DE102007061756A1 - Substituted 4-aminopyrimidine-5-carboxylic acids and their use - Google Patents

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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.The present application relates to novel substituted 4-aminopyrimidine-5-carboxylic acid derivatives, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably for treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases, especially dyslipidaemias, atherosclerosis and cardiac insufficiency.

Description

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.The present application relates to novel substituted 4-aminopyrimidine-5-carboxylic acid derivatives, Process for their preparation, their use for treatment and / or Prophylaxis of diseases and their use for the production of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular Diseases, in particular of dyslipidaemias, arteriosclerosis and heart failure.

Trotz vielfacher Therapieerfolge bleiben kardiovaskuläre Erkrankungen ein ernstes Problem der öffentlichen Gesundheit. Während die Behandlung mit Statinen durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase sehr erfolgreich sowohl die Plasmakonzentrationen von LDL-Cholesterin (LDL-C) als auch die Mortalität von Risikopatienten senken, so fehlen heute überzeugende Behandlungsstrategien zur Therapie von Patienten mit ungünstigem HDL-C/LDL-C-Verhältnis oder der Hypertriglyceridämie.In spite of Multiple therapy successes remain cardiovascular diseases a serious public health problem. While the treatment with statins by inhibition of HMG-CoA reductase very successful both the plasma concentrations of LDL cholesterol (LDL-C) as well as reducing the mortality of high-risk patients, so today there are no convincing treatment strategies for Therapy of patients with unfavorable HDL-C / LDL-C ratio or hypertriglyceridemia.

Fibrate stellen neben Niacin bisher die einzige Therapieoption für Patienten dieser Risikogruppen dar. Sie senken erhöhte Triglyceride um 20–50%, erniedrigen LDL-C um 10–15%, verändern die LDL-Partikelgröße von atherogenem LDL geringer Dichte zu normal dichtem und weniger atherogenem LDL und erhöhen die HDL-Konzentration um 10–15%.fibrates In addition to niacin, they are the only treatment option for Patients of these risk groups. They lower elevated Triglycerides by 20-50%, LDL-C lower by 10-15%, alter the LDL particle size of atherogenic Low density LDL to normal dense and less atherogenic LDL and increase the HDL concentration by 10-15%.

Fibrate wirken als schwache Agonisten des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors(PPAR)-alpha ( Nature 1990, 347, 645–50 ). PPAR-alpha ist ein nukleärer Rezeptor, der die Expression von Zielgenen durch Bindung an DNA-Sequenzen im Promoter-Bereich dieser Gene [auch PPAR Response-Elemente (PPRE) genannt] reguliert. PPREs sind in einer Reihe von Genen identifiziert worden, welche für Proteine kodieren, die den Lipid-Metabolismus regulieren. PPAR-alpha ist hoch in der Leber exprimiert und seine Aktivierung führt unter anderem zu einer gesenkten VLDL-Produktion/-Sekretion sowie zu einer reduzierten Apolipoprotein CIII(ApoCIII)-Synthese. Im Gegensatz dazu wird die Synthese von Apolipoprotein A1 (ApoA1) gesteigert.Fibrates act as weak agonists of the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) -alpha ( Nature 1990, 347, 645-50 ). PPAR-alpha is a nuclear receptor that regulates the expression of target genes by binding to DNA sequences in the promoter region of these genes [also called PPAR response elements (PPRE)]. PPREs have been identified in a number of genes that encode proteins that regulate lipid metabolism. PPAR-alpha is highly expressed in the liver and its activation leads inter alia to decreased VLDL production / secretion and reduced apolipoprotein CIII (ApoCIII) synthesis. In contrast, the synthesis of apolipoprotein A1 (ApoA1) is increased.

Ein Nachteil von bisher zugelassenen Fibraten ist ihre nur schwache Interaktion mit dem Rezeptor (EC50 im μM-Bereich), was wiederum zu den oben beschriebenen relativ geringen pharmakologischen Effekten führt.A disadvantage of previously approved fibrates is their weak interaction with the receptor (EC 50 in the μM range), which in turn leads to the relatively low pharmacological effects described above.

WO 99/41253 offenbart substituierte Pyrimidine zur Behandlung viraler Infektionen. JP 2001-89452 beschreibt substituierte Pyrimidine zur Behandlung von Autoimmun-Erkrankungen. In WO 03/045941 werden Pyrimidine zur Behandlung von immunologischen und inflammatorischen Erkrankungen offenbart. In WO 2004/111014 werden substituierte Pyrimidine zur Behandlung von cystischer Fibrose beansprucht. 4-Aminopyrimidine werden in WO 2005/003099 als Ionenkanal-Modulatoren zur Behandlung von Schmerz, Arthritis, Migräne, Epilepsie und Inkontinenz beschrieben. WO 2005/040133 beansprucht Aminopyrimidine zur Behandlung von inflammtorischen Erkrankungen. WO 2005/1104 16 offenbart 4,5-disubstituierte 2-Arylpyrimidine als C5a-Rezeptorliganden zur Behandlung von inflammatorischen, immunologischen und kardiovaskulären Erkrankungen. In WO 2006/124874 werden unter anderem substituierte Pyrimidine zur Behandlung von Krebs beschrieben. In WO 2006/097220 werden 4-Phenoxy-2-phenylpyrimidincarbonsäuren als PPAR-alpha-Modulatoren zur Behandlung von Dyslipidämien und Arteriosklerose beansprucht. WO 99/41253 discloses substituted pyrimidines for the treatment of viral infections. JP 2001-89452 describes substituted pyrimidines for the treatment of autoimmune diseases. In WO 03/045941 Pyrimidines are disclosed for the treatment of immunological and inflammatory diseases. In WO 2004/111014 substituted pyrimidines are claimed for the treatment of cystic fibrosis. 4-aminopyrimidines are used in WO 2005/003099 described as ion channel modulators for the treatment of pain, arthritis, migraine, epilepsy and incontinence. WO 2005/040133 claims aminopyrimidines for the treatment of inflammatory disorders. WO 2005/1104 16 discloses 4,5-disubstituted 2-arylpyrimidines as C5a receptor ligands for the treatment of inflammatory, immunological and cardiovascular diseases. In WO 2006/124874 Inter alia, substituted pyrimidines for the treatment of cancer are described. In WO 2006/097220 4-phenoxy-2-phenylpyrimidinecarboxylic acids are claimed as PPAR-alpha modulators for the treatment of dyslipidaemias and arteriosclerosis.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als PPAR-alpha-Modulatoren zur Behandlung und/oder Prophylaxe insbesondere kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden können und eine verbesserte metabolische Stabilität gegenüber Verbindungen aus dem Stand der Technik aufweisen.task The present invention was the provision of new compounds, as PPAR alpha modulators for treatment and / or prophylaxis especially cardiovascular diseases can and improved metabolic stability compared with prior art compounds.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

Figure 00020001
in welcher
R1 für Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl steht,
R2 für (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
wobei (C1-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein kann,
worin (C3-C7)-Cycloalkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann,
und
wobei (C3-C7)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann,
und
wobei in allen genannten Cycloalkyl-Gruppen eine CH2-Einheit gegen Sauerstoff ausgetauscht sein kann,
oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Ring bilden, welcher seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
R3 für (C1-C4)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
wobei (C1-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
R4 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Trifluormethoxy oder Methoxy steht,
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
wobei mindestens einer der Reste R4, R5, R6 und R7 von Wasserstoff verschieden ist,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.The present invention relates to compounds of the general formula (I)
Figure 00020001
in which
R 1 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl,
R 2 is (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -alkenyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
where (C 1 -C 6 ) -alkyl having 1 or 2 substituents independently of one another is selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, hydroxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy and (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl can
in which (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl in turn having 1 or 2 substituents selected independently from the group fluorine, hydroxy, oxo, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and trifluoromethoxy can be substituted,
and
where (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl having 1 or 2 substituents independently of one another is selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, oxo, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy and trifluoromethoxy can be substituted,
and
wherein in all said cycloalkyl groups a CH 2 unit may be exchanged for oxygen,
or
R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidine or piperidine ring, which in turn is independently selected from the group of fluorine, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) with 1 or 2 substituents Alkyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and trifluoromethoxy may be substituted,
R 3 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or cyclopropyl,
where (C 1 -C 4 ) -alkyl having 1 to 3 substituents independently of one another can be substituted by the group fluorine and (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
R 4 is hydrogen or fluorine,
R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl,
R 6 is hydrogen, halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, methyl, ethyl, trifluoromethoxy or methoxy,
R 7 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl,
wherein at least one of R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is different from hydrogen,
and their salts, solvates and solvates of the salts.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.invention Compounds are the compounds of the formula (I) and their salts, Solvates and solvates of the salts, the compounds encompassed by formula (I) the following formulas and their salts, solvates and solvates the salts as well as those of formula (I), hereinafter referred to as exemplary embodiments mentioned compounds and their salts, solvates and solvates of Salts, as far as those of formula (I), hereinafter not already mentioned salts, solvates and solvates salts.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.The Compounds according to the invention can depending on their structure in stereoisomeric forms (Enantiomers, diastereomers) exist. The invention therefore comprises the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers can the stereoisomerically uniform constituents in known Isolate way.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.Provided the compounds of the invention in tautomers Forms may include the present invention all tautomeric forms.

Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.When Salts are physiologically acceptable in the context of the present invention Salts of the compounds according to the invention are preferred. Also included are salts that are suitable for pharmaceutical applications themselves are not suitable, but for example for insulation or purification of the compounds of the invention can be used.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.physiological acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, Carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. B. salts of Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, Phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, Toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, Acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, Lactic acid, tartaric acid, malic acid, Citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.physiological acceptable salts of the compounds of the invention Also include salts of conventional bases, such as by way of example and preferably alkali metal salts (eg sodium and potassium salts), Alkaline earth salts (eg calcium and magnesium salts) and ammonium salts, derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 C atoms, as exemplified and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, Ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, Dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, Arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.When Solvates are in the context of the invention, such forms of the invention Compounds referred to in solid or liquid Condition through coordination with solvent molecules to form a complex. Hydrates are a special form of solvates, where coordination takes place with water. As solvates are in the context of the present invention, hydrates are preferred.

Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).Furthermore For example, the present invention also encompasses prodrugs of the invention Links. The term "prodrugs" includes compounds, which may themselves be biologically active or inactive, however, during their residence time in the body too be implemented according to the invention compounds (for example metabolically or hydrolytically).

Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung auch hydrolysierbare Ester-Derivate der Carbonsäuren der Formel (I). Hierunter werden Ester verstanden, die in physiologischen Medien und insbesondere in vivo auf enzymatischem oder chemischem Wege zu den freien Carbonsäuren hydrolysiert werden können. Als solche Ester werden geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylester, in denen die Alkylgruppe mit Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und/oder Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann, bevorzugt. Besonders bevorzugt sind die Methyl- oder Ethylester der Verbindungen der Formel (I).In particular, the present invention also includes hydrolyzable ester derivatives of the carboxylic acids of the formula (I). These are understood as esters which can be hydrolyzed in physiological media and in particular in vivo enzymatically or chemically to the free carboxylic acids. As such esters are straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) alkyl esters in which the alkyl group with hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy, amino, mono (C 1 -C 4 ) alkylamino and / or Di (C 1 -C 4 ) alkylamino may be substituted, preferably. Particularly preferred are the methyl or ethyl esters of the compounds of formula (I).

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, 1-Ethylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,4-Dimethylpentyl, 4,4-Dimethylpentyl und 1,4,4-Trimethylpentyl.
Alkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-1-yl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1-Methylpropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy und tert.-Butoxy.
Cycloalkyl steht in Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Alkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.Unless otherwise specified, in the context of the present invention, the substituents have the following meaning:
In the context of the invention, alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified. Examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 1-methylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 1-ethylpropyl, 1-methylbutyl, 2 Methylbutyl, 3-methylbutyl, n -hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,4-dimethylpentyl, 4.4 Dimethylpentyl and 1,4,4-trimethylpentyl.
Alkenyl in the context of the invention is a straight-chain or branched alkenyl radical having 3 to 6 carbon atoms and one or two double bonds. Preference is given to a straight-chain or branched alkenyl radical having 3 or 4 carbon atoms and one double bond. By way of example and by way of preference: allyl, isopropenyl and n-but-2-en-1-yl.
Alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, 1-methylpropoxy, n-butoxy, isobutoxy and tert-butoxy.
Cycloalkyl in the context of the invention is a monocyclic, saturated alkyl radical having 3 to 7 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.

Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfin dung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.If Residues substituted in the compounds of the invention Unless otherwise specified, the radicals may be be mono- or polysubstituted. In the context of the present Inven tion holds that for all residues that occur repeatedly, whose meaning is independent of each other. A substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Most preferably, the substitution with a substituent.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht
R2 für (C1-C6)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
wobei (C1-C6)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl substituiert sein kann,
worin Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ihrerseits mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substitutiert sein können,
und
wobei Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substitutiert sein können,
oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Ring bilden, welcher seinerseits mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl und Ethyl substituiert sein kann,
R3 für (C1-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R6 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
wobei mindestens einer der Reste R5, R6 und R7 von Wasserstoff verschieden ist,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.Preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which
R 1 is hydrogen, methyl or ethyl
R 2 is (C 1 -C 6 ) -alkyl, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl,
where (C 1 -C 6 ) -alkyl can be substituted by a substituent selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl,
in which cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl may themselves be substituted by a substituent selected from the group consisting of fluorine, methyl, ethyl and trifluoromethyl,
and
where cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl can be substituted by a substituent selected from the group consisting of fluorine, methyl, ethyl and trifluoromethyl,
or
R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidine or piperidine ring, which in turn may be substituted by a substituent selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, methyl and ethyl,
R 3 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or trifluoromethyl,
R 4 is hydrogen,
R 5 is hydrogen or fluorine,
R 6 is hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl or methyl,
R 7 is hydrogen or methyl,
wherein at least one of R 5 , R 6 and R 7 is different from hydrogen,
and their salts, solvates and solvates of the salts.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff oder Ethyl steht,
R2 für Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl oder Cyclopropylmethyl steht,
R3 für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
wobei mindestens einer der Reste R6 und R7 von Wasserstoff verschieden ist,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.Particular preference is given to compounds of the formula (I) in which
R 1 is hydrogen or ethyl,
R 2 is ethyl, iso-propyl, cyclopropyl or cyclopropylmethyl,
R 3 is methyl, ethyl or iso-propyl,
R 4 is hydrogen,
R 5 is hydrogen,
R 6 is hydrogen, chlorine or methyl,
R 7 is hydrogen or methyl,
wherein at least one of R 6 and R 7 is different from hydrogen,
and their salts, solvates and solvates of the salts.

Besonders bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff oder Ethyl steht,
R2 für Ethyl, iso-Propyl, iso-Butyl oder Cyclopropylmethyl steht,
R3 für iso-Butyl steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
wobei mindestens einer der Reste R6 und R7 von Wasserstoff verschieden ist,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.Particular preference is also given to compounds of the formula (I) in which
R 1 is hydrogen or ethyl,
R 2 is ethyl, iso-propyl, iso-butyl or cyclopropylmethyl,
R 3 is iso-butyl,
R 4 is hydrogen,
R 5 is hydrogen,
R 6 is hydrogen, chlorine or methyl,
R 7 is hydrogen or methyl,
wherein at least one of R 6 and R 7 is different from hydrogen,
and their salts, solvates and solvates of the salts.

Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.The in the respective combinations or preferred combinations of Residues in the specified radical definitions become independent of the respective specified combinations of the radicals as desired also replaced by residue definitions of other combinations.

Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.All Particularly preferred are combinations of two or more of above preferred ranges.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)

Figure 00080001
in welcher R3, R4, R5, R6 und R7 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
und
R8 für (C1-C4)-Alkyl steht,
mit Hilfe eines geeigneten Chlorierungsmittels, wie beispielsweise Phosphoroxychlorid, in eine Verbindung der Formel (III)
Figure 00080002
in welcher R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt
und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (IV)
Figure 00080003
in welcher R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zu Verbindungen der Formel (V)
Figure 00090001
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und diese durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I)
Figure 00090002
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt
und die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.The invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention, which comprises reacting a compound of the formula (II)
Figure 00080001
in which R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 each have the meanings given above,
and
R 8 is (C 1 -C 4 ) -alkyl,
with the aid of a suitable chlorinating agent, such as, for example, phosphorus oxychloride, into a compound of the formula (III)
Figure 00080002
in which R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 each have the meanings given above, transferred
and this then in an inert solvent in the presence of a base with a compound of formula (IV)
Figure 00080003
in which R 1 and R 2 each have the meanings given above,
to compounds of the formula (V)
Figure 00090001
in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 each have the meanings given above,
and these by basic or acidic hydrolysis into the carboxylic acids of the formula (I)
Figure 00090002
in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 each have the meanings given above,
transferred
and optionally reacting the compounds of the formula (I) with the corresponding (i) solvents and / or (ii) bases or acids to their solvates, salts and / or solvates of the salts.

Die Verbindungen der Formel (IV) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.The compounds of the formula (IV) are commercially available, known from the literature or can be prepared in Analo be produced to literature methods.

Die Verbindungen der Formel (II) können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (VI)

Figure 00090003
in welcher R3 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (VII)
Figure 00100001
in welcher R4, R5, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zu einer Verbindung der Formel (VIII)
Figure 00100002
in welcher R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und einer Bromquelle, wie beispielsweise N-Bromsuccinimid, sowie eines geeigneten Radikalstarters, wie beispielsweise Dibenzoylperoxid, zu einer Verbindung der Formel (IX)
Figure 00100003
in welcher R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oxidiert [vgl. z. B. Veale C. A. et al., J. Org. Chem. 1993, 58, 4490–4493 ].The compounds of the formula (II) can be prepared by reacting compounds of the formula (VI)
Figure 00090003
in which R 3 and R 8 have the meanings given above,
first in an inert solvent in the presence of a base with a compound of the formula (VII)
Figure 00100001
in which R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meanings given above,
to a compound of formula (VIII)
Figure 00100002
in which R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 each have the meanings given above,
and then these in an inert solvent in the presence of a base and a bromine source, such as N-bromosuccinimide, and a suitable radical initiator, such as dibenzoyl peroxide, to give a compound of formula (IX)
Figure 00100003
in which R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 each have the meanings given above,
oxidized [cf. z. B. Veal CA et al., J. Org. Chem. 1993, 58, 4490-4493 ].

Die Verbindungen der Formeln (VI) und (VII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.The Compounds of the formulas (VI) and (VII) are commercially available, known from the literature or can be analogous to those known from the literature Process are produced.

Die Umsetzung (II) → (III) erfolgt ohne Lösungsmittel oder gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen geeigneten inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt erfolgt die Reaktion ohne Lösungsmittel.The reaction (II) → (III) is carried out without solvent or optionally in an inert solvent suitable under the reaction conditions, for example hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone (NMP) or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. The reaction preferably takes place without solvent.

Die Umsetzung (II) → (III) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +160°C, bevorzugt bei +20°C bis +120°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Reaktion kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The Reaction (II) → (III) generally takes place in one Temperature range from 0 ° C to + 160 ° C, preferably at + 20 ° C to + 120 ° C, optionally in one Microwave. The reaction can be normal, elevated or at low pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.

Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (III) + (IV) → (V) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidinon (NMP), Pyridin, Aceton, 2-Butanon oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran verwendet.inert Solvent for process step (III) + (IV) → (V) are, for example, ethers, such as diethyl ether, Dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, Hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidinone (NMP), pyridine, acetone, 2-butanone or Acetonitrile. It is also possible mixtures of the above Use solvent. Preference is given to dimethylformamide or tetrahydrofuran.

Als Base für den Verfahrensschritt (III) + (IV) → (V) eignen sich übliche anorganische und organische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, metallorganische Basen wie n-Butyllithium oder tert. organische Amine wie Diisopropylethylamin oder Triethylamin.. Bevorzugt ist Triethylamin. Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt in einer Menge von 1.2 bis 3 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (IV), eingesetzt.When Base for process step (III) + (IV) → (V) Usual inorganic and organic bases are suitable. These include in particular alkali metal hydroxides such as Lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali or alkaline earth carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, Alkali hydrides such as sodium or potassium hydride, organometallic bases such as n-butyl lithium or tert. organic amines such as diisopropylethylamine or triethylamine. Preferred is triethylamine. The base is here in an amount of 1 to 5 mol, preferably in an amount of 1.2 to 3 mol, based on 1 mol of the compound of formula (IV) used.

Die Umsetzung (III) + (IV) → (V) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt bei +20°C bis +120°C. Die Reaktion kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The Reaction (III) + (IV) → (V) is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 150 ° C, preferably at + 20 ° C to + 120 ° C. The reaction can occur at normal, increased or carried out at reduced pressure be (eg from 0.5 to 5 bar). In general, one works at Normal pressure.

Die Hydrolyse der Carbonsäureester in den Verfahrensschritten (V) → (I) erfolgt nach üblichen Methoden, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, indem man die Ester in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei die bei letzterem zunächst entstehenden Salze durch nachfolgendes Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der tert.-Butylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt mit Säuren.The Hydrolysis of the carboxylic acid esters in the process steps (V) → (I) is carried out by customary methods, if appropriate in a microwave, adding the esters in inert solvents treated with acids or bases, with the latter initially formed salts by subsequent treatment converted into the free carboxylic acids with acid become. In the case of the tert-butyl ester, the ester cleavage takes place preferably with acids.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich für die Hydrolyse der Carbonsäureester Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Acetonitril, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol eingesetzt. Im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder Wasser verwendet.When inert solvents are suitable for hydrolysis the carboxylic ester water or the usual for ester cleavage organic solvents. These include in particular Alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as Acetone, acetonitrile, dichloromethane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the abovementioned solvents use. In the case of basic ester hydrolysis are preferred Mixtures of water with dioxane, tetrahydrofuran, methanol and / or Ethanol used. In the case of the reaction with trifluoroacetic acid is preferred dichloromethane and in the case of the reaction with hydrogen chloride preferably tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane or water used.

Als Basen eignen sich für die Ester-Hydrolyse die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.When Bases are suitable for ester hydrolysis the usual inorganic bases. These include, in particular, alkali metal or alkaline earth hydroxides such as sodium, lithium, potassium or barium hydroxide, or alkali or alkaline earth carbonates such as sodium, Potassium or calcium carbonate. Preference is given to sodium hydroxide or Potassium hydroxide used.

Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/Salzsaure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der tert.-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.When Acids are generally suitable for ester cleavage Sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrogen bromide / hydrobromic acid, Phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, Toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof optionally with the addition of water. Prefers are hydrogen chloride or trifluoroacetic acid in the case the tert-butyl ester and hydrochloric acid in the case of the methyl esters.

Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt bei 0°C bis +50°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar).The Ester cleavage generally occurs in a temperature range from 0 ° C to + 100 ° C, preferably at 0 ° C up to + 50 ° C. The reaction can be normal, elevated or at a reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar).

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das folgende Syntheseschema veranschaulicht werden: Schema 1

Figure 00130001
[a): Natriumethanolat, Ethanol, Rückflußtemperatur; b): N-Bromsuccinimid, K2CO3, kat. Dibenzoylperoxid, Rückflußtemperatur; c): POCl3, Rückflußtemperatur; d): Triethylamin, Tetrahydrofuran, Rückflußtemperatur; e): NaOH:, Ethanol/Wasser, Rückflußtemperatur oder Mikrowelle, 140°C].The preparation of the compounds according to the invention can be illustrated by the following synthesis scheme: Scheme 1
Figure 00130001
[a): sodium ethoxide, ethanol, reflux temperature; b): N-bromosuccinimide, K 2 CO 3 , cat. Dibenzoyl peroxide, reflux temperature; c): POCl 3 , reflux temperature; d): triethylamine, tetrahydrofuran, reflux temperature; e): NaOH :, ethanol / water, reflux temperature or microwave, 140 ° C].

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.The Compounds of the invention have valuable pharmacological properties and can help prevent and treatment of diseases used in humans and animals become.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hochwirksame PPAR-alpha-Modulatoren und weisen zudem eine erhöhte metabolische Stabilität auf. Sie eignen sich insbesondere zur primären und/oder sekundären Prävention sowie Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, die durch Störungen im Fettsäure- und Glukose-Metabolismus hervorgerufen werden. Solche Erkrankungen umfassen Dyslipidämien (Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie, erhöhte Konzentrationen der postprandialen Plasma-Triglyceride, Hypoalphalipoproteinämie, kombinierte Hyperlipidämien), Arteriosklerose sowie metabolische Erkrankungen (Metabolisches Syndrom, Hyperglykämie, Insulin-abhängiger Diabetes, Nicht-Insulin-abhängiger Diabetes, Gestationsdiabetes, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Glukose-Intoleranz, Fettsucht (Adipositas) und diabetische Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie).The Compounds of the invention are highly effective PPAR alpha modulators and also have an elevated metabolic Stability on. They are particularly suitable for primary and / or secondary prevention as well as treatment of cardiovascular diseases caused by disorders in fatty acid and glucose metabolism. Such disorders include dyslipidaemias (hypercholesterolemia, Hypertriglyceridemia, increased concentrations postprandial plasma triglycerides, hypoalphalipoproteinemia, combined hyperlipidemia), arteriosclerosis and metabolic Diseases (metabolic syndrome, hyperglycemia, insulin-dependent Diabetes, non-insulin-dependent diabetes, gestational diabetes, Hyperinsulinemia, insulin resistance, glucose intolerance, Obesity (obesity) and diabetic sequelae such as retinopathy, Nephropathy and neuropathy).

Als hochwirksame PPAR-alpha-Modulatoren eignen sich die erindungsgemäßen Verbindungen insbesondere auch zur primären und/oder sekundären Prävention sowie Behandlung der Herzinsuffizienz.When highly effective PPAR-alpha modulators are the erindeungsgemäßen Compounds in particular also to the primary and / or secondary Prevention and treatment of heart failure.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, durch Hypertonie induzierte Herzinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz.For the purposes of the present invention, the term cardiac failure also includes more specific or related forms of disease such as right heart failure, left heart failure, global insufficiency, by hyper tonus induced heart failure, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, congenital heart defects, heart valve failure, heart failure in heart valve defects, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined heart valve defects, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral Myocarditis, diabetic cardiac insufficiency, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders, diastolic heart failure and systolic heart failure.

Weitere unabhängige Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen, welche sich durch die erfindungsgemäßen Verbindungen behandeln lassen, sind Bluthochdruck, Ischämie, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Herzmuskelschwäche, Restenose, pulmonale Hypertonie, erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1).Further independent risk factors for cardiovascular Diseases which are affected by the inventive Are treated with hypertension, ischemia, Myocardial infarction, angina pectoris, myocardial insufficiency, restenosis, pulmonary hypertension, increased levels of fibrinogen and low density LDL and elevated levels of Plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1).

Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prävention von mikro- und makrovaskulären Schädigungen (Vasculitis), Reperfusionsschäden, arteriellen sowie venösen Thrombosen, Ödemen, Krebserkrankungen (Hautkrebs, Liposarcome, Karzinome des Magen-Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes), von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems und neurodegenerativen Störungen (Schlaganfall, Alzheimer'sche Krankheit, Parkinson'sche Krankheit, Demenz, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose), von Entzündungserkrankungen, Immunerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Asthma), chronischobstruktiven Atemwegserkrankungen (chronische Bronchitis, COPD), Nierenerkrankungen (Glomerulonephritis), Schilddrüsenerkrankungen (Hyperthyreose), Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis), Leberfibrose, Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, Dermatitis, Keratitis, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), Sepsis, viralen Erkrankungen (HPV, HCMV, HIV), Kachexie, Osteoporose, Gicht, Inkontinenz sowie zur Wundheilung und Angiogenese eingesetzt werden.About that In addition, the compounds of the invention also for the treatment and / or prevention of micro- and macrovascular damage (vasculitis), reperfusion damage, arterial and venous thrombosis, edema, Cancer (skin cancer, liposarcoma, carcinoma of the gastrointestinal tract, the liver, pancreas, lung, kidney, ureter, Prostate and the genital tract), diseases of the central Nervous system and neurodegenerative disorders (stroke, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, dementia, epilepsy, Depression, multiple sclerosis), inflammatory diseases, Immune diseases (Crohn's disease, ulcerative colitis, lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, asthma), chronic obstructive pulmonary disease (chronic bronchitis, COPD), kidney disease (glomerulonephritis), Thyroid disorders (hyperthyroidism), diseases the pancreas (pancreatitis), liver fibrosis, skin diseases (Psoriasis, acne, eczema, atopic dermatitis, dermatitis, keratitis, Scarring, warts, chilblains), sepsis, viral diseases (HPV, HCMV, HIV), cachexia, osteoporosis, gout, incontinence as well used for wound healing and angiogenesis.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich z. B. in vitro durch den im Beispielteil beschriebenen Transaktivierungsassay prüfen.The Effectiveness of the compounds of the invention can be z. B. in vitro by that described in the examples section Check transactivation assay.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo lässt sich z. B. durch die im Beispielteil beschriebenen Untersuchungen prüfen.The Effectiveness of the compounds of the invention in vivo can be z. B. by those described in the example section Check examinations.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.Another The present invention is the use of the invention Compounds for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.Another The present invention is the use of the invention Compounds for the manufacture of a medicament for treatment and / or disease prevention, in particular the aforementioned diseases.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.Another The subject of the present invention is a method of treatment and / or disease prevention, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen.The Compounds according to the invention can Used alone or as needed in combination with other drugs become. Another object of the present invention are pharmaceuticals, containing at least one of the invention Compounds and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned Diseases.

Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, Antidiabetika, Blutdruck-Senker, durchblutungsfördernd und/oder antithrombotisch wirkende Mittel sowie Antioxidantien, Chemokin-Rezeptor-Antagonisten, p38-Kinase-Inhibitoren, NPY-Agonisten, Orexin-Agonisten, Anorektika, PAF-AH-Inhibitoren, Antiphlogistika (COX-Inhibitoren, LTB4-Rezeptor-Antagonisten), Analgetika (Aspirin), Antidepressiva und andere Psychopharmaka.Examples of suitable combination active ingredients are lipid metabolism-altering active ingredients, antidiabetic agents, hypotensive agents, circulation-promoting and / or antithrombotic agents and also antioxidants, chemokine receptor antagonists, p38 kinase inhibitors, NPY agonists, orexin agonists. Anorectics, PAF-AH inhibitors, anti-inflammatory drugs (COX inhibitors, LTB 4 receptor antagonists), analgesics (aspirin), antidepressants and other psychotropic drugs.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Kombinationen mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen mit mindestens einem den Fettstoffwechsel verändernden Wirk stoff, einem Antidiabetikum, einem blutdrucksenkenden Wirkstoff und/oder einem antithrombotisch wirkenden Mittel.object In particular, combinations of the present invention are at least one of the compounds of the invention with at least a fat metabolism-altering agent, an antidiabetic, a hypotensive agent and / or an antithrombotic acting means.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise mit einem oder mehreren

  • • den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Expression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACHT-Inhibitoren, LDL-Rezeptor-Induktoren, Cholesterin-Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, LpL-Aktivatoren, Fibrate, Niacin, CETP-Inhibitoren, PPAR-γ- und/oder PPAR-δ-Agonisten, RXR-Modulatoren, FXR-Modulatoren, LXR-Modulatoren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, ATP-Citrat-Lyase-Inhibitoren, Lp(a)-Antagonisten, Cannabinoid-Rezeptor 1-Antagonisten, Leptin-Rezeptor-Agonisten, Bombesin-Rezeptor-Agonisten, Histamin-Rezeptor-Agonisten sowie der Antioxidantien/Radikalfänger;
  • • Antidiabetika, die in der Roten Liste 2004/II, Kapitel 12 genannt sind, sowie beispielhaft und vorzugsweise jenen aus der Gruppe der Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase-Inhibitoren, Oxadiazolidinone, Thiazolidindione, GLP 1-Rezeptor-Agonisten, Glukagon-Antagonisten, Insulin-Sensitizer, CCK 1-Rezeptor-Agonisten, Leptin-Rezeptor-Agonisten, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme sowie der Kaliumkanalöffner, wie z. B. denjenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 offenbart sind;
  • • den Blutdruck senkenden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Inhibitoren, beta-Rezeptoren-Blocker, alpha-Rezeptoren-Blocker, ECE-Inhibitoren und der Vasopeptidase-Inhibitoren;
  • • antithrombotisch wirkenden Mitteln, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien;
  • • Diuretika;
  • • Aldosteron- und Mineralokorticoid-Rezeptor-Antagonisten;
  • • Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten;
  • • organischen Nitraten und NO-Donatoren;
  • • positiv-inotrop wirksamen Verbindungen;
  • • Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (CAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil sowie PDE 3-Inhibitoren wie Milrinone;
  • • natriuretischen Peptiden, wie z. B. "atrial natriuretic peptide" (ANP, Anaritide), "B-type natriuretic peptide" oder "brain natriuretic peptide" (BNP, Nesiritide), "C-type natriuretic peptide" (CNP) sowie Urodilatin;
  • • Calcium-Sensitizern, wie beispielhaft und vorzugsweise Levosimendan;
  • • Kalium-Supplements;
  • • NO-unabhängigen, jedoch Häm-abhängigen Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere den in WO 00/06568 , WO 00/06569 , WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;
  • • NO- und Häm-unabhängigen Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere den in WO 01/19355 , WO 01/19776 , WO 01/19778 , WO 01/19780 , WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
  • • Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase (HNE), wie beispielsweise Sivelestat und DX-890 (Reltran);
  • • die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen, wie beispielsweise Tyrosinkinase-Inhibitoren, insbesondere Sorafenib, Imatinib, Gefitinib und Erlotinib; und/oder
  • • den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussenden Verbindungen, wie beispielweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine und Trimetazidine
kombiniert werden.The compounds of the invention may preferably be with one or more
  • Fat metabolism-altering agents, by way of example and preferably from the group of HMG-CoA reductase inhibitors, inhibitors of HMG-CoA reductase expression, squalene synthesis inhibitors, ECHT inhibitors, LDL receptor inducers, cholesterol absorption inhibitors, polymeric Bile acid adsorbents, bile acid reabsorption inhibitors, MTP inhibitors, lipase inhibitors, LpL activators, fibrates, niacin, CETP inhibitors, PPAR-γ and / or PPAR-δ agonists, RXR modulators, FXR modulators, LXR modulators , Thyroid hormones and / or thyroid mimetics, ATP citrate lyase inhibitors, Lp (a) antagonists, cannabinoid receptor 1 antagonists, leptin receptor agonists, bombesin receptor agonists, histamine receptor agonists and antioxidants / radical scavengers;
  • • Antidiabetics used in the Red List 2004 / II, Chapter 12 as well as exemplarily and preferably those from the group of sulfonylureas, biguanides, meglitinide derivatives, glucosidase inhibitors, oxadiazolidinones, thiazolidinediones, GLP 1 receptor agonists, glucagon antagonists, insulin sensitizers, CCK 1 receptor agonists, Leptin receptor agonists, inhibitors of liver enzymes involved in the stimulation of gluconeogenesis and / or glycogenolysis, modulators of glucose uptake and potassium channel openers, such as. B. those in WO 97/26265 and WO 99/03861 are disclosed;
  • The hypotensive agents, by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, beta-receptor blockers, alpha-receptor blockers, ECE inhibitors and the vasopeptidase inhibitors;
  • Antithrombotic agents, by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors or anticoagulants;
  • • diuretics;
  • • aldosterone and mineralocorticoid receptor antagonists;
  • Vasopressin receptor antagonists;
  • • organic nitrates and NO donors;
  • • positive inotropic compounds;
  • Compounds which inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) and / or cyclic adenosine monophosphate (CAMP), such as inhibitors of phosphodiesterases (PDE) 1, 2, 3, 4 and / or 5, in particular PDE 5 inhibitors such as sildenafil, Vardenafil and tadalafil and PDE 3 inhibitors such as milrinone;
  • Natriuretic peptides, such as Atrial natriuretic peptide (ANP), B-type natriuretic peptide (BNP, Nesiritide), C-type natriuretic peptide (CNP) and urodilatin;
  • Calcium sensitizers, such as by way of example and preferably levosimendan;
  • • potassium supplements;
  • • NO-independent, but heme-dependent guanylate cyclase stimulators, such as those in WO 00/06568 . WO 00/06569 . WO 02/42301 and WO 03/095451 described compounds;
  • • NO- and heme-independent activators of guanylate cyclase, in particular the in WO 01/19355 . WO 01/19776 . WO 01/19778 . WO 01/19780 . WO 02/070462 and WO 02/070510 described compounds;
  • Inhibitors of human neutrophil elastase (HNE), such as Sivelestat and DX-890 (Reltran);
  • The signal transduction cascade inhibiting compounds, such as tyrosine kinase inhibitors, in particular sorafenib, imatinib, gefitinib and erlotinib; and or
  • • the energy metabolism of the heart affecting compounds such as etomoxir, dichloroacetate, ranolazines and trimetazidines
be combined.

Unter den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Squalensynthese-Inhibitoren, ACHT-Inhibitoren, Cholesterin-Absorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, Niacin-Rezeptor-Agonisten, CETP-Inhibitoren, PPAR-gamma-Agonisten, PPAR-delta-Agonisten, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Antioxidantien/Radikalfänger sowie der Cannabinoid-Rezeptor 1-Antagonisten verstanden.Under the fat metabolism changing active ingredients are preferably Compounds from the group of HMG-CoA reductase inhibitors, squalene synthesis inhibitors, ECHT inhibitors, cholesterol absorption inhibitors, MTP inhibitors, Lipase inhibitors, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, niacin receptor agonists, CETP inhibitors, PPAR gamma agonists, PPAR delta agonists, polymeric bile acid adsorbers, Bile acid reabsorption inhibitors, antioxidants / radical scavengers and the cannabinoid receptor 1 antagonists.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, as exemplary and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, Fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin, administered.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention in combination with a squalene synthesis inhibitor, as exemplified and preferably BMS-188494 or TAK-475.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACHT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with an EIGHT inhibitor, such as by way of example and preferably melinamides, Pactimibe, eflucimibe or SMP-797.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a cholesterol absorption inhibitor, as exemplified and preferably Ezetimibe, Tiqueside or Pamaqueside administered.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide oder JTT-130, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with an MTP inhibitor, such as by way of example and preferably implitapide or JTT-130.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a lipase inhibitor, such as by way of example and preferably orlistat, administered.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidhormon und/oder Thyroidmimetikum, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin oder 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a thyroid hormone and / or thyroid mimetic, as exemplified and preferably D-thyroxine or 3,5,3'-triiodothyronine (T3).

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Agonisten des Niacin-Rezeptors, wie beispielhaft und vorzugsweise Niacin, Acipimox, Acifran oder Radecol, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with an agonist of the niacin receptor, as exemplified and preferably Niacin, Acipimox, Acifran or Radecol.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib, JTT-705 oder CETP vaccine (Avant), verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a CETP inhibitor, such as by way of example and preferably torcetrapib, JTT-705 or CETP vaccine (Avant).

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a PPAR gamma agonist, as exemplified and preferably Pioglitazone or rosiglitazone.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW-501516, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a PPAR delta agonist, as exemplified and preferably GW-501516 administered.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimide, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a polymeric bile acid adsorbent, as exemplified and preferably cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASST(= IBAT)-Inhibitoren wie z. B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BART-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a bile acid reabsorption inhibitor, as exemplified and preferably ASST (= IBAT) inhibitors such as e.g. Eg AZD-7806, S-8921, AK-105, BART-1741, SC-435 or SC-635.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Antioxidans/Radikalfänger, wie beispielhaft und vorzugsweise Probucol, AGI-1067, BO-653 oder AEOL-10150, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with an antioxidant / free radical scavenger, as exemplified and preferably probucol, AGI-1067, BO-653 or AEOL-10150.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cannabinoid-Rezeptor 1-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Rimonabant oder SR-147778, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a cannabinoid receptor 1 antagonist, as exemplified and preferably rimonabant or SR-147778.

Unter Antidiabetika werden vorzugsweise Insulin und Insulinderivate sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe verstanden. Insulin und Insulinderivate umfasst hierbei sowohl Insuline tierischen, menschlichen oder biotechnologischen Ursprungs als auch Gemische hieraus. Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase-Inhibitoren und PPAR-gamma-Agonisten.Under Antidiabetics are preferably insulin and insulin derivatives as well understood oral effective hypoglycemic agents. insulin and insulin derivatives include both insulins animal, human or biotechnological origin as well as mixtures thereof. The orally active hypoglycemic agents preferably include sulphonylureas, biguanides, meglitinide derivatives, Glucosidase inhibitors and PPAR-gamma agonists.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Insulin verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention administered in combination with insulin.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie beispielhaft und vorzugsweise Tolbutamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid oder Gliclazid, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a sulphonylurea, as exemplified and preferably Tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide or gliclazide.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Biguanid, wie beispielhaft und vorzugsweise Metformin, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a biguanide, such as by way of example and preferably metformin, administered.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Meglitinid-Derivat, wie beispielhaft und vorzugsweise Repaglinid oder Nateglinid, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a meglitinide derivative, as exemplified and preferably Repaglinide or nateglinide.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Glukosidase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Miglitol oder Acarbose, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a glucosidase inhibitor, as exemplified and preferably Miglitol or acarbose, administered.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten beispielsweise aus der Klasse der Thiazolidindione, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a PPAR gamma agonist, for example, from the class of Thiazolidinediones exemplified and preferably pioglitazones or rosiglitazone.

Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Inhibitoren, beta-Rezeptoren-Blocker, alpha-Rezeptoren-Blocker sowie der Diuretika verstanden.Under the blood pressure lowering agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, beta-receptor blockers, alpha-receptor blockers and diuretics.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise einem Schleifendiuretikum wie Furosemid, Bumetanid oder Torsemid, oder einem Thiazid- oder Thiazid-ähnlichen Diuretikum wie Chlorthiazid oder Hydrochlorthiazid, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably a loop diuretic such as furosemide, bumetanide or torsemide, or a thiazide or Thiazide-like diuretic such as chlorothiazide or hydrochlorothiazide, administered.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Aldosteron- oder Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with an aldosterone or mineralocorticoid receptor antagonist, as exemplified and preferably spironolactone or eplerenone, administered.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Conivaptan, Tolvaptan, Lixivaptan oder SR-121463, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a vasopressin receptor antagonist, as exemplified and preferably Conivaptan, Tolvaptan, Lixivaptan or SR-121463.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem organischen Nitrat oder NO-Donator, wie beispielhaft und vorzugsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, oder in Kombination mit inhalativem NO verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with an organic nitrate or NO donor, as exemplified and preferably sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, Isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, or in combination with administered by inhaled NO.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einer positiv-inotrop wirksamen Verbindung, wie beispielhaft und vorzugsweise Herzglycosiden (Digoxin), beta-adrenergen und dopaminergen Agonisten wie Isoproterenol, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin oder Dobutamin, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a positive inotropic effective compound as exemplified and preferably cardiac glycosides (digoxin), beta-adrenergic and dopaminergic Agonists such as isoproterenol, epinephrine, norepinephrine, dopamine or Dobutamine, administered.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a calcium antagonist, as exemplified and preferably Nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Valsartan, Candesartan, Embusartan oder Telmisartan, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with an angiotensin AII antagonist, as exemplified and preferably Losartan, valsartan, candesartan, embusartan or telmisartan.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with an ACE inhibitor, such as by way of example and preferably enalapril, Captopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a beta-receptor blocker, as exemplified and preferably Propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, Penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol or bucindolol.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with an alpha-receptor blocker, as exemplified and preferably Prazosin, administered.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Antisympathotonikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Reserpin, Clonidin oder alpha-Methyl-Dopa, oder in Kombination mit einem Kaliumkanal-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Minoxidil, Diazoxid, Dihydralazin oder Hydralazin, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with an antisympathotonic, as exemplified and preferably Reserpine, clonidine or alpha-methyl-dopa, or in combination with a potassium channel agonist, such as by way of example and preferably minoxidil, Diazoxide, dihydralazine or hydralazine.

Unter antithrombotisch wirkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien verstanden.Under antithrombotic agents are preferably compounds from the group of platelet aggregation inhibitors or anticoagulants Understood.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a platelet aggregation inhibitor, as exemplified and preferably Aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a thrombin inhibitor, as exemplified and preferably Ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, as exemplified and preferably Tirofiban or abciximab.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMID-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a factor Xa inhibitor, as exemplified and preferably Rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMID-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight(LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative administered.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a vitamin K antagonist, as exemplified and preferably Coumarin, administered.

Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie einen oder mehrere weitere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine), Diuretika, beta-Rezeptoren-Blocker, organische Nitrate und NO-Donatoren, ACE-Inhibitoren, Angiotensin AII-Antagonisten, Aldosteron- und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulantien, sowie deren Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen.Especially preferred in the context of the present invention are combinations containing at least one of the invention Compounds and one or more other active ingredients selected from the group consisting of HMG-CoA reductase inhibitors (statins), Diuretics, beta-receptor blockers, organic nitrates and NO donors, ACE inhibitors, angiotensin AII antagonists, aldosterone and mineralocorticoid receptor antagonists, Vasopressin receptor antagonists, antiplatelet agents and anticoagulants, and their use for treatment and / or Prevention of the aforementioned diseases.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.Another The present invention relates to medicaments which are at least a compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutical contain suitable excipients, as well as their use to the previously mentioned purposes.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.The Compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose can they are applied in a suitable manner, such as. Oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.

Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.For These routes of administration can be the inventive Compounds are administered in suitable administration forms.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z. B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.For the oral administration are functional according to the prior art, the compounds of the invention quickly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphised and / or dissolved Contain form such. As tablets (uncoated or coated Tablets, for example, with enteric or delayed dissolving or insoluble coatings that release control the compound of the invention), rapidly disintegrating tablets or films / wafers in the oral cavity, Films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules), Dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z. B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z. B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.The Parenteral administration can bypass a resorption step happen (eg intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal or intralumbar) or with involvement of absorption (eg, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous or intraperitoneal). Suitable for parenteral administration themselves as application forms u. a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -Lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z. B. Pilaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.For the other routes of administration are suitable for. B. Inhalation medicines (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions or -sprays, lingual, sublingual or buccal tablets to be applied, films / wafers or capsules, suppositories, ear or eye preparations, Vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, Shaking mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg pilasters), milk, pastes, Foams, scattering powders, implants or stents.

Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.Prefers are the oral or parenteral administration, especially oral and intravenous administration.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u. a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.The Compounds according to the invention can converted into the mentioned application forms become. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, Non-toxic, pharmaceutically suitable excipients happen. These adjuvants include u. a. excipients (for example, microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), Solvents (eg liquid polyethylene glycols), Emulsifiers and dispersing or wetting agents (for example sodium dodecylsulphate, Polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), Stabilizers (eg antioxidants such as ascorbic acid), Dyes (eg inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or scent remedies.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.in the In general, it has proven to be beneficial in parenteral Application amounts of about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg body weight to achieve effective results administer. For oral administration, the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.Nevertheless it may be necessary, if necessary, of the quantities mentioned to deviate, depending on body weight, Application route, individual behavior towards the Active substance, method of preparation and time or interval, too which the application takes place. So it can in some cases be sufficient, with less than the aforementioned minimum quantity while in other cases the said upper limit must be exceeded. In case of application larger quantities may be recommended, this one in several single doses to distribute over the day.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.The The following embodiments illustrate the Invention. The invention is not limited to the examples.

Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.

abs.
absolut
Ac2O
Acetanhydrid
AcOH
Essigsäure
aq.
wässrig
d
Tage
DC
Dünnschichtchromatographie
DCI
direkte chemische Ionisation (bei MS)
dd
Dublett von Dublett (bei NMR)
DDQ
2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon
DIAD
Diisopropylazodicarboxylat
DMF
Dimethylformamid
DMSO
Dimethylsulfoxid
dt
Dublett von Triplett (bei NMR)
d. Th.
der Theorie (bei Ausbeute)
eq.
Äquivalent(e)
ESI
Elektrospray-Ionisation (bei MS)
h
Stunde(n)
HPLC
Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LHMDS
Lithium-N,N-bistrimethylsilylamid
LC-MS
Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
min
Minute(n)
MPLC
Mitteldruckchromatographie
MS
Massenspektrometrie
mz
Multiplett, zentriert (bei NMR)
n-Bu
n-Butyl
NMR
Kernresonanzspektrometrie
o-Tol
ortho-Tolyl
Ph
Phenyl
RP
reverse Phase (bei HPLC)
RT
Raumtemperatur
Rt
Retentionszeit (bei HPLC)
sbr
Singulett, breit (bei NMR)
sept
Septett (bei NMR)
t-Bu
tert.-Butyl
THF
Tetrahydrofuran
tt
Triplett von Triplett (bei NMR)
UV
Ultraviolett-Spektrometrie
v/v
Volumen-zu-Volumen-Verhältnis (einer Mischung)
The percentages in the following tests and examples are by weight unless otherwise indicated; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions are based on volume.
Section.
absolutely
Ac 2 O
acetic anhydride
AcOH
acetic acid
aq.
aqueous
d
days
DC
TLC
DCI
direct chemical ionization (in MS)
dd
Doublet of doublet (by NMR)
DDQ
2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone
DIAD
diisopropylazodicarboxylate
DMF
dimethylformamide
DMSO
dimethyl sulfoxide
dt
Doublet of triplet (by NMR)
d. Th.
the theory (at yield)
eq.
Equivalent (s)
IT I
Electrospray ionization (in MS)
H
Hour (s)
HPLC
High pressure, high performance liquid chromatography
LHMDS
Lithium N, N-bistrimethylsilylamide
LC-MS
Liquid chromatography-coupled mass spectrometry
min
Minute (s)
MPLC
medium pressure
MS
Mass spectrometry
mz
Multiplet, centered (by NMR)
n-Bu
n-butyl
NMR
nuclear magnetic resonance spectrometry
o-Tol
ortho-tolyl
Ph
phenyl
RP
reverse phase (on HPLC)
RT
room temperature
R t
Retention time (by HPLC)
sbr
Singlet, broad (by NMR)
sept
Septet (by NMR)
t-Bu
tert-butyl
THF
tetrahydrofuran
tt
Triplet of triplet (by NMR)
UV
Ultraviolet spectrometry
v / v
Volume-to-volume ratio (of a mixture)

LC-MS- und HPLC-Methoden:LC-MS and HPLC methods:

Methode 1 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3 μ 30 mm × 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 11 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.method 1 (LC-MS): Device type MS: Micromass ZQ; device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Gemini 3 μ 30 mm × 3.00 mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 11 acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; River: 0.0 min 1 ml / min → 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.

Methode 2 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 11 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 11 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min;; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.method 2 (LC-MS): Device type MS: Micromass ZQ; device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 11 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 11 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01 min 90% A; Flow: 2 ml / min ;; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.

Methode 3 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 × 4.6 mm; Eluent A: 11 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Eluent B: 11 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B → 7.0 min 95% B → 9.0 min 95% B; Ofen: 35°C; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min → 7.0 min 2.0 ml/min → 9.0 min 2.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm Ausgangsverbindungen und Intermediate: Beispiel 1A 2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureethylester

Figure 00270001
Method 3 (LC-MS): Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 × 4.6 mm; Eluent A: 11 water + 0.5 ml 50% formic acid; Eluent B: 11 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% B → 7.0 min 95% B → 9.0 min 95% B; Oven: 35 ° C; Flow: 0.0 min 1.0 ml / min → 7.0 min 2.0 ml / min → 9.0 min 2.0 ml / min; UV detection: 210 nm Starting Compounds and Intermediates: Example 1A Ethyl 2- (4-chlorophenyl) -4-methyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Figure 00270001

Zu einer Lösung aus 3.66 g (53.703 mmol) Natriumethylat und 5.00 g (29.537 mmol) 4-Chlorbenzamidin-Hydrochlorid in 50 ml Ethanol werden unter Argonatmosphäre 5.00 g (26.851 mmol) Ethylidenmalonsäurediethylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1.5 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz eingeengt, in Dichlormethan aufgenommen und anschließend mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält so 6.86 g (75% d. Th.) Rohprodukt in 86%-iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsoperation umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 295 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.20 (t, 3H), 1.28 (d, 3H), 3.40 (d, 1H), 3.97–4.03 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 9.53 (sbr, 1H). Beispiel 2A 2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-5-carbonsäureethylester

Figure 00270002
To a solution of 3.66 g (53.703 mmol) of sodium ethylate and 5.00 g (29.537 mmol) of 4-chlorobenzamidine hydrochloride in 50 ml of ethanol are added under argon atmosphere 5.00 g (26.851 mmol) Ethylidenmalonsäurediethylester. The reaction mixture is stirred for 1.5 hours at reflux temperature. After cooling, the mixture is concentrated, taken up in dichloromethane and then washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. This gives 6.86 g (75% of theory) of crude product in 86% purity (LC-MS), which is reacted without further purification operation.
LC-MS (Method 1): R t = 0.87 min; MS (ESIpos): m / z = 295 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.20 (t, 3H), 1.28 (d, 3H), 3.40 (d, 1H), 3.97-4.03 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 9.53 (sbr, 1H). Example 2A Ethyl 2- (4-chlorophenyl) -4-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate
Figure 00270002

Eine Lösung aus 3.00 g (ca. 8.753 mmol) Beispiel 1A, 1.56g (8.753 mmol) N-Bromsuccinimid, 212 mg (0.875 mmol) Dibenzoylperoxid und 1.81g (13.130 mmol) im Mörser gemahlenes Kaliumcarbonat in 150 ml Dioxan wird 1h bei Rückflußtemperatur unter Argonatmosphäre gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit Wasser versetzt und anschließend mit Dichlormethan und Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält so 2.5g (66% d. Th.) Rohprodukt in 71%-iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsoperation umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 293 [M + H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.28 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.62 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 13.11 (sbr, 1H). Beispiel 3A 2-(4-Chlorphenyl)-4-(1-methylethyl)-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureethylester

Figure 00280001
A solution of 3.00 g (about 8.753 mmol) of Example 1A, 1.56 g (8.753 mmol) of N-bromosuccinimide, 212 mg (0.875 mmol) of dibenzoyl peroxide and 1.81 g (13.130 mmol) of potassium carbonate ground in a mortar in 150 ml of dioxane is refluxed for 1 h stirred under an argon atmosphere. After cooling, the mixture is treated with water and then extracted with dichloromethane and ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. This gives 2.5 g (66% of theory) of crude product in 71% purity (LC-MS), which is reacted without further purification operation.
LC-MS (Method 1): R t = 1.04 min; MS (ESIpos): m / z = 293 [M + H] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.28 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.62 (d, 2H), 8.13 (i.e. , 2H), 13.11 (sbr, 1H). Example 3A Ethyl 2- (4-chlorophenyl) -4- (1-methylethyl) -6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Figure 00280001

Zu einer Lösung aus 1.59 g (23.336 mmol) Natriumethylat und 2.45 g (12.835 mmol) 4-Chlorbenzamidin-Hydrochlorid in 10 ml Ethanol unter Argonatmosphäre werden 2.5 g (11.668 mmol) (2-Methylpropyliden)malonsäuredieethylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6.5 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz eingeengt, in Dichlormethan aufgenommen und anschließend mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält so 3.03 g (60% d. Th.) Rohprodukt (75%-ige Reinheit (LC-MS)), welches ohne weitere Reinigungsoperation umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.23 min; MS (ESIpos): m/z = 323 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.87 (d, 3H), 1.07 (d, 3H), 1.20 (t, 3H), 1.70–1.80 (m, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.76 (dd, 1H), 4.16 (q, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 11.01 (sbr, 1H). Beispiel 4A 2-(4-Chlorphenyl)-4-(1-methylethyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonsäureethylester

Figure 00290001
To a solution of 1.59 g (23.336 mmol) of sodium ethylate and 2.45 g (12.835 mmol) of 4-chlorobenzamidine hydrochloride in 10 ml of ethanol under an argon atmosphere, 2.5 g (11.668 mmol) of (2-methylpropylidene) malonate are added. The reaction mixture is stirred for 6.5 h at reflux temperature. After cooling, the mixture is concentrated, taken up in dichloromethane and then washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. This gives 3.03 g (60% of theory) of crude product (75% purity (LC-MS)), which is reacted without further purification operation.
LC-MS (Method 3): R t = 2.23 min; MS (ESIpos): m / z = 323 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.87 (d, 3H), 1.07 (d, 3H), 1.20 (t, 3H), 1.70-1.80 (m, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.76 (dd, 1H), 4.16 (q, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 11.01 (sbr, 1H). Example 4A Ethyl 2- (4-chlorophenyl) -4- (1-methylethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate
Figure 00290001

Eine Lösung aus 3.00 g (ca. 6.970 mmol) Beispiel 3A, 1.24 g (6.970 mmol) N-Bromsuccinimid, 0.34 mg (1.394 mmol) Dibenzoylperoxid und 1.44 g (10.456 mmol) im Mörser gemahlenes Kaliumcarbonat in 100 ml Dioxan wird über Nacht unter Argonatmosphäre bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit einer gesättigten wässrigen Natriumthiosulfat-Lösung versetzt und anschließend die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Man erhält so 2.46 g (51% d. Th.) Rohprodukt in 46%-iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsoperation umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.50 min; MS (ESIpos): m/z = 321 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.18 (d, 6H), 1.26 (t, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.54 (d, 2H), 8.20 (d, 2H). Beispiel 5A 4-Chlor-2-(4-Chlorphenyl)-6-methylpyrimidin-5-carbonsäureethylester

Figure 00290002
A solution of 3.00 g (about 6.970 mmol) of Example 3A, 1.24 g (6.970 mmol) of N-bromosuccinimide, 0.34 mg (1.394 mmol) of dibenzoyl peroxide and 1.44 g (10.456 mmol) ground in a mortar potassium carbonate in 100 ml of dioxane is overnight Argon atmosphere stirred at reflux temperature. After cooling, the mixture is mixed with a saturated aqueous sodium thiosulfate solution and then the volatile components are separated on a rotary evaporator. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate and the combined organic phases are dried over sodium sulfate and then concentrated. This gives 2.46 g (51% of theory) of crude product in 46% purity (LC-MS), which is reacted without further purification operation.
LC-MS (Method 3): R t = 2.50 min; MS (ESIpos): m / z = 321 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.18 (d, 6H), 1.26 (t, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.54 (d, 2H), 8.20 (i.e. , 2H). Example 5A 4-Chloro-2- (4-chlorophenyl) -6-methylpyrimidine-5-carboxylic acid ethyl ester
Figure 00290002

1.5 g (5.124 mmol) Beispiel 2A in 19.1 ml (204.971 mmol) Phosphoroxychlorid werden 2h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert. Der Rückstand wird mit einer 25%-igen wässrigen Ammoniumhydroxid-Lösung versetzt, mit 1N Salzsäure auf pH 7 gestellt und anschließend mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält so 1.38 g (87% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt= 3.10 min; MS (ESIpos): m/z = 311 [M + H]+. Beispiel 6A 2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-6-[(1-methylethyl)amino]pyrimidin-5-carbonsäureethylester

Figure 00300001
1.5 g (5.124 mmol) of Example 2A in 19.1 ml (204.971 mmol) of phosphorus oxychloride are stirred for 2 hours at reflux temperature. The reaction mixture is evaporated. The residue is treated with a 25% aqueous ammonium hydroxide solution, adjusted to pH 7 with 1N hydrochloric acid and then extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated. This gives 1.38 g (87% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 3): R t = 3.10 min; MS (ESIpos): m / z = 311 [M + H] + . Example 6A Ethyl 2- (4-chlorophenyl) -4-methyl-6 - [(1-methylethyl) amino] pyrimidine-5-carboxylate
Figure 00300001

Zu einer Lösung aus 250 mg (0.803 mmol) Beispiel 5A in 4 ml Tetrahydrofuran wird 203 mg (2.01 mmol) Triethylamin und 71 mg (1.205 mmol) Isopropylamin addiert. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 80°C gerührt. Die Mischung wird einotiert und ohne weitere Aufarbeitung weiter eingesetzt. Man erhält so 250 mg (91% d. Th.) der Zielverbindung LC-MS (Methode 3): Rt = 3.29 min; MS (ESIpos): m/z = 334 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.26 (d, 6H), 1.34 (t, 3H), 2.60 (t, 3H), 3.23–3.30 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.90 (sbr, 1H), 8.36 (d, 2H). Beispiel 7A 2-(4-Chlorphenyl)-4-[(cyclopropylmethyl)amino]-6-methylpyrimidin-5-carbonsäureethylester

Figure 00300002
To a solution of 250 mg (0.803 mmol) of Example 5A in 4 ml of tetrahydrofuran is added 203 mg (2.01 mmol) of triethylamine and 71 mg (1.205 mmol) of isopropylamine. The reaction mixture is stirred overnight at 80.degree. The mixture is doped and used without further workup. This gives 250 mg (91% of theory) of the target compound LC-MS (Method 3): R t = 3.29 min; MS (ESIpos): m / z = 334 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.26 (d, 6H), 1.34 (t, 3H), 2.60 (t, 3H), 3.23-3.30 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.90 (sbr, 1H), 8.36 (d, 2H). Example 7A Ethyl 2- (4-chlorophenyl) -4 - [(cyclopropylmethyl) amino] -6-methylpyrimidine-5-carboxylate
Figure 00300002

Zu einer Lösung aus 100 mg (0.321 mmol) Beispiel 5A in 1.6 ml Tetrahydrofuran wird 81 mg (0.803 mmol) Triethylamin und 34 mg (0.482 mmol) Cyclopropylmethylamin addiert. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 80°C gerührt. Die Mischung wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung weiter eingesetzt. Man erhält so 100 mg (97% d. Th.) der Zielverbindung
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.28 min; MS (ESIpos): m/z = 346 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.29–0.32 (m, 2H), 0.46–0.50 (m, 2H), 1.35 (t, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.45 (dd, 2H), 4.36 (q, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.22 (sbr, 1H), 8.37 (d, 2H). Beispiel 8A 4-Chlor-2-(4-chlorphenyl)-6-(1-methylethyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester

Figure 00310001
To a solution of 100 mg (0.321 mmol) of Example 5A in 1.6 ml of tetrahydrofuran is added 81 mg (0.803 mmol) of triethylamine and 34 mg (0.482 mmol) of cyclopropylmethylamine. The reaction mixture is stirred overnight at 80.degree. The mixture is concentrated by rotary evaporation and used without further workup. This gives 100 mg (97% of theory) of the target compound
LC-MS (Method 3): R t = 3.28 min; MS (ESIpos): m / z = 346 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.29-0.32 (m, 2H), 0.46-0.50 (m, 2H), 1.35 (t, 3H), 2.60 (s, 3H) , 3.45 (dd, 2H), 4.36 (q, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.22 (sbr, 1H), 8.37 (d, 2H). Example 8A Ethyl 4-chloro-2- (4-chlorophenyl) -6- (1-methylethyl) pyrimidine-5-carboxylate
Figure 00310001

1.5 g (ca. 2.151 mmol) Beispiel 4A in 8 ml (86.041 mmol) Phosphoroxychlorid werden 2h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert. Der Rückstand wird mit einer 25%-igen wässrigen Ammoniumhydroxid-Lösung versetzt, mit 1N Salzsäure auf pH 7 gestellt und anschließend mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel säulenchromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 50/1 → 20/l).. Man erhält so 540 mg (55% d. Th.) Rohprodukt in 74%-iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsoperation umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.32 min; MS (ESIpos): m/z = 339 [M + H]+. Beispiel 9A 2-(4-Chlorphenyl)-4-(diethylamino)-6-methylpyrimidin-5-carbonsäureethylester

Figure 00310002
1.5 g (about 2151 mmol) of Example 4A in 8 ml (86.041 mmol) of phosphorus oxychloride are stirred for 2 h at reflux temperature. The reaction mixture is evaporated. The residue is treated with a 25% aqueous ammonium hydroxide solution, adjusted to pH 7 with 1N hydrochloric acid and then extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is subjected to column chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 50/1 → 20/1) to give 540 mg (55% of theory) of crude product in 74% purity (LC-MS), which without further cleaning operation is implemented.
LC-MS (Method 3): R t = 3.32 min; MS (ESIpos): m / z = 339 [M + H] + . Example 9A Ethyl 2- (4-chlorophenyl) -4- (diethylamino) -6-methylpyrimidine-5-carboxylate
Figure 00310002

Zu einer Lösung aus 100 mg (0.321 mmol) Beispiel 5A in 2 ml Tetrahydrofuran wird 1.8 ml (13.498 mmol) Triethylamin und 35 mg (0.482 mmol) Diethylamin addiert. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 80°C gerührt. Die Mischung wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung weiter eingesetzt. Man erhält so 100 mg (90% d. Th.) der Zielverbindung
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.95 min; MS (ESIpos): m/z = 348 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 (t, 6H), 1.32 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.50 (q, 4H), 4.33 (q, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.32 (d, 2H), 8.59 (sbr, 1H). Beispiel 10A 2-(4-Chlorphenyl)-4-(ethylamino)-6-(1-methylethyl)pyrimidin-5 carbonsäureethylester

Figure 00320001
To a solution of 100 mg (0.321 mmol) of Example 5A in 2 ml of tetrahydrofuran, 1.8 ml (13,498 mmol) of triethylamine and 35 mg (0.482 mmol) of diethylamine are added. The reaction mixture is stirred overnight at 80.degree. The mixture is concentrated by rotary evaporation and used without further workup. This gives 100 mg (90% of theory) of the target compound
LC-MS (Method 3): R t = 2.95 min; MS (ESIpos): m / z = 348 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.17 (t, 6H), 1.32 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.50 (q, 4H), 4.33 (q , 2H), 7.56 (d, 2H), 8.32 (d, 2H), 8.59 (sbr, 1H). Example 10A Ethyl 2- (4-chlorophenyl) -4- (ethylamino) -6- (1-methylethyl) pyrimidine-5-carboxylate
Figure 00320001

Zu einer Lösung aus 60 mg (ca. 0.131 mmol) Beispiel 8A in 0.8 ml THF werden 9 mg (0.196 mmol) Ethylamin und 0.8 ml (5.498 mmol) Triethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert und der Rückstand ohne weitere Aufarbeitung umgesetzt. Man erhält so 55 mg (100% Th.) der Zielverbindung in 90%-iger Reinheit (LC-MS).
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.51 min; MS (ESIpos): m/z = 348 [M + H]+. Beispiel 11A 2-(4-Chlorphenyl)-4-(cyclopropylamino)-6-(1-methylethyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester

Figure 00320002
To a solution of 60 mg (about 0.131 mmol) of Example 8A in 0.8 ml of THF are added 9 mg (0.196 mmol) Ethylamine and 0.8 ml (5.498 mmol) of triethylamine added. The reaction mixture is stirred overnight at 80.degree. The reaction mixture is concentrated by rotary evaporation and the residue is reacted without further work-up. This gives 55 mg (100% Th.) Of the target compound in 90% purity (LC-MS).
LC-MS (Method 3): R t = 3.51 min; MS (ESIpos): m / z = 348 [M + H] + . Example 11A Ethyl 2- (4-chlorophenyl) -4- (cyclopropylamino) -6- (1-methylethyl) pyrimidine-5-carboxylate
Figure 00320002

Zu einer Lösung aus 60 mg (ca. 0.131 mmol) Beispiel 8A in 0.8 ml THF werden 11 mg (0.196 mmol) Cyclopropanamin und 556 mg (5.498 mmol) Triethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 80°C gerührt. Die Mischung wird ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10/90 → 90/10). Man erhält so 40 mg (85% Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.90 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M + H]+. Beispiel 12A 2-(4-Chlorphenyl)-4-(methylamino)-6-(1-methylethyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester

Figure 00330001
To a solution of 60 mg (about 0.131 mmol) of Example 8A in 0.8 ml of THF are added 11 mg (0.196 mmol) of cyclopropanamine and 556 mg (5.498 mmol) of triethylamine. The reaction mixture is stirred overnight at 80.degree. The mixture is purified by preparative HPLC without elution (eluent: acetonitrile / water, gradient 10/90 → 90/10). This gives 40 mg (85% Th.) Of the target compound.
LC-MS (Method 1): R t = 1.90 min; MS (ESIpos): m / z = 360 [M + H] + . Example 12A Ethyl 2- (4-chlorophenyl) -4- (methylamino) -6- (1-methylethyl) pyrimidine-5-carboxylate
Figure 00330001

Zu einer Lösung aus 60 mg (ca. 0.131 mmol) Beispiel 8A in 0.8 ml THF werden 0.09 ml (0.196 mmol) Methanamin-Lösung (2M in THF) und 556 mg (5.498 mmol) Triethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 80°C gerührt. Die Mischung wird ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält so 60 mg (100% Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.82 min; MS (ESIpos): m/z = 334 [M + H]+. Beispiel 13A 2-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureethylester

Figure 00330002
To a solution of 60 mg (about 0.131 mmol) of Example 8A in 0.8 ml of THF are added 0.09 ml (0.196 mmol) of methanamine solution (2M in THF) and 556 mg (5.498 mmol) of triethylamine. The reaction mixture is stirred overnight at 80.degree. The mixture is purified by preparative HPLC without elution (eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 → 90:10). This gives 60 mg (100% Th.) Of the target compound.
LC-MS (Method 1): R t = 1.82 min; MS (ESIpos): m / z = 334 [M + H] + . Example 13A Ethyl 2- (4-chlorophenyl) -4-ethyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Figure 00330002

7.09 ml (18.98 mmol) Natriumethylat-Lösung (21 Gew-% in Ethanol) wird vorgelegt. Dann werden 2.10 g (10.43 mmol) 4-Chlorbenzamidin-Hydrochlorid als Lösung in 50 ml Ethanol und 1.90 g (9.49 mmol) Propylidenmalonsäuredieethylester [ B. C. Ranu, R. Jana, Eur. J. Org. Chem. (2006) 3767–3770 ] unter Argonatmosphäre zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz eingeengt, in Wasser aufgenommen, mit 1N Salzsäure auf pH 4–5 eingestellt und anschließend mit Essigsäureethylester extrahiert (3x). Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mittels einer präparativen MPLC aufgereinigt (Biotage 40M Kartusche; Laufmittel: Isohexan/Essigsäureethylester = 1/1). Man erhält so 1.37 g (35% d. Th.) Rohprodukt (82%-ige Reinheit (LC-MS)), welches ohne weitere Reinigungsoperation umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.92 min; MS (ESIpos): m/z = 309 [M + H]+. Beispiel 14A 2-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonsäureethylester

Figure 00340001
7.09 ml (18.98 mmol) of sodium ethylate solution (21% by weight in ethanol) are initially charged. Then 2.10 g (10.43 mmol) of 4-chlorobenzamidine hydrochloride are dissolved in 50 ml of ethanol and 1.90 g (9.49 mmol) of propylidenemalonic acid diester [ BC Ranu, R. Jana, Eur. J. Org. Chem. (2006) 3767-3770 ] was added under argon atmosphere. The reaction mixture is stirred for 2 h at reflux temperature. After cooling, the mixture is concentrated, taken up in water, adjusted to pH 4-5 with 1N hydrochloric acid and then extracted with ethyl acetate (3x). The combined organic phases are dried with magnesium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator. The residue is purified by preparative MPLC (Biotage 40M cartridge, eluent: isohexane / ethyl acetate = 1/1). This gives 1.37 g (35% of theory) of crude product (82% purity (LC-MS)), which is reacted without further purification operation.
LC-MS (Method 3): R t = 1.92 min; MS (ESIpos): m / z = 309 [M + H] + . Example 14A Ethyl 2- (4-chlorophenyl) -4-ethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate
Figure 00340001

1.38 g (4.47 mmol) Beispiel 13A wird in 40 ml Tetrachlormethan gelöst und unter Argonatmosphäre mit 0.835 g (4.69 mmol) N-Bromsuccinimid, 0.054 mg (0.223 mmol) Dibenzoylperoxid und 6.18 g (44.69 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend wird bei Rückflußtemperatur 30 min gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit 100 ml Wasser versetzt und mit Dichlormethan (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Dann werden die flüchtigen Komponenten durch Destillation bei vermindertem Druck abgetrennt. Man erhält so 1.25 g (73% d. Th.) Rohprodukt in 80-%iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsoperation umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 307 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.34 (t, 3H), 1.42 (t, 3H), 2.83 (mz, 2H), 4.45 (q, 2H), 7.48 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 12.78 (sbr, 1H). Beispiel 15A 4-Chlor-2-(4-chlorphenyl)-6-ethylpyrimidin-5-carbonsäureethylester

Figure 00350001
1.38 g (4.47 mmol) of Example 13A is dissolved in 40 ml of tetrachloromethane and treated under argon atmosphere with 0.835 g (4.69 mmol) of N-bromosuccinimide, 0.054 mg (0.223 mmol) of dibenzoyl peroxide and 6.18 g (44.69 mmol) of potassium carbonate. The mixture is then stirred at reflux temperature for 30 min. After cooling, the batch is mixed with 100 ml of water and extracted with dichloromethane (3x). The combined organic phases are dried with magnesium sulfate. Then, the volatile components are separated by distillation under reduced pressure. This gives 1.25 g (73% of theory) of crude product in 80% purity (LC-MS), which is reacted without further purification operation.
LC-MS (Method 1): R t = 1.17 min; MS (ESIpos): m / z = 307 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.34 (t, 3H), 1.42 (t, 3H), 2.83 (mz, 2H), 4.45 (q, 2H), 7.48 (i.e. , 2H), 8.27 (d, 2H), 12.78 (sbr, 1H). Example 15A Ethyl 4-chloro-2- (4-chlorophenyl) -6-ethylpyrimidine-5-carboxylate
Figure 00350001

1.25 g (3.26 mmol) Beispiel 14A und 12.2 ml Phosphoxylchlorid werden 2h bei Rückflußtemperatur gerührt. Dann werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt und der Rückstand vorsichtig und unter Eiskühlung in Wasser aufgenommen. Anschließend wird mit 25%-iger wässriger Ammoniak-Lösung versetzt, dann mit IN Salzsäure neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert (3x). Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird der Ansatz am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mittels einer präparativen MPLC aufgereinigt (Biotage 40M Kartusche; Laufmittel: Isohexan/Essigsäureethylester = 7/3). Man erhält so 560 mg (52% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.32 min; MS (ESIpos): m/z = 325 [M]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.31 (t, 3H), 1.35 (t, 3H), 2.84 (q, 2H), 4.45 (q, 2H), 7.64 (d, 2H), 8.37 (d, 2H). Beispiel 16A 2-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-6-[(1-methylethyl)amino]pyrimidin-5-carbonsäureethylester

Figure 00350002
1.25 g (3.26 mmol) Example 14A and 12.2 ml of phosphoxyl chloride are stirred for 2 hours at reflux temperature. Then, the volatile components are separated on a rotary evaporator and the residue was added carefully and under ice cooling in water. Then it is mixed with 25% aqueous ammonia solution, then neutralized with 1N hydrochloric acid and extracted with dichloromethane (3x). The combined organic phases are dried with magnesium sulfate. Then the batch is concentrated on a rotary evaporator. The residue is purified by preparative MPLC (Biotage 40M cartridge, eluent: isohexane / ethyl acetate = 7/3). This gives 560 mg (52% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 3): R t = 3.32 min; MS (ESIpos): m / z = 325 [M] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.31 (t, 3H), 1.35 (t, 3H), 2.84 (q, 2H), 4.45 (q, 2H), 7.64 (i.e. , 2H), 8.37 (d, 2H). Example 16A Ethyl 2- (4-chlorophenyl) -4-ethyl-6 - [(1-methylethyl) amino] pyrimidine-5-carboxylate
Figure 00350002

100 mg (0.31 mmol) Beispiel 15A, 39 μl (0.46 mmol) Isopropylamin und 107 μl (0.77 mmol) Triethylamin werden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann über Nacht bei 80°C umgesetzt. Dann werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält so 42 mg (39% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.83 min; MS (ESIpos): m/z = 348 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 1.26 (d, 6H), 1.34 (t, 3H), 2.89 (q, 2H), 4.34 (q, 2H), 4.45 (mz, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 8.38 (d, 2H). Beispiel 17A 2-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-6-(prop-2-en-1-ylamino)pyrimidin-5-carbonsäureethylester

Figure 00360001
100 mg (0.31 mmol) of Example 15A, 39 .mu.l (0.46 mmol) of isopropylamine and 107 .mu.l (0.77 mmol) of triethylamine are dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran and then reacted at 80.degree. C. overnight. Then the volatile components are separated on a rotary evaporator. The residue is purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 → 90:10). This gives 42 mg (39% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 1): R t = 1.83 min; MS (ESIpos): m / z = 348 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 1.26 (d, 6H), 1.34 (t, 3H), 2.89 (q, 2H), 4.34 (q , 2H), 4.45 (mz, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 8.38 (d, 2H). Example 17A Ethyl 2- (4-chlorophenyl) -4-ethyl-6- (prop-2-en-1-ylamino) pyrimidine-5-carboxylate
Figure 00360001

100 mg (0.31 mmol) Beispiel 15A, 35 μl (0.46 mmol) Allylamin und 107 μl (0.77 mmol) Triethylamin werden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann über Nacht bei 80°C umgesetzt. Dann werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält so 70 mg (66% d. Tb.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.77 min; MS (ESIpos): m/z = 346 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 (t, 3H), 1.34 (t, 3H), 2.87 (q, 2H), 4.20 (mz, 2H), 4.35 (q, 2H), 5.12 (dd, 1H), 5.23 (dd, 1H), 5.99 (mz, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.02 (t, 1H), 8.37 (d, 2H). Beispiel 18A 2-(4-Chlorphenyl)-4-(diethylamino)-6-ethylpyrimidin-5-carbonsäureethylester

Figure 00360002
100 mg (0.31 mmol) of Example 15A, 35 μl (0.46 mmol) of allylamine and 107 μl (0.77 mmol) of triethylamine are dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran and then reacted at 80 ° C. overnight. Then the volatile components are separated on a rotary evaporator. The residue is purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 → 90:10). This gives 70 mg (66% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 1): R t = 1.77 min; MS (ESIpos): m / z = 346 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.25 (t, 3H), 1.34 (t, 3H), 2.87 (q, 2H), 4.20 (mz, 2H), 4.35 (q , 2H), 5.12 (dd, 1H), 5.23 (dd, 1H), 5.99 (mz, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.02 (t, 1H), 8.37 (d, 2H). Example 18A Ethyl 2- (4-chlorophenyl) -4- (diethylamino) -6-ethylpyrimidine-5-carboxylate
Figure 00360002

100 mg (0.31 mmol) Beispiel 15A, 48 μl (0.46 mmol) Diethylamin und 107 μl (0.77 mmol) Triethylamin werden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann über Nacht bei 80°C umgesetzt. Dann werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält so 90 mg (81% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.71 min; MS (ESIpos): m/z = 362 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 (t, 6H), 1.22 (t, 3H), 1.32 (t, 3H), 2.59 (q, 2H), 3.51 (q, 4H), 4.33 (q, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.33 (d, 2H). Beispiel 19A 2-(4-Chlorphenyl)-4-(cyclohexylamino)-6-ethylpyrimidin-5-carbonsäureethylester

Figure 00370001
100 mg (0.31 mmol) of Example 15A, 48 .mu.l (0.46 mmol) of diethylamine and 107 .mu.l (0.77 mmol) of triethylamine are dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran and then reacted at 80.degree. C. overnight. Then the volatile components are separated on a rotary evaporator. The residue is purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 → 90:10). This gives 90 mg (81% of theory) of the target compound.
LC-MS (method 1): R t = 1.71 min; MS (ESIpos): m / z = 362 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.17 (t, 6H), 1.22 (t, 3H), 1.32 (t, 3H), 2.59 (q, 2H), 3.51 (q , 4H), 4.33 (q, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.33 (d, 2H). Example 19A Ethyl 2- (4-chlorophenyl) -4- (cyclohexylamino) -6-ethylpyrimidine-5-carboxylate
Figure 00370001

100 mg (0.31 mmol) Beispiel 15A, 53 μl (0.46 mmol) Cyclohexylamin und 107 μl (0.77 mmol) Triethylamin werden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann über Nacht bei 80°C umgesetzt. Dann werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält so 43 mg (36% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 2.01 min; MS (ESIpos): m/z = 388 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.18–1.51 (m, 11H), 1.61 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.96 (mz, 2H), 2.91 (q, 2H), 4.17 (mz, 1H), 4.34 (q, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.36 (d, 2H). Beispiel 20A 2-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-6-piperidin-1-ylpyrimidin-5-carbonsäureethylester

Figure 00380001
100 mg (0.31 mmol) of Example 15A, 53 μl (0.46 mmol) of cyclohexylamine and 107 μl (0.77 mmol) of triethylamine are dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran and then reacted at 80 ° C. overnight. Then the volatile components are separated on a rotary evaporator. The residue is purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 → 90:10). This gives 43 mg (36% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 1): R t = 2.01 min; MS (ESIpos): m / z = 388 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.18-1.51 (m, 11H), 1.61 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.96 (mz, 2H), 2.91 (q, 2H), 4.17 (mz, 1H), 4.34 (q, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.36 (d, 2H). Example 20A Ethyl 2- (4-chlorophenyl) -4-ethyl-6-piperidin-1-yl-pyrimidine-5-carboxylate
Figure 00380001

100 mg (0.31 mmol) Beispiel 15A, 46 μl (0.46 mmol) Piperidin und 107 μl (0.77 mmol) Triethylamin werden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann über Nacht bei 80°C umgesetzt. Dann werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält so 123 mg (98% d. Tb.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.36 min; MS (ESIpos): m/z = 374 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.58 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 2.66 (q, 2H), 3.58 (mz, 4H), 4.32 (q, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.34 (d, 2H). Beispiel 21A 4-Ethyl-2-(4-methylphenyl)-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureethylester

Figure 00380002
100 mg (0.31 mmol) of Example 15A, 46 .mu.l (0.46 mmol) of piperidine and 107 .mu.l (0.77 mmol) of triethylamine are dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran and then reacted at 80.degree. C. overnight. Then the volatile components are separated on a rotary evaporator. The residue is purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 → 90:10). This gives 123 mg (98% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 3): R t = 3.36 min; MS (ESIpos): m / z = 374 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.58 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 2.66 (q , 2H), 3.58 (mz, 4H), 4.32 (q, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.34 (d, 2H). Example 21A Ethyl 4-ethyl-2- (4-methylphenyl) -6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
Figure 00380002

7.46 ml (19.98 mmol) Natriumethylat-Lösung (21 Gew-% in Ethanol) wird vorgelegt. Dann werden 1.47 g (10.99 mmol) 4-Methylbenzamidin in 50 ml Ethanol und 2.00 g (9.99 mmol) Propylidenmalonsäuredieethylester [ B. C. Ranu, R. Jana, Eur. J. Org. Chem. (2006) 3767–3770 ] unter Argonatmosphäre zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz eingeengt, in Wasser aufgenommen, mit 1N Salzsäure auf pH 4–5 eingestellt und anschließend mit Essigsäureethylester extrahiert (3x). Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mittels einer präparativen MPLC aufgereinigt (Biotage 40M Kartusche; Laufmittel: Isohexan/Essigsäureethylester = 1/1). Man erhält so 1.32 g (37% d. Th.) Rohprodukt (88%-ige Reinheit (LC-MS)), welches ohne weitere Reinigungsoperationen umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 289 [M + H]+. Beispiel 22A 4-Ethyl-2-(4-methylphenyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonsäureethylester

Figure 00390001
7.46 ml (19.98 mmol) of sodium ethylate solution (21% by weight in ethanol) is initially charged. Then 1.47 g (10.99 mmol) of 4-methylbenzamidine in 50 ml of ethanol and 2.00 g (9.99 mmol) of propylidenemalonic acid diester [ BC Ranu, R. Jana, Eur. J. Org. Chem. (2006) 3767-3770 ] was added under argon atmosphere. The reaction mixture is stirred for 2 h at reflux temperature. After cooling, the mixture is concentrated, taken up in water, adjusted to pH 4-5 with 1N hydrochloric acid and then extracted with ethyl acetate (3x). The combined organic phases are dried with magnesium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator. The residue is purified by preparative MPLC (Biotage 40M cartridge, eluent: isohexane / ethyl acetate = 1/1). This gives 1.32 g (37% of theory) of crude product (88% purity (LC-MS)), which is reacted without further purification operations.
LC-MS (Method 3): R t = 1.44 min; MS (ESIpos): m / z = 289 [M + H] + . Example 22A Ethyl 4-ethyl-2- (4-methylphenyl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate
Figure 00390001

1.32 g (4.58 mmol) Beispiel 21A werden in 40 ml Tetrachlormethan gelöst und unter Argon mit 0.856 g (4.81 mmol) N-Bromsuccinimid, 0.055 mg (0.229 mmol) Dibenzoylperoxid und 6.32 g (45.78 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend wird 30 min bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit 100 ml Wasser versetzt und mit Dichlormethan (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Dann werden die flüchtigen Komponenten durch Destillation bei vermindertem Druck abgetrennt. Man erhält so 1.31 g Rohprodukt, welches aus 2-[4-(Brommethyl)phenyl]-4-ethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonsäureethylester und der Zielsubstanz im Verhältnis 1.5:1 besteht. Das so gewonnene Rohmaterial wird in 40 ml Ethanol aufgenommen und unter Argon mit 26 mg (0.247 mmol) Palladium auf Kohle (10 w/w), als auch mit 779 mg (12.35 mmol) Ammoniumformiatversetzt. Anschließend wird 30 min bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird über Celite filtriert. Das so erhaltene Rohmaterial wird dann abschließend mittels einer präparativen MPLC aufgereinigt (Biotage 40M Kartusche; Laufmittel: Isohexan/Essigsäureethylester = 1/1). Man erhält so 450 mg (35% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.18 min; MS (ESIpos): m/z = 287 [M + H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.35 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 12.97 (sbr, 1H). Beispiel 23A 4-Chlor-6-ethyl-2-(4-methylphenyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester

Figure 00400001
1.32 g (4.58 mmol) of Example 21A are dissolved in 40 ml of tetrachloromethane and treated under argon with 0.856 g (4.81 mmol) of N-bromosuccinimide, 0.055 mg (0.229 mmol) of dibenzoyl peroxide and 6.32 g (45.78 mmol) of potassium carbonate. The mixture is then stirred at reflux temperature for 30 minutes. After cooling, the batch is mixed with 100 ml of water and extracted with dichloromethane (3x). The combined organic phases are dried with magnesium sulfate. Then, the volatile components are separated by distillation under reduced pressure. This gives 1.31 g of crude product which consists of ethyl 2- [4- (bromomethyl) phenyl] -4-ethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate and the target substance in a ratio of 1.5: 1. The crude material thus obtained is taken up in 40 ml of ethanol and placed under argon with 26 mg (0.247 mmol) of palladium on carbon (10 w / w), as well as with 779 mg (12.35 mmol) of ammonium formate. The mixture is then stirred at reflux temperature for 30 minutes. After cooling, it is filtered through Celite. The crude material thus obtained is finally purified by preparative MPLC (Biotage 40M cartridge, eluent: isohexane / ethyl acetate = 1/1). This gives 450 mg (35% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 3): R t = 2.18 min; MS (ESIpos): m / z = 287 [M + H] +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.21 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.35 (i.e. , 2H), 8.04 (d, 2H), 12.97 (sbr, 1H). Example 23A Ethyl 4-chloro-6-ethyl-2- (4-methylphenyl) pyrimidine-5-carboxylate
Figure 00400001

450 mg (1.60 mmol) Beispiel 22A und 5.96 ml Phosphoxylchlorid werden 2 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Der Ansatz wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand vorsichtig und unter Eiskühlung in Wasser aufgenommen. Anschließend wird mit 25%-iger wässriger Ammoniak-Lösung versetzt, dann mit 1N Salzsäure neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert (3x). Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Dann werden die flüchtigen Komponenten durch Destillation bei vermindertem Druck abgetrennt. Der Rückstand wird mittels einer präparativen MPLC aufgereinigt (Biotage 40M Kartusche; Laufmittel: Isohexan/Essigsäureethylester = 7/3). Man erhält so 421 mg (85% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.22 min; MS (ESIpos): m/z = 305 [M]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.30 (t, 3H), 1.35 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.82 (q, 2H), 4.44 (q, 2H), 7.38 (d, 2H), 8.27 (d, 2H). Beispiel 24A 4-(Diethylammno)-6-ethyl-2-(4-methylphenyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester

Figure 00400002
450 mg (1.60 mmol) of Example 22A and 5.96 ml of phosphoxyl chloride are stirred for 2 hours at reflux temperature. The batch is concentrated on a rotary evaporator and the residue is taken up in water while being cautiously cooled. It is then treated with 25% aqueous ammonia solution, then neutralized with 1N hydrochloric acid and extracted with dichloromethane (3x). The combined organic phases are dried with magnesium sulfate. Then, the volatile components are separated by distillation under reduced pressure. The residue is purified by preparative MPLC (Biotage 40M cartridge, eluent: isohexane / ethyl acetate = 7/3). This gives 421 mg (85% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 3): R t = 3.22 min; MS (ESIpos): m / z = 305 [M] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.30 (t, 3H), 1.35 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.82 (q, 2H), 4.44 (q , 2H), 7.38 (d, 2H), 8.27 (d, 2H). Example 24A Ethyl 4- (diethylammno) -6-ethyl-2- (4-methylphenyl) pyrimidine-5-carboxylate
Figure 00400002

100 mg (0.328 mmol) Beispiel 23A, 51 μl (0.492 mmol) Diethylamin und 114 μl (0.820 mmol) Triethylamin werden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann 3 h bei 80°C umgesetzt. Dann werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält so 78 mg (66% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.32 min; MS (ESIpos): m/z = 342 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 (t, 6H), 1.22 (t, 3H), 1.32 (t, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.58 (q, 2H), 3.50 (q, 4H), 4.32 (q, 2H), 7.30 (d, 2H), 8.23 (d, 2H). Beispiel 25A 4-Ethyl-6-[(1-methylethyl)amino]-2-(4-methylphenyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester

Figure 00410001
100 mg (0.328 mmol) of Example 23A, 51 μl (0.492 mmol) of diethylamine and 114 μl (0.820 mmol) of triethylamine are dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran and then reacted at 80 ° C. for 3 h. Then the volatile components are separated on a rotary evaporator. The residue is purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 → 90:10). This gives 78 mg (66% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 2): R t = 2.32 min; MS (ESIpos): m / z = 342 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.17 (t, 6H), 1.22 (t, 3H), 1.32 (t, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.58 (q , 2H), 3.50 (q, 4H), 4.32 (q, 2H), 7.30 (d, 2H), 8.23 (d, 2H). Example 25A Ethyl 4-ethyl-6 - [(1-methylethyl) amino] -2- (4-methylphenyl) pyrimidine-5-carboxylate
Figure 00410001

100 mg (0.328 mmol) Beispiel 23A, 42 μl (0.492 mmol) Diethylamin und 114 μl (0.820 mmol) Triethylamin werden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann 2 h bei 80°C umgesetzt. Dann werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält so 68 mg (62% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.66 min; MS (ESIpos): m/z = 328 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 1.26 (d, 6H), 1.34 (t, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.90 (q, 2H), 4.34 (q, 2H), 4.45 (mz, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 8.28 (d, 2H). Beispiel 26A 2-(4-Chlorphenyl)-4-(2-methylpropyl)-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester

Figure 00420001
100 mg (0.328 mmol) of Example 23A, 42 .mu.l (0.492 mmol) of diethylamine and 114 .mu.l (0.820 mmol) of triethylamine are dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran and then reacted at 80.degree. C. for 2 h. Then the volatile components are separated on a rotary evaporator. The residue is purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 → 90:10). This gives 68 mg (62% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 2): R t = 2.66 min; MS (ESIpos): m / z = 328 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 1.26 (d, 6H), 1.34 (t, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.90 (q , 2H), 4.34 (q, 2H), 4.45 (mz, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 8.28 (d, 2H). Example 26A 2- (4-Chloro-phenyl) -4- (2-methyl-propyl) -6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid, methyl ester
Figure 00420001

3.0 g (22.71 mmol) Malonsäuredimethylester, 2.15 g (24.98 mmol) 3-Methylbutanal, 0.22 ml (2.27 mmol) Piperidin und 0.13 ml (2.27 mmol) Essigsäure werden in 40 ml Dichlormethan gelöst und über Nacht am inversen Wasserabscheider bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Man erhält so (3-Methylbutyliden)-propansäuredimethylester, welcher ohne weitere Reingungsoperationen umgesetzt wird. Zu einer Mischung von 3.52 g (51.78 mmol) Natriumethylat und 5.44 g (24.48 mmol) 4-Chlorbenzamidin-Hydrochlorid in 50 ml Methanol werden unter Argonatmosphäre 5.18g (~25.89 mmol) des so gewonnenen Rohmaterials zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz eingeengt und mit Wasser versetzt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester und Dichlormethan extrahiert. Anschließend wird die organische Phase mit Wasser und mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält so 5.02 g (40% d. Tb.) Rohprodukt in 66%-iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsschritte umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.83 min; MS (EIpos): m/z = 323 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.93 (dd, 6H), 1.15–1.23 (dd, 1H), 1.46–1.53 (dd, 1H), 2.06 (sbr, 1H), 3.44 (d, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.93–4.00 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 11.15 (sbr, 1H). Beispiel 27A 2-(4-Chlorphenyl)-4-(2-methylpropyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester

Figure 00420002
Eine Mischung aus 5.02 g (10.27 mmol) Beispiel 26A, 1.83 g (10.27 mmol) N-Bromsuccinimid, 497 mg (2.05 mmol) Dibenzoylperoxid und 2.13 g (15.40 mmol) gemahlenes Kaliumcarbonat in 120 ml Dioxan wird unter Argonatmosphäre 3 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit einer gesättigten wässrigen Natriumthiosulfat-Lösung versetzt und anschließend eingeengt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase wird erst mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Es wird mit Natriumsulfat getrocknet: und eingeengt. Das Rohmaterial wird mit Acetonitril versetzt und die entstandenen Kristalle werden abgesaugt. Dann wird im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 1.47 g (40% d. Tb.) der Zielverbindung in 88%-iger Reinheit (LC-MS), welche ohne weitere Reinigungsschritte umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.02 min; MS (EIpos): m/z = 321 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.92 (d, 6H), 2.11–2.21 (m, 1H), 2.41 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.61 (d, 2H), 8.14 (d, 2H), 13.13 (sbr, 1H). Beispiel 28A 4-Chlor-2-(4-chlorphenyl)-6-(2-methylpropyl)pyrimidine-5-carbonsäuremethylester
Figure 00430001
3.0 g (22.71 mmol) of dimethyl malonate, 2.15 g (24.98 mmol) of 3-methylbutanal, 0.22 ml (2.27 mmol) of piperidine and 0.13 ml (2.27 mmol) of acetic acid are dissolved in 40 ml of dichloromethane and reacted overnight at the inverse water at reflux temperature. The volatile components are separated on a rotary evaporator. This gives (3-methylbutylidene) -propansäuredimethylester, which is reacted without further purification operations. To a mixture of 3.52 g (51.78 mmol) of sodium ethylate and 5.44 g (24.48 mmol) of 4-chlorobenzamidine hydrochloride in 50 ml of methanol are added under argon atmosphere 5.18 g (~ 25.89 mmol) of the crude material thus obtained. The reaction mixture is stirred overnight at reflux temperature. After cooling, the mixture is concentrated and treated with water. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate and dichloromethane. The organic phase is then washed with water and with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. This gives 5.02 g (40% of theory) of crude product in 66% purity (LC-MS), which is reacted without further purification steps.
LC-MS (method 2): R t = 1.83 min; MS (EIpos): m / z = 323 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.93 (dd, 6H), 1.15-1.23 (dd, 1H), 1.46-1.53 (dd, 1H), 2.06 (sbr, 1H) , 3.44 (d, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.93-4.00 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 11.15 (sbr, 1H). Example 27A 2- (4-Chloro-phenyl) -4- (2-methyl-propyl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylic acid, methyl ester
Figure 00420002
A mixture of 5.02 g (10.27 mmol) of Example 26A, 1.83 g (10.27 mmol) of N-bromosuccinimide, 497 mg (2.05 mmol) of dibenzoyl peroxide and 2.13 g (15.40 mmol) of ground potassium carbonate in 120 ml of dioxane is stirred under argon atmosphere for 3 hours at reflux temperature , After cooling, the mixture is treated with a saturated aqueous sodium thiosulfate solution and then concentrated. The aqueous phase is extracted with dichloromethane and the organic phase is washed first with water and then with a saturated aqueous sodium chloride solution. It is dried with sodium sulfate: and concentrated. The crude material is mixed with acetonitrile and the resulting crystals are filtered off with suction. Then it is dried under high vacuum to constant weight. This gives 1.47 g (40% of theory) of the target compound in 88% purity (LC-MS), which is reacted without further purification steps.
LC-MS (method 2): R t = 2.02 min; MS (EIpos): m / z = 321 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.92 (d, 6H), 2.11-2.21 (m, 1H), 2.41 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.61 (d, 2H), 8.14 (d, 2H), 13.13 (sbr, 1H). Example 28A 4-Chloro-2- (4-chlorophenyl) -6- (2-methylpropyl) pyrimidines-5-carboxylic acid, methyl ester
Figure 00430001

400 mg (~1.10 mmol) Beispiel 27A und 4.09 ml (43.89 mmol) Phosphoxylchlorid werden 1 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert. Der Rückstand wird mit einer Ammoniumhydroxid-Lösung (25%ig in Wasser) versetzt, mit 1 N Salzsäure auf pH 7 gestellt und anschließend mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält so 416 mg (98% d. Th.) Rohprodukt in 88%-iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsoperation umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.76 min; MS (EIpos): m/z = 339 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.93 (d, 6H), 2.20–2.29 (m, 1H), 2.68 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.64 (d, 2H), 8.36 (d, 2H). Beispiel 29A 2-(4-Chlorphenyl)-4-(diethylamin)-6-(2-methylpropyl)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester

Figure 00440001
400 mg (~ 1.10 mmol) of Example 27A and 4.09 ml (43.89 mmol) of phosphoxyl chloride are stirred for 1 h at reflux temperature. The reaction mixture is evaporated. The residue is mixed with an ammonium hydroxide solution (25% in water), adjusted to pH 7 with 1 N hydrochloric acid and then extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated. This gives 416 mg (98% of theory) of crude product in 88% purity (LC-MS), which is reacted without further purification operation.
LC-MS (Method 1): R t = 1.76 min; MS (EIpos): m / z = 339 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.93 (d, 6H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.68 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.64 (d, 2H), 8.36 (d, 2H). Example 29A Methyl 2- (4-chlorophenyl) -4- (diethylamine) -6- (2-methylpropyl) pyrimidine-5-carboxylate
Figure 00440001

Zu einer Lösung aus 60 mg (0.177 mmol) Beispiel 28A in 1.2 ml THF werden 19 mg (0.265 mmol) Diethylamin und 45 mg (0.442 mmol) Triethylamin zugegeben. Die Mischung wird über Nacht bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung weiter eingesetzt. Man erhält so 36 mg (54% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.79 min; MS (EIpos): m/z = 376 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.89 (d, 6H), 1.17 (t, 6H), 2.15–2.23 (m, 1H), 2.44 (d, 2H), 3.49 (q, 4H), 3.85 (s, 3H), 7.56 (d, 2H), 8.32 (d, 2H). Beispiel 30A 2-(4-Chlorphenyl)-4-(2-methylpropyl)-6-[(2-methylpropyl)amino]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester

Figure 00440002
19 mg (0.265 mmol) of diethylamine and 45 mg (0.442 mmol) of triethylamine are added to a solution of 60 mg (0.177 mmol) of Example 28A in 1.2 ml of THF. The mixture is stirred overnight at 80.degree. The reaction mixture is concentrated by rotary evaporation and used further without further work-up. This gives 36 mg (54% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 1): R t = 1.79 min; MS (EIpos): m / z = 376 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.89 (d, 6H), 1.17 (t, 6H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.44 (d, 2H), 3.49 (q, 4H), 3.85 (s, 3H), 7.56 (d, 2H), 8.32 (d, 2H). Example 30A 2- (4-Chloro-phenyl) -4- (2-methyl-propyl) -6 - [(2-methyl-propyl) -amino] -pyrimidine-5-carboxylic acid, methyl ester
Figure 00440002

Zu einer Lösung aus 60 mg (0.177 mmol) Beispiel 28A in 1.2 ml THF werden 19 mg (0.265 mmol) Isobutylamin und 45 mg (0.442 mmol) Triethylamin zugegeben. Die Mischung wird über Nacht bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung weiter eingesetzt. Man erhält so 41 mg (62% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.94 min; MS (EIpos): m/z = 376 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 0.93 (d, 2H), 1.93–2.00 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H), 2.73 (d, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.57 (d, 2H), 7.85 (t, 1H), 8.35 (d, 2H). Beispiel 31A 2-(4-Chlorphenyl)-4-(cyclopentylamino)-6-(2-methylpropyl)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester

Figure 00450001
19 mg (0.265 mmol) of isobutylamine and 45 mg (0.442 mmol) of triethylamine are added to a solution of 60 mg (0.177 mmol) of Example 28A in 1.2 ml of THF. The mixture is stirred overnight at 80.degree. The reaction mixture is concentrated by rotary evaporation and used further without further work-up. This gives 41 mg (62% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 1): R t = 1.94 min; MS (EIpos): m / z = 376 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 0.93 (d, 2H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H) , 2.73 (d, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.57 (d, 2H), 7.85 (t, 1H), 8.35 (d, 2H). Example 31A 2- (4-Chloro-phenyl) -4- (cyclopentylamino) -6- (2-methyl-propyl) -pyrimidine-5-carboxylic acid, methyl ester
Figure 00450001

Zu einer Lösung aus 60 mg (0.177 mmol) Beispiel 28A in 1.2 ml THF werden 23 mg (0.265 mmol) Cyclopentylamin und 45 mg (0.442 mmol) Triethylamin zugegeben. Die Mischung wird über Nacht bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung weiter eingesetzt. Man erhält so 43 mg (63% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.99 min; MS (EIpos): m/z = 388 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 1.48–1.76 (6H), 2.03–2.18 (3H), 2.74 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.48–4.56 (m, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 8.36 (d, 2H). Beispiel 32A 2-(4-Chlorphenyl)-4-(ethylamino)-6-(2-methylpropyl)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester

Figure 00460001
23 mg (0.265 mmol) of cyclopentylamine and 45 mg (0.442 mmol) of triethylamine are added to a solution of 60 mg (0.177 mmol) of Example 28A in 1.2 ml of THF. The mixture is stirred overnight at 80.degree. The reaction mixture is concentrated by rotary evaporation and used further without further work-up. This gives 43 mg (63% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 1): R t = 1.99 min; MS (EIpos): m / z = 388 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 1.48-1.76 (6H), 2.03-2.18 (3H), 2.74 (d, 2H), 3.86 (s , 3H), 4.48-4.56 (m, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 8.36 (d, 2H). Example 32A 2- (4-Chloro-phenyl) -4- (ethylamino) -6- (2-methyl-propyl) -pyrimidine-5-carboxylic acid, methyl ester
Figure 00460001

Zu einer Lösung aus 60 mg (0.177 mmol) Beispiel 28A in 1.2 ml THF werden 12 mg (0.265 mmol) Ethylamin und 45 mg (0.442 mmol) Triethylamin zugegeben. Die Mischung wird bei über Nacht 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung weiter eingesetzt. Man erhält so 32 mg (53% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.79 min; MS (EIpos): m/z = 348 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 1,21 (t, 3H), 2.08–2.19 (m, 1H), 2.70 (d, 2H), 2.54–3.60 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 7.58 (d, 2H), 7.74 (t, 1H), 8.36 (d, 2H). Beispiel 33A 2-(4-Chlorphenyl)-4-[(cyclopropylmethyl)amino]-6-(2-methylpropyl)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester

Figure 00460002
12 mg (0.265 mmol) of ethylamine and 45 mg (0.442 mmol) of triethylamine are added to a solution of 60 mg (0.177 mmol) of Example 28A in 1.2 ml of THF. The mixture is stirred at 80 ° C overnight. The reaction mixture is concentrated by rotary evaporation and used further without further work-up. This gives 32 mg (53% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 1): R t = 1.79 min; MS (EIpos): m / z = 348 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 1.21 (t, 3H), 2.08-2.19 (m, 1H), 2.70 (d, 2H) , 2.54-3.60 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 7.58 (d, 2H), 7.74 (t, 1H), 8.36 (d, 2H). Example 33A 2- (4-Chlorophenyl) -4 - [(cyclopropylmethyl) amino] -6- (2-methylpropyl) pyrimidine-5-carboxylic acid, methyl ester
Figure 00460002

Zu einer Lösung aus 60 mg (0.177 mmol) Beispiel 28A in 1.2 ml THF werden 19 mg (0.265 mmol) Cyclopropanmethylamin und 45 mg (0.442 mmol) Triethylamin zugegeben. Die Mischung wird über Nacht bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung weiter eingesetzt. Man erhält so 31 mg (47% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.88 min; MS (EIpos): m/z = 374 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.28–0.32 (m, 2H), 0.43–0.49 (m, 2H), 0.91 (d, 6H), 1.13–1.17 (m, 1H), 2.09–2.19 (m, 1H), 2.73 (d, 2H), 3.42 (dd, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.57 (d, 2H), 7.90 (t, 1H), 8.36 (d, 2H). Beispiel 34A 2-(4-Chlorphenyl)-4-[(1-methylethyl)amin]-6-(2-methylpropyl)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester

Figure 00470001
19 mg (0.265 mmol) of cyclopropanemethylamine and 45 mg (0.442 mmol) of triethylamine are added to a solution of 60 mg (0.177 mmol) of Example 28A in 1.2 ml of THF. The mixture is stirred overnight at 80.degree. The reaction mixture is concentrated by rotary evaporation and used further without further work-up. This gives 31 mg (47% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 1): R t = 1.88 min; MS (EIpos): m / z = 374 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.28-0.32 (m, 2H), 0.43-0.49 (m, 2H), 0.91 (d, 6H), 1.13-1.17 (m, 1H), 2.09-2.19 (m, 1H), 2.73 (d, 2H), 3.42 (dd, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.57 (d, 2H), 7.90 (t, 1H), 8.36 (i.e. , 2H). Example 34A 2- (4-Chloro-phenyl) -4 - [(1-methyl-ethyl) -amine] -6- (2-methyl-propyl) -pyrimidine-5-carboxylic acid, methyl ester
Figure 00470001

Zu einer Lösung aus 60 mg (0.177 mmol) Beispiel 28A in 1.2 ml THF werden 16 mg (0.265 mmol) Isopropylamin und 45 mg (0.442 mmol) Triethylamin zugegeben. Die Mischung wird 30 h bei 80°C gerührt. Dann werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und mehrmals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird aber Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel in Vakuum eingedampft und das Rohprodukt chromatograpisch an Kiesegel gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan). Man erhält so 35 mg (49% d. Tb.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.49 min; MS (EIpos): m/z = 362 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 1.25 (d, 6H), 2.10–2.18 (m, 1H), 2.73 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.23–4.51 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.35 (d, 2H). Ausführungsbeispiele: Beispiel 1 2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-6-[(1-methylethyl)amino]pyrimidin-5-carbonsäure-Hydrochlorid

Figure 00480001
To a solution of 60 mg (0.177 mmol) of Example 28A in 1.2 ml of THF are added 16 mg (0.265 mmol) of isopropylamine and 45 mg (0.442 mmol) of triethylamine. The mixture is stirred at 80 ° C for 30 h. Then the volatile components are separated on a rotary evaporator. The residue is taken up in ethyl acetate and washed several times with water. The organic phase is dried but magnesium sulfate, the solvent evaporated in vacuo and the crude product purified by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane). This gives 35 mg (49% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 3): R t = 3.49 min; MS (EIpos): m / z = 362 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 1.25 (d, 6H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.73 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.23-4.51 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.35 (d, 2H). Exemplary embodiments: Example 1 2- (4-Chlorophenyl) -4-methyl-6 - [(1-methylethyl) amino] pyrimidine-5-carboxylic acid hydrochloride
Figure 00480001

Zu einer Lösung aus 250 mg (0.749 mmol) Beispiel 6A in 15.6 ml Ethanol werden 7.5 ml (14.978 mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 h bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt und die flüchtigen Komponenten im Vakuum abdestilliert. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 195 mg (74% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 306 [M + H-HCl]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.27 (d, 6H), 2,68 (s, 3H), 4.45–4.52 (m, 1H), 7.58 (d, 2H), 8.35 (d, 2H), 8.63 (sbr). Beispiel 2 2-(4-Chlorphenyl)-4-[(cyclopropylmethyl)amino]-6-methylpyrimidin-5-carbonsäure-Hydrochlorid

Figure 00480002
To a solution of 250 mg (0.749 mmol) of Example 6A in 15.6 ml of ethanol is added 7.5 ml (14.978 mmol) of a 2M aqueous sodium hydroxide solution. The reaction mixture is stirred at 80 ° C for 6 h. For workup, the reaction mixture is adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid and the volatile components are distilled off in vacuo. The resulting crystals are filtered off and dried under high vacuum. This gives 195 mg (74% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 1): R t = 1.01 min; MS (ESIpos): m / z = 306 [M + H-HCl] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.27 (d, 6H), 2.68 (s, 3H), 4.45-4.52 (m, 1H), 7.58 (d, 2H) , 8.35 (d, 2H), 8.63 (sbr). Example 2 2- (4-Chlorophenyl) -4 - [(cyclopropylmethyl) amino] -6-methylpyrimidine-5-carboxylic acid hydrochloride
Figure 00480002

Zu einer Lösung aus 100 mg (0.289 mmol) Beispiel 7A in 6 ml Ethanol werden 2.9 ml (5.783 mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 h bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt und die flüchtigen Komponenten im Vakuum abdestilliert. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 83 mg (79% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 318 [M + H-HCl]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.29–0.33 (m, 2H), 0.46–0.51 (m, 2H), 1.14–1.19 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.48 (dd, 2H), 7.61 (d, 2H), 8.34 (d, 2H), 8.75 (sbr). Beispiel 3 2-(4-Chlorphenyl)-4-(diethylamino)-6-methylpyrimidin-5-carbonsäure-Hydrochlorid

Figure 00490001
To a solution of 100 mg (0.289 mmol) of Example 7A in 6 ml of ethanol is added 2.9 ml (5.783 mmol) of a 2M aqueous sodium hydroxide solution. The reaction mixture is stirred at 80 ° C for 6 h. For workup, the reaction mixture is adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid and the volatile components are distilled off in vacuo. The resulting crystals are filtered off and dried under high vacuum. This gives 83 mg (79% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 1): R t = 1.05 min; MS (ESIpos): m / z = 318 [M + H-HCl] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.29-0.33 (m, 2H), 0.46-0.51 (m, 2H), 1.14-1.19 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.48 (dd, 2H), 7.61 (d, 2H), 8.34 (d, 2H), 8.75 (sbr). Example 3 2- (4-Chlorophenyl) -4- (diethylamino) -6-methylpyrimidine-5-carboxylic acid hydrochloride
Figure 00490001

100 mg (0.287 mmol) Beispiel 9A werden in 6 ml Ethanol aufgenommen und mit 2.8 ml (5.75 mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 40 min bei 140°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 15 mg (28% d. Th.) der Zielverbindung.100 mg (0.287 mmol) Example 9A are taken up in 6 ml of ethanol and with 2.8 mL (5.75 mmol) of a 2M aqueous sodium hydroxide solution added. Subsequently, 40 min at 140 ° C in implemented a single-mode microwave (Emrys Optimizer). The approach is concentrated to pH 1 with 1N hydrochloric acid and the Residue by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, Gradient 90:10). This gives 15 mg (28% d. Th.) Of the target compound.

Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 25 mg (24% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.62 min; MS (ESIpos): m/z = 320 [M + H]+-HCl.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 (t, 6H), 2.38 (s, 3H), 3.57 (q, 4H), 7.55 (d, 2H), 8.31 (d, 2H), 13.58 (sbr, 1H). Beispiel 4 2-(4-Chlorphenyl)-4-(ethylamino)-6-(1-methylethyl)pyrimidin-5-carbonsäure-Hydrochlorid

Figure 00500001
The resulting crystals are filtered off and dried under high vacuum. This gives 25 mg (24% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 3): R t = 1.62 min; MS (ESIpos): m / z = 320 [M + H] + -HCl.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.19 (t, 6H), 2.38 (s, 3H), 3.57 (q, 4H), 7.55 (d, 2H), 8.31 (i.e. , 2H), 13:58 (sbr, 1H). Example 4 2- (4-Chlorophenyl) -4- (ethylamino) -6- (1-methylethyl) pyrimidine-5-carboxylic acid hydrochloride
Figure 00500001

55 mg (ca. 0.142 mmol) Beispiel 10A werden in 2 ml Ethanol aufgenommen und mit 1.4 ml (2.846 mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 20 min bei 140°C und dann 20 min bei 150°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt und der wässrige Rückstand aufgenommen und mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 15 mg (27% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 319 [M + H-HCl]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.20 (t, 3H), 1.22 (d, 6H), 3.51–3.59 (m, 2H), 3.65–3.72 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.97 (sbr, 1H), 8.38 (d, 2H), 13.59 (sbr, 1H). Beispiel 5 2-(4-Chlorphenyl)-4-(cyclopropylamino)-6-(1-methylethyl)pyrimidin-5-carbonsäure-Hydrochlorid

Figure 00500002
55 mg (about 0.142 mmol) of Example 10A are taken up in 2 ml of ethanol and admixed with 1.4 ml (2,846 mmol) of a 2M aqueous sodium hydroxide solution. The mixture is then reacted at 140 ° C. for 20 minutes and then at 150 ° C. for 20 minutes in a single-mode microwave (Emrys Optimizer). The mixture is concentrated and the aqueous residue is taken up and adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid. The resulting crystals are filtered off and dried under high vacuum. This gives 15 mg (27% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 1): R t = 1.46 min; MS (ESIpos): m / z = 319 [M + H-HCl] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.20 (t, 3H), 1.22 (d, 6H), 3.51-3.59 (m, 2H), 3.65-3.72 (m, 1H) , 7.57 (d, 2H), 7.97 (sbr, 1H), 8.38 (d, 2H), 13.59 (sbr, 1H). Example 5 2- (4-Chlorophenyl) -4- (cyclopropylamino) -6- (1-methylethyl) pyrimidine-5-carboxylic acid hydrochloride
Figure 00500002

80 mg (0.222 mmol) Beispiel 11A werden in 3 ml Ethanol aufgenommen und mit 2.2 ml (4.446 mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 20 min bei 140°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt und der wässrige Rückstand aufgenommen und mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 82 mg (91% d. Tb.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.89 min; MS (ESIpos): m/z = 332 [M + H-HCl]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.56–0.60 (m, 2H), 0.80–0.85 (m, 211), 1.22 (d, 6H), 2.98–3.03 (m, 1H), 3.61–3.66 (m, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.86 (sbr, 1H), 8.43 (d, 2H). Beispiel 6 2-(4-Chlorphenyl)-4-(methylamino)-6-(1-methylethyl)pyrimidin-5-carbonsäure-Hydrochlorid

Figure 00510001
80 mg (0.222 mmol) of Example 11A are taken up in 3 ml of ethanol and admixed with 2.2 ml (4.446 mmol) of a 2M aqueous sodium hydroxide solution. It is then reacted for 20 minutes at 140 ° C in a single-mode microwave (Emrys Optimizer). The mixture is concentrated and the aqueous residue is taken up and adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid. The resulting crystals are filtered off and dried under high vacuum. This gives 82 mg (91% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 3): R t = 2.89 min; MS (ESIpos): m / z = 332 [M + H-HCl] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.56-0.60 (m, 2H), 0.80-0.85 (m, 211), 1.22 (d, 6H), 2.98-3.03 (m, 1H), 3.61-3.66 (m, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.86 (sbr, 1H), 8.43 (d, 2H). Example 6 2- (4-Chlorophenyl) -4- (methylamino) -6- (1-methylethyl) pyrimidine-5-carboxylic acid hydrochloride
Figure 00510001

60 mg (0.180 mmol) Beispiel 12A werden in 2 ml Ethanol aufgenommen und mit 1.8 ml (3.595 mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 20 min bei 140°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt und der wässrige Rückstand aufgenommen und mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 60 mg (97% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.46 min; MS (ESIpos): m/z = 306 [M + H-HCl]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (d, 6H), 3.02 (d, 3H), 7.57 (d, 2H), 7.82 (sbr, 1H), 8.40 (d, 2H). Beispiel 7 2-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-6-[(1-methylethyl)amino]pyrimidin-5-carbonsäure

Figure 00510002
60 mg (0.180 mmol) of Example 12A are taken up in 2 ml of ethanol and admixed with 1.8 ml (3.595 mmol) of a 2M aqueous sodium hydroxide solution. It is then reacted for 20 minutes at 140 ° C in a single-mode microwave (Emrys Optimizer). The mixture is concentrated and the aqueous residue is taken up and adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid. The resulting crystals are filtered off and dried under high vacuum. This gives 60 mg (97% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 3): R t = 2.46 min; MS (ESIpos): m / z = 306 [M + H-HCl] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.22 (d, 6H), 3.02 (d, 3H), 7.57 (d, 2H), 7.82 (sbr, 1H), 8.40 (i.e. , 2H). Example 7 2- (4-Chlorophenyl) -4-ethyl-6 - [(1-methylethyl) amino] pyrimidine-5-carboxylic acid
Figure 00510002

42 mg (0.121 mmol) Beispiel 16A werden in 5 ml Ethanol aufgenommen und mit 193 mg (4.83 mmol) Natriumhydroxid versetzt. Nach Addition von ein paar Tropfen Wasser wird 2 h bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt, mit Wasser aufgenommen und mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Anschließend wird mit Essigsäureethyester extrahiert (3x). Dann werden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird am Rotationsverdampfer abgetrennt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 8 mg (21% d. Tb.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.12 min; MS (ESIpos): m/z = 320 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17–1.31 (m, 9H), 2.97 (q, 2H), 4.44 (mz, 1H), 7.58 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.38 (d, 2H), 13.57 (sbr, 1H). Beispiel 8 2-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-6-(prop-2-en-1-ylamino)pyrimidin-5-carbonsäure

Figure 00520001
42 mg (0.121 mmol) of Example 16A are taken up in 5 ml of ethanol and admixed with 193 mg (4.83 mmol) of sodium hydroxide. After addition of a few drops of water is reacted for 2 h at reflux temperature. The mixture is concentrated, taken up with water and adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid. Then it is extracted with Essigsäureethyester (3x). Then the combined organic phases are dried with magnesium sulfate. The solvent is removed on a rotary evaporator and the residue is purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, gradient 90:10). This gives 8 mg (21% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 3): R t = 2.12 min; MS (ESIpos): m / z = 320 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.17-1.31 (m, 9H), 2.97 (q, 2H), 4.44 (mz, 1H), 7.58 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.38 (d, 2H), 13.57 (sbr, 1H). Example 8 2- (4-Chlorophenyl) -4-ethyl-6- (prop-2-en-1-ylamino) pyrimidine-5-carboxylic acid
Figure 00520001

70 mg (0.202 mmol) Beispiel 17A werden in 5 ml Ethanol aufgenommen und mit 323 mg (8.10 mmol) Natriumhydroxid versetzt. Nach Addition von ein paar Tropfen Wasser wird 2 h bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt, mit Wasser aufgenommen und mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Anschließend wird mit Essigsäureethyester extrahiert (3x). Dann werden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Man erhält so 55 mg (86% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.71 min; MS (ESIpos): m/z = 318 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 (t, 3H), 2.97 (q, 2H), 4.22 (mz, 2H), 5.12 (dd, 1H), 5.23 (dd, 1H), 6.00 (mz, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.32–8.42 (m, 3H), 13.60 (sbr, 1H). Beispiel 9 2-(4-Chlorphenyl)-4-(diethylamino)-6-ethylpyrimidin-5-carbonsäure

Figure 00530001
70 mg (0.202 mmol) of Example 17A are taken up in 5 ml of ethanol and admixed with 323 mg (8.10 mmol) of sodium hydroxide. After addition of a few drops of water is reacted for 2 h at reflux temperature. The mixture is concentrated, taken up with water and adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid. Then it is extracted with Essigsäureethyester (3x). Then the combined organic phases are dried with magnesium sulfate. The solvent is separated on a rotary evaporator. This gives 55 mg (86% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 2): R t = 1.71 min; MS (ESIpos): m / z = 318 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.25 (t, 3H), 2.97 (q, 2H), 4.22 (mz, 2H), 5.12 (dd, 1H), 5.23 (dd , 1H), 6.00 (mz, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.32-8.42 (m, 3H), 13.60 (sbr, 1H). Example 9 2- (4-Chlorophenyl) -4- (diethylamino) -6-ethylpyrimidine-5-carboxylic acid
Figure 00530001

90 mg (0.249 mmol) Beispiel 18A werden in 5 ml Ethanol aufgenommen und mit 398 mg (9.95 mmol) Natriumhydroxid versetzt. Nach Addition von ein paar Tropfen Wasser wird über Nacht bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt, mit Wasser aufgenommen und mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Anschließend wird mit Essigsäureethyester extrahiert (3x). Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird abschließend mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 54 mg (65% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 334 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.16–1.26 (m, 9H), 2.65 (q, 2H), 3.57 (q, 4H), 7.56 (d, 2H), 8.33 (d, 2H), 13.59 (sbr, 1H). Beispiel 10 2-(4-Chlorphenyl)-4-(cyclohexylamino)-6-ethylpyrimidin-5-carbonsäure

Figure 00530002
90 mg (0.249 mmol) of Example 18A are taken up in 5 ml of ethanol and admixed with 398 mg (9.95 mmol) of sodium hydroxide. After addition of a few drops of water is reacted overnight at reflux temperature. The mixture is concentrated, taken up with water and adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid. Then it is extracted with Essigsäureethyester (3x). The combined organic phases are dried with magnesium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator. The residue is finally purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, gradient 90:10). This gives 54 mg (65% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 1): R t = 0.94 min; MS (ESIpos): m / z = 334 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.16-1.26 (m, 9H), 2.65 (q, 2H), 3.57 (q, 4H), 7.56 (d, 2H), 8.33 (d, 2H), 13.59 (sbr, 1H). Example 10 2- (4-Chlorophenyl) -4- (cyclohexylamino) -6-ethylpyrimidine-5-carboxylic acid
Figure 00530002

43 mg (0.111 mmol) Beispiel 19A werden in 5 ml Ethanol aufgenommen und mit 177 mg (4.43 mmol) Natriumhydroxid versetzt. Nach Addition von ein paar Tropfen Wasser wird über Nacht bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt, mit Wasser aufgenommen und mit 1N Salzsaure auf pH 1 gestellt. Anschließend wird mit Essigsäureethyester extrahiert (3x): Dann werden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 7 mg (18% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.53 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.20–1.51 (m, 9H), 1.60 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.96 (mz, 2H), 2.98 (q, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.30 (mz, 1H), 8.36 (d, 2H), 13.59 (sbr, 1H). Beispiel 11 2-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-6-piperidin-1-ylpyrimidin-5-carbonsäure

Figure 00540001
43 mg (0.111 mmol) of Example 19A are taken up in 5 ml of ethanol and admixed with 177 mg (4.43 mmol) of sodium hydroxide. After addition of a few drops of water is reacted overnight at reflux temperature. The mixture is concentrated, taken up in water and adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid. The mixture is then extracted with Essigsäureethyester (3x): Then the combined organic phases are dried with magnesium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator. The residue was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, gradient 90:10). This gives 7 mg (18% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 3): R t = 2.53 min; MS (ESIpos): m / z = 360 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.20-1.51 (m, 9H), 1.60 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.96 (mz, 2H), 2.98 (q, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.30 (mz, 1H), 8.36 (d, 2H), 13.59 (sbr, 1H). Example 11 2- (4-Chloro-phenyl) -4-ethyl-6-piperidin-1-yl-pyrimidine-5-carboxylic acid
Figure 00540001

126 mg (0.337 mmol) Beispiel 20A werden in 5 ml Ethanol aufgenommen und mit 539 mg (13.48 mmol) Natriumhydroxid versetzt. Nach Addition von ein paar Tropfen Wasser wird über Nacht bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt, mit Wasser aufgenommen und mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Anschließend wird mit Essigsäureethyester extrahiert (3x) und die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösemittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Man erhält so 104 mg (87% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.82 min; MS (ESIpos): m/z = 346 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.53–1.73 (m, 6H), 2.73 (q, 2H), 3.65 (mz, 4H), 7.57 (d, 2H), 8.34 (d, 2H), 13.51 (sbr, 1H). Beispiel 12 4-(Diethylamino)-6-ethyl-2-(4-methylphenyl)pyrimidin-5-carbonsäure

Figure 00550001
126 mg (0.337 mmol) of Example 20A are taken up in 5 ml of ethanol and admixed with 539 mg (13.48 mmol) of sodium hydroxide. After addition of a few drops of water is reacted overnight at reflux temperature. The mixture is concentrated, taken up with water and adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid. It is then extracted with Essigsäureethyester (3x) and the combined organic phases are dried with magnesium sulfate. Then the solvent is separated on a rotary evaporator. This gives 104 mg (87% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 3): R t = 1.82 min; MS (ESIpos): m / z = 346 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.53-1.73 (m, 6H), 2.73 (q, 2H), 3.65 (mz, 4H), 7.57 (d, 2H), 8.34 (d, 2H), 13.51 (sbr, 1H). Example 12 4- (Diethylamino) -6-ethyl-2- (4-methylphenyl) pyrimidine-5-carboxylic acid
Figure 00550001

78 mg (0.228 mmol) Beispiel 24A werden in 3 ml Ethanol aufgenommen und mit 365 mg (9.14 mmol) Natriumhydroxid versetzt. Anschließend wird über Nacht bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Da der Umsatz unvollständig verbleibt, wird 15 min bei 140°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) temperiert. Der Ansatz wird eingeengt, mit Wasser aufgenommen und mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Anschließend wird mit Essigsäureethyester extrahiert (3x). Dann werden die vereinigten organischen Phasen mit: Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird am Rotationsverdampfer abgetrennt. Abschließend wird am Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 60 mg (80% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.60 min; MS (ESIpos): m/z = 314 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.14–1.27 (m, 9H), 2.37 (s, 3H), 2.66 (q, 2H), 3.58 (q, 4H), 7.30 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 13.53 (sbr, 1H). Beispiel 13 4-Ethyl-6-[(1-methylethyl)amino]-2-(4-methylphenyl)pyrimidin-5-carbonsäure

Figure 00550002
78 mg (0.228 mmol) of Example 24A are taken up in 3 ml of ethanol and admixed with 365 mg (9.14 mmol) of sodium hydroxide. It is then reacted overnight at reflux temperature. Since the conversion remains incomplete, 15 min at 140 ° C in a single-mode microwave (Emrys Optimizer) tempered. The mixture is concentrated, taken up with water and adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid. Then it is extracted with Essigsäureethyester (3x). Then the combined organic phases are dried with: magnesium sulfate. The solvent is separated on a rotary evaporator. Finally, it is dried in a high vacuum. This gives 60 mg (80% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 3): R t = 1.60 min; MS (ESIpos): m / z = 314 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.14-1.27 (m, 9H), 2.37 (s, 3H), 2.66 (q, 2H), 3.58 (q, 4H), 7.30 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 13.53 (sbr, 1H). Example 13 4-Ethyl-6 - [(1-methylethyl) amino] -2- (4-methylphenyl) pyrimidine-5-carboxylic acid
Figure 00550002

68 mg (0.208 mmol) Beispiel 25A werden in 3 ml Ethanol aufgenommen und mit 332 mg (8.31 mmol) Natriumhydroxid versetzt. Nach Addition von ein paar Tropfen Wasser wird über Nacht bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt, mit Wasser aufgenommen und mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Anschließend wird mit Essigsäureethyester extrahiert (3x), die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösemittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Man erhält so 54 mg (87% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.82 min; MS (ESIpos): m/z = 300 [M + H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.26 (d, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.97 (q, 2H), 4.44 (mz, 1H), 7.31 (d, 2H), 8.17 (sbr, 1H), 8.28 (d, 2H), 13.47 (sbr, 1H). Beispiel 14 2-(4-Chlorphenyl)-4-(2-methylpropyl)-6-[(2-methylpropyl)amino]pyrimidin-5-carbonsäure-Hydrochlorid

Figure 00560001
68 mg (0.208 mmol) of Example 25A are taken up in 3 ml of ethanol and admixed with 332 mg (8.31 mmol) of sodium hydroxide. After addition of a few drops of water is reacted overnight at reflux temperature. The mixture is concentrated, taken up with water and adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid. It is then extracted with Essigsäureethyester (3x), the combined organic phases are dried with magnesium sulfate. Then the solvent is separated on a rotary evaporator. This gives 54 mg (87% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 3): R t = 1.82 min; MS (ESIpos): m / z = 300 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.26 (d, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.97 (q, 2H), 4.44 (m.p. , 1H), 7.31 (d, 2H), 8.17 (sbr, 1H), 8.28 (d, 2H), 13.47 (sbr, 1H). Example 14 2- (4-Chlorophenyl) -4- (2-methylpropyl) -6 - [(2-methylpropyl) amino] pyrimidine-5-carboxylic acid hydrochloride
Figure 00560001

41 mg (0.109 mmol) Beispiel 30A werden in 1.2 ml Dioxan aufgenommen und mit 2.2 ml (4.64 mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 40 min bei 150°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Dann wird mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, erneut mit Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethyester extrahiert (3x). Die organische Phase wird eingeengt. Man erhält so 16 mg (36% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.40 min; MS (EIpos): m/z = 362 [M + H-HCl]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 0.94 (d, 6H), 1.89–2.03 (m, 1H), 2.13–2.23 (m, 1H), 2.86 (d, 2H), 3.42 (dd, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.26 (sbr, 1H), 8.36 (d, 2H). Beispiel 15 2-(4-Chlorphenyl)-4-(cyclopentylamino)-6-(2-methylpropyl)pyrimidin-5-carbonsäure-Hydrochlorid

Figure 00570001
41 mg (0.109 mmol) of Example 30A are taken up in 1.2 ml of dioxane and admixed with 2.2 ml (4.64 mmol) of a 2M aqueous sodium hydroxide solution. It is then 40 min at 150 ° C in a single-mode microwave (Emrys Optimizer) implemented. The mixture is concentrated and the residue taken up in water. Then it is adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid. The resulting crystals are filtered off, re-absorbed with water and extracted with Essigsäureethyester (3x). The organic phase is concentrated. This gives 16 mg (36% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 1): R t = 1.40 min; MS (EIpos): m / z = 362 [M + H-HCl] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 0.94 (d, 6H), 1.89-2.03 (m, 1H), 2.13-2.23 (m, 1H) , 2.86 (d, 2H), 3.42 (dd, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.26 (sbr, 1H), 8.36 (d, 2H). Example 15 2- (4-Chlorophenyl) -4- (cyclopentylamino) -6- (2-methylpropyl) pyrimidine-5-carboxylic acid hydrochloride
Figure 00570001

41 mg (0.106 mmol) Beispiel 31A werden in 1.2 ml Dioxan aufgenommen und mit 2.1 ml (4.23 mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 40 min bei 150°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Dann wird mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, erneut mit Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethyester extrahiert (3x). Die organische Phase wird eingeengt. Man erhält so 21 mg (47% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.64 min; MS (EIpos): m/z = 374 [M + H-HCl]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 1.48–1.73 (m, 6H), 2.05–2.12 (m, 2H), 2.13–2.22 (m, 1H), 2.88 (d, 2H), 4.47–4.55 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.37 (d, 2H), 13.63 (sbr, 1H). Beispiel 16 2-(4-Chlorphenyl)-4-(ethylamino)-6-(2-methylpropyl)pyrimidin-5-carbonsäure-Hydrochlorid

Figure 00570002
41 mg (0.106 mmol) of Example 31A are taken up in 1.2 ml of dioxane and admixed with 2.1 ml (4.23 mmol) of a 2M aqueous sodium hydroxide solution. It is then 40 min at 150 ° C in a single-mode microwave (Emrys Optimizer) implemented. The mixture is concentrated and the residue taken up in water. Then it is adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid. The resulting crystals are filtered off, re-absorbed with water and extracted with Essigsäureethyester (3x). The organic phase is concentrated. This gives 21 mg (47% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 3): R t = 2.64 min; MS (EIpos): m / z = 374 [M + H-HCl] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 1.48-1.73 (m, 6H), 2.05-2.12 (m, 2H), 2.13-2.22 (m, 1H), 2.88 (d, 2H), 4.47-4.55 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.37 (d, 2H), 13.63 (sbr, 1H). Example 16 2- (4-Chlorophenyl) -4- (ethylamino) -6- (2-methylpropyl) pyrimidine-5-carboxylic acid hydrochloride
Figure 00570002

31 mg (0.089 mmol) Beispiel 32A werden in 1.0 ml Dioxan aufgenommen und mit 1.8 ml (3.565 mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 40 min bei 150°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Dann wird mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, erneut mit Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethyester extrahiert (3x). Die organische Phase wird eingeengt. Man erhält so 15 mg (45% d. Tb.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.14 min; MS (EIpos): m/z = 324 [M + H-HCl]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 1.21 (t, 3H), 2.12–2.28 (m, 111), 2.85 (d, 2H), 3.55–3.66 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.09 (sbr, 1H), 8.36 (d, 2H), 13.52 (sbr, 1H). Beispiel 17 2-(4-Chlorphenyl)-4-[(cyclopropylmethyl)amino]-6-(2-methylpropyl)pyrimidin-5-carbonsäure-Hydrochlorid

Figure 00580001
31 mg (0.089 mmol) of Example 32A are taken up in 1.0 ml of dioxane and admixed with 1.8 ml (3.565 mmol) of a 2M aqueous sodium hydroxide solution. It is then 40 min at 150 ° C in a single-mode microwave (Emrys Optimizer) implemented. The mixture is concentrated and the residue taken up in water. Then it is adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid. The resulting crystals are filtered off, re-absorbed with water and extracted with Essigsäureethyester (3x). The organic phase is concentrated. This gives 15 mg (45% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 3): R t = 2.14 min; MS (EIpos): m / z = 324 [M + H-HCl] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 1.21 (t, 3H), 2.12-2.28 (m, 1 1 1), 2.85 (d, 2H) , 3.55-3.66 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.09 (sbr, 1H), 8.36 (d, 2H), 13.52 (sbr, 1H). Example 17 2- (4-Chlorophenyl) -4 - [(cyclopropylmethyl) amino] -6- (2-methylpropyl) pyrimidine-5-carboxylic acid hydrochloride
Figure 00580001

30 mg (0.080 mmol) Beispiel 33A werden in 0.9 ml Dioxan aufgenommen und mit 1.6 ml (3.210 mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 40 min bei 150°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Dann wird mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, erneut mit Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethyester extrahiert (3x). Die organische Phase wird eingeengt. Man erhält so 16 mg (50% d. Tb.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.48 min; MS (EIpos): m/z = 360 [M + H-HCl]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.25–0.30 (m, 2H), 0.41–0.48 (m, 2H), 0.91 (d, 6H), 1.06–1.15 (m, 1H), 2.13–2.23 (m, 1H), 2.87 (d, 2H), 3.43 (dd, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.23 (sbr, 1H), 8.36 (d, 2H), 13.55 (sbr, 1H). Beispiel 18 2-(4-Chlorphenyl)-4-[(1-methylethyl)amin]-6-(2-methylpropyl)pyrimidin-5-carbonsäure-Hydrochlorid

Figure 00590001
30 mg (0.080 mmol) of Example 33A are taken up in 0.9 ml of dioxane and admixed with 1.6 ml (3.210 mmol) of a 2M aqueous sodium hydroxide solution. It is then 40 min at 150 ° C in a single-mode microwave (Emrys Optimizer) implemented. The mixture is concentrated and the residue taken up in water. Then it is adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid. The resulting crystals are filtered off, re-absorbed with water and extracted with Essigsäureethyester (3x). The organic phase is concentrated. This gives 16 mg (50% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 3): R t = 2.48 min; MS (EIpos): m / z = 360 [M + H-HCl] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.25-0.30 (m, 2H), 0.41-0.48 (m, 2H), 0.91 (d, 6H), 1.06-1.15 (m, 1H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.87 (d, 2H), 3.43 (dd, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.23 (sbr, 1H), 8.36 (d, 2H), 13.55 (sbr , 1H). Example 18 2- (4-Chlorophenyl) -4 - [(1-methylethyl) amine] -6- (2-methylpropyl) pyrimidine-5-carboxylic acid hydrochloride
Figure 00590001

33 mg (0.091 mmol) Beispiel 34A werden in 1.0 ml Dioxan aufgenommen und mit 1.8 ml (3.648 mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 40 min bei 150°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Dann wird mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt. Man erhält so 24 mg (68% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.38 min; MS (EIpos): m/z = 348 [M + H-HCl]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 1.26 (d, 6H), 2.13–2.23 (m, 1H), 2.87 (d, 2H), 4.37–4.47 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.00 (sbr, 1H), 8.36 (d, 2H), 13.57 (sbr, 1H). Beispiel 19 2-(4-Chlorphenyl)-4-(diethylamino)-6-(2-methylpropyl)pyrimidin-5-carbonsäure

Figure 00590002
33 mg (0.091 mmol) of Example 34A are taken up in 1.0 ml of dioxane and admixed with 1.8 ml (3.648 mmol) of a 2M aqueous sodium hydroxide solution. It is then 40 min at 150 ° C in a single-mode microwave (Emrys Optimizer) implemented. The mixture is concentrated and the residue taken up in water. Then it is adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid. The resulting crystals are filtered off with suction. This gives 24 mg (68% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 3): R t = 2.38 min; MS (EIpos): m / z = 348 [M + H-HCl] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 1.26 (d, 6H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.87 (d, 2H), 4.37 -4.47 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.00 (sbr, 1H), 8.36 (d, 2H), 13.57 (sbr, 1H). Example 19 2- (4-Chlorophenyl) -4- (diethylamino) -6- (2-methylpropyl) pyrimidine-5-carboxylic acid
Figure 00590002

36 mg (0.091 mmol) Beispiel 29A werden in 1.0 ml Dioxan aufgenommen und mit 1.9 ml (3.83 mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 40 min bei 150°C und 40 min bei 170°C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt und Rückstand mit Wasser aufgenommen. Dann wird mit 1N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugtund durch HPLC (Sunfire C 1, Laufmittel Acetonitril/0.2%ige wässrige TFA) gereinigt. Man erhält so 0.6 mg (2% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.20 min; MS (EIpos): m/z = 362 [M + H-HCl]+.36 mg (0.091 mmol) of Example 29A are taken up in 1.0 ml of dioxane and admixed with 1.9 ml (3.83 mmol) of a 2M aqueous sodium hydroxide solution. It is then reacted at 150 ° C for 40 minutes and at 170 ° C for 40 minutes in a single-mode microwave (Emrys Optimizer). The mixture is concentrated and residue is taken up in water. Then it is adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid. The resulting crystals are filtered off with suction and purified by HPLC (Sunfire C 1, eluent acetonitrile / 0.2% aqueous TFA). This gives 0.6 mg (2% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 2): R t = 2.20 min; MS (EIpos): m / z = 362 [M + H-HCl] + .

B. Bewertung der pharmakologischen WirksamkeitB. Evaluation of Pharmacological Activity

Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:The Pharmacological action of the invention Compounds can be shown in the following assays:

B-1: Zellulärer Transaktivierungs-Assay:B-1: Cellular Transactivation Assay:

  • a) Testprinzip: Ein zellulärer Assay wird eingesetzt zur Identifizierung von Aktivatoren des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors alpha (PPAR-alpha). Da Säugetierzellen verschiedene endogene nukleare Rezeptoren enthalten, die eine eindeutige Interpretation der Ergebnisse komplizieren könnten, wird ein etabliertes Chimärensystem eingesetzt, in dem die Liganden-Bindungsdomäne des humanen PPARα-Rezeptors an die DNA-Bindungsdomäne des Hefe-Transkriptionsfaktors GAL4 fusioniert wird. Die so entstehende GAL4-PPARα-Chimäre wird in CHO-Zellen mit einem Reporterkonstrukt co-transfiziert und stabil exprimiert.a) Test principle: A cellular assay is used to identify activators of the peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPAR-alpha). Because mammalian cells contain various endogenous nuclear receptors that provide a unique interpreta An established chimera system, in which the ligand-binding domain of the human PPARα receptor is fused to the DNA binding domain of the yeast transcription factor GAL4, is used to complicate the results. The resulting GAL4-PPARα chimera is co-transfected into CHO cells with a reporter construct and stably expressed.
  • b) Klonierung: Das GAL4-PPARα-Expressions-Konstrukt enthält die Ligandenbindungsdomäne von PPARα (Aminosäuren 167–468), welche PCR-amplifiziert wird und in den Vektor pcDNA3.1 hineinkloniert wird. Dieser Vektor enthält bereits die GAL4-DNA-Bindungsdomäne (Aminosäuren 1–147) des Vektors pFC2-dbd (Stratagene). Das Reporterkonstrukt, welches fünf Kopien der GAL4-Bindestelle vorgeschaltet vor einem Thymidinkinase-Promoter enthält, führt zur Expression der Firefly-Luciferase (Photinus pyralis) nach Aktivierung und Bindung von GAL4-PPARα.b) Cloning: The GAL4-PPARα expression construct contains the ligand binding domain of PPARα (amino acids 167-468) which is PCR amplified and into the vector pcDNA3.1 is cloned into it. This vector already contains the GAL4 DNA binding domain (amino acids 1-147) of the vector pFC2-dbd (Stratagene). The reporter construct, which five copies of the GAL4 binding site upstream of one Contains thymidine kinase promoter leads to expression the firefly luciferase (Photinus pyralis) after activation and binding of GAL4-PPARα.
  • c) Testablauf: CHO(chinese hamster ovary)-Zellen, die die oben beschriebene GAL4-PPARα-Chimäre und das Luciferase-Reportergenkonstrukt stabil exprimieren, werden am Tag vor dem Test in Medium (Optimem, GIBCO), 2% Aktivkohle-gereinigtes fötales Kälberserum (Hyclone), 1.35 mM Natriumpyruvat (GIBCO), 0.2% Natriumbicarbonat (GIBCO) mit 1 × 103 Zellen in 96-Loch-Mikrotiterplatten ausplattiert und in einem Zellinkubator (96% Luftfeuchtigkeit, 5% v/v CO2, 37°C) gehalten. Am Testtag werden die zu prüfenden Substanzen in oben genanntem Medium, allerdings ohne Zusatz von Kälberserum, aufgenommen und zu den Zellen hinzugegeben. Nach einer Stimulationszeit von 6 h wird die Luciferaseaktivität mit Hilfe einer Videokamera gemessen. Die gemessenen relativen Lichteinheiten ergeben in Abhängigkeit von der Substanzkonzentration eine sigmoide Stimulationskurve. Die Berechnung der EC50-Werte erfolgt mit Hilfe des Computerprogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).c) Test Procedure: CHO (Chinese hamster ovary) cells stably expressing the above-described GAL4-PPARα chimera and the luciferase reporter gene construct are in the medium (Optimem, GIBCO), 2% charcoal-purified fetal on the day before the test Calf serum (Hyclone), 1.35 mM sodium pyruvate (GIBCO), 0.2% sodium bicarbonate (GIBCO) with 1 x 10 3 cells plated in 96-well microtiter plates and in a cell incubator (96% humidity, 5% v / v CO 2 , 37 ° C) held. On the test day, the substances to be tested are taken up in the above-mentioned medium, but without the addition of calf serum, and added to the cells. After a stimulation time of 6 h, the luciferase activity is measured using a video camera. The measured relative light units result in a sigmoidal stimulation curve as a function of the substance concentration. The EC 50 values are calculated using the computer program GraphPad PRISM (version 3.02).

In der folgenden Tabelle sind die EC50-Werte repräsentativer Beispielverbindungen aufgeführt: Tabelle Beispiel Nr. EC50 [nM] 1 79 9 138 11 167 13 238 19 174 The following table lists the EC 50 values of representative example compounds: Table Example no. EC 50 [nM] 1 79 9 138 11 167 13 238 19 174

B-2: Fibrinogenbestimmung:B-2: fibrinogen determination:

Zur Bestimmung der Wirkung auf die Plasma-Fibrinogen-Konzentration werden männliche Wistar-Ratten oder NMRI-Mäuse für einen Zeitraum von 4–9 Tagen per Schlundsonden-Applikation oder über Futterbeimischung mit der zu untersuchenden Substanz behandelt. Anschließend wird in Terminalnarkose Citratblut durch Herzpunktion gewonnen. Die Plasma-Fibrinogen-Spiegel werden nach der Clauss-Methode [ A. Clauss, Acta Haematol. 17, 237–46 (1957) ] durch Messung der Thrombinzeit mit humanem Fibrinogen als Standard bestimmt.To determine the effect on the plasma fibrinogen concentration male Wistar rats or NMRI mice are treated for a period of 4-9 days by gavage or via feed admixture with the substance to be examined. Subsequently, in terminal anesthesia citrated blood is obtained by cardiac puncture. The plasma fibrinogen levels are calculated according to the Clauss method [ A. Clauss, Acta Haematol. 17, 237-46 (1957) ] by measuring the thrombin time with human fibrinogen as a standard.

B-3: Testbeschreibung zur Auffindung von pharmakologisch wirksamen Substanzen, die das Apoprotein A1 (ApoA1) und das HDL-Cholesterin (HDL-C) im Serum von transgenen Mäusen, die mit dem humanen ApoA1-Gen (hApoA1) transfiziert sind, erhöhen bzw. die Serumtriglyzeride (TG) senken:B-3: Test description for finding pharmacologically active substances containing the apoprotein A1 (ApoA1) and HDL cholesterol (HDL-C) in the serum of transgenic mice, which are transfected with the human ApoA1 gene (hApoA1) increase or serum triglycerides (TG) lower:

Die Substanzen, die auf ihre HDL-C erhöhende Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden männlichen transgenen hApoA1-Mäusen oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7–10, zugeordnet. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zweck werden die Testsubstanzen in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Ethanol + Kochsalzlösung (0.9%) im Verhältnis 1 + 1 + 8 oder in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Kochsalzlösung (0.9%) im Verhältnis 2 + 8 gelöst. Die Applikation der gelösten Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht mit einer Schlundsonde. Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Körpergewicht) ohne Testsubstanz erhalten.The Substances that affect their HDL-C increasing activity in vivo are to be examined male transgenic hApoA1 mice administered orally. The animals will become one Day before the start of the trial randomized groups with the same number of animals, usually n = 7-10, assigned. During the Throughout the experiment the animals have drinking water and food ad libitum to disposal. The substances are taken once a day Orally administered for 7 days. For this purpose, the test substances in a solution of Solutol HS 15 + ethanol + saline (0.9%) in the ratio 1 + 1 + 8 or in a solution from Solutol HS 15 + saline (0.9%) in the ratio 2 + 8 solved. The application of dissolved substances takes place in a volume of 10 ml / kg of body weight a gavage. As a control group, animals serve the same be treated, but only the solvent (10 ml / kg Body weight) without test substance.

Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung von ApoA1, Serumcholesterin, HDL-C und Serumtriglyzeriden (TG) Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen (Vorwert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation (am 8. Tag nach Behandlungsbeginn) wird jedem Tier zur Bestimmung der gleichen Parameter erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen. Die Blutproben werden zentrifugiert und nach Gewinnung des Serums werden TG, Cholesterin, HDL-C und humanes ApoA1 mit einem Cobas Integra 400 plus-Gerät (Cobas Integra, Fa. Roche Diagnostics GmbH, Mannheim) unter Verwendung der jeweiligen Kassetten (TRIGL, CHOL2, HDL-C und APOAT) bestimmt. HDL-C wird durch Gelfiltration und Nachsäulenderivatisierung mit MEGA Cholesterol-Reagens (Fa. Merck KGaA) analog zur Methode von Garber et al.[J. Lipid Res. 41, 1020-1026 (2000)] bestimmt.Before the first substance application, each mouse is used to determine ApoA1, serum cholesterol, HDL-C and serum triglycerides (TG) are drawn from blood by puncture of the retroorbital venous plexus (initial value). Subsequently, the animals are given the test substance for the first time with a gavage. 24 hours after the last substance application (on the 8th day after the start of treatment), each animal is again drawn by puncture of the retroorbital venous plexus to determine the same parameters. The blood samples are centrifuged and, after recovery of the serum, TG, cholesterol, HDL-C and human ApoA1 are incubated with a Cobas Integra 400 plus instrument (Cobas Integra, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim) using the respective cassettes (TRIGL, CHOL2, HDL-C and APOAT). HDL-C is purified by gel filtration and post-column derivatization with MEGA cholesterol reagent (Merck KGaA) analogous to Method of Garber et al. [J. Lipid Res. 41, 1020-1026 (2000)] certainly.

Die Wirkung der Testsubstanzen auf die HDL-C-, hApoA1- bzw. TG-Konzentrationen wird durch Subtraktion des Messwertes der 1. Blutentnahme (Vorwert) von dem Messwert der 2. Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differenzen aller HDL-C-, hApoA1- bzw. TG-Werte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Differenzen der Kontrollgruppe verglichen. Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität.The Effect of the test substances on HDL-C, hApoA1 or TG concentrations is determined by subtracting the measured value of the 1st blood sample (pre-value) determined from the reading of the second blood sample (after treatment). The differences of all HDL-C, hApoA1 and TG values become one Group averaged and with the mean of the differences of the control group compared. Statistical evaluation is done with Student's t-test after checking the variances Homogeneity.

Substanzen, die das HDL-C der behandelten Tiere, verglichen mit dem der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p < 0.05) um mindestens 20% erhöhen oder die TG statistisch signifikant (p < 0.05) um mindestens 25% senken, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.substances the HDL-C of the treated animals, compared to that of the control group, statistically significant (p <0.05) increase by at least 20% or the TG statistically significant (p <0.05) by at least 25% are considered pharmacologically effective.

B-4: DOCA/Salz-Modell:B-4: DOCA / salt model:

Die Verabreichung von Desoxycorticosteronacetat (DOCH) in Kombination mit einer Hochsalzdiät und einseitiger Nierenentfernung induziert bei der Ratte einen Hypertonus, der durch relativ niedrige Reninspiegel charakterisiert ist. Als Folge dieser endokrinen Hypertonie (DOCH ist eine direkte Vorstufe von Aldosteron) kommt es in Abhängigkeit von der gewählten DOCH-Konzentration zu einer Hypertrophie des Herzens und weiteren Endorgan-Schäden, z. B. der Niere, die u. a. durch Proteinurie und Glomerulosklerose charakterisiert sind. In diesem Rattenmodell lassen sich somit Testsubstanzen auf vorhandene antihypertrophe und Endorgan-schützende Wirkung hin untersuchen.The Administration of desoxycorticosterone acetate (DOCH) in combination with a high salt diet and unilateral kidney removal induces a hypertension in the rat which is characterized by relatively low Renin level is characterized. As a result of this endocrine hypertension (BUT is a direct precursor of aldosterone) it comes in dependence from the selected DOCH concentration to hypertrophy of the heart and other end organ damage, e.g. The kidney, the u. a. characterized by proteinuria and glomerulosclerosis. In this rat model, test substances can be applied to existing ones examine antihypertrophic and end organ protective effects.

Etwa 8 Wochen alte (Körpergewicht zwischen 250 und 300 Gramm), männliche Sprague Dawley (SD)-Ratten werden linksseitig uninephrektomiert. Dazu werden die Ratten mit 1.5–2%-igem Isofluran in einer Mischung aus 66% N2O und 33% O2 anästhesiert und die Niere über einen Flankenschnitt entfernt. Als spätere Kontrolltiere dienen sogenannte sham-operierte Tiere, denen keine Niere entfernt wird.About 8 weeks old (body weight between 250 and 300 grams), male Sprague Dawley (SD) rats are left uninephrectomized. For this purpose, the rats are anesthetized with 1.5-2% isoflurane in a mixture of 66% N 2 O and 33% O 2 and the kidney is removed via a flank incision. As a later control animals serve so-called sham-operated animals, which no kidney is removed.

Uninephrektomierte SD-Ratten erhalten 1% Natriumchlorid im Trinkwasser und einmal wöchentlich eine subkutane Injektion von Desoxycorticosteronacetat (gelöst in Sesamöl; Fa. Sigma) zwischen die Schulterblätter gespritzt (Hochdosis: 100 mg/kg/Woche s. c.; Normaldosis: 30 mg/kg/Woche s. c.).Uninephrectomized SD rats receive 1% sodium chloride in drinking water and once weekly Subcutaneous injection of desoxycorticosterone acetate (dissolved in sesame oil; Fa. Sigma) between the shoulder blades injected (high dose: 100 mg / kg / week, etc.), normal dose: 30 mg / kg / week s. c.).

Die Substanzen, die auf ihre protektive Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden per Gavage oder über das Futter (Fa. Ssniff) oder Trinkwasser verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert und Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 10, zugeordnet. Während des gesamten Versuchs steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 4–6 Wochen lang per Gavage, Futter oder Trinkwasser verabreicht. Als Plazebogruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber entweder nur das Lösungsmittel oder das Futter bzw. Trinkwasser ohne Testsubstanz erhalten.The Substances that are being tested for their protective effect in vivo should be, by gavage or on the food (Ssniff) or drinking water. The animals are randomized one day before the start of the experiment and groups with the same number of animals, as a rule n = 10. Throughout the experiment, the animals have drinking water and feed ad libitum available. The substances will be Once a day for 4-6 weeks by gavage, food or drinking water. The placebo group used are animals that treated the same way, but only the solvent or the feed or drinking water obtained without test substance.

Die Wirkung der Testsubstanzen wird durch Messung hämodynamischer Parameter [Blutdruck, Herzfrequenz, Inotropie (dp/dt), Relaxationszeit (tau), maximaler linksventrikulärer Druck, linksventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP)], Gewichtsbestimmung von Herz, Niere und Lunge, Messung der Proteinausscheidung sowie durch Messung der Genexpression von Biomarkern, (z. B. ANP, Atrial Natriuretic Peptide, und BNP, Brain Natriuretic Peptide) mittels RT/TaqMan-PCR nach RNA-Isolation aus kardialem Gewebe bestimmt.The Effect of the test substances is hemodynamic by measuring Parameters [blood pressure, heart rate, inotropy (dp / dt), relaxation time (tau), maximal left ventricular pressure, left ventricular enddiastolic pressure (LVEDP)], weight determination of heart, kidney and lung, measurement of protein excretion and by measuring the Gene expression of biomarkers, (eg ANP, atrial natriuretic peptides, and BNP, Brain Natriuretic Peptide) by RT / TaqMan PCR after RNA isolation determined from cardiac tissue.

Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität.The Statistical evaluation is done with Student's t-test after prior checking the variances on homogeneity.

B-5: Bestimmung der metabolischen StabilitätB-5: Determination of metabolic stability

Zur Bestimmung der metabolischen Stabilität von Testverbindungen werden diese in vitro mit Lebermikrosomen oder bevorzugt mit primären frischen Hepatozyten verschiedener Tierspezies (z. B. von Ratte und Hund) als auch humanen Ursprungs inkubiert, um Metabolitenprofile eines möglichst kompletten hepatischen Phase I- und Phase II-Metabolismus zu erhalten und zu vergleichen.To determine the metabolic stability of test compounds, these are used in vitro with liver microsomes or, preferably, with primary fresh hepatocytes of various animal species (eg from rat and Dog) as well as of human origin to obtain and compare metabolite profiles of as complete a hepatic phase I and phase II metabolism as possible.

Die Testverbindungen werden mit einer Konzentration von 10–20 μM inkubiert. Dazu werden Stammlösungen der Substanzen mit einer Konzentration von 1–2 mM in Acetonitril hergestellt und dann mit einer 1:100-Verdünnung in den Inkubationsansatz pipettiert. Die Lebermikrosomen werden in 50 mM Kaliumphosphat-Puffer (pH 7.4) mit und ohne NADPH-generierendem System, bestehend aus 1 mM NADP+, 10 mM Glucose-6-phosphat und 1 Einheit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase, bei 37°C inkubiert. Primäre Hepatozyten werden in Suspension in Williams E-Medium ebenfalls bei 37°C inkubiert. Nach einer Inkubationszeit von 0–4 Stunden werden die Inkubationsansätze mit Acetonitril abgestoppt (Endkonzentration ca. 30%) und das Protein bei ca. 15000 × g abzentrifugiert. Die so abgestoppten Proben werden entweder direkt analysiert oder bis zur Analyse bei –20°C gelagert.The test compounds are incubated at a concentration of 10-20 μM. For this purpose, stock solutions of the substances are prepared in a concentration of 1-2 mM in acetonitrile and then pipetted with a 1: 100 dilution in the incubation. Liver microsomes are incubated in 50 mM potassium phosphate buffer (pH 7.4) with and without NADPH-generating system consisting of 1 mM NADP + , 10 mM glucose-6-phosphate and 1 unit of glucose-6-phosphate dehydrogenase at 37 ° C incubated. Primary hepatocytes are also incubated in suspension in Williams E medium at 37 ° C. After an incubation period of 0-4 hours, the incubation approaches are stopped with acetonitrile (final concentration about 30%) and the protein is centrifuged off at about 15,000 × g. The thus stopped samples are either analyzed directly or stored at -20 ° C until analysis.

Die Analyse erfolgt mittels Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie mit Ultraviolett- und massenspektrometrischer Detektion (HPLC-UV-MS/MS). Dazu werden die Überstände der Inkubationsproben mit geeigneten C18-reversed-Phase-Säulen und variablen Eluenten-Gemischen aus Acetonitril und 10 mM wässriger Ammoniumformiat-Lösung chromatographiert. Die UV-Chromatogramme in Verbindung mit massenspektrometrischen MS/MS-Daten dienen zur Identifizierung und Strukturaufklärung der Metabolite.The Analysis is performed by high performance liquid chromatography with ultraviolet and mass spectrometric detection (HPLC-UV-MS / MS). To do this, the supernatants of the incubation samples with suitable C18 reversed-phase columns and variable Eluent mixtures of acetonitrile and 10 mM aqueous Ammonium formate solution chromatographed. The UV chromatograms in conjunction with mass spectrometric MS / MS data are used for Identification and structure elucidation of the metabolites.

C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische ZusammensetzungenC. Embodiments for pharmaceutical compositions

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:The Compounds according to the invention can converted into pharmaceutical preparations as follows become:

Tablette:Tablet:

Zusammensetzung:Composition:

100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.100 mg of the compound according to the invention, 50 mg lactose (Monohydrate), 50 mg corn starch (native), 10 mg polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.

Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm.

Herstellung:production:

Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.The Mixture of compound of the invention, lactose and starch is mixed with a 5% solution (m / m) of the PVP in water granulated. The granules will dry after drying mixed with the magnesium stearate for 5 minutes. This mixture will compressed with a standard tablet press (format of Tablet see above). As a guide for the compression a pressing force of 15 kN is used.

Oral applizierbare Suspension:Orally administrable suspension:

Zusammensetzung:Composition:

1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.1000 mg of the compound of the invention, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg of Rhodigel ® (xanthan gum of the firm FMC, Pennsylvania, USA) and 99 g of water.

Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.one Single dose of 100 mg of the compound of the invention correspond to 10 ml of oral suspension.

Herstellung:production:

Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.The Rhodigel is suspended in ethanol, the inventive Compound is added to the suspension. While stirring the addition of the water takes place. Until the completion of the swelling Rhodigels is stirred for about 6 h.

Oral applizierbare Lösung:Orally administrable solution:

Zusammensetzung:Composition:

500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.500 mg of the compound according to the invention, 2.5 g of polysorbate and 97 g of polyethylene glycol 400. A single dose of 100 mg of the Compound of the invention correspond to 20 g oral solution.

Herstellung:production:

Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.The Compound of the invention is in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate suspended with stirring. The stirring process is until complete dissolution continued the compound of the invention.

i.v.-Lösung:iv solution:

Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z. B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.The Compound of the invention is in a concentration below the saturation solubility in a physiological compatible solvents (eg isotonic Saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%). The solution will be filtered sterile and into sterile and pyrogen-free injection containers bottled.

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Claims (11)

Verbindung der Formel (I)
Figure 00680001
in welcher R1 für Wasserstoffoder (C1-C3)-Alkyl steht, R2 für (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, wobei (C1-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin (C3-C7)-Cycloalkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann, und wobei (C3-C7)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann, und wobei in allen genannten Cycloalkyl-Gruppen eine CH2-Einheit gegen Sauerstoff ausgetauscht sein kann, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Ring bilden, welcher seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann, R3 für (C1-C4)-Alkyl oder Cyclopropyl steht, wobei (C1-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, R4 für Wasserstoff oder Fluor steht, R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, R6 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Trifluormethoxy oder Methoxy steht, R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, wobei mindestens einer der Reste R4, R5, R6 und R7 von Wasserstoff verschieden ist, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.Compound of the formula (I)
Figure 00680001
in which R 1 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl, R 2 is (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -alkenyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl wherein (C 1 -C 6 ) -alkyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy, trifluoromethoxy and (C 3 -C 7 ) cycloalkyl substituted in which (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl in turn having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, hydroxy, oxo, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl , (C 1 -C 4 ) -alkoxy and trifluoromethoxy, and wherein (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, hydroxy, oxo, (C 1 -C 4 ) Alkyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy and trifluoromethoxy, and wherein in each of said cycloalkyl groups a CH 2 unit may be replaced by oxygen, or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidine or piperidine ring, which in turn has 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and trifluoromethoxy, R 3 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or cyclopropyl, where (C 1 -C 4 ) -alkyl having 1 to 3 substituents selected independently of one another may be substituted the group of fluorine and (C 1 -C 4) -alkoxy, R 4 stands for hydrogen or fluorine, R 5 represents hydrogen, fluorine, chlorine or methyl, R 6 is hydrogen, halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, R 7 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl, wherein at least one of R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is different from hydrogen, and their salts, solvates and solvates of salts. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher R1 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht R2 für (C1-C6)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, wobei (C1-C6)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl substituiert sein kann, worin Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ihrerseits mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substitutiert sein können, und wobei Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substitutiert sein können, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Ring bilden, welcher seinerseits mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl und Ethyl substituiert sein kann, R3 für (C1-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht, R4 für Wasserstoff steht, R5 für Wasserstoff oder Fluor steht, R6 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht, R7 für Wasserstoff oder Methyl steht, wobei mindestens einer der Reste R5, R6 und R7 von Wasserstoff verschieden ist, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.A compound of the formula (I) according to Claim 1, in which R 1 is hydrogen, methyl or ethyl R 2 is (C 1 -C 6 ) -alkyl, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, where (C 1 -C 6 ) - Alkyl having a substituent selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl, in which cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl may in turn be substituted by a substituent selected from among fluorine, methyl, ethyl and trifluoromethyl, and where cyclopropyl, Cyclopentyl and cyclohexyl may be substituted with one substituent selected from the group fluorine, methyl, ethyl and trifluoromethyl, or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidine or piperidine ring, which in turn with can be a substituent selected from the group of fluorine, trifluoromethyl, methyl and ethyl substituted, R 3 stands for (C 1 -C 4) -alkyl or trifluoromethyl, R 4 f r is hydrogen, R 5 is hydrogen or fluorine, R 6 is hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl or methyl, R 7 is hydrogen or methyl, wherein at least one of R 5 , R 6 and R 7 is different from hydrogen, and their salts, solvates and solvates of the salts. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher R1 für Wasserstoff oder Ethyl steht, R2 für Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl oder Cyclopropylmethyl steht, R3 für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl steht, R4 für Wasserstoff steht, R5 für Wasserstoff steht, R6 für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht, R7 für Wasserstoff oder Methyl steht, wobei mindestens einer der Reste R6 und R7 von Wasserstoff verschieden ist, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.A compound of formula (I) according to claim 1 or 2 wherein R 1 is hydrogen or ethyl, R 2 is ethyl, iso-propyl, cyclopropyl or cyclopropylmethyl, R 3 is methyl, ethyl or iso -propyl, R 4 is hydrogen, R 5 is hydrogen, R 6 is hydrogen, chlorine or methyl, R 7 is hydrogen or methyl, wherein at least one of R 6 and R 7 is different from hydrogen, and their salts, solvates and solvates salts. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher R1 für Wasserstoff oder Ethyl steht, R2 für Ethyl, iso-Propyl, iso-Butyl oder Cyclopropylmethyl steht, R3 für iso-Butyl steht, R4 für Wasserstoff steht, R5 für Wasserstoff steht, R6 für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht, R7 für Wasserstoff oder Methyl steht, wobei mindestens einer der Reste R6 und R7 von Wasserstoff verschieden ist, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.A compound of the formula (I) according to claim 1 or 2, in which R 1 is hydrogen or ethyl, R 2 is ethyl, iso-propyl, iso-butyl or cyclopropylmethyl, R 3 is iso-butyl, R 4 is hydrogen R 5 is hydrogen, R 6 is hydrogen, chlorine or methyl, R 7 is hydrogen or methyl, wherein at least one of R 6 and R 7 is different from hydrogen, and their salts, solvates and solvates of the salts , Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
Figure 00710001
in welcher R3, R4, R5, R6 und R7 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, und R8 für (C1-C4)-Alkyl steht, mit Hilfe eines geeigneten Chlorierungsmittels, wie beispielsweise Phosphoroxychlorid, in eine Verbindung der Formel (III)
Figure 00720001
in welcher R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, überführt und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (N)
Figure 00720002
in welcher R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, zu Verbindungen der Formel (V)
Figure 00720003
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I)
Figure 00730001
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, überführt und die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.Process for the preparation of compounds of the formula (I) as defined in claims 1 to 4, characterized in that a compound of the formula (II)
Figure 00710001
in which R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 each have the meanings given in claims 1 to 4, and R 8 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, with the aid of a suitable chlorinating agent, such as For example, phosphorus oxychloride, in a compound of formula (III)
Figure 00720001
in which R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 each have the meanings given above, and then these in an inert solvent in the presence of a base with a compound of formula (N)
Figure 00720002
in which R 1 and R 2 each have the meanings given in claims 1 to 4, to give compounds of the formula (V)
Figure 00720003
in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 each have the meanings given above, and reacting these by basic or acidic hydrolysis into the carboxylic acids of the formula (I)
Figure 00730001
in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 each have the meanings given in claims 1 to 4, and the compounds of the formula (I) are optionally converted with the corresponding (i) Solvents and / or (ii) bases or acids to their solvates, salts and / or solvates of the salts. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.A compound of the formula (I) as claimed in any one of the claims 1 to 4, for the treatment and / or prophylaxis of diseases. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.Use of a compound of formula (I) as in one of claims 1 to 4 defined for the production a medicament for the treatment and / or prophylaxis of dyslipidaemias, Atherosclerosis and heart failure. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.Medicament containing a compound of the formula (I) as defined in any one of claims 1 to 4, in combination with an inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable excipient. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Diuretika, beta-Rezeptoren-Blocker, organische Nitrate und NO-Donatoren, ACE-Inhibitoren, Angiotensin AII-Antagonisten, Aldosteron- und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, Thrombozytenaggregationshemmer sowie Antikoagulantien.Medicament containing a compound of the formula (I) as defined in any one of claims 1 to 4, in combination selected with one or more further active ingredients from the group consisting of HMG-CoA reductase inhibitors, diuretics, beta-receptor blockers, organic nitrates and NO donors, ACE inhibitors, Angiotensin AII antagonists, aldosterone and mineralocorticoid receptor antagonists, Vasopressin receptor antagonists, antiplatelet agents as well as anticoagulants. Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.Medicament according to claim 8 or 9 for the treatment and / or prophylaxis of dyslipidaemias, arteriosclerosis and heart failure. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz in Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 8 bis 10 definiert.Method for the treatment and / or prophylaxis of Dyslipidaemias, arteriosclerosis and heart failure in Humans and animals using an effective amount at least a compound of formula (I) as in any one of the claims 1 to 4, or a drug as in any of the claims 8 to 10 defined.
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