DE602004008478T2

DE602004008478T2 - Biphosphinrutheniumkomplexe mit chiralen diaminliganden als katalysatoren

Info

Publication number: DE602004008478T2
Application number: DE602004008478T
Authority: DE
Inventors: William Patrick Norwich HEMS; Gabriela Alexandra Grasa
Original assignee: Johnson Matthey PLC
Current assignee: Johnson Matthey PLC
Priority date: 2003-07-15
Filing date: 2004-07-07
Publication date: 2008-05-21
Anticipated expiration: 2024-07-08
Also published as: ATE417053T1; ATE370959T1; DE602004018402D1; EP1651657B1; US20070066850A1; DE602004008478D1; GB0316439D0; EP1849792A1; WO2005007662A2; US20100197976A1; EP1849792B1; US8039675B2; WO2005007662A3; EP1651657A2

Description

Diese Erfindung betrifft Übergangsmetall-Katalysatoren für die Durchführung asymmetrischer Hydrierungsreaktionen und insbesondere Übergangsmetall-Katalysatoren für die asymmetrische Hydrierung von Ketonen und Iminen.
Für Übergangsmetall-Katalysatoren, insbesondere solche, die auf chiralen Ruthenium(Ru)-Phosphin-Komplexen basieren, ist bekannt, dass sie die asymmetrische Hydrierung von Ketonen bewirken können. EP-B-0718265 beschreibt die Verwendung chiraler Ru-Bis(phosphin)-1,2-diamin-Komplexe für die Hydrierung von Ketonen zur Erzeugung chiraler Alkohole. WO 03/048173 beschreibt Ru-Diamin-Komplexe chiraler 3,5-Alkyl-disubstituierter Biaryldiphosphin-Liganden. WO 01/74829 beschreibt einen chiralen Ru-Phanephos-1,2-diamin-Komplex für die asymmetrische Hydrierung von Ketonen.
Es ist zwar anerkannt, dass die Kombination des Bis(phosphin) mit den chiralen Diaminliganden für die Erzielung eines großen Enantiomerenüberschusses (ee) wichtig ist, und es sind viele verschiedene Phosphinliganden beschrieben worden, aber bis jetzt haben nur 1,2-Diaminliganden breitere Anwendung gefunden. Unter dem Begriff „1,2-Diamine" verstehen wir Diamine, bei denen die Kohlenstoffatome, an die die Aminfunktionalitäten gebunden sind, direkt miteinander verknüpft sind. Zu derartigen Diaminen gehören chiral substituierte Ethylendiaminverbindungen wie (S,S)-Diphenylethylendiamin ((S,S)-Dpen). Ohne uns auf eine bestimmte Theorie festlegen zu wollen, gehen wir davon aus, dass das auf der erkannten Abhängigkeit von der resultierenden konformationsstabilen 5-gliedrigen Ringstruktur beruht, die sich bildet, wenn das 1,2-Diamin eine Koordinationsbindung mit dem Metallatom eingeht. Größere Ringstrukturen, zum Beispiel diejenigen, die sich mit 1,3- oder 1,4-Diaminen bilden, können weniger konformationsstabil sein, und deshalb kann für sie erwartet werden, dass sie Katalysatoren bereitstellen, die zu niedrigeren Enantiomerenüberschüssen führen als die entsprechenden unter Verwendung von 1,2-Diaminen hergestellten Katalysatoren.
Dementsprechend umfassen die bis jetzt verwendeten chiralen Katalysatoren 1,2-Diamine, und sie basieren prinzipiell auf einer Variation der Struktur des Phosphinliganden zur Verbesserung ihrer Enantioselektivität. Auch wenn sie mit einigen Substraten, wie Acetophenon, wirksam sind, reagieren verschiede Keton- und Iminsubstrate mit den existierenden Katalysatoren nicht, oder es werden unerwünscht niedrige Enantiomerenüberschüsse erhalten.
Wir haben überraschenderweise gefunden, dass chirale Katalysatoren, die für die Hydrierung von Ketonen und Iminen geeignet sind, Diamine umfassen können, die größere Ringstrukturen bereitstellen, und dass solche Katalysatoren höhere Enantiomerenüberschüsse bereitstellen können als diejenigen, die 1,2-Diamine umfassen.
Dementsprechend stellt die Erfindung einen chiralen Katalysator bereit, der das Reaktionsprodukt von einer Rutheniumverbindung, einem chiralen Bis(phosphin), das ausgewählt ist aus P-Phos, Tol-P-Phos oder Xyl-P-Phos und einem chiralen Diamin der Formel (I)
ist, in der R¹, R², R³ oder R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff, eine gesättigte oder ungesättigte Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Urethan- oder Sulfonylgruppe sind, und wobei R¹ und R² miteinander verknüpft sein können oder R³ und R⁴ verknüpft sein können, so dass eine 4- bis 7-gliedrige Ringstruktur gebildet wird, die die Stickstoffatome beinhaltet, und wobei wenigstens eine von R¹, R², R³ oder R⁴ Wasserstoff ist, A eine Verknüpfungsgruppe ist, die ein oder zwei substituierte(s) oder unsubstituierte(s) Kohlenstoffatom(e) umfasst, und R⁵, R⁶, R⁷ oder R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff, eine gesättigte oder ungesättigte Alkyl- oder Cycloalkylgruppe oder eine Arylgruppe sind, und wobei eine oder mehrere von R⁵, R⁶, R⁷ oder R⁸ mit der Verknüpfungsgruppe A eine oder mehrere Ringstruktur(en) bilden kann bzw. können.
Die Verbindung des Übergangsmetalls der Gruppe 8 kann eine Verbindung von Cobalt (Co), Nickel (Ni), Ruthenium (Ru), Rhodium (Rh), Iridium (I), Palladium (Pd) oder Platin (Pt) sein. Bei der vorliegenden Erfindung ist die Übergangsmetallverbindung eine Rutheniumverbindung.
Die Metallverbindung kann jede beliebige Metallverbindung sein, die in der Lage ist, mit dem Phosphin und dem chiralen Diamin (I) unter Bereitstellung eines Metallkomplex-Katalysators zu reagieren. Die Metallverbindung ist vorzugsweise ein Metallsalz, z. B. ein Halogenid, Carboxylat, Sulfonat oder Phosphonat, oder eine Organometallverbindung. Zu besonders geeigneten Metallverbindungen gehören [RuCl₂(Benzol)]₂ und [RuCl₂(Cymol)]₂.
Bei der vorliegenden Erfindung basiert das chirale Phosphin auf P-PHOS, bevorzugter P-PHOS, bei dem R = Phenyl(P-PHOS), Tolyl(Tol-P-Phos) oder Xylyl(Xyl-P-PHOS), und insbesondere Xyl-P-PHOS.
Das chirale Diamin hat die Formel (I)
bei der R¹, R², R³ oder R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff, eine gesättigte oder ungesättigte Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Urethan- oder Sulfonylgruppe sind und R⁵, R⁶, R⁷ oder R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff, eine gesättigte oder ungesättigte Alkyl- oder Cycloalkylgruppe oder eine Arylgruppe sind, wenigstens eine von R¹, R², R³ oder R⁴ Wasserstoff ist und A eine Verknüpfungsgruppe ist, die ein oder zwei substituierte(s) oder unsubstituierte(s) Kohlenstoffatom(e) umfasst.
Alkylgruppen können geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen sein (z. B. C1-C20), wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Dodecyl und Stearyl, „Cycloalkyl" soll (z. B. C3-C10)Cycloalkylgruppen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Adamantyl, umfassen. Arylgruppen können Phenyl(Ph), Naphthyl(Np) oder Anthracyl und Heteroarylgruppen wie Pyridyl sein. Die Alkylgruppen können gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, wie Halogenid (Cl, Br, F oder I) oder Alkoxygruppen, z. B. Methoxy-, Ethoxy- oder Propoxygruppen, substituiert sein. Die Arylgruppen können gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, wie Halogenid (Cl, Br, F oder I), Alkyl(C1-C20), Alkoxy(C1-C20), Amino(NR₂, wobei R = Wasserstoff oder Alkyl), Hydroxy, Halogenid (z. B. Cl, Br oder F), Carboxy(CO₂R', R' = H oder Alkyl) oder Sulfonatgruppen substituiert sein. Zu geeigneten substituierten Arylgruppen gehören 4-Methylphenyl(Tolyl), 3,5-Dimethylphenyl(Xylyl), 4-Methoxyphenyl und 4-Methoxy-3,5-dimethylphenyl.
R¹, R², R³ und R⁴ können gleich oder verschiedenen sein und sind vorzugsweise ausgewählt aus Wasserstoff oder Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- oder 4-Methylphenylgruppen.
Bei einer Ausführungsform sind R¹ und R² miteinander verknüpft, oder R³ und R⁴ sind miteinander verknüpft, sodass eine 4- bis 7-gliedrige Ringstruktur gebildet wird, vorzugsweise eine 5- oder 6-gliedrige Ringstruktur, die das Stickstoffatom enthält.
Am bevorzugtesten sind R¹, R², R³ und R⁴ gleich und Wasserstoff.
R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ können gleich oder verschiedenen sein und sind vorzugsweise Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Cycloalkylgruppen wie Cyclohexyl, Arylgruppen wie substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppen.
Bei einer Ausführungsform kann eine oder können mehrere von R⁵, R⁶ R⁷ oder R⁸ eine oder mehrere Ringstruktur(en) mit der Verknüpfungsgruppe A bilden. Die Ringstruktur kann einen 4- bis 7-gliedrigen Alkyl- oder Heteroalkylring, vorzugsweise einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, umfassen, oder sie kann eine aromatische Ringstruktur sein, z. B. Aryl oder Heteroaryl.
In EP-B-0718265 wurde vorgeschlagen, dass die Stickstoffatome des Diamins an Chiralitätszentren (Asymmetriezentren, S. 7, Zeile 2) gebunden sein sollten. Wir haben überraschenderweise gefunden, dass die Chiralität nicht in diesen Kohlenstoffatomen lokalisiert sein muss, sondern zweckmäßigerweise in anderen Teilen des Diaminmoleküls vorliegen kann, z. B. in R⁵, R⁶, R⁷ oder R⁸ oder in der Verknüpfungsgruppe A.
Der Diaminligand (I) ist chiral. Vorzugsweise werden R⁵, R⁶, R⁷ oder R⁸ oder die Verknüpfungsgruppe A so gewählt, dass der Ligand homochiral, d. h. (R,R) oder (S,S), sein kann, oder dass er ein (R)- und ein (S)-Zentrum hat. Vorzugsweise ist das chirale Diamin homochiral.
Die Verknüpfungsgruppe A stellt eine Verknüpfung zwischen den Kohlenstoffatomen bereit, an die die Amingruppen -NR¹R² und -NR³R⁴ gebunden sind, und sie umfasst ein oder zwei substituierte(s) oder unsubstituierte(s) Kohlenstoffatom(e). Die Substituentengruppen können ein oder beide Wasserstoffatom(e) an Kohlenstoffatomen ersetzen. Die Substituentengruppen können eine oder mehrere Alkyl-(C1-C20), Alkoxy-(C1-C20) oder Aminogruppe(n)(NR₂, wobei R = Wasserstoff oder Alkyl) umfassen. Die Substituentengruppen können eine oder mehrere Ringstruktur(en) bilden, z. B. eine 4- bis 7-gliedrige Ringstruktur, die ein oder mehrere Kohlenstoffatom(e), das bzw. die die Verknüpfungsgruppe bildet bzw. bilden, enthalten. Somit kann die Verknüpfungsgruppe A ein oder zwei Kohlenstoffatom(e) umfassen, das bzw. die einen Teil einer aromatischen Ringstruktur oder mehrerer aromatischer Ringstrukturen bildet bzw. bilden.
Bei einer Ausführungsform hat das Diamin die Formel (II)
bei der R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ so sind, wie es zuvor beschrieben wurde, und B eine Verknüpfungsgruppe ist, die ein oder zwei substituierte(s) oder unsubstituierte(s) Kohlenstoffatom(e) umfasst. Vorzugsweise sind R¹, R², R³ und R⁴ Wasserstoff, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ sind Wasserstoff oder Alkylgruppen, und B umfasst C(CH₃)₂ oder (CH₃)(OCH₃)C-C(CH₃(OCH₃).
Bei einer weiteren Ausführungsform hat das Diamin die Formel (III)
bei der R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷ und R⁸ so sind, wie es zuvor beschrieben wurde, und R' eine Schutzgruppe ist. Vorzugsweise sind R¹, R² und R⁵ Wasserstoff, R³ und R⁴ sind Wasserstoff oder Alkyl, und R⁷ und R⁸ sind Wasserstoff, Alkyl oder Aryl. Es dürfte Fachleuten auf diesem Gebiet klar sein, dass viele verschiedene Schutzgruppen R' eingesetzt werden können, zum Beispiel können Alkyl-, Aryl-, Carboxylat-, Amido- oder Sulfonatschutzgruppen eingesetzt werden, z. B. Benzyl (CH₂C₆H₅), Methyl, tert-Butyl, Allyl, Phenyl und substituierte Phenyle, CO₂C(CH₃)₃(Boc), CO₂CH₂C₆H₅(Cbz), Ethylcarbonat, Formamid, Acetamid, Benzamid, Tosyl(Ts) und Mesyl(Ms).
Bei einer weiteren Ausführungsform hat das Diamin die Formel (IV)
bei der R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ so sind, wie es zuvor beschrieben wurde. Vorzugsweise sind R¹, R², R³, R⁴, R⁶ und R⁷ Wasserstoff, und R⁵ und R⁸ sind Aryl oder substituiertes Aryl, am bevorzugtesten C₆H₅.
Bei einer weiteren Ausführungsform liegen bei dem Diamin R¹, R², R³ und R⁴ in Form von Wasserstoff vor, und es hat die Formel (V)
bei der R⁵ und R⁸ so sind, wie es zuvor beschrieben wurde, und n = 1 oder 2. Vorzugsweise sind R⁵ und R⁸ Wasserstoff.
Somit gehören zu geeigneten chiralen Diaminen, ohne jedoch auf diese beschränkt zu sein, die folgenden:
Besonders bevorzugte Diamine sind PyrBD, DioBD, DAMTAR und Dppn, bevorzugter PyrBD und DioBD, insbesondere PyrBD.
Wir haben besonders effektive Kombinationen aus Bisphosphin, einem Metall der Gruppe 8 und dem erfindungsgemäßen Diamin gefunden. Dementsprechend gehören zu den erfindungsgemäßen Katalysatoren mit einem Übergangsmetall der Gruppe 8, ohne jedoch auf diese beschränkt sein, die folgenden:
wobei R = Aryl, z. B. Phenyl(Ph), Tolyl(Tol) oder Xylyl(Xyl).
Besonders bevorzugte Katalysatoren sind:

(i) (Bisphosphin)RuCl₂-PyrBD-Katalysatoren, wobei das Bisphosphin aus der Liste ausgewählt ist, die Xyl-P-PHOS umfasst.
(ii) Xyl-P-PHOSRu(Diamin)-Katalysatoren, wobei das Diamin aus der Liste ausgewählt ist, die Dppn, PyrBd, DAMTAR und DioBD umfasst, insbesondere Dppn.

Für diese Katalysatoren ist gefunden worden, dass sie aktiver und/oder selektiver als ihre 1,2-Diamin-Gegenstücke und andere Kombinationen aus Bisphosphin und erfindungsgemäßem Diamin sind.
Die erfindungsgemäßen Katalysatoren können ausgehend von der Metallverbindung, dem Phosphin und dem Diamin leicht hergestellt werden. Im Allgemeinen wird die Metallverbindung mit dem Phosphin in einem geeigneten Lösemittel zusammengegeben und, wenn erforderlich, erhitzt, und dann wird das Diamin zugegeben, wodurch der gewünschte Metallkomplex-Katalysator gebildet wird. Zum Beispiel reagieren P-PHOS-Verbindungen unter relativ milden Bedingungen mit [RuCl₂(Benzol)₂]₂ und dann 1,3-Dppn unter Bildung von Katalysatoren, die für die Durchführung asymmetrischer Hydrierungsreaktionen geeignet sind. Diese Reaktion ist unten dargestellt.
wobei R = Aryl.
Die erfindungsgemäßen chiralen Metallkomplex-Katalysatoren können in verschiedenen asymmetrischen Reaktionen zum Einsatz kommen, die zur Erzeugung chiraler Produkte verwendet werden. Zu derartigen Reaktionen gehört, ohne jedoch auf sie beschränkt zu sein, die asymmetrische Hydrierung von Ketonen und Iminen. Für die Erzielung einer hohen Enantiomerenreinheit der Reaktion wird es bevorzugt, dass der Metallkomplex ein im Wesentlichen enantiomerenreines Phosphin und erfindungsgemäße 1,3- oder 1,4-Diaminliganden umfasst.
Die Bedingungen für den Einsatz der Metallkomplex-Katalysatoren ähneln typischerweise denjenigen, die bei strukturverwandten Katalysatoren zum Einsatz kommen. Zum Beispiel kann für die asymmetrische Reduktion von Ketonen der obige Katalysator bei Raumtemperatur unter Standard-Wasserstoffdrucken in Kombination mit einer starken Base, wie einem Natrium- oder Kaliumalkoxid, z. B. Kalium-tert-butoxid (KO^tBu), eingesetzt werden, wodurch chirale Alkohole in hoher Ausbeute und mit großem Enantiomerenüberschuss erhalten werden.
Ketone und Imine, die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Katalysatoren reduziert werden können, können die Formel RCXR' haben, bei der R und R' substituierte oder unsubstituierte, gesättigte oder ungesättigte Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylgruppen sind, die verknüpft sein können und einen Teil einer Ringstruktur bilden, z. B. einer 5- oder 6-gliedrigen Ringstruktur, und X ist O (Sauerstoff) oder NR'', wobei R'' Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl sein kann, das mit R und/oder R' als Teil einer Ringstruktur verknüpft sein kann.
Wir haben gefunden, dass die erfindungsgemäßen chiralen Katalysatoren imstande sind, die Hydrierung von Alkyl- sowie Arylketonen zu katalysieren. Die Hydrierung von Alkylketonen, z. B. Pinacolon, Octanon, Hexanon und Cyclohexanon, ist extrem attraktiv und bis jetzt mit chiralen Bisphosphin-Ruthenium-Diamin-Katalysatoren noch nicht erfolgreich durchgeführt worden. Somit ist eine bevorzugte Anwendung der erfindungsgemäßen chiralen Katalysatoren die Hydrierung von Alkylketonen mit der Formel RCOR', bei der R und R' substituiertes oder unsubstituiertes, gesättigtes oder ungesättigtes C1-C20-Alkyl oder -Cycloalkyl sind, die verknüpft sein können und einen Teil einer Ringstruktur, z. B. einer 5- oder 6-gliedrigen Ringstruktur, bilden.
Die Erfindung wird weiter durch die Bezugnahme auf die folgenden Beispiele veranschaulicht. Sofern nichts anderes angegeben ist, lag die Raumtemperatur bei 20–25 °C.
Beispiel 1: Synthese von Diphenyl-1,3-propandiamin (Dppn)
Das Diamin wurde mittels des Verfahrens von Roos et al. (Tetrahedron: Asymmetry 1999, 991–1000) hergestellt. Das Diol wurde über eine Transferhydrierung des Diketons mittels des Verfahrens von Cossy (Tetrahedron Letters, 2001, 5005–5007) hergestellt.
a) 1,3-Diphenyl-1,3-propandiol
Eine Mischung aus Dibenzyloylmethan (2,5 g, 0,0117 mol), [RuCl(Cymol)(R,R)Ts-diphenylethylendiamin] (78 mg, 0,117 mmol) in einer azeotropen Mischung aus Triethylamin/Ameisensäure (5:2, 0,0234 mol) und Dichlormethan (10 mL) wurde 48 Stunden bei 40 °C erhitzt. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde in Wasser (100 mL) gegossen, was zur Ausfällung eines farblosen Feststoffs führte. Der Feststoff wurde getrocknet und ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
b) 1,3-Diphenyl-1,3-propandiazid
Zu dem chiralen 1,3-Diphenyl-1,3-propandiol (0,150 g, 0,664 mmol) und Triethylamin (0,205 g, 2,03 mmol) in Tetrahydrofuran (THF) (5 mL) bei 0 °C unter Stickstoff wurde Methansulfonylchlorid (0,102 mL, 1,33 mmol) gegeben Man ließ die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen, dann wurde sie 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde dann filtriert, und der Feststoff wurde mit einer weiteren Portion THF (5 mL) gewaschen. Das Lösemittel wurde dann im Vakuum abgezogen, wobei das rohe Produkt zurückblieb. Zu diesem rohen Produkt wurden Dimethylformamid (DMF) (2 mL) und Natriumazid (0,135 g, 2,08 mmol) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Dünnschichtchromatografie (DC) zeigte die vollständige Umwandlung des Ausgangsmaterials an. Das DMF wurde im Vakuum abgezogen, und Methyl-tert-butylether (MTBE) (25 mL) wurde zugegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser (25 mL) und Salzlösung (25 mL) gewaschen. Das Lösemittel wurde abgezogen, wodurch das Diazid in Form eines farblosen Feststoffs erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7,7–7,0 (10H, m, Ar-H), 4,7 (2H, t, CH), 2,0 (2H, t, CH₂).
c) 1,3-Diphenyl-1,3-propandiamin (Dppn)
Eine Mischung aus dem Diazid (0,1 g, 2,79 mmol) und Pd/C (10 Gew.-% Pd, 0,010 g) wurde in einem Autoklaven unter Wasserstoffgas (80 psi) 2 Stunden gerührt. Der Wasserstoff wurde abgelassen und die Mischung durch Celit filtriert. Das Lösemittel wurde abgezogen, wobei das Diamin in Form eines zunächst farblosen Feststoffs erhalten wurde, der aus einer minimalen Menge an Chloroform umkristallisiert wurde.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7,7–7,0 (10H, m, Ar-H), 3,9 (2H, t, CH), 2,0 (2H, t, CH₂).
Beispiel 2: Herstellung von Dppn-Katalysatoren a) Herstellung von Ru[Cl₂{(R/S)-Xyl-P-Phos}{(R,R)/(S,S)-DPPN}]
Eine Lösung von (R)- oder (S)-Xyl-P-Phos (100 mg, 0,132 mmol) und [RuCl₂(Benzol)]-Dimer (31,5 mg, 0,063 mmol) in Dimethylformamid (1 mL) wurde 2,5 Stunden unter N₂ bei 100 °C erhitzt. Die dunkelrote Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu diesem rohen Komplex wurde eine Lösung des (R,R)- oder (S,S)-Dppn-Diamins (0,138 mmol) in Dichlormethan (1 mL) unter Stickstoff gegeben. Die braune Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, und danach wurde das Lösemittel im Vakuum abgezogen, wodurch der rohe Komplex in Form eines braunen Feststoffs erhalten wurde.
Trans-Ru[Cl₂{(R)-Xyl-P-Phos}{(R,R)-DPPN}]. ³¹P-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 44,5 (s).
Trans-Ru[Cl₂{(S)-Xyl-P-Phos}{(R,R)-DPPN}]. ³¹P-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 44,5 (s).
Trans-Ru[Cl₂{(S)-Xyl-P-Phos){(S,S)-DPPN}]. ³¹P-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 44,6 (s).
Trans-Ru[Cl₂{(R)-Xyl-P-Phos}{(S,S)-DPPN}]. ³¹P-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 43,9 (s).
b) Herstellung von Ru[Cl₂((R)-Xyl-BINAP{(R,R)-DPPN}] (nicht gemäß der Erfindung)
Das obige Experiment wurde wiederholt, wobei (R)-Xyl-BINAP und [RuCl₂(Benzol)]-Dimer zusammengegeben wurden und das Ganze mit dem (R,R)-Dppn umgesetzt wurde.
Das rohe Produkt wurde durch das Abziehen des Lösemittels erhalten. Trans-Ru[Cl₂{(R)-Xyl-BINAP}{(R,R)-DPPN}]. ³¹P-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 45,3 (s).
Beispiel 3: Hydrierungsreaktionen unter Verwendung von Dppn-Katalysatoren
Generelles Verfahren: Asymmetrische Hydrierung von Ketonen (Verhältnis von Substrat zu Katalysator S/K = 1000/1): 2-Propanol (2 mL), Keton (2 mmol) und 0,1 M Kalium-tert-butoxid (KO^tBu) (50 μL, 5 × 10^–3 mmol) wurden der Reihe nach in einen Autoklaven von 25 mL gegeben, der mit dem Rutheniumkatalysator (2 × 10^–3 mmol) unter einer inerten Atmosphäre beschickt war. Das Gefäß wurde zuerst dreimal mit Wasserstoff gespült und dann mit Wasserstoff auf einen Druck von 8,3 bar gebracht. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für die angegebene Zeit gerührt. Der Enantiomerenüberschuss wurde gaschromatographisch unter Verwendung einer Chirasil-DEX-CB-Säule bestimmt.
Asymmetrische Hydrierung von Ketonen (Verhältnis von Substrat zu Katalysator = 2500/1): 2-Propanol (4,4 mL), Keton (5 mmol) und 0,1 M KO^tBu (50 μL, 5 × 10^–3 mmol) wurden der Reihe nach in einen Autoklaven von 25 mL gegeben, der mit dem Rutheniumkatalysator (2 × 10^–3 mmol) unter einer inerten Atmosphäre beschickt war. Das Gefäß wurde zuerst dreimal mit Wasserstoff gespült und dann mit Wasserstoff auf einen Druck von 145 psi gebracht. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für die angegebene Zeit gerührt. Der Enantiomerenüberschuss wurde gaschromatographisch unter Verwendung einer Chirasil-DEX-CB-Säule bestimmt.
a) Hydrierung von Acetophenon

Bei Einsatz des generellen Verfahrens lieferten die Dppn-Katalysatoren aus Beispiel 2 die folgenden Ergebnisse:

Katalysator	S/K	Zeit (Stunden)	Umgew. (%)	Ee (%)
(R)Xyl-P-Phos-RuCl₂-(R,R)-Dppn	1000	3	100	93
(R)Xyl-P-Phos-RuCl₂-(R,R)-Dppn	2500	3	100	95
(R)Xyl-P-Phos-RuCl₂-(R,R)-Dppn	2500	2,5	100	95
(R)Xyl-P-Phos-RuCl₂-(R,R)-Dppn	2500	6,5	95	95
(S)Xyl-P-Phos-RuCl₂-(R,R)-Dppn	1000	5	100	69
(S)Xyl-P-Phos-RuCl₂-(R,R)-Dppn	2500	6	100	74
(R)Xyl-P-Phos-RuCl₂-(R,R)-Dppn	1000^#	12	100	95
(S)Xyl-P-Phos-RuCl₂-(S S)-Dppn	2500^#	12	100	95
(S)Xyl-P-Phos-RuCl₂-(S,S)-Dppn	10000*	24	100	95,3

^# hydriert bei 10 bar
* Generelles Verfahren wie für S/K 2500/1

Im Vergleich zu Xyl-P-Phos war der Rutheniumkatalysator, wenn unsubstituiertes (R)-P-Phos als das chirale Bisphosphin in Kombination mit (R,R)-Dppn eingesetzt wurde, weniger selektiv und lieferte nach einer Reaktionszeit von 18 Stunden einen geringeren ee von 36 %. Dieses Ergebnis zeigt die besondere Wirksamkeit der Kombination aus Xyl-P-Phos und Dppn bei der Ru-katalysierten Hydrierung von Arylketonen.
b) Hydrierung substituierter Acetophenone

Mittels des im Beispiel 3 beschriebenen generellen Verfahrens wurde die Hydrierung mit Wasserstoff von 10 bar und 2-Propanol-Lösungen von substituierten Acetophenonen unter Verwendung von (R)Xyl-P-Phos-RuCl₂-(R,R)-Dppn oder (S)Xyl-P-Phos-RuCl₂-(S,S)-Dppn durchgeführt. Das Verhältnis Base/Katalysator lag jeweils bei 50/1. Die Ergebnisse sind unten aufgeführt.

Keton	Katalysator	S/K	Zeit (Stunden)	Umgew. (%)	Ee (%)
R = p-F	(S, SS)	2500	14	> 99	95
R = p-OMe	(S, SS)	2500	14	> 99	97,3
R = m-Me	(S, SS)	2500	12	> 99	96,4
R = o-Me	(R, RR)	1000	20	> 99	86
R = = o-OMe	(R, RR)	1000	24	> 99	84
R = bis-3,5-CF₃	(S, SS)	1000	10	> 99	95,7

Die Ergebnisse zeigen, dass die Katalysatoren gute Selektivitäten ergeben, und zwar unabhängig von der Gegenwart elektronenschiebender oder -ziehender Substituenten in den Para- oder Meta-Positionen.
c) Hydrierung von Pinacolon
Der Einsatz des generellen Verfahrens mit den Dppn-Katalysatoren aus Beispiel 2 führte zu den folgenden Ergebnissen:

Katalysator S/K Zeit (Stunden) Umgew. (%) Ee (%)

(R)Xyl-P-Phos-RuCl₂-(R,R)-Dppn 1000 16 46 65

(R)Xyl-BINAP-RuCl₂-(R,R)-Dppn 1000 16 48 60
Ein Vergleichsexperiment wurde unter Einsatz des generellen Verfahrens mit einem als Vergleich dienenden, auf 1,2-Diphenylethylendiamin (Dpen) basierenden, 1,2-Diamin-Katalysator durchgeführt.

Vergleichskatalysator S/K Zeit (Stunden) Umgew. (%) Ee (%)

(R)Xyl-BINAP-RuCl₂-(R,R)-Dpen 1000 16 30 11
Die Ergebnisse zeigen, dass die Dppn-Katalysatoren aus Beispiel 2 im Vergleich zu einem 1,2-Diamin-Katalysator eine verbesserte Ausbeute und einen verbesserten Enantiomerenüberschuss liefern können.
Beispiel 4: Synthese von (3-Aminomethyl-5-6-dimethoxy-5-6-dimethyl[1,4]-dioxan-2-yl)-methylamin[(S,S)-DioBD]
Das Diol-Zwischenprodukt wurde bezüglich der Schritte a) und b) gemäß einem Literaturverfahren (Ley, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 1627) hergestellt.
a) (3-Hydroxymethyl-5-6-dimethoxy-5-6-dimethyl[1,4]dioxan-2-yl)methylalkohol
Eine Mischung aus Dimethyl-(L)-tartrat (4,578 g, 0,0257 mol), 2,3-Butadion (2,65 g, 0,0308 mol), Trimethylorthoformiat (11,41 g, 0,0771 mol) und Kampfersulfonsäure (0,597 g, 2,57 mmol) in wasserfreiem Methanol wurde über Nacht (17 Stunden) unter Stickstoff refluxiert. Der Reaktionsansatz wurde abgekühlt, und das Lösemittel wurde im Rotationsverdampfer abgezogen, wodurch das rohe Produkt in Form eines braunen Feststoffs erhalten wurde. Das Material wurde durch eine Kieselgelsäule geleitet, wodurch das reine Produkt erhalten wurde.

b) Zu einer Lösung des Diesters (3,2 g, 0,011 mol) in trockenem THF von 0 °C wurde eine Lösung von LiAlH₄ (1 M, 11 mL, 0,011 mol) zugetropft. Nach der vollständigen Zugabe ließ man die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur erwärmen, und dann wurde sie 1 Stunde gerührt. Der Reaktionsansatz wurde dann auf 0 °C abgekühlt, und Ethylacetat (EtOAc) (5 mL) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann in eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Das Lösemittel wurde abgezogen, wodurch das rohe Diol in Form eines hellbraunen Feststoffs erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.

c) (3-Azidomethyl-5-6-dimethoxy-5-6-dimethyl[1,4]dioxan-2-yl)methylazid
Zu einer Lösung des Diols (1,816 g, 7,69 mmol) und von Triethylamin (4,28 mL, 0,03 mmol) in trockenem THF (15 mL) bei 0 °C unter N₂ wurde Methansulfonylchlorid (1,25 mL, 0,016 mol) getropft. Man ließ die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur erwärmen, und dann wurde sie 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde dann filtriert, und der Feststoff wurde mit THF (2 × 5 mL) gewaschen. Das THF wurde im Vakuum abgezogen, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Zu diesem rohen Produkt wurden Natriumazid (1,08 g, 0,0169 mol) und DMF (5 mL) gegeben. Die Mischung wurde 14 Stunden bei 60 °C erhitzt. Dann wurde das DMF im Hochvakuum abgezogen. Es wurde dann MTBE zugegeben, und die organische Phase wurde mit Wasser (3 × 100 mL) und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, und das Lösemittel wurde abgezogen, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Das Diazid wurde über eine Säulenchromatografie mit einer Elution mit Hexan-EtOAc (9:1) erhalten, wodurch das Produkt in Form eines weißen Feststoffs (0,8 g) erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 3,8 (1H, t, J 2,5, CH), 3,3 (1H, m, CHH), 3,25 (3H, s, OCH₃), 3,15 (1H, dd, J 13 und 2,5, CHH), 1,25 (3H, s, CH₃); ¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz) 100 (C), 69 (CH), 50,8 (CH₃), 48,1 (CH₂), 17,3 (CH₃).
d) (3-Aminomethyl-5-6-dimethoxy-5-6-dimethyl[1,4]dioxan-2-yl)methylamin[(S,S)DioBD]
Eine Mischung aus dem Diazid (0,8 g, 2,79 mmol) und Pd/C (10 Gew.-% Pd, 0,025 g) wurde in einem Autoklaven unter H₂ (80 psi) 2 Stunden gerührt. Der H₂ wurde abgelassen und die Mischung durch Celit filtriert. Das Lösemittel wurde abgezogen, wobei das Diamin zunächst in Form eines farblosen Öls erhalten wurde, das beim Stehen schließlich fest wurde.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 3,52 (1H, m, CH), 3,2 (3H, s, OCH₃), 2,7 (2H, br d, J 4, CH₂), 1,25 (3H, s, CH₃); ¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ 98,5 (C), 71,1 (CH), 47,9 (CH₃), 42,6 (CH₂), 17,6 (CH₃).
Beispiel 5: Herstellung von DioBD-Katalysatoren (nicht gemäß der Erfindung) a) Herstellung von Ru[Cl₂{(R/S)-Tol-BINAP}{(S,S)-DioBD}]
Eine Lösung von (R)- oder (S)-TolBinap (100 mg, 0,147 mmol) und [RuCl₂(Benzol)]-Dimer (37 mg, 0,0737 mmol) in Dimethylformamid (1 mL) wurde 15 min unter N₂ auf 110 °C erhitzt. Die dunkelrote Reaktionsmischung wurde abgekühlt und das DMF im Vakuum abgezogen. Zu diesem rohen Komplex wurde eine Lösung des (S,S)-DioBD-Diamins (34 mg, 0,147 mmol) in Dichlormethan (5 mL) unter Stickstoff gegeben. Die gelbliche Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, und danach wurde das Lösemittel im Vakuum abgezogen. Der Komplex wurde aus dem rohen Feststoff durch die Zugabe von Hexan:MTBE (1:1, 10 mL), eine Filtration und das Abziehen des Lösemittels, das zur Ausfällung eines gelben Feststoffs führte, extrahiert. Das Lösemittel wurde vollständig abgezogen, wodurch der Komplex in Form eines gelben Feststoffs erhalten wurde.
Ru[Cl₂{(S)-Tol-BINAP}{(S,S)-DioBD}]:³¹P-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 44,8
Ru[Cl₂{(R)-Tol-BINAP}{(S,S)-DioBD}]:³¹P-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 45,4
Beispiel 6: Hydrierungsreaktionen unter Verwendung von DioBD-Katalysatoren (nicht gemäß der Erfindung) a) Hydrierung von Tetralon
2-Propanol (1 mL), Tetralon (1 mmol) und 0,1 M KO^tBu (50 μL, 5 × 10^–3 mmol) wurden der Reihe nach in einen mit dem Rutheniumkatalysator (2 × 10^–3 mmol) beschickten Autoklaven von 25 mL unter einer inerten Atmosphäre gegeben. Das Gefäß wurde zuerst dreimal mit Wasserstoff gespült und dann mit Wasserstoff auf einen Druck von 8,3 bar gebracht. Die Reaktionsmischung wurde für die angegebene Zeit bei Raumtemperatur gerührt. Der Enantiomerenüberschuss wurde mittels GC unter Verwendung einer Chirasil-DEX-CB-Säule bestimmt. Unter Einsatz dieses Verfahrens führte der DioBD-Katalysator aus Beispiel 5 zu den folgenden Ergebnissen:

Katalysator S/K Zeit (Stunden) Umgew. (%) Ee (%)

(S)TolBINAP-RuCl₂-(S,S)-DioBD 500 16 23,5 81
Es wurde ein Vergleichsexperiment unter Einsatz des gleichen Verfahrens mit einem als Vergleich dienenden, auf 1,2-Diphenylethylendiamin (Dpen) basierenden 1,2-Diamin-Katalysator durchgeführt.

Katalysator S/K Zeit (Stunden) Umgew. (%) Ee (%)

(S)TolBINAP-RuCl₂-(S,S)-Dpen 500 16 98 24
Das Ergebnis zeigt, dass die DioBD-Katalysatoren aus Beispiel 5 im Vergleich zu dem 1,2-Diamin-Katalysator zu einem verbesserten Enantiomerenüberschuss führen können.
Beispiel 7: Synthese von (2S, 4S)-4-Amino-2-aminomethylpyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (PyrBD)
Die Synthese basiert auf dem kommerziell erhältlichen trans-Diol. Ganesh (Organic Letters, 2001, 3, 103) haben die Synthese dieser Diamine für den Einsatz als Analoge, die DNA-Duplexe und -Triplexe stabilisieren, berichtet.
(2S,4R)-4-Methansulfonyloxy-2-methansulfonyloxymethylpyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester: Zu einer Lösung von Alkohol (~15 mmol) und Triethylamin (6,5 mL, 45 mmol) in THF (100 mL) wurde langsam Mesylchlorid (MsCl) (2,6 mL, 33 mmol) gegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden die ausgefällten Salze abfiltriert, und die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem wässrigem NH₄Cl (100 mL) behandelt. Die wässrige Phase wurde mit MTBE (2 × 75 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ (100 mL) und Salzlösung (100 mL) gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 4,67 g (12,5 mmol, 83 %) eines weißen Feststoffs erhalten wurden, der ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.

(i) (2S, 4S)-4-Azido-2-azidomethylpyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester: Eine Lösung von Mesylat (4,67 g, 12,5 mmol) und NaN₃ (2,43 g, 37,5 mmol) in DMF (50 mL) wurde 24 Stunden bei 90 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit MTBE (50 mL) verdünnt und mit H₂O (5 × 50 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde dann getrocknet (wasserfreies MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 4,1 (1H, br s), 3,9 (1H, br m), 3,65 (1H, br s), 3,5–3,2 (3H, br m), 2,2 (1H, m), 2,0 (1H, m), 1,4 (9H, s).
(ii) (2S, 4S)-4-Amino-2-aminomethylpyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester. Eine Mischung aus dem Diazid (0,8 g, 2,79 mmol) und Pd/C (10 Gew.-% Pd, 0,025 g) wurde in einem Autoklaven unter Wasserstoff (80 psi) 2 Stunden gerührt. Der Wasserstoff wurde abgelassen und die Mischung durch Celit filtriert. Das Lösemittel wurde abgezogen, wobei das Diamin in Form eines farblosen Öls erhalten wurde. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 3,75 (2H, br s), 3,4 (1H, m), 3,0–2,7 (3H, m), 2,25 (1H, m), 1,5–1,3 (10H, m).

Beispiel 8: Herstellung von PyrBD-Katalysatoren a) Herstellung von Ru[Cl₂{(R/S-Tol-BINAP}{(S,S)-PyrBD}] (nicht gemäß der Erfindung)
Eine Lösung von (R)- oder (S)-Tol-Binap (100 mg, 0,147 mmol) und [RuCl₂(Benzol)]-Dimer (37 mg, 0,0737 mmol) in Dimethylformamid (1 mL) wurde bei 105 °C 15 min unter Stickstoff erhitzt. Die dunkelrote Reaktionsmischung wurde abgekühlt und das DMF im Vakuum abgezogen. Zu diesem rohen Komplex wurde eine Lösung des (S,S)-PyrBD-Diamins (34 mg, 0,147 mmol) in Dichlormethan (5 mL) unter Stickstoff gegeben. Die gelbliche Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, und danach wurde das Lösemittel im Vakuum abgezogen. Der Komplex wurde aus dem rohen Feststoff durch die Zugabe von Hexan:MTBE (1:1, 10 mL) extrahiert, woran sich eine Filtration und das Abziehen des Lösemittels anschlossen, das zur Ausfällung eines gelben Feststoffs führte. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch der Komplex in Form eines gelben Feststoffs erhalten wurde.
Ru[Cl₂{(R)-Tol-BINAP}{(S,S)-PyrBD}]:³¹P-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 45,2 (d, J 37) und δ 41,3 (d, J 37)
Ru[Cl₂{(S)-Tol-BINAP}{(S,S)-PyrBD}]:³¹P-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 44,5 (d, J 37) und δ 42,3 (d, J 37) b) Herstellung von Ru[Cl₂{(R/S)-Xyl-P-Phos}{(S,S)-PyrBD}]
Eine Lösung von (R)- oder (S)-Xyl-P-Phos (51 mg, 0,066 mmol) und [RuCl₂(Benzol)]-Dimer (16,8 mg, 0,0315 mmol) in Dimethylformamid (1 mL) wurde 2,5 Stunden bei 100 °C unter Stickstoff erhitzt. Die dunkelrote Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu diesem rohen Komplex wurde eine Lösung des (S,S)-PyrBD-Diamins (0,067 mmol) in Dichlormethan (1 mL) unter Stickstoff gegeben. Die braune Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, und danach wurde das Lösemittel im Vakuum abgezogen, wodurch der rohe Komplex in Form eines braunen Feststoffs erhalten wurde.
Ru[Cl₂{(R)-Xyl-P-Phos}{(S,S)-PyrBD}]:³¹P-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 45,2 (d, J 37) und δ 41,3 (d, J 30)
Ru[Cl₂{(S)-Xyl-P-Phos}{(S,S)-PyrBD}]:³¹P-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 44,6 (d, J 37) und δ 41,7 (d, J 37) Beispiel 9: Hydrierungsreaktionen unter Verwendung von PyrBD-Katalysatoren a) Hydrierung von (3'5')-Bis(trifluormethyl)acetophenon
Die Hydrierung wurde gemäß dem im Beispiel 3 beschriebenen generellen Verfahren durchgeführt. Die PyrBD-Katalysatoren aus Beispiel 8 führten zu den folgenden Ergebnissen:

Katalysator S/K Zeit (Stunden) Umgew. (%) Ee (%)

(S)Xyl-P-Phos-RuCl₂-PyrBD 1000 16 > 98 69

(R)Xyl-P-Phos-RuCl₂-PyrBD 1000 16 > 98 91
Es wurde ein Vergleichsexperiment unter Einsatz des gleichen Verfahrens mit einem als Vergleich dienenden, auf 1,2-Diphenylethylendiamin (Dpen) basierenden 1,2-Diamin-Katalysator durchgeführt.

Vergleichskatalysator S/K Zeit (Stunden) Umgew. (%) Ee (%)

(R)Xyl-P-Phos-RuCl₂-(R,R)Dpen 1000 16 > 98 60
Das Ergebnis zeigt, dass die PyrBD-Katalysatoren aus Beispiel 8 im Vergleich zu dem 1,2-Diamin-Katalysator zu einem verbesserten Enantiomerenüberschuss führen können.
b) Hydrierung von Isobutyrophenon (nicht gemäß der Erfindung)
Die Hydrierung wurde gemäß dem im Beispiel 3 beschriebenen generellen Verfahren durchgeführt. Der PyrBD-Katalysator aus Beispiel 8 führte zu den folgenden Ergebnissen:

Katalysator S/K Zeit (Stunden) Umgew. (%) Ee (%)

(S)TolBINAP-RuCl₂-(S,S)PyrBD 1000 14 > 98 80
Es wurde ein Vergleichsexperiment unter Einsatz des generellen Verfahrens mit einem als Vergleich dienenden, auf 1,2-Diphenylethylendiamin (Dpen) basierenden 1,2-Diamin-Katalysator durchgeführt.

Vergleichskatalysator S/K Zeit (Stunden) Umgew. (%) Ee (%)

(S)TolBINAP-RuCl₂-(S,S)Dpen 1000 48 81 87
Das Ergebnis zeigt, dass die PyrBD-Katalysatoren aus Beispiel 8 zu einer verbesserten Aktivität und Ausbeute führen können, bei einem Enantiomerenüberschuss, der dem mit dem als Vergleich dienenden 1,2-Diamin-Katalysator erhaltenen vergleichbar ist.
Beispiel 10: Herstellung von (2S, 3S)-2,3-O-Isopropylidenbutan-1,4-diamin, DAMTAR
Eine Mischung aus (S,S),(–)1,4-Di-O-p-toluolsulfonyl-2,3-O-isopropyliden-L-threitol (1,88 g, 4 mmol) und NaN₃ (0,63 g, 10 mmol) in DMF (10 mL) wurde 24 Stunden bei 80 °C erhitzt. Das DMF wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand in MTBE (150 mL) suspendiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 100 mL) und Salzlösung (100 mL) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und filtriert, und das Lösemittel wurde im Rotationsverdampfer abgezogen, wodurch das rohe Diazid erhalten wurde. Das Produkt wurde durch eine Säulenchromatographie auf Kieselgel gewonnen, wobei mit Hexan:EtOAc (9:1) eluiert wurde, wodurch das reine Diazid in Form einer farblosen Flüssigkeit erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 3,90 (1H, CH), 3,30 (2H, dddd, CH₂), 1,3 (3H, s, CH₃); ¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ 110 (C), 76,6 (CH), 51,6 (CH₂), 26,8 (CH₃).
[(S,S) DAMTAR]
Eine Mischung aus dem Diazid (0,8 g, 2,79 mmol) und Pd/C (10 Gew.-% Pd, 0,025 g) wurde in einem Autoklaven unter H₂ (80 psi) 2 Stunden gerührt. Der H₂ wurde abgelassen und die Mischung durch Celit filtriert. Das Lösemittel wurde abgezogen, wobei das Diamin in Form eines farblosen Öls erhalten wurde, das beim Stehen schließlich fest wurde.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 3,7 (1H, CH), 2,7 (2H, m, CH₂), 1,25 (3H, s, CH₃).
Beispiel 11: Herstellung von DAMTAR-Katalysatoren a) Herstellung von Ru[Cl₂{(R/S)-Tol-BINAP}{(R,R/S,S)-DAMTAR}] (nicht gemäß der Erfindung)
Eine Lösung von (R)- oder (S)-Tol-Binap (100 mg, 0,147 mmol) und [RuCl₂(Benzol)]-Dimer (37 mg, 0,0737 mmol) in Dimethylformamid (1 mL) wurde 15 min bei 110 °C unter N₂ erhitzt. Die dunkelrote Reaktionsmischung wurde abgekühlt und das DMF im Vakuum abgezogen. Zu diesem rohen Komplex wurde eine Lösung des (S,S)-DAMTAR-Diamins (34 mg, 0,147 mmol) in Dichlormethan (5 mL) unter Stickstoff gegeben. Die gelbe Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, und danach wurde das Lösemittel im Vakuum abgezogen. Der Komplex wurde aus dem rohen Feststoff durch die Zugabe von Hexan:MTBE (1:1, 10 mL), Filtration und Entfernung des Lösemittels, die zur Ausfällung. eines gelben Feststoffs führte, extrahiert. Das Lösemittel wurde vollständig abgezogen, wodurch der Komplex in Form eines gelben Feststoffs erhalten wurde.
(Ru[Cl₂{(R)-Tol-Binap}{(R,R)-DAMTAR}]. ³¹P-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 45,5 (s).
Ru[Cl₂{(R)-Tol-Binap}{(S,S)-DAMTAR}]. ³¹P-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 44,8 (s).
Das Verfahren wurde mit (S)-BINAP und (R)- und (S)-Xyl-BINAP wiederholt. Die Analysen der resultierenden Produkte ergaben die folgenden Ergebnisse:
Ru[Cl₂{(S)-Binap}{(R,R)-DAMTAR}]. ³¹P-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 46,3 (s).
Ru[Cl₂{(R)-Xyl-Binap}{(R,R)-DAMTAR}]. ³¹P-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 45 (s).
Ru[Cl₂{(S)-Xyl-Binap}{(R,R)-DAMTAR}]. ³¹P-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 45,2 (s).
Ru[Cl₂{(R)-Xyl-Binap}{(S,S)-DAMTAR}]. ³¹P-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 45,2 (s).
b) Herstellung von Ru[Cl₂{(R/S)-Xyl-P-PHOS}{(R,R/S,S)-DAMTAR}]
Eine Lösung von (R)- oder (S)-Xyl-P-PHOS (100 mg, 0,132 mmol) und [RuCl₂(Benzol)]-Dimer (31,5 mg, 0,063 mmol) in Dimethylformamid (1 mL) wurde 2,5 Stunden bei 100 °C unter N₂ erhitzt. Die dunkelrote Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu diesem rohen Komplex wurde eine Lösung des (R,R)- oder (S,S)-DAMTAR-Diamins (0,138 mmol) in Dichlormethan (1 mL) unter Stickstoff gegeben. Die braune Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, und danach wurde das Lösemittel im Vakuum abgezogen, wodurch der rohe Komplex in Form eines braunen Feststoffs erhalten wurde.
Ru[Cl₂{(R)-Xyl-P-PHOS}{Cl₂(R/R)-DAMTAR}]. ³¹P-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 443,7 (s).
Ru[Cl₂{(S)-Xyl-P-PHOS}{₂(R,R)-DAMTAR}]. ³¹P-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 43,4 (s).
Ru[Cl₂{(S)-Xyl-P-PHOS}{₂(S,S)-DAMTAR}]. ³¹P-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 43,7 (s).
Das Verfahren wurde mit (R)- und (S)-P-PHOS wiederholt. Die Analysen der resultierenden Produkte ergaben die folgenden Ergebnisse:
Ru[Cl₂{(R)-P-PHOS}{(R,R)-DAMTAR}]. ³¹P-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 45,4 (s).
Ru[Cl₂{(R)-P-PHOS}{Cl₂(S,S)-DAMTAR}]. ³¹P-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 44,6 (s).
Ru[Cl₂{(S)-P-PHOS}{Cl₂(R,R)-DAMTAR}]. ³¹P-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 44,8 (s).
Ru[Cl₂{(S)-P-PHOS}{₂(S,S)-DAMTAR}]. ³¹P-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 45,4 (s).
Beispiel 12: Hydrierungsreaktionen unter Verwendung von DAMTAR-Katalysatoren a) Hydrierung von Isopropylphenylketon

Es wurde das generelle Hydrierungsverfahren aus Beispiel 3 eingesetzt. Zum Vergleich wurde auch eine Reihe von 1,2-Diamin-Katalysatoren getestet. Die Ergebnisse sind unten aufgeführt.

Katalysator	S/K	Zeit (Stunden)	Alkohol-Konfig.	Umgew. (%)	Ee (%)
((R)-P-Phos)RuCl₂(R,R-DAMtar)	1000/1	3	R	100	95
((R)-P-Phos)RuCl₂(S,S-DAMtar)	1000/1	2,5	R	100	92
((S)-P-Phos)RuCl₂(R,R-DAMtar)	1000/1	2	S	100	97
((S)-P-Phos)RuCl₂(S,S-DAMtar)	1000/1	5	S	100	95
((S)-P-Phos)RuCl₂(R,R-DAMtar)	1000/1	2,5	S	100	93
((S)-P-Phos)RuCl₂(R,R/S,S-DAMtar)	1000/1	3	S	100	96
((R)-P-Phos)RuCl₂(R,R/S,S-DAMtar)	1000/1	3	R	100	90–92
((S/R-P-Phos)RuCl₂(S,S-DAMtar)	1000/1	2	–	100	9
((R)-Xyl-P-Phos)RuCl₂(R,R-DAMtar)	1000/1	20	R	100	46
((S)-Xyl-P-Phos)RuCl₂(R,R-DAMtar)	1000/1	6	S	100	75

Vergleichsbeispiele	S/K	Zeit (Stunden)	Alkohol-Konfig.	Umgew. (%)	Ee (%)
((S)-Tol-Binap)RuCl₂(S,S-Dpen)	1000/1	3,5	R	50	73
((S)-P-Phos)RuCl₂(S,S-Dpen)	1000/1	3,5	–	–	–
((S)-Xyl-P-Phos)RuCl₂(S,S-Dpen)	1000/1	3,5	–	1	–
((S)-PhanePhos)RuCl₂(R,R-Dpen)	1000/1	3,5	S	75	68
((S)-Xyl-PhanePhos)RuCl₂(R,R-Dpen)	1000/1	3,5	R	19	8

Die Ergebnisse zeigen, dass mit der Kombination eines Phosphins mit DAMTAR ausgezeichnete Selektivitäten erzielt werden können. Ohne sich auf irgendeine Theorie festlegen zu wollen, sieht es so aus, dass das Phosphin die Selektivität möglicherweise stärker beeinflusst, so dass ein chirales Phosphin in Gegenwart des razemischen Diamins zu einem hohen ee führen kann.
b) Hydrierung von Tetralon

Mittels des generellen Verfahrens aus Beispiel 3 wurde Tetralon mit verschiedenen DAMTAR-Katalysatoren hydriert. Die Ergebnisse sind unten aufgeführt.

Katalysator	S/K	Zeit (Std.), Temp.	Alkohol-Konfig.	Umgew. (%)	Ee (%)
(S)-P-Phos)RuCl₂(S,S-DAMtar)	250	20, 30 °C	R	99	88
((S)-Xyl-P-Phos)RuCl₂(R,R-DAMtar)	500	20, 40 °C	R	27	96
((S)-Xyl-P-Phos)RuCl₂(R,R-DAMtar)	250	0,6, 40 °C	R	99	96

c) Hydrierung substituierter Tetralone
Mittels des generellen Verfahrens aus Beispiel 3 wurde eine Reihe substituierter Tetralone hydriert. Die Ergebnisse sind unten aufgeführt.
Die Ergebnisse zeigen, dass mit DAMTAR ausgezeichnete ee erhalten werden können.
Beispiel 13: Herstellung von cis,cis-SpiroDiamin
Das trans,trans-SpiroDiol-Zwischenprodukt wurde gemäß dem von Chan (Tetrahedron Letters, 2000, 4425) berichteten Literaturverfahren hergestellt

a) cis,cis-Spiro-Mesylat: Zu einer Lösung des trans,trans-Diols (0,27 g, 1,74 mmol) und von Triethylamin (0,97 mL, 6,97, mmol) in THF (5 mL) wurde langsam Mesylchlorid (MsCl) (0,29 mL, 3,83 mmol) gegeben. Nach 60-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden die ausgefällten Salze abfiltriert und mit einer weiteren Portion THF (5 mL) gewaschen. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch das rohe Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktion eingesetzt wurde.
b) cis,cis-Spirodiazid: Eine Lösung des Mesylats (aus dem vorherigen Schritt) und von Natriumazid, NaNa₃, (0,339 g, 5,2 mmol) in DMF (2,5 mL) wurde 17 Stunden bei 90 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Reaktionsansatz mit MTBE (50 mL) verdünnt und mit H₂O (5 × 50 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde dann getrocknet (wasserfreies MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Eine Flash-Säulenchromatografie, bei der mit Hexan gefolgt von Hexan – Ethylacetat (4:1) eluiert wurde, ergab das cis,cis-Diazid. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 3,7 (2H, s, CH), 2,0–1,0 (6H, m, CH₂).
c) cis,cis-SpiroDiamin: Eine Mischung aus dem Diazid (0,1 g) und Pd/C (10 Gew.-% Pd, 0,010 g) wurde in einem Autoklaven unter Wasserstoff (80 psi) 2 Stunden gerührt. Der H₂ wurde abgelassen und die Mischung durch Celit filtriert. Das Lösemittel wurde abgezogen, wobei das Diamin in Form eines farblosen Öls erhalten wurde. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 3,1 (2H, d, CH), 2,0–1,0 (6H, m, CH₂).

Beispiel 14: Herstellung von cis,cis-SpiroDiamln-Katalysatoren (nicht gemäß der Erfindung) a) Herstellung von Ru[Cl₂{(R)-PhanePHOS}{(cis,cis)-SpiroDiamin}]
(R)-PhanePHOS (33 mg, 0,058 mmol) und [Ru(Benzol)Cl]₂ (14,7 mg, 0,0294 mmol) wurden in einen Schlenk-Kolben gegeben, und die Luft wurde durch Stickstoff ersetzt. Es wurden wasserfreies, entgastes DMF (1,5 mL) und Toluol (2 mL) zugegeben. Die Mischung wurde dann 4 Stunden bei 105 °C erhitzt. Es wurde eine rote homogene Lösung erhalten. Zu der Lösung wurde dann festes cis,cis-SpiroDiamin (0,05889 mmol) gegeben, und die Lösung wurde wieder 1,5 Stunden bei 105 °C erhitzt. Das Lösemittel wurde dann im Vakuum abgezogen. Der resultierende Feststoff wurde in CH₂Cl₂ gelöst, und MTBE wurde zugegeben. Das Abziehen des Lösemittels führte zur Ausfällung eines hellbraun gefärbten Feststoffs. Der Feststoff wurde nicht gewonnen, sondern das Lösemittel wurde vollständig abgezogen, wodurch der rohe Komplex erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
Ru[Cl₂{(R)-Phanephos}{(cis,cis)-SpiroDiamin}]:³¹P-NMR (CDCl₃):44,68 ppm.

Claims

Chiraler Katalysator, der das Reaktionsprodukt von einer Rutheniumverbindung, einem chiralen Bis(phospin), das ausgewählt ist aus P-Phos, tol-P-Phos oder xyl-P-Phos, und einem chiralen Diamin der Formel (I)
ist, in der R¹, R², R³ oder R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff, eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Urethan- oder Sulfonylgruppe sind, und wobei R¹ und R² miteinander verknüpft sein können oder R³ und R⁴ verknüpft sein können, so dass eine 4- bis 7-gliedrige Ringstruktur gebildet wird, die das Stickstoffatom beinhaltet, und wobei wenigstens eine von R¹, R², R³ oder R⁴ Wasserstoff ist; A eine Verknüpfungsgruppe ist, die ein oder zwei substituierte oder unsubstituierte Kohlenstoffatome umfasst; und R⁵, R⁶, R⁷ oder R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff, eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe oder Cycloalkylgruppe oder eine Arylgruppe sind, und wobei eine oder mehrere von R⁵, R⁶, R⁷ oder R⁸ mit der Verknüpfungsgruppe A eine oder mehrere Ringstrukturen bilden können.
Katalysator nach Anspruch 1, wobei R¹, R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff, Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- oder 4-Methylphenyl-Gruppen.
Katalysator nach Anspruch 1, wobei R¹ und R² verknüpft sind oder R³ und R⁴ verknüpft sind, so dass eine 4- bis 7-gliedrige Ringstruktur gebildet wird, die das Stickstoffatom beinhaltet.
Katalysator nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, iso-Propyl-, Butyl-, iso-Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Cyclohexyl- oder substituierten oder unsubstituierten Phenyl- oder Naphthyl-Gruppen.
Katalysator nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei eine oder mehrere von R⁵, R⁶, R⁷ oder R⁸ eine oder mehrere Ringstrukturen mit der Verknüpfungsgruppe A bilden.
Katalysator nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, wobei eine Substituentengruppe am Kohlenstoff der Verknüpfungsgruppe A Alkyl(C1-C20), Alkoxy(C1-20) oder Amino ist oder eine oder mehrere Ringstrukturen bildet, die eines oder mehrere der Kohlenstoffatome beinhalten, die die Verknüpfungsgruppe ausmachen.
Katalysator nach Anspruch 1, wobei das chirale Diamin eines der Formel (II)
ist, wobei B eine Verknüpfungsgruppe ist, die ein oder zwei substituierte oder unsubstituierte Kohlenstoffatome umfasst.
Katalysator nach Anspruch 7, wobei R¹, R², R³, R⁴ Wasserstoff sind, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ Wasserstoff oder Alkylgruppen sind und B C (CH₃)₂ oder (CH₃)(OCH₃)C-C(CH₃)(OCH₃) umfasst.
Katalysator nach Anspruch 7 oder Anspruch 8, wobei das chirale Diamin ausgewählt ist aus (3-Aminomethyl-5,6-dimethoxy-5,6-dimethyl[1,4]-dioxan-2-yl)-methylamin (DioBD) oder 2,3-O-Isopropylidenbutan-1,4-diamin (DAMTAR).
Katalysator nach Anspruch 1, wobei das chirale Diamin eines der Formel (III)
ist, wobei R' eine Schutzgruppe ist.
Katalysator nach Anspruch 10, wobei R¹, R² und R⁵ Wasserstoff sind, R³ und R⁴ Wasserstoff oder Alkyl sind, R⁷ und R⁸ Wasserstoff, Alkyl oder Aryl sind und R' ausgewählt ist aus einer Alkyl-, Aryl-, Carboxylat-, Amido- oder Sulfonat-Schutzgruppe.
Katalysator nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, wobei das chirale Diamin 4-Amino-2-aminomethylpyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (PyrBD) ist.
Katalysator nach Anspruch 1, wobei das chirale Diamin eines der Formel (IV)
ist.
Katalysator nach Anspruch 13, wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷ Wasserstoff sind und R⁵ und R⁸ Aryl-Gruppen oder substituierte Arylgruppen sind.
Katalysator nach Anspruch 13 oder Anspruch 14, wobei das chirale Diamin Diphenyl-1,3-propandiamin (Dppn) ist.
Katalysator nach Anspruch 1, wobei das chirale Diamin eines der Formel (V)
ist, wobei n = 1 oder 2.
Katalysator nach Anspruch 16, wobei R⁵ und R⁸ Wasserstoff sind.
Verwendung von Katalysatoren der Ansprüche 1 bis 17 zur asymmetrischen Hydrierung von Ketonen und Iminen.
Verwendung von Katalysatoren nach Anspruch 18 zur Hydrierung von Alkylketonen der Formel RCOR', in der R und R' substituiertes oder unsubstituiertes gesättigtes oder ungesättigtes C1-C20-Alkyl oder Cycloalkyl sind, die verknüpft sein und einen Teil einer Ringstruktur bilden können.