DE102008033165A1

DE102008033165A1 - Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven ß-Hydroxycarbonsäurederivats

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Publication number: DE102008033165A1
Application number: DE102008033165A
Authority: DE
Inventors: Tsuneo Imamoto; Kazuhiro Yoshida; Miwako Nishimura; Aya Koide
Original assignee: Chiba University NUC; Nippon Chemical Industrial Co Ltd
Current assignee: Chiba University NUC; Nippon Chemical Industrial Co Ltd
Priority date: 2007-07-26
Filing date: 2008-07-15
Publication date: 2009-02-05
Also published as: GB0813270D0; JP2009029744A; GB2451553B; US7649117B2; US20090030231A1; GB2451553A; JP5283867B2

Abstract

Offenbart wird ein Verfahren zum Herstellen eines aktiven beta-Hydroxycarbonsäurederivats, umfassend das asymmetrische Hydrieren einer beta-Ketoverbindung in Gegenwart eines Katalysators, der eine Übergangsmetall-Komplexverbindung mit einem 2,3-bis(Dialkylphos-phin)pyrazinderivat als Ligand umfasst. Das Pyrazinderivat ist bevorzugt ein Chinoxalinderivat und das Übergangsmetall ist bevorzugt Ruthenium. Bevorzugte Beispiele des Chinoxalinderivats sind (S,S)-2,3-bis(tert-Butylmethylphosphin)chinoxalin, (R,R)-bis(tert-Butylmethyl-phosphin)chinoxalin, (S,S)-bis(tert-Adamantylmethylphosphin)chinoxalin und (R,R)-bis(Adamantylmethylphosphin)chinoxalin.

Description

Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven β-Hydroxycarbonsäurederivats, welches als Zwischenprodukt für Pharmazeutika, Agrarchemikalien oder physiologisch aktive Substanzen wichtig ist, welches zum Beispiel sehr nützlich als Zwischenprodukt zum Synthetisieren für Antibiotika ist.
Stand der Technik
Verfahren, die bekannt sind, oder von denen angenommen wird, dass sie zum Herstellen eines optisch aktiven β-Hydroxycarbonsäurederivats geeignet sind, schließen (1) einmal Synthetisieren einer racemischen Form eines gewünschten β-Hydroxycarbonsäurederivats ein, gefolgt von Enantiomerentrennung unter Verwenden eines optisch aktiven Spaltungsreagenz oder eines Enzyms, (2) Beginnen mit einer asymmetrischen Verbindung oder (3) Verwenden eines asymmetrischen Katalysators.
Das Verfahren (1) wird durch ein Verfahren veranschaulicht, in dem ein Enzym zum Erreichen der Enantiomerentrennung eines Racemats verwendet wird. Zum Beispiel kann nur eines der optischen Isomere eines racemischen veresterten β-Hydroxycarbonsäurederivats selektiv unter Verwenden von Lipase hydrolysiert werden.
Das Verfahren (1), welches ein optisch aktives Spaltungsreagenz verwendet, erfordert eine Äquivalentmenge oder mehr eines Spaltungsreagenz bezogen auf das β-Hydroxycarbonsäurederivat. Darüber hinaus sind komplizierte Prozeduren wie Kristallinisierung, Trennung und Aufreinigung vor dem Erhalt eines optisch aktiven β-Hydroxycarbonsäurederivats einbezogen. In dem Verfahren (1), welches ein Enzym verwen det, ist, während es imstande ist, ein β-Hydroxycarbonsäurederivat mit relativ hoher optischer Reinheit zu ergeben, der Typ des Reaktionssubstrats und die absolute Konfiguration des resultierenden β-Hydroxycarbonsäurederivats beschränkt.
Das Verfahren (2) ist vorstellbar, aber dahingehend problematisch, dass eine optisch aktive Ausgangsverbindung nicht nur teuer ist, sondern in stöchiometrischem Überschuss verwendet werden muss.
Bezüglich des Verfahrens (3) wurden kürzlich ausführliche Untersuchungen in der katalytischen asymmetrischen Synthese eines optisch aktiven β-Hydroxycarbonsäurederivats durchgeführt, welches eine hohe Wirksamkeit und asymmetrische Ausbeute erreichen kann. Zum Beispiel offenbart das US-Patent 4933482A ein Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven β-Hydroxycarbonsäurederivats. Das Verfahren umfasst das asymmetrische Hydrieren einer β-Ketoverbindung unter Verwenden eines 2,2'-bis(Diphenylphosphin)-1,1'-binaphtyl)rutheniumkomplexes (BINAP-Ru-Katalysator). Das Verfahren ist sehr geeignet darin, dass ein β-Hydroxycarbonsäurederivat mit einer hohen optischen Reinheit unter milden Bedingungen hergestellt werden kann. Dennoch bedingt das Verfahren das Umsetzen für eine relativ lange Zeit, wie mehrere zehn Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 5 bis 40 atm.
Zusammenfassung der Erfindung
Angesichts der obigen Gegebenheiten ist ein Gegenstand der Erfindung das Bereitstellen eines Verfahrens zum Herstellen eines optisch aktiven β-Hydroxycarbonsäurederivats unter Verwendung eines flüchtigen und dennoch hochaktiven Katalysators.
Als Ergebnis umfangreicher Studien der katalytischen asymmetrischen Synthese eines optisch aktiven β-Hydroxycarbonsäurederivats haben die Erfinder herausgefunden, dass die asymmetrische Hydrierung einer β-Ketoverbindung in Anwesenheit eines spezifischen Katalysators das gewünschte optisch aktive β-Hydroxycarbonsäurederivat mit einer verringerten Anzahl von Schritten bei hoher Wirksamkeit in guter asymmetrischer Ausbeute ergibt. Die vorliegende Erfindung wurde basierend auf diesen Befunden erreicht.
Die Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen eines durch die Formel (III) wiedergegebenen β-Hydroxycarbonsäurederivats bereit:
worin R₁, R₂, und R₃, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine substituierte Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine substituierte Cycloalkylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine substituierte Aralkylgruppe, eine Arylgruppe, eine substituiere Arylgruppe, eine aliphatische heterocyclische Gruppe, eine substituierte aliphatische heterocyclische Gruppe, eine aromatische heterocyclische Gruppe oder eine substituierte aromatische heterocyclische Gruppe wiedergeben;
R₄ dieselbe Bedeutung wie R₁, R₂, und R₃ hat oder eine Gruppe wiedergibt, die ein Sauerstoffatom umfasst und die Gruppe, die durch R₁, R₂, und R₃ wiedergegeben wird, und an das Sauerstoffatom gebunden ist, oder eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe wiedergibt; und der Stern * ein asymmetrisches Zentrum angibt.
Das Verfahren umfasst die asymmetrische Hydrierung einer durch Formel (I) wiedergegebenen β-Ketoverbindung:
worin R₁, R₂, R₃ und R₄ wie oben definiert sind,
in Gegenwart eines Katalysators, der eine Übergangsmetall-Komplexverbindung mit einem durch unten gezeigte Formel (II) wiedergegebenen Pyrazinderivat als Ligand, umfasst,
worin R₅ und R₆, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkylgruppe oder eine substituierte Alkylgruppe wiedergeben, R₇ und R₈, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils dieselbe Bedeutung wie R₁, R₂, und R₃ haben oder R₇ und R₈ zum Bilden eines kondensierten Ringes zusammen genommen werden; und der Stern * wie oben definiert ist.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die β-Ketoverbindung, die als Ausgangsmaterial in dem Verfahren der Erfindung verwendet werden kann, wird durch Formel (I) wiedergegeben. Das durch das Verfahren der Erfindung erhaltene optisch aktive β-Hydroxycarbonsäurederivat wird durch Formel (III) wiedergegeben. Die von R₁, R₂ und R₃ in den Formeln (I) und (III) wiedergegebenen Gruppen werden beschrieben.
Der Ausdruck „Alkylgruppe" schließt geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie Methyl, Ethyl, N-Propyl, 2-Propyl, N-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, N-Pentyl, 2-Pentyl, tert-Pentyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, N-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, tert-Hexyl, 2-Methyl-Pentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl und 5-Methylpentyl.
Der Ausdruck „substituierte Alkylgruppe" schließt die oben zitierten Alkylgruppen ein, bei denen wenigstens ein Wasserstoffatom mit einem Substituenten ersetzt wird, wie eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe. Es kann eine beliebige Schutzgruppe, die zum Schützen einer Aminogruppe bekannt ist, verwendet werden. Beispiele der Amino-Schutzgruppen werden z. B. in Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley & Sons, Inc., beschrieben. Beispiele von geeigneten Amino-Schutzgruppen schließen eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Acylgruppe und eine Alkyloxycarbonylgruppe ein.
Der Ausdruck „Cycloalkylgruppe" schließt eine Alkylgruppe mit drei bis 16 Kohlenstoffatomen ein, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 2-Methylcyclopentyl, 3-Methylcyclopentyl, Cycloheptyl, 2-Methylcyclohexyl, 3-Methylcyclohexyl, and 4-Methylcyclohexyl. Der Ausdruck "Cycloalkylgruppe" schließt ebenso eine polycyclische Alkylgruppe wie Menthyl, Bornyl, Norbornyl oder Adamantyl ein.
Die substituierte Cycloalkylgruppe schließt die oben beschriebenen Cycloalkylgruppen ein, bei denen wenigstens ein Wasserstoffatom mit einem Substituenten ersetzt ist, wie eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe.
Der Ausdruck „Aralkylgruppe" schließt Aralkylgruppen mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen ein, wie Benzyl, 2-Phenylethyl, 1-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 3-Phenylpropyl, 1-Phenylbutyl, 2-Phenylbutyl, 3-Phenylbutyl, 4-Phenylbutyl, 1-Phenylpentyl, 2-Phenylpentyl, 3-Phenylpentyl, 4-Phenylpentyl, 5-Phenylpentyl, 1-Phenylhexyl, 2-Phenylhexyl, 3-Phenylhexyl, 4-Phenylhexyl, 5-Phenylhexyl und 6-Phenylhexyl.
Die substituierte Aralkylgruppe schließt die oben beschriebenen Aralkylgruppen ein, bei denen wenigstens ein Wasserstoffatom mit einem Substituenten ersetzt ist, wie eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine halogenierte Alkylgruppe, ein Alkoxyguppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder eine Alkyl-substituierte Aminogruppe.
Der Ausdruck „Arylgruppe" schließt Arylgruppen mit sechs bis 14 Kohlenstoffatomen ein, wie Phenyl, Naphtyl und Anthryl.
Die substituierte Arylgruppe schließt die oben beschriebenen Arylgruppen ein, bei denen wenigstens ein Wasserstoffatom mit einem Substituenten ersetzt ist, wie eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine halogenierte Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder eine Alkyl-substituierte Aminogruppe und die oben beschriebenen Arylgruppen, bei denen wenigstens zwei benachbarte Wasserstoffatome mit einem Substituenten ersetzt sind, wie eine Alkylendioxygruppe.
Die „aliphatische heterocyclische Gruppe" ist bevorzugt 5- oder 6-gliedrig. Die aliphatische heterocyclische Gruppe schließt eine Gruppe ein, die 1 bis 3 Heteroatome wie Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatome enthält. Beispiele der aliphatischen heterocyclischen Gruppe schließen Pyrrolidy-2-on, Piperidin, Piperazinyl, Morpholin, Tetrahydrofuryl und Tetrahydropyranyl ein.
Der Ausdruck „substituierte aliphatische heterocyclische Gruppe" schließt die oben beschriebenen aliphatischen heterocyclischen Gruppen ein, bei denen wenigstens ein Wasserstoffatom mit einem Substituenten ersetzt ist, wie eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine halogenierte Alkygruppe, eine Alkoxygruppe oder ein Halogenatom.
Der Ausdruck „aromatische heterocyclische Gruppe" schließt bevorzugt 5- oder 6-gliedrige monocyclische oder polycyclische aromatische heterocyclische Ringe mit 1 bis 3 Heteroatomen ein, wie Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen. Beispiele für die aromatische heterocyclische Gruppe schließen Pyridyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Furfuryl, Pyranyl, Furyl, Benzofuryl und Thienyl ein.
Die „substituierte aromatische heterocyclische Gruppe" schließt die oben beschriebenen aromatischen heterocyclischen Gruppen ein, bei denen wenigstens ein Wasserstoffatom mit einem Substituenten ersetzt ist, wie eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine halogenierte Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder ein Halogenatom.
Die in durch R₄ in den Formeln (I) und (III) wiedergegebene Gruppe wird unten beschrieben. R₄ hat dieselbe Bedeutung wie R₁, R₂ oder R₃. R₄ gibt ebenso eine Gruppe wieder, umfassend (a) ein Wasserstoffatom oder die Gruppe, die durch R₁, R₂ oder R₃ wiedergegeben wird, und (b) ein Sauerstoffatom. In diesem Fall ist R₄ an die Carbonylgruppe über das Sauerstoffatom gebunden. R₄ gibt ebenso eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe wieder.
Beispiele der Gruppe, die das Wasserstoffatom oder die durch R₁, R₂ oder R₃ wiedergegebene Gruppe und ein Sauerstoffatom umfasst, schließen eine Hydroxylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Phenyloxygruppe, eine Benzyloxygruppe und eine p-Methoxybenzyloxygruppe ein.
Wenn R₄ aus demselben Atom und denselben Gruppen wie R₁, R₂ und R₃ ausgewählt ist, wird es, um von R₁ verschieden zu sein, aus Alkylgruppen ausgewählt, die sperriger als R₁ sind, so dass die Ketogruppe, die näher an R₁ ist, bevorzugter reduziert wird. Beispiele für solche sperrigen Alkylgruppen schließen Isopropyl, tert-Butyl, 2,2,4,4-Tetramethylbutyl, Adamantyl und Norbornyl ein.
Der Ausdruck „substituierte Aminogruppe" schließt eine Aminogruppe ein, bei der wenigstens ein Wasserstoff mit einem Substituenten ersetzt ist, wie eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine halogenierte Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder ein Halogenatom.
In den Formeln (I) und (III) können R₁, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sein. Wenn R₄ eine Alkylgruppe ist, kann es das Gleiche wie eines oder mehrere von R₁, R₂ und R₃ sein. R₁, R₂, R₃ und R₄ können voneinander unabhängig sein, oder zwei oder mehr von ihnen können miteinander vernetzt sein.
Spezifische Beispiele der durch die Formel (I) wiedergegebenen β-Ketoverbindung schließen Methylacetoacetat, Ethylacetoacetat, Isopropylacetoacetat, N-Butylacetoacetat, N-Pentylacetoacetat, N-Hexylacetoacetat, N-Heptylacetoacetat, N-Octylacetoacetat, Ethyl-2-methylacetoacetat, Methyl-3-oxopentanoat, Methyl-3-oxohexanoat, Methyl-3-oxoheptanoat, Ethyl-3-oxooctanoat, Ethyl-3-oxoponanoat, Ethyl-3-oxodenanoat, Ethyl-3-oxo-3-phenylpropanoat, Ethyl-3-oxo-3-(p-methylphenyl)propanoat, Ethyl-3-oxo-3-(p-methoxyphenyl)propanoat, Ethyl-3-oxo-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanoat, Ethyl-3-oxo-3-(p-bormophenyl)propanoat, Ethyl-3-oxo-3-(p-chlorphenyl)propanoat, Ethyl-3-oxo-3-(p-fluorphenyl)propanoat, Ethyl-4-phenyl-3-oxobutanoat, Methyl-5-phenyl-3-oxopentanoat, Ethyl-4-hydroxy-3-oxobutanoat, Methyl-4-benzyloxy-3-oxobutanoat und Ethyl-4-benzyloxy-3-oxobutanoat ein.
Die durch R₅ und R₆ in der Formel (II) wiedergegebenen Gruppen werden unten beschrieben. Die Alkylgruppen und die substituierten Alkylgruppen, wie R₅ und R₆ werden durch dieselben Beispiele veranschaulicht, wie sie für R₁, R₂ und R₃ zitiert wurden. R₅ und R₆ können gleich oder verschieden sein. Obwohl R₅ und R₆ voneinander unabhängig oder miteinander vernetzt sein können, ist es wesentlich, R₅ und R₆ so auszuwählen, dass es in einer Asymmetrie des Phosphoratoms resultiert oder das Phosphoratom dazu gebracht wird, einen Punkt der Symmetrieebene axialer Symmetrie zu bilden.
Um die Asymmetrie des Phosphoratoms wirksam zu induzieren, ist es bevorzugt, dass R₅ und R₆ so ausgewählt werden, dass sie einen großen Abstand in der dreidimensionalen Sperrigkeit zwischen sich bilden. Beispiele einer bevorzugten Kombination von R₅ und R₆ sind eine Kombination einer Methylgruppe und einer tert-Butylgruppe und eine Kombination einer Methylgruppe und einer Adamantylgruppe.
Um das Phosphoratom dazu zu bringen, dass es einen Punkt der Asymmetrieebene axialer Symmetrie bildet, ist es bevorzugt, dass der Rest, der die Asymmetrie an R₅ und R₆ bereitstellt, dem Phosphoratom so nahe wie möglich ist, um wirksam die Asymmetrie zu induzieren. Dies wird durch eine Konfiguration veranschaulicht, in der R₅ und R₆ miteinander vernetzt sind und die Atomgruppe, die den vernetzten Rest und das Phosphoratom einschließt, 2,5-Dimethylphospholan ist.
Die durch R₇ und R₈ in Formel (II) wiedergegebene Gruppe wird nachfolgend beschrieben. Wie ausgeführt, haben R₇ und R₈ dieselben Bedeutungen wie R₁, R₂ und R₃. R₇ und R₈ können gleich oder verschieden sein. R₇ und R₈ können zum Bilden eines kondensierten Rings zusammengenommen werden. Beispiele eines kondensierten Rings schließen einen Benzolring, einen Naphtolring, einen Phenanthrenring, einen Methylendioxyring, einen Ethylendioxyring und einen Cyclohexanring ein.
Es ist besonders bevorzugt, dass R₇ und R₈ zum Bilden eines Benzolrings zusammengenommen werden. In diesem Fall ist das durch die Formel (II) wiedergegebene Pyrazinderivat ein durch die Formel (IV) wiedergegebenes Chinoxalinderivat:
wobei R₅, R₆ und der Stern * wie oben definiert sind;
und R₉ einen monovalenten Substituenten wiedergibt.
Beispiele des monovalenten, durch R₉ in Formel (IV) wiedergegebenen Substituenten schließen eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine halogenierte Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine geschützte Aminogruppe und eine Stickstoffgruppe ein. Der Benzolring kann einen oder mehrere Substituenten R₉ aufweisen. Wenn es zwei oder mehr Substituenten R₉ gibt, können sie entweder gleich oder verschieden sein.
Beispiele von Pyrazinderivaten der Formel (II), bei denen die Asymmetrie an dem Phosphoratom eingeführt wurde, werden unten gezeigt.

(a): (S,S)-2,3-bis(tert-Butylmethylphosphin)chinoxalin oder (R,R)-2,3-bis(tert-Butylmethylphosphin)chinoxalin
(b): (S,S)-2,3-bis(Adamantylmethylphosphin)chinoxalin oder (R,R)-2,3-bis(Adamantylmethylphosphin)chinoxalin

Beispiele der Pyrazinderivate der Formel (II), in denen das Phosphoratom einen Punkt der Symmetrieebene axialer Symmetrie, wie unten gezeigt, bildet.

(c): 2,3-bis[(R,R)-2,5-Dimethylphospholan]chinoxalin
(d): 2,3-bis[(S,S)-2,5-Dimethylphospholan]chinoxalin

Die die Chinoxalinderivate der Formel (IV) einschließenden Pyrazinderivate der Formel (II) können in Übereinstimmung mit dem Verfahren, das in der allgemein gültig zugeteilten US-Patentanmeldung 2007/0021610A1 offenbart ist, deren Offenbarung hierin unter Bezugnahme aufgenommen ist, hergestellt werden.
Das das Chinoxalinderivat der Formel (IV) einschließende Pyrazinderivat der Formel (II) reagiert mit dem Übergangsmetall zum Bilden einer Komplexverbindung, welche als Katalysator für die asymmetrische Synthese verwendet werden kann. Beispiele für das Übergangsmetall, mit dem ein Komplex gebildet wird, schließen Rhodium, Ruthenium, Iridium, Palladium, Nickel und Eisen ein. Bevorzugt unter diesen sind die Gruppe VIII-Elemente, wie Rhodium Ruthenium, Iridium, Palladium und Nickel. Ruthenium ist besonders bevorzugt. Ein Rutheniumkomplex, der das Pyrazinderivat der Formel (II) als Ligand aufweist, kann zum Beispiel durch Mischen eines Pyrazinderivats der Formel (II) und einer Rutheniumverbindung, die Benzol oder substituiertes Benzol an einem Rutheniumatom koordiniert hat, zum Beispiel [RuCl₂(η⁶-C₆H₆)]₂ hergestellt werden.
Der die Übergangs-Metallkomplexverbindung umfassende Katalysator wird bevorzugt in einer Menge von 0,0001 bis 100 Mol-% verwendet, stärker bevorzugt 0,001 bis 10 Mol-%, basierend auf dem Reaktionssubstrat. Um die Reaktion moderat zu fördern, während die Menge des Katalysators gering gehalten wird, ist eine noch stärker bevorzugte Menge von zu verwendendem Katalysator 0,02 bis 5 Mol-%.
Die asymmetrische Hydrierungsreaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, das üblicherweise in allgemeinen organischen chemischen Reaktionen eingesetzt wird, durchgeführt, wie Toluol, Hexan, Tetrahydrofuran (THF), Diethylether, Dioxan, Aceton, Ethylacetat, Chlorbenzol, Dimethylformamid (DMF), Essigsäure und Wasser. Bevorzugte Lösungsmittel sind Methanol, Ethanol und Dichlormethan.
Die Menge des zu verwendenden Lösungsmittels wird entsprechend unter Berücksichtigung der Fluidität der Reaktionsmischung während der Umsetzung und der Wirkungen, die das Lösungsmittel auf die Reaktion ausübt, bestimmt. Wenn die Reaktion ohne Lösungsmittel gut voranschreitet, zum Beispiel wenn die umzusetzende Reaktan tenmischung eine homogene Flüssigkeit mit geringer Viskosität ohne Hilfe eines Lösungsmittels ist, ist es nicht notwendig, ein Lösungsmittel zu verwenden.
Die Temperatur der asymmetrischen Hydrierungsreaktion beträgt bevorzugt –80°C bis 150°C, stärker bevorzugt 0°C bis 120°C, ein Bereich, in dem die Reaktion begünstigt wird, während Nebenreaktionen und Racemisierung unterdrückt werden.
Die asymmetrische Hydrierungsreaktion wird bevorzugt für eine Zeitdauer von einer Minute bis zu einem Monat, stärker bevorzugt für eine Zeitdauer von drei Stunden bis drei Tagen durchgeführt, eine Zeitdauer, die zur Vollendung der Reaktion ausreichend ist.
Das durch das Verfahren der Erfindung synthetisierte β-Hydroxycarbonsäurederivat kann in Form der Reaktionsmischung, wie sie erhalten wurde, verwendet werden. Wenn gewünscht, kann die Reaktionsmischung den üblichen Aufbereitungs- und Reinigungsprozeduren unterzogen werden, wie Lösungsmittelentzug, Flüssig-Flüssig-Trennung, Kristallinisierung, Destillation, Sublimation und Säulenchromatographie.
Das Herstellungsverfahren der Erfindung kann entweder in Chargen oder kontinuierlich durchgeführt werden.
Das durch das Verfahren der Erfindung erhaltene optisch aktive β-Hydroxy-carbonsäurederivat wird als Zwischenprodukt für Pharmazeutika, Agrarchemikalien und physiologisch aktive Substanzen verwendet. Es ist zum Beispiel als Zwischenprodukt für die Synthese von Antibiotika geeignet.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird jetzt ausführlicher unter Bezugnahme auf die Beispiele erläutert, aber es soll verstanden sein, dass die Erfindung nicht so ausgelegt werden sollte, dass sie darauf beschränkt ist.
Alle Synthesevorgänge in den Beispielen wurden unter Verwenden gründlich getrockneter Glaswaren durchgeführt. Die Umsetzung wurde in Argon- oder Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Ein kommerziell erhältlicher Phosphinligand, (R,R)-2,3-(bis(tert-Butylmethylphosphin)chinoxalin ((R,R)-t-Bu-ChinoxP*), von Sigma-Aldrich, Japan, wurde als solcher verwendet. Das Lösungsmittel und die Metallverbindung, wie [RuCl₂(η⁶-C₆H₆)]₂, waren allgemeine Reagenzien.
Eine NMR-Spektrummessung wurde unter Verwenden eines NMR-Spektrometers von JEOL, Ltd. (¹H: 300 MHz; ¹³C: 75,4 MHz; ³¹P: 121,4 MHz) durchgeführt. Tetramethylsilan (¹H) wurde als interner Standard verwendet. Eine GC-Analyse wurde unter Verwendung eines GC-14B FID-Detektors von Shimadzu Corp. durchgeführt. Die Massenspektrometrie wurde unter Verwendung von GC-MS von Shimadzu Corp. durchgeführt.
Beispiel 1
Synthese von Ethyl-(S)-3-hydroxy-3-phenylpropionat
In 0,5 ml getrocknetem und entgasten DMF wurden 4,9 mg (15 μmol) (R,R)-t-Bu-ChinoxP*(1) und 3,4 mg (6,7 μmol [RuCl₂(η⁶-C₆H₆)]₂ in Stickstoffatmosphäre gelöst. Die Mischung wurde bei 100°C für 10 Minuten erwärmt. Nach Abkühlen auf 50°C wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter verringertem Druck zum Erhalt eines Katalysators als rötlicher oder purpurner Feststoff entfernt. Der resultierende Katalysator wurde in 3 ml entgastem Ethanol in einer Glovebox gelöst. Zu der Lösung wurde eine Lösung aus 129 mg (0,67 mMol) Ethyl-3-oxo-phenylproprionat in 1 ml Dichlormethan gegeben, und die Mischung wurde in einen Edelstahl-Autoklaven überführt. Nach viermaligem Spülen des Autoklaven mit Wasserstoff wurde Wasserstoff bis 20 atm in den Autoklaven eingeleitet. Die Reaktionsmischung im Autoklaven wurde bei 50°C für 24 Stunden gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Wasserstoffgas aus dem Autoklaven freigesetzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in Diethylether gelöst. Die resultierende Lösung wurde nacheinander mit Wasser und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Jegliche flüchtigen Bestandteile wurden durch Verdampfen entfernt, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie zum Erhalt der Hauptverbindung, Ethyl-(S)-3-hydroxy-3-phenylproprionat gereinigt.
Beispiele 2 bis 12
Verschiedene β-Hydroxycarbonsäurederivate wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 synthetisiert, außer dass das Substrat, der Wasserstoffdruck, die Temperatur und so weiter, wie in Tabelle 1 unten gezeigt, verändert wurden. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammen mit den Ergebnissen des Beispiels 1 gezeigt. Sofern nicht anders angegeben, war das Reaktionssystem Keton/t-Bu-ChinoxP*(1)/[RuCl₂(η⁶-C₆H₆)]₂/EtOH/CH₂Cl₂ = 0,67 mMol/0,015 mMol/0,0067 mMol/3.0 ml/1,0 ml, und die Menge des Rutheniums betrug 2 Mol-%.
Tabelle 1
Synthese des β-Hydroxycarbonsäurederivats

Beispiel Nr.	R₁	R₂	H₂ (atm)	Temp. (°C)	Ausbeute^*1 (%)	% ee^2 (abs. Konfig. ^3)
1	Ph	OEt	20	50	89 (6a)	99.3 (S)
2	4-MeC₆H₄	OEt	20	70	94 (6b)	98.9 (S)
3	4-MeOC₆H₄	OEt	50	70	73 (6c)^*4	99.3 (S)
4	4-BrC₆H₄-	OEt	20	70	87 (6d)	99.5 (S)
5	4-ClC₆H₄	OEt	20	70	88 (6e)	99.9 (S)
6	4-FC₆H₄	OEt	50	70	93 (6f)	99.8
7^*5	3,4-Dimethoxyphenyl	OEt	100	70	82 (6g)^*4	99.8
8	Me	OMe	20	50	> 99 (6h)^*6	99.7 (R)
9	ClCH₂	OEt	20	50	96 (6i)	99.2
10	Me	NMe₂	20	50	94 (6j)^*7	97
11	Me	t-Bu	20	50	93 (6k)^*7	99.0
12^*8	Ph	OEt	100	100	50 (6a)	95 (S)

Anmerkung:

*1: Isolationsausbeute
*2: Gemessen durch chirale HPLC oder chirale GC-Analyse
*3: Bestimmt durch Vergleichen der chiralen HPLC oder chiralen GC- Ergebnisse mit Literaturdaten
*4: Racemisches Ethyl-3-ethoxy-3-arylpropionat war ein Nebenprodukt, auf das die geringe Ausbeute zurückzuführen zu sein schien
*5: 16 Stunden
*6: Durch ¹H-NMR-Analyse bestimmte Umwandlungsausbeute
*7: Unter Verwenden von 1,4-bis(Trimethylsilyl)benzol als internen Stan dard bestimmte NMR-Ausbeute
8: Ethyl-3-oxo-3-phenylpropionat/t-Bu-ChinoxP*(1)/[RuCl₂(η⁶-C₆H₆)]₂ /EtOH/CH₂Cl₂ = 6,0 mMol/0,00132 mMol/0,00060 mMol/3,0 ml/1,0 ml; Ru, 0,02 Mol-%; 48 Stunden

Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann eine optisch aktive β-Hydroxycarbonsäure mit hoher optischer Reinheit mit einer verringerten Anzahl von Schritten unter Verwenden einer kleinen Menge eines Katalysators hergestellt werden, und ein optisch aktives β-Hydroxycarbonsäurederivat kann wirksam in guter asymmetrischer Ausbeute hergestellt werden. Der in dem Verfahren der Erfindung verwendete Katalysator erreicht eine ausgezeichnete katalytische Aktivität und Enantio- und Diastereoselektivität. Das durch das Verfahren der Erfindung erhaltene optisch aktive β-Hydroxycarbonsäurederivat ist als Zwischenprodukt für Pharmazeutika, Agrarchemikalien und physiologisch aktive Substanzen wichtig. Es ist zum Beispiel als Zwischenprodukt zum Synthetisieren von Antibiotika sehr geeignet. Daher besitzt die vorliegende Erfindung eine hohe industrielle Verwendbarkeit.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- US 4933482 A [0006]

Claims

Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven β-Hydroxycarbonsäurederivats wiedergegeben durch die Formel (III):
worin R₁, R₂, und R₃, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine substituierte Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine substituierte Cycloalkylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine substituierte Aralkylgruppe, eine Arylgruppe, eine substituierte Arylgruppe, eine aliphatische heterocyclische Gruppe, eine substituierte aliphatische heterocyclische Gruppe, eine aromatische heterocyclische Gruppe oder eine substituierte aromatische heterocyclische Gruppe wiedergeben; R₄ dieselbe Bedeutung wie R₁, R₂, und R₃ hat oder eine Gruppe wiedergibt, die ein Sauerstoffatom umfasst und die Gruppe, die durch R₁, R₂, und R₃ wiedergegeben wird, und an das Sauerstoffatom gebunden ist, oder eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe wiedergibt; und der Stern * ein asymmetrisches Zentrum angibt, umfassend die asymmetrische Hydrierung einer β-Ketoverbindung wiedergegeben durch Formel (I):
worin R₁, R₂ _, R₃, und R₄ wie oben definiert sind, in Gegenwart eines Katalysators, der eine Übergangsmetall-Komplexverbindung mit einem durch unten gezeigte Formel (II) wiedergegebenen Pyrazinderivat als Ligand, umfasst,
worin R₅ und R₆, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkylgruppe oder eine substituierte Alkylgruppe wiedergeben, R₇ und R₈, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils dieselbe Bedeutung wie R₁, R₂, und R₃ haben oder R₇ und R₈ zum Bilden eines kondensierten Ringes zusammen genommen werden; und der Stern * wie oben definiert ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das durch die Formel (II) dargestellte Pyrazinderivat ein durch die Formel (IV) wiedergegebenes Chinoxalinderivat ist:
worin R₅ und R₆ und * wie oben definiert sind und R₉ einen monovalenten Substituenten wiedergibt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Übergangsmetall-Komplexverbindung eine Ruthenium-Komplexverbindung ist.