am humanen NR2B RezeptorExample A: Inhibition of specific binding to the human NR2B receptor

Der Test der spezifischen Hemmung am humanen NR2B Rezeptor erfolgte nach der Methode, welche von Schepmann, Dirk, et. el. in „Development of a selective competitive receptor binding assay for the determination of the affinity to NR2B containing NMDA receptors”, Journal of Pharm. And Biomedical Analysis, 2010, Vol. 53 (3), 603–608 beschrieben wurde.The specific inhibition test on the human NR2B receptor was carried out by the method described by Schepmann, Dirk, et. el. in "Development of a selective competitive receptor binding assay for the determination of the affinity to NR2B containing NMDA receptors ", Journal of Pharm. And Biomedical Analysis, 2010, Vol. 53 (3), 603-608.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind potente Hemmer des NR2B Rezeptors mit IC60-Werten < 10 μM. Die IC50 Werte der Beispiele 1 bis 34 sind in Tabelle 1 dargestellt wobei „+++” IC50-Werte < 50 nM bedeuten, „++” IC50-Werte im Bereich zwischen 50 und 500 nM bedeuten und „+” IC60-Werte im Bereich zwischen 500 und 5000 nM bedeuten. Tabelle 1: NR2B Hemmung, 1050 Werte der Beispiele 1 bis 34 Beispiel IC50-Werte +++ < 50 nM ++ 50 bis 500 nM + 500 bis 5000 nM 1 + 2 + 3 + 4 + 5 + 6 + 7 + 8 + 9 + 10 +++ 11 +++ 12 +++ 13 +++ 14 +++ 15 +++ 16 +++ 17 ++ 18 +++ 19 ++ 20 ++ 21 ++ 22 ++ 23 ++ 24 ++ 25 ++ 26 +++ 27 +++ 28 ++ 29 +++ 30 +++ 31 + 32 + 33 ++ 34 +++ The compounds according to the invention are potent inhibitors of the NR2B receptor with IC 60 values <10 μM. The IC 50 values of Examples 1 to 34 are shown in Table 1 where "+++" means IC 50 values <50 nM, "++" IC 50 values in the range between 50 and 500 nM, and "+" IC 60 values in the range between 500 and 5000 nM mean. Table 1: NR2B inhibition, 10 50 values of Examples 1 to 34 example IC 50 values +++ <50 nM ++ 50 to 500 nM + 500 to 5000 nM 1 + 2 + 3 + 4 + 5 + 6 + 7 + 8th + 9 + 10 +++ 11 +++ 12 +++ 13 +++ 14 +++ 15 +++ 16 +++ 17 ++ 18 +++ 19 ++ 20 ++ 21 ++ 22 ++ 23 ++ 24 ++ 25 ++ 26 +++ 27 +++ 28 ++ 29 +++ 30 +++ 31 + 32 + 33 ++ 34 +++

Claims (10)

Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure DE102015011861B4_0102
oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, worin n = 1 oder 2, X = N oder CH Y = N oder CH
Figure DE102015011861B4_0103
repräsentiert die folgenden heterocyclischen Ringsysteme:
Figure DE102015011861B4_0104
Figure DE102015011861B4_0105
repräsentiert die folenden 4–6 gliedriegen monocyclischen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ringsysteme:
Figure DE102015011861B4_0106
Figure DE102015011861B4_0107
wobei R3 folgende Substituenten repräsentieren – H, CH3, F, CF3, CF2H, OH, CH2CH3, NH2 R1 respräsentiert – H – F, Cl, Br, OH – Me, CF3, CF2H R2 repräsentiert – F, Cl, Br, OH – Me, MeO, CHF2O, CF3, CF3O, CHF2, CF2CH3, CF2CF3, SCH3, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl, Isopropyl, Isobutyl, CH2-cyclopropyl, Benzyl-O oder R1 und R2 können zusammen ein 5- bis 6-gliedriges Ringsystem bilden mit folgender Struktur
Figure DE102015011861B4_0108
wobei R4 und R5 unabhängig voneinander folgende Substituenten repräsentieren – H, CH3, F, Cl, CF3, CF2H, OH, CH2CH3, jedoch ausgeschlossen die beiden aus dem Katalog von Chembridge bekannten Verbindungen mit den Registry-Nummern RN 1434772-59-4 und RN 1434256-97-9
Figure DE102015011861B4_0109
Compounds of the general formula (I)
Figure DE102015011861B4_0102
or their pharmaceutically acceptable salts, wherein n = 1 or 2, X = N or CH Y = N or CH
Figure DE102015011861B4_0103
represents the following heterocyclic ring systems:
Figure DE102015011861B4_0104
Figure DE102015011861B4_0105
represents the following 4-6 membered monocyclic, saturated or unsaturated heterocyclic ring systems:
Figure DE102015011861B4_0106
Figure DE102015011861B4_0107
wherein R 3 represents the following substituents - H, CH 3 , F, CF 3 , CF 2 H, OH, CH 2 CH 3 , NH 2 R 1 - H - F, Cl, Br, OH - Me, CF 3 , CF 2 HR 2 represents - F, Cl, Br, OH - Me, MeO, CHF 2 O, CF 3 , CF 3 O, CHF 2 , CF 2 CH 3 , CF 2 CF 3 , SCH 3 , ethyl, propyl, cyclopropyl, Isopropyl, isobutyl, CH 2 -cyclopropyl, benzyl-O or R 1 and R 2 may together form a 5- to 6-membered ring system having the following structure
Figure DE102015011861B4_0108
where R 4 and R 5 independently of one another represent the following substituents-H, CH 3 , F, Cl, CF 3 , CF 2 H, OH, CH 2 CH 3 , but excludes the two compounds known from the Chembridge catalog with the registry Nos. RN 1434772-59-4 and RN 1434256-97-9
Figure DE102015011861B4_0109
 Bevorzugte chemische Verbindungen nach Anspruch 1 3-[[3-(3-Benzyloxyphenyl)pyrrol-1-yl]methyl]-1,6-dihydro-6-oxo-pyridin 3-[[3-(3-Methoxyphenyl)pyrrol-1-yl]methyl]-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin 5-[[3-(3-Methoxyphenyl)pyrrol-1-yl]methyl]-3H-1,3-oxazol-2-on (4S)-4-[[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-2-oxo-oxazolidin 5-[[4-(3-Chlorphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-3-hydroxy-isoxazo 3-[[4-(Naphthalen-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyridin 4-[[4-(3-Methoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin (4S)-4-[[4-(3-Trifluormethylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-pyrrolidin-2-on 4-[[4-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]methyl]-1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin 5-[[4-(4-Fluor-3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-1-yl]methyl]-2-oxo-oxazolidin 4-[[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-imidazol-1-yl]methyl]-1,3-dihydro-imidazol-2-on 4-[[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-imidazol-1-yl]methyl]-1,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-pyridazin (4R)-4-[[4-[3-(Difluormethoxy)-4-fluorphenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2-oxo-azetidin 3-[[4-[3-(Difluormethoxy)-4-fluorphenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2,5-dioxopyrrol 5-[[4-[4-Chlor-3-(difluormethoxy)phenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidin 5-[[4-[4-Chlor-3-(difluormethoxy)phenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2,6-dioxo-3-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimidin 3-[[4-(Indan-5-yl)]pyrazol-1-yl]ethyl]-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin 4-[[4-(Indan-5-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-5-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-oxazol 4-[[4-(Benzofuran-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-on 6-[[4-(Benzofuran-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-pyridazin 4-[[4-(Indan-1-on-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-2-oxo-oxazol 4-[[4-(Benzo[b]thiophen-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyridin 4-[[4-(Benzo[b]thiophen-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin 5-[[4-(1-Indenon-6-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-3-oxo-pyridazin 5-[[4-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-4-ethyl-3-oxo-pyridazin 5-[[4-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-4-methoxy-3-oxo-pyridazin 5-[[4-(3-Ethyl-4-fluorphenyl)pyrazol-1-yl]methyl]-2,3-dihydro-3-oxo-pyrazol 3-[[4-(3-Ethyl-4-fluorphenyl)pyrazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-pyridin 3-[[4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)pyrazol-1-yl]methyl]-1H-1,2,4-triazol-5-on 6-Amino-5-[[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)pyrazol-1-yl]methyl]-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin 4-[[4-(1,3-Benzoxazol-5-yl)]pyrazol-1-yl]ethyl]-pyrrolidin-2-on 5-[[4-(3-Methyl-1,3-benzthiazol-5-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-3H-1,3-thiazol-2-on 3-[[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalen-1-on-7-yl)]pyrazol-1-yl]methyl]-1H-pyrazin-2-on 6-[[4-[3-(Difluormethyl)-4-fluorphenyl]pyrazol-1-yl]ethyl]-2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo-pyridazinPreferred chemical compounds according to claim 1 3 - [[3- (3-benzyloxyphenyl) pyrrol-1-yl] methyl] -1,6-dihydro-6-oxo-pyridine 3 - [[3- (3-methoxyphenyl) pyrrole] 1-yl] methyl] -1,6-dihydro-6-oxopyridazine 5 - [[3- (3-methoxyphenyl) pyrrol-1-yl] methyl] -3H-1,3-oxazol-2-one ( 4S) -4 - [[4- (3,4-dichlorophenyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] methyl] -2-oxo-oxazolidine 5 - [[4- (3-chlorophenyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] methyl] -3-hydroxyisoxazo3 - [[4- (naphthalen-2-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl ] methyl] -1,2-dihydro-2-oxo-pyridine 4 - [[4- (3-methoxyphenyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] methyl] -1,2-dihydro- 2-oxo-pyrimidine (4S) -4 - [[4- (3-trifluoromethyl-phenyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] -methyl] -pyrrolidin-2-one 4 - [[4- (4) 4-Benzo [1,3] dioxol-5-yl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] methyl] -1,6-dihydro-6-oxopyridazine 5 - [[4- (4-benzo [1,3] 4-Fluoro-3-trifluoromethylphenyl) -1H-imidazol-1-yl] methyl] -2-oxo-oxazolidine 4 - [[4- (3,4-dichlorophenyl) -1H-imidazol-1-yl] methyl] - 1,3-dihydro-imidazol-2-one 4 - [[4- (3,4-dichlorophenyl) -1H-imidazol-1-yl] methyl] -1,6-dihydro-5-methyl-6-oxo pyridazine (4R) -4 - [[4- [3- (Dif luoromethoxy) -4-fluorophenyl] pyrazol-1-yl] methyl] -2-oxo-azetidine 3 - [[4- [3- (difluoromethoxy) -4-fluorophenyl] pyrazol-1-yl] methyl] -2,5 -dioxopyrrole 5 - [[4- [4-chloro-3- (difluoromethoxy) phenyl] pyrazol-1-yl] methyl] -2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidine 5 - [[4- [4-chloro -3- (difluoromethoxy) phenyl] pyrazol-1-yl] methyl] -2,6-dioxo-3-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimidine 3 - [[4- (indan-5-yl )] pyrazol-1-yl] ethyl] -4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyridine 4 - [[4- (indan-5-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -5 -hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-oxazole 4 - [[4- (benzofuran-6-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -1,3-oxazolidin-2-one 6 - [[ 4- (Benzofuran-6-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -2,3-dihydro-4-methyl-3-oxopyridazine 4 - [[4- (Indan-1-one-6-yl )] pyrazol-1-yl] methyl] -2,3-dihydro-2-oxo-oxazole 4 - [[4- (benzo [b] thiophen-6-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -1 , 2-dihydro-2-oxo-pyridine 4 - [[4- (benzo [b] thiophen-6-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidine 5- [[4- (1-indenon-6-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -2,3-dihydro-3-oxopyridazine 5 - [[4- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazol-1-yl] methyl] -2,3-dih ydro-4-ethyl-3-oxopyridazine 5 - [[4- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazol-1-yl] methyl] -2,3-dihydro-4-methoxy-3-yl oxo-pyridazine 5 - [[4- (3-ethyl-4-fluorophenyl) pyrazol-1-yl] methyl] -2,3-dihydro-3-oxopyrazole 3 - [[4- (3-ethyl-4 fluorophenyl) pyrazol-1-yl] methyl] -1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-pyridine 3 - [[4- (2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) pyrazol-1-yl] methyl] -1H-1,2,4-triazol-5-one 6-amino-5 - [[4- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) pyrazol-1-yl] methyl] -1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidine 4 - [[4- (1 , 3-Benzoxazol-5-yl)] pyrazol-1-yl] ethyl] -pyrrolidin-2-one 5 - [[4- (3-methyl-1,3-benzthiazol-5-yl)] pyrazole-1 yl] methyl] -3H-1,3-thiazol-2-one 3 - [[4- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-one-7-yl)] pyrazol-1-yl] methyl] -1H-pyrazine-2-one 6 - [[4- [3- (difluoromethyl) -4-fluorophenyl] pyrazol-1-yl] ethyl] -2,3-dihydro-4-methyl-3-oxo pyridazine Verbindungen nach Anspruch 1, worin n = 1Compounds according to claim 1, wherein n = 1 Verbindungen nach Anspruch 1, worin X = CH und Y = NCompounds according to claim 1, wherein X = CH and Y = N Verbindungen nach Anspruch 1, worin X = N und Y = CHCompounds according to claim 1, wherein X = N and Y = CH Verbindungen nach Anspruch 1, worin der Heterocyclus folgende Bedeutung hat
Figure DE102015011861B4_0110
Pyridin-2-on, Pyrazin-3-on, Pyrimidin-2-on, Pyridazin-2-on, 1,3-Oxazol-2-on, 2-Oxooxazolidin, Pyrrolidin-2-on, 1,3-Thiazol-2-on, 1,2,4-Triazol-5-on, 3-Oxo-pyrazol, 2,5-Dioxo-pyrrol, 2-Oxo-azetidin, Imidazole-2-onCompounds according to claim 1, wherein the heterocycle has the following meaning
Figure DE102015011861B4_0110
Pyridin-2-one, pyrazine-3-one, pyrimidin-2-one, pyridazin-2-one, 1,3-oxazol-2-one, 2-oxooxazolidine, pyrrolidin-2-one, 1,3-thiazole 2-one, 1,2,4-triazol-5-one, 3-oxo-pyrazole, 2,5-dioxo-pyrrole, 2-oxo-azetidine, imidazole-2-one Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Behandlung von Krankheiten welche durch eine Hyperaktivität des NMDA NR2B Rezeptors verursacht wurden.Use of compounds according to claim 1 for the treatment of diseases caused by hyperactivity of the NMDA NR2B receptor. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Behandlung von neurologischen oder psychatrischen Erkrankungen insbesondere Depression, Behandlungs-resistente Depression, Angst, Schmerz, Demenz, AlzheimerUse of compounds according to claim 1 for the treatment of neurological or psychiatric disorders, in particular depression, treatment-resistant depression, anxiety, pain, dementia, Alzheimer's disease Pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend Verbindungen nach Anspruch 1 in Kombination mit gering dosierten, nasal applizierten Ketamin, S-Ketamin, R-Ketamin oder anderen oral oder i. v. applizierten Antidepressiva zur Wirkungsverstärkung oder Verringerung der Dosis einzelner Präparate mit dem Ziel fatale Nebenwirkungen von Monotherapien zu vermeiden.Pharmaceutical compositions comprising compounds according to claim 1 in combination with low-dose, nasally administered ketamine, S-ketamine, R-ketamine or other oral or i. v. applied antidepressants to increase the effect or reduce the dose of individual preparations with the aim of avoiding fatal side effects of monotherapies. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Behandlung von Depressionen.Use of compounds according to claim 1 for the treatment of depression.
DE102015011861.7A 2015-09-10 2015-09-10 New cyclic carboxamides as NMDA NR2B receptor inhibitors Expired - Fee Related DE102015011861B4 (en)

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Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996008485A1 (en) 1994-09-13 1996-03-21 Pfizer Limited Quinoxalinedione nmda receptor antagonists
WO2013049119A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Selective nr2b antagonists

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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