DE102005042742A1 - Substituted imidazo [1,2b] pyridazines as kinase inhibitors, their production and use as pharmaceuticals - Google Patents

Substituted imidazo [1,2b] pyridazines as kinase inhibitors, their production and use as pharmaceuticals Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Inhibitoren für Kinasen, Verfahren zur Herstellung solcher Inhibitoren, Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Inhibitoren und Verwendungen solcher Inhibitoren.The invention relates to new inhibitors for kinases, processes for the production of such inhibitors, intermediates for the production of such inhibitors and uses of such inhibitors.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine, deren Herstellung und Verwendung als Medikament zur Behandlung verschiedener Erkrankungen.The present invention relates to novel substituted imidazo [1,2b] pyridazines, their preparation and use as a medicament for the treatment of various Diseases.

Die in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen eignen sich zur Inhibition von Kinasen, vorzugsweise Kinasen der Protein Kinase (PK) Familie und hier besonders zur Inhibition von Kinasen der PKC Sub-Familie, ganz besonders zur Inhibition der PKC theta Kinase. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als Kinase-Inhibitoren für die Behandlung von Erkrankungen, die auf eine Fehlfunktion einer solchen Kinase zurückzuführen sind, dies sind insbesondere immunologische und generelle entzündliche Prozesse sowie Transplantationen; vorzugsweise entzündliche Prozesse und Immunantworten, die das klinische Bild der akuten Dermatitis, der Kontakt-Dermatitis aber auch der Psoriasis aufweisen.The Compounds described in this invention are useful for inhibition of kinases, preferably kinases of the protein kinase (PK) family and here especially for the inhibition of kinases of the PKC subfamily, especially for the inhibition of PKC theta kinase. The present Compounds are useful as kinase inhibitors for the treatment of disorders that indicate a malfunction of such a kinase are due These are in particular immunological and general inflammatory Processes and transplants; preferably inflammatory Processes and immune responses that are the clinical picture of acute dermatitis, have contact dermatitis but also psoriasis.

Die Aktivierung von T-Zellen hängt von eine Serie von Wechselwirkungen zwischen Antigen-präsentierenden Zellen (APZ) und T-Zellen ab. Von zentraler Bedeutung ist hierbei die Präsentation von Antigen über MHC (major histon compatibility complex) Moleküle auf APZ dem T-Zell Rezeptor (TZR) auf T-Zellen gegenüber. Zusätzlich sind weitere Moleküle, wie die sogenannten kostimulierenden Moleküle (z.B. CD28) zur vollständigen Aktivierung von T-Zellen erforderlich. Die Summe der verschiedenen Aktivierungssignale führt letztendlich zu einer Regulierung der Transkription von Genen, die z.B. für Zellbotenstoffe (=Zytokine) kodieren. Ein Zytokin von zentraler Bedeutung in der Zellantwort ist Interleukin 2 (IL-2), welches wiederum andere T-Zellen zur Proliferation stimuliert und die adaptive Immunantwort weiter vorantreibt.The Activation of T cells depends from a series of interactions between antigen-presenting Cells (APC) and T cells. Of central importance here the presentation from antigen via MHC (major histone compatibility complex) molecules on APZ the T cell receptor (TCR) on T cells. additionally are other molecules, such as the so-called costimulatory molecules (e.g., CD28) for complete activation required by T cells. The sum of the different activation signals ultimately leads to regulate the transcription of genes, e.g. for cell messengers (= Cytokines) code. A cytokine of central importance in the Cell response is interleukin 2 (IL-2), which in turn is other T cells stimulated proliferation and the adaptive immune response continues drives.

In gesunden Individuen wird das T-Zellsystem durch eine Vielzahl von Mechanismen reguliert. Dies führt zu einer Immunantwort gegenüber Fremdantigen und einer Unterdrückung einer Immunantwort gegenüber Selbstantigen. Darüberhinaus wird eine Immunantwort nach erfolgreichen Effektorfunktionen wieder zurückreguliert. Bei nicht ausreichender Kontrolle dieser Mechanismen können dysregulierte T-Zellantworten mit verantwortlich sein, für die Entstehung einer Reihe von Erkrankungen, wie Autoimmunerkrankungen, entzündliche Erkrankungen, sowie Transplantat Abstoßungen. Auch in entzündlichen Hauterkrankungen, wie Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktallergie spielen T-Zellantworten eine zentrale Rolle im Krankheitsgeschehen.In Healthy individuals will experience the T cell system through a variety of Mechanisms regulated. this leads to to an immune response Foreign monsters and a suppression an immune response to self-antigen. Furthermore becomes an immune response after successful effector functions again back regulated. Inadequate control of these mechanisms may be dysregulated T-cell responses may be responsible for the emergence of a series of diseases, such as autoimmune diseases, inflammatory Diseases, as well as transplant rejections. Also in inflammatory Skin diseases, such as psoriasis, atopic dermatitis, contact allergy T cell responses play a central role in the disease process.

Untersuchungen der letzten Jahre bescheinigen der Familie der Protein Kinase C (PKC) eine wichtige Rolle in der T-Zellaktivierung bzw. T-Zellantwort (Newton 1997. Regulation of protein kinase C. Curr. Opin. Cell Biol. 9:161–167; Altman et al. 1990. Molecular events mediating T cell activation. Adv. Immunol. 48:227–360). Inhibition von PKC führt zu einer Hemmung der T-Zellaktivierung bzw. T-Zellantwort. Ferner konnte gezeigt werden, dass eine PKC-Defizienz in T-Zellen eine über den TZR getriggerte Proliferation von T-Zellen nur ungenügend zulässt.investigations In recent years, the family of protein kinase C has been certified (PKC) play an important role in T cell activation or T cell response (Newton 1997. Regulation of Protein Kinase C. Curr. Opin. Cell Biol. 9: 161-167; Altman et al. 1990. Molecular events mediating T cell activation. Adv. Immunol. 48: 227-360). inhibition from PKC to an inhibition of T cell activation or T cell response. Furthermore it could be shown that PKC deficiency in T cells is a TCR-triggered proliferation of T cells insufficient allows.

Die PKC Familie wird in mehrere Isoformen eingeteilt. Eine besondere Schlüsselrolle in der Regulation der T-Zellaktivierung besitzt die Ca2+-abhängige Isoform PKC-θ. Diese wird selektiv in der T-Zellen exprimiert und zu einem kleinen Teil in Zellen der Skelettmuskulatur (Meller et al. 1998. New perspectives on PKCθ, a member of the novel subfamily of protein kinase C. Stem Cells 16:178–192; Altman et al. 2000. Protein kinase C θ: a new essential superstar on the T-cell stage. Immunol. Today 21:567–573; Arendt et al. 2002. Protein kinase C-theta: signaling from the center of the T cell synapse. Current Opinion in Immunology. 14: 323–330). Während in primären humanen T-Zellen 7 verschiedene PKC Isoformen (α, δ, ε, ζ, η, θ und ι) exprimert werden, zeigt nur PKC-θ (nicht aber die anderen Isoformen) die Fähigkeit die zentralen Transkriptionsfaktoren AP-1 und NF-kappaB zu regulieren. Nach Stimulation des TZR und CD28 lokalisiert PKC-θ (nicht aber andere PKC isoformen) in sogenannten "Lipid rafts" in das Zentrum der Immunologischen Synapse wobei es unmittelbar an der Übertragung des Aktivierungssignals vom TZR an weitere Zielmoleküle der T-Zelle (über Phosphorylierungen dieser Moleküle) bis hin zu Transkriptionsfaktoren beteiligt ist (Baier-Bitterlich et al. 1996. Protein kinase C-theta isoenzyme selective stimulation of the transcription factor complex AP-1 in T lymphocytes. Mol. Cell. Biol. 16:1842–1850; Lin et al. 2000. Protein kinase C θ-participates in NF-kB activation induced by CD3-CD28 costimulation through selective activation of IkappaB kinase β. Mol. Cell. Biol. 20:2933–2940; Coudronniere et al. 2000. NF-kB activation induced by T cell receptor/CD28 costimulation is mediated by protein kinase C-θ. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:3394–3399).The PKC family is divided into several isoforms. A key role in the regulation of T cell activation is possessed by the Ca 2+ -dependent isoform PKC-θ. This is expressed selectively in the T cells and to a lesser extent in skeletal muscle cells (Meller et al., 1998. New perspectives on PKC, a member of the novel subfamily of protein kinase C. Stem Cells 16: 178-192, Altman et al., 2000. Protein kinase C: a new essential superstar on the T-cell stage, Immunol.Today 21: 567-573; Arendt et al., 2002. Protein kinase C-theta: signaling from the center of the T cell synapse, Current Opinion in Immunology 14: 323-330). While 7 different PKC isoforms (α, δ, ε, ζ, η, θ and ι) are expressed in primary human T cells, only PKC-θ (but not the other isoforms) shows the ability of the central transcription factors AP-1 and NF-kappaB regulate. Upon stimulation of the TCR and CD28, PKC-θ (but not other PKC isoforms) localizes into the center of the immunological synapse in so-called "lipid rafts", directly following the transfer of the activation signal from the TCR to other target T cell molecules (via phosphorylation of these Molecule) to transcription factors (Baier-Bitterlich et al., 1996. Protein kinase C-theta isoenzyme selective stimulation of the transcription factor complex AP-1 in T lymphocytes., Mol. Cell. Biol. 16: 1842-1850; Lin 2000. Protein kinase C θ participates in NF-κB activation induced by CD3-CD28 co-stimulation by selective activation of IkappaB kinase β, Mol. Cell. Biol. 20: 2933-2940; Coudronniere et al. kB activation induced by T cell receptor / CD28 co-stimulation is mediated by protein kinase C-. Proc Natl Acad Sci USA 97: 3394-3399).

PKC-θ stellt aufgrund dieser engen Verknüpfung mit dem TZR Signalweg ein interessantes Molekül in der Suche nach neuen therapeutischen Ansätzen zur Regulierung der adaptiven Immunantwort dar.PKC-θ provides because of this close link with the TZR signaling pathway an interesting molecule in the search for new therapeutic approaches for regulating the adaptive immune response.

Einen funktioneller Nachweis zur Schlüsselrolle dieses von PKC-θ in the T-Zellantwort konnte im besonderen durch die Generierung von sogenannten "knockout" Mäusen erbracht werden (Sun et al. 2000. PKCθ is required for TCR-induced NF-kappaB activation in mature but not immature T lymphocytes. Nature 404: 402–407; Pfeifhofer et al. 2003. Protein Kinase C theta affects calcium mobilization and NFAT cell activation in primary mouse T cells. J. Exp. Med. 197:1525–1535; Marsland et al. 2004. Protein Kinase C theta is critical for the development of in vivo T helper (TH)2 cell but not Th1 cell responses. J. Exp. Med. 200:181–189; Lin et al. 2000. Protein kinase C θ-participates in NF-kB activation induced by CD3-CD28 costimulation through selective activation of IkappaB kinase β. Mol. Cell. Biol. 20:2933–2940).a functional proof of the key role this from PKC-θ in the T cell response was able to provide in particular by the generation of so-called "knockout" mice (Sun et al., 2000. PKC required for TCR-induced NF-kappaB activation in mature but not immature T lymphocytes. Nature 404: 402-407; Pfeifhofer et al. 2003. Protein kinase C theta affects calcium mobilization and NFAT cell activation in primary mouse T cells. J. Exp. Med. 197: 1525-1535; Marsland et al. 2004. Protein Kinase C theta is critical for the development of in vivo T helper (TH) 2 cell but not Th1 cell responses. J. Exp. Med. 200: 181-189; Lin et al. 2000. Protein kinase C θ participates in NF-kB activation induced by CD3-CD28 co-stimulation through selective activation of IkappaB kinase β. Mol. Cell. Biol. 20: 2933-2940).

Diese Mäuse sind charakterisiert durch einen besonderen Phänotyp:

  • T-1) Verminderte Fähigkeit eine optimale Zellantwort auszuüben. T-Zellen zeigen einen stark nicht-reaktiven Phänotyp bis hin zur Immunsuppression.
  • 2) Bei Stimulation der T-Zellen über den TZR ist die nachgeschaltete Aktivierung von Transkriptionsfaktoren stark vermindert. IL-2 als Schlüsselzytokin in der T- Zellantwort wird nur vermindert gebildet. Zusätzlich ist die Fähigkeit der T-Zellen zu proliferieren signifikant gehemmt.
  • 3) Defekte betreffen nur reife T-Zellen, da unreife T-Zellen im Thymus einen normalen Phänotyp aufweisen.
  • 4) Diese Tiere sind charakterisiert durch eine stark verminderte in vivo T-Zellantwort vom T Helfer (TH) Typ 2 (TH2 Antwort = charakterisiert z.B. durch ein typisches TH2 Zytokin IL-4) gezeigt in TH2 Modellen zur Infektion mit Nematoden, Asthma Modellen und Hautentzündungsmodellen.
  • 5) Diese Mäuse zeigten sonst einen normalen Phänotyp und sind nicht generelll immunsupprimiert. Zudem ist die Fähigkeit zur Fortpflanzung nicht beeinträchtigt.
These mice are characterized by a particular phenotype:
  • T-1) Decreased ability to perform an optimal cellular response. T cells show a strong non-reactive phenotype, including immunosuppression.
  • 2) Upon stimulation of the T cells via the TCR, the downstream activation of transcription factors is greatly reduced. IL-2 as a key cytokine in the T cell response is formed only diminished. In addition, the ability of T cells to proliferate is significantly inhibited.
  • 3) Defects only affect mature T cells, as immature T cells in the thymus have a normal phenotype.
  • 4) These animals are characterized by a greatly reduced in vivo T-cell response of T helper (TH) type 2 (TH2 response = characterized by a typical TH2 cytokine IL-4) shown in TH2 models for infection with nematodes, asthma models and dermatitis models.
  • 5) These mice otherwise showed a normal phenotype and are not generally immunosuppressed. In addition, the reproductive ability is not impaired.

Aufgrund dieser besonderen Eigenschaften der knockout Maus ist zu erwarten, dass eine spezifische Hemmung von PKC-θ durch selektive Inhibitoren nur ein Arm der adaptiven Immunantwort hemmt (T-Zellen), während ein zweiter Arm des adaptiven Immunsystems, die B Zellen, nicht betroffen ist. Dies würde ein Vorteil gegenüber klassischen Immunsuppressiva (z.B. Cyclosporin A) bei der Therapie von entzündlichen Erkrankungen mit T-Zellbeteiligung (TH2-anhängige Erkrankungen [atopische Dermatitis, Asthma, etc] und aufgrund der zentralen Rolle von PKC-θ im TZR Signalweg auch TH1-Erkrankungen [Psoriasis, Rheumatoide Arthritis, Transplantatabstoßung, entzündliche Darmerkrankungen etc]) in der Pathogenese darstellen.by virtue of this particular characteristics of the knockout mouse is to be expected that a specific inhibition of PKC-θ by selective inhibitors only one arm of the adaptive immune response inhibits (T cells) while a second arm of the adaptive immune system, the B cells, not affected is. This would an advantage over classical immunosuppressants (e.g., cyclosporin A) in therapy of inflammatory Diseases with T-cell involvement (TH2-related diseases [atopic Dermatitis, asthma, etc] and due to the central role of PKC-θ in the TCR Pathway also TH1 diseases [psoriasis, rheumatoid arthritis, transplant rejection, inflammatory Intestinal diseases etc]) in the pathogenesis.

Aus einer einzigen Publikation (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2249–2252.) sind Pyrimidin-Derivate mit einem angehängten Imidazo[1,2b]pyridazin-Rest als Kinase-Inhibitoren bekannt. Diese Verbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen durch ihre Struktur, insbesondere dem Substitutionsmuster am Imidazo[1,2b]pyridazin-Ring.Out a single publication (Bioorg Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2249-2252.) are pyrimidine derivatives with an attached imidazo [1,2b] pyridazine residue known as kinase inhibitors. These compounds differ itself from the compounds according to the invention by their structure, in particular the substitution pattern on the imidazo [1,2b] pyridazine ring.

Es besteht nach wie vor ein großer Bedarf an wirkungsvollen Arzneimitteln zur Behandlung von immunologischen Erkrankungen.It is still a big one Need for effective drugs for the treatment of immunological Diseases.

Es wurde nun gefunden, dass substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine der allgemeinen Formel I, in der Allgemeine Formel I

Figure 00050001
Q Aryl oder Heteroaryl ist;
A und B gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus i) H, Hal, -OH, -NR3R4, -CN, oder -NO2, ii) optional einfach oder mehrfach mit Hal, -OH, C3-C6-Heterocycloalkyl, -NR3R4 oder -(CO)-NR3-L substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6-Heterocycloalkyl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und iii) -NR3(CO)-L, -NR3(CO)-NR3-L, -(CO)-R6, -O-(CH2)p-R6, -(CO)-(NR3)-L, -NR3(CS)-NR3R4, oder -O(CH2)p-Aryl sind, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können,
A und B ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen mit Q annelierten C5-C7-Cycloalky oder C5-C7-Heterocycloalkylring bilden, wobei letzterer zumindest ein Sauerstoff- oder ein Stickstoff-Atom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Sauerstoff-Stickstoff- oder Schwefelatome und/oder eine oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann,
p 0 bis 4 ist,
L optional einfach oder mehrfach mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkoxy, C1-C6-Alkoxyalkoxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder mit -NR3R4, substituiertes C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6-Heterocycloalkyl ist, wobei das C3-C6 Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann;
R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3R4, -NR3(CO)-L, oder -NR3COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R1 und R2 ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R1 und R2 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -Hal, -OH, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, -NR3R4, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -Hal, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R3 und R4 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H, jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R3 und R4 ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können (Anm.: s.o.), der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R3 und R4 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -Hal, -OH, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl oder mit -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -Hal, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R6 und R7 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H, jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6- Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können
sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze, wobei diese Verbindungen wirksame Verbindungen zur Inhibition der PKC theta darstellen und bei den oben aufgeführten Erkrankungen zum Einsatz kommen können.It has now been found that substituted imidazo [1,2b] pyridazines of the general formula I, in the general formula I
Figure 00050001
Q is aryl or heteroaryl;
A and B are the same or different and are selected from the group consisting of i) H, Hal, -OH, -NR 3 R 4 , -CN, or -NO 2 , ii) optionally mono- or polysubstituted with Hal, -OH, C3 -C6-heterocycloalkyl, -NR 3 R 4 or - (CO) -NR 3 -L substituted C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy, C3-C6-cycloalkyl or C3-C6-heterocycloalkyl, wherein the C3-C6 Heterocycloalkyl in the ring may optionally contain one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or - (SO 2 ) - groups and / or one or more double bonds, and iii ) -NR 3 (CO) -L, -NR 3 (CO) -NR 3 -L, - (CO) -R 6 , -O- (CH 2 ) p -R 6 , - (CO) - (NR 3 ) -L, -NR 3 (CS) -NR 3 R 4 , or -O (CH 2 ) p -aryl, where the substituents in the case of multiple substitution may be identical or different,
A and B in addition or alternatively to the above definition together form a C5-C7-cycloalky or C5-C7-heterocycloalkyl ring fused with Q, the latter containing at least one oxygen or one nitrogen atom in the ring and optionally additionally in or on the ring may contain a plurality of oxygen-nitrogen or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or - (SO 2 ) - groups and / or optionally one or more double bonds,
p is 0 to 4,
L is optionally mono- or polysubstituted by C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -hydroxyalkoxy, C 1 -C 6 -alkoxyalkoxy, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, or by -NR 3 R 4 , substituted C 1 -C 6 -alkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl or C 3 -C 6 heterocycloalkyl, where the C 3 -C 6 heterocycloalkyl in the ring optionally contains one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or - (SO 2 ) groups and / or or may contain one or more double bonds;
R 1 and R 2 are identical or different and are selected from the group consisting of j) -H and jj) optionally mono- or polysubstituted with -Hal, -OH, -CN, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, C 2 -C 6 -alkynyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, -S-C 1 -C 6 -alkyl, - (CO) -R 6 , -NR 3 R 4 , -NR 3 (CO) -L, or -NR 3 COOR 7 substituted C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-cycloalkyl, C3- C6 heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein the C3-C6 heterocycloalkyl in the ring optionally one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or -SO 2 - groups and / or may contain one or more double bonds, and wherein the substituents may be the same or different in the case of multiple substitution;
R 1 and R 2 can complementarily or alternatively to the above definition together form a C3-C6 heterocycloalkyl ring which contains at least one nitrogen atom in the ring and optionally additionally in the ring one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms and / or one or may contain several - (CO) - or - (SO 2 ) - groups and / or optionally one or more double bonds, wherein the ring formed by R 1 and R 2 optionally singly or multiply with -CN, -Hal, -OH, C1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 alkoxyalkyl, -NR 3 R 4 , -CONR 6 R 7 , - (CO) -R 6 or -COOR 7 and / or with optionally mono- or polysubstituted by -Hal, C1-C6-alkoxy or - (CO) -R 6 substituted aryl or heteroaryl may be substituted, wherein the substituents may be the same or different in the case of multiple substitution;
R 3 and R 4 are identical or different and are selected from the group consisting of j) -H, jj) optionally mono- or polysubstituted with -Hal, -OH, -CN, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, C 2 -C 6 -alkynyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, -NR 6 R 7 , -CONR 6 R 7 , - (CO) -R 6 or - COOR 7 substituted C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein the C3-C6 heterocycloalkyl optionally contain one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or -SO 2 - groups and / or one or more double bonds in the ring, and wherein the substituents may be the same or different when substituted several times;
R 3 and R 4 can additionally or alternatively to the above definition together form a C 3 -C 6 heterocycloalkyl ring (see above) which contains at least one nitrogen atom in the ring and optionally additionally in the ring one or more nitrogen, oxygen or Sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or - (SO 2 ) - groups and / or optionally one or more double bonds, wherein the ring formed by R3 and R4 optionally singly or multiply with -CN, -Hal, -OH, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, C 1 -C 6 -alkoxyalkyl or with -NR 6 R 7 , -CONR 6 R 7 , - (CO) -R 6 or -COOR 7 and / or may optionally be substituted by mono- or polysubstituted by -Hal, C 1 -C 6 -alkoxy or - (CO) -R 6 -substituted aryl or heteroaryl, where the substituents may be identical or different in the case of multiple substitution;
R 6 and R 7 are the same or different and are selected from the group consisting of j) -H, jj) optionally mono- or polysubstituted with -Hal, -OH, -CN, substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy , C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, where the C 3 -C 6 -heterocycloalkyl in the ring optionally contains one or more nitrogen, oxygen and / or Sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or -SO 2 - groups and / or may contain one or more double bonds, and, wherein the substituents may be the same or different with multiple substitution
as well as their isomers, diastereomers, enantiomers and salts, these compounds being effective compounds for the inhibition of PKC theta and can be used in the diseases listed above.

Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl, zu verstehen.Under Alkyl is in each case a straight-chain or branched alkyl radical, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, Octyl, nonyl and decyl, to understand.

Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy oder Decyloxy zu verstehen.Under Alkoxy is in each case a straight-chain or branched alkoxy radical, such as methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, Butyloxy, isobutyloxy, sec. Butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, Heptyloxy, octyloxy, nonyloxy or decyloxy to understand.

Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei beispielsweise folgenden Reste gemeint sind: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-1-en-1-yl, But-1-en-3-yl, But-3-en-1-yl, Allyl.The Alkenyl substituents are each straight-chain or branched, wherein For example, the following radicals are meant: vinyl, propen-1-yl, Propen-2-yl, but-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, but-2-en-1-yl, but-2-en-2-yl, 2-methylprop-2-en-1-yl, 2-methyl-prop-1-en-1-yl, But-1-en-3-yl, but-3-en-1-yl, allyl.

Unter Alkinyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkinyl-Rest zu verstehen, der 2 – 6, bevorzugt 2 – 4 C-Atome enthält. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Acetylenyl, Propin-1-yl, Propin-3-yl (Propargyl), But-1-in-1-yl, But-1-in-4-yl, But-2-in-1-yl, But-1-in-3-yl, 3-Methyl-but-1-in-3-yl.Under Alkynyl is in each case a straight-chain or branched alkynyl radical to understand the 2 - 6, preferably 2 - 4 Contains C atoms. For example, the following radicals may be mentioned: acetylenyl, propyn-1-yl, Propyn-3-yl (propargyl), but-1-yn-1-yl, but-1-yn-4-yl, but-2-yn-1-yl, But-1-yn-3-yl, 3-methylbut-1-yn-3-yl.

C3-C6-Heterocycloalkyl steht für einen 3-6 Kohlenstoffatome umfassenden Alkylring, wobei er das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-, -(CS)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten kann und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann.C3-C6 heterocycloalkyl is an alkyl ring containing 3-6 carbon atoms, wherein it contains the heterocycloalkyl in the ring at least one atom, identical or different, from the following group oxygen, sulfur or nitrogen and optionally substituted by one or more - (CO) -, - (CS) - or -SO 2 - groups may be interrupted in the ring and may optionally contain one or more double bonds in the ring and the ring itself may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents.

Als Heterocycloalkyl seien z. B. genannt: Oxiranyl, Oxethanyl, Dioxolanyl, Dithianyl, Dioxanyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Dihydrooxazolyl, Tetrahydrooxazolyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroisochinolinyl, Octahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Octahydrochinolinyl, Tetrahydroimidazolonyl, Pyrazolidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrolidonyl, Piperidinyl, Piperidonyl, Piperazinyl, Piperazinonyl, N-Methylpyrolidinyl, 2-Hydroxymethylpyrolidinyl, 3-Hydroxypyrolidinyl, N-Methylpiperazinyl, N-Benzyl-Piperazinyl, N-Acetylpiperazinyl, N-Methylsulfonylpiperazinyl, 4-Hydroxypiperidinyl, 4-Aminocarbonylpiperidinyl, 2-Hydroxyethylpiperidinyl, 4-Hydroxymethylpiperidinyl, Imidazolidinyl, Tetrahydroimidazolonyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, 1,1-Dioxothiomorpholinyl, Trithianyl, Tetrahydrotriazinthionyl, Triazinthionyl, Chinuclidinyl, Nortropinyl, Pydridonyl.When Heterocycloalkyl z. B. called: oxiranyl, oxethanyl, dioxolanyl, Dithianyl, dioxanyl, aziridinyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, dihydrooxazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydroisoquinolinyl, Octahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, octahydroquinolinyl, Tetrahydroimidazolonyl, pyrazolidinyl, pyrrolidinyl, pyrolidonyl, Piperidinyl, piperidonyl, piperazinyl, piperazinonyl, N-methylpyrrolidinyl, 2-Hydroxymethylpyrolidinyl, 3-hydroxypyrrolidinyl, N-methylpiperazinyl, N-benzyl-piperazinyl, N-acetylpiperazinyl, N-methylsulfonylpiperazinyl, 4-hydroxypiperidinyl, 4-aminocarbonylpiperidinyl, 2-hydroxyethylpiperidinyl, 4-hydroxymethylpiperidinyl, imidazolidinyl, Tetrahydroimidazolonyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,1-dioxothiomorpholinyl, Trithianyl, tetrahydrotriazine thionyl, triazine thionyl, quinuclidinyl, Nortropinyl, Pydridonyl.

Substituenten am Heterocycloalkylring können beispielsweise sein:
Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxyalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder C1-C6-Alkylthio substituiertes C1-C6-Alkyl
oder ein Substituent aus der Gruppe -(CO)-C1-C6-Alkyl, -(CO)-O-C1-C6-Alkyl, -(SO2)-C1-C6-Alkyl, -(SO2)-Phenyl, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl) etc.Substituents on the heterocycloalkyl ring can be, for example:
Cyano, halo, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkoxyalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, aryl or with optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxy or C 1 -C 6 -alkylthio-substituted C 1 -C 6 -alkyl
or a substituent from the group - (CO) -C 1 -C 6 -alkyl, - (CO) -OC 1 -C 6 -alkyl, - (SO 2 ) -C 1 -C 6 -alkyl, - (SO 2 ) -Phenyl, -NH 2 , -N (C 1 -C 6 -alkyl) 2 , -NH (C 1 -C 6 -alkyl), etc.

Unter Cycloalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, aber auch bicyclische Ringe oder tricyclische Ringe wie zum Beispiel Adamantanyl zu verstehen. Das Cycloalkyl kann gegebenenfalls auch benzokondensiert sein, wie z.B. (Tetralin)yl etc.Under Cycloalkyl are monocyclic alkyl rings such as cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, but also bicyclic To understand rings or tricyclic rings such as adamantanyl. The cycloalkyl may optionally also be benzo-fused, as e.g. (Tetralin) yl etc.

Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.Under Halogen is to be understood in each case fluorine, chlorine, bromine or iodine.

Der Heteroarylrest umfasst jeweils 5 – 16 Ringatome und kann anstelle des Kohlenstoffs ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel im Ring enthalten, und kann mono-, bi- oder tricyclisch sein, und kann zusätzlich jeweils benzokondensiert sein.Of the Heteroaryl group comprises 5 to 16 ring atoms each and may be substituted of the carbon one or more, identical or different heteroatoms, like oxygen, nitrogen or sulfur in the ring, and can mono-, bi- or tricyclic, and may additionally each benzo-fused be.

Beispielsweise seien genannt: Thienyl, Furanyl, Pyrroidinylyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, etc.; oder Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Chinolyl, Isochinolyl, etc.; oder Oxepinyl, Azocinyl, Indolizinyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, etc. und Benzoderivate davon; oder Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Xanthenyl, Tetralinyl, etc.For example may be mentioned: thienyl, furanyl, pyrridinyl, oxazolyl, thiazolyl, Imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, Thiadiazolyl, etc. and benzo derivatives thereof, such as. Benzofuranyl, Benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, indolyl, Isoindolyl, etc .; or pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, Triazinyl, etc. and benzo derivatives thereof, such as. , Quinolyl, isoquinolyl, Etc.; or oxepinyl, azocinyl, indolizinyl, indolyl, indolinyl, Isoindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, purinyl, etc. and benzo derivatives from that; or quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, Quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, Acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, xanthenyl, Tetralinyl, etc.

Bevorzugte Heteroarylreste sind zum Beispiel 5-Ringheteroaromaten, wie Thiophen, Furanyl, Oxazolyl, Thiazol, Imidazolyl und Benzoderivate davon und 6-Ring-Heteroaromaten, wie Pyridinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Benzoderivate davon.preferred Heteroaryl radicals are, for example, 5-ring heteroaromatics, such as thiophene, Furanyl, oxazolyl, thiazole, imidazolyl and benzo derivatives thereof and 6-membered heteroaromatic rings, such as pyridinyl, pyrimidinyl, triazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl and benzo derivatives thereof.

Der Arylrest umfasst jeweils 3-12 Kohlenstoffatome und kann jeweils benzokondensiert sein.Of the Aryl radical comprises each 3-12 carbon atoms and may each be benzo-condensed.

Beispielsweise seien genannt: Cyclopropenyl, Cyclopentadienyl, Phenyl, Tropyl, Cyclooctadienyl, Indenyl, Naphthyl, Azulenyl, Biphenyl, Fluorenyl, Anthracenyl, Tetralinyl etc.For example may be mentioned: cyclopropenyl, cyclopentadienyl, phenyl, tropyl, Cyclooctadienyl, indenyl, naphthyl, azulenyl, biphenyl, fluorenyl, Anthracenyl, tetralinyl etc.

Unter Isomeren sind chemische Verbindungen der gleichen Summenformel aber unterschiedlicher chemischer Struktur zu verstehen. Man unterscheidet im Allgemeinen Konstitutionsisomere und Stereoisomere.Isomers are to be understood as meaning chemical compounds of the same empirical formula but of different chemical structure. One distinguishes in general constitutional isomers and stereoisomes re.

Konstitutionsisomere besitzen die gleiche Summenformel, unterscheiden sich jedoch durch die Verknüpfungsweise ihrer Atome oder Atomgruppen. Hierzu zählen funktionelle Isomere, Stellungsisomere, Tautomere oder Valenzisomere.constitutionally have the same molecular formula, but differ by the way of linking their atoms or atomic groups. These include functional isomers, Positional isomers, tautomers or valence isomers.

Stereoisomere haben grundsätzlich die gleiche Struktur (Konstitution) – und damit auch die gleiche Summenformel – unterscheiden sich aber durch die räumliche Anordnung der Atome.stereoisomers basically have the same structure (constitution) - and thus the same empirical formula - different but through the spatial Arrangement of the atoms.

Man unterscheidet im allgemeinen Konfigurationsisomere und Konformationsisomere. Konfigurationsisomere sind Stereoisomere, die sich nur durch Bindungsbruch ineinander überführen lassen. Hierzu zählen Enantiomere, Diastereomere und E/Z (cis/trans) Isomere.you generally distinguishes configuration isomers and conformational isomers. Configuration isomers are stereoisomers that only undergo bond breaking can be converted into each other. These include enantiomers, Diastereomers and E / Z (cis / trans) isomers.

Enantiomere sind Stereoisomere, die sich wie Bild und Spiegelbild zueinander verhalten und keine Symmetrieebene aufweisen. Alle Stereoisomere, die keine Enantiomere sind, bezeichnet man als Diastereomere. Ein Spezialfall sind E/Z (cis/trans) Isomere an Doppelbindungen.enantiomers are stereoisomers that are like image and mirror image to each other behave and have no symmetry plane. All stereoisomers, which are not enantiomers are called diastereomers. One Special case are E / Z (cis / trans) isomers on double bonds.

Konformationsisomere sind Stereoisomere, die sich durch die Drehung von Einfachbindungen ineinander überführen lassen.conformers are stereoisomers resulting from the rotation of single bonds can be converted into each other.

Zur Abgrenzung der Isomerie-Arten voneinander siehe auch die IUPAC Regeln Sektion E (Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11–30.).to Differentiation of the isomerism types from each other see also the IUPAC rules Section E (Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30.).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, auch die Racemate und Enantiomeren. Hierunter sind auch Doppelbindungsisomeren zu verstehen.The Compounds of the invention of the general formula I also include the possible tautomeric forms and include the E or Z isomers or, if a chiral center is present, also the racemates and enantiomers. Below are Also to understand double bond isomers.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Solvaten, insbesondere von Hydraten vorliegen, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen demgemäß polare Lösungsmittel, insbesondere von Wasser, als Strukturelement des Kristallgitters der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Der Anteil an polarem Lösungsmittel, insbesondere Wasser kann in einem stöchiometrischen oder auch unstöchiometrischen Verhältnis vorliegen. Bei stöchiometrischen Solvaten, Hydraten spricht man auch von Hemi-, (Semi-), Mono-Sesqui-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta-, usw. Solvaten oder Hydraten.The Compounds of the invention can also in the form of solvates, in particular of hydrates, wherein the compounds of the invention accordingly polar Solvent, in particular of water, as a structural element of the crystal lattice the compounds of the invention contain. The proportion of polar solvent, especially water can be in a stoichiometric or unstoichiometric relationship available. At stoichiometric Solvates, hydrates are also called hemi, (semi-), mono-sesqui-, di-, tri-, Tetra-, penta-, etc. solvates or hydrates.

Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.is contain an acidic function, are as salts the physiological acceptable Salts of organic and inorganic bases suitable, such as the well soluble Alkali and alkaline earth salts and N-methyl-glucamine, dimethyl-glucamine, Ethyl glucamine, lysine, 1,6-hexadiamine, ethanolamine, glucosamine, Sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane, aminopropanediol, Sovak base, 1-amino-2,3,4-butanetriol.

Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure u.a.is contain a basic function, are the physiologically acceptable Salts of organic and inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid and the like are suitable.

Bevorzugt aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen, in denen R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3R4, -NR3(CO)-L, oder -NR3COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können. Q, A, B, R3, R4, R6, R7, p und L können dabei wie vorstehend definiert variiert sein.Preferred compounds of the general formula I are those compounds in which R 1 and R 2 are identical or different and are selected from the group consisting of j) -H and jj) optionally mono- or polysubstituted with -Hal, -OH, - CN, C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-hydroxyalkyl, C3-C6-cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, C2-C6-alkynyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, -S-C1-C6- Alkyl, - (CO) -R 6 , -NR 3 R 4 , -NR 3 (CO) -L, or -NR 3 COOR 7 substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, where the C 3 -C 6 -heterocycloalkyl in the ring optionally has one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or one or more - ( CO) - or -SO 2 - groups and / or may contain one or more double bonds, and, wherein the substituents may be the same or different with multiple substitution. Q, A, B, R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , p and L can be varied as defined above.

Des Weiteren bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6- Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryloxy, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3R4, -NR3(CO)-L, oder -NR3COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei die in jj) definierte Gruppe Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, sofern es sich nicht um Alkyl handelt, und wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können. Q, A, B, R3, R4, R6, R7, p und L können dabei wie vorstehend definiert variiert sein.Further preferred are those compounds of general formula I in which R 1 and R 2 are the same or different and are selected from the group consisting of j) -H and jj) optionally mono- or polysubstituted with -Hal, -OH, -CN , C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, C2-C6 alkynyl, aryloxy, -S-C1-C6 alkyl, - (CO ) -R 6 , -NR 3 R 4 , -NR 3 (CO) -L, or -NR 3 COOR 7 substituted C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl , C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, where the C 3 -C 6 -heterocycloalkyl in the ring optionally contains one or more nitrogen, Oxygen and / or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or -SO 2 - groups and / or may contain one or more double bonds, wherein the defined in jj) group aryl or heteroaryl may be substituted, if it is not alkyl, and wherein the substituents may be the same or different when substituted several times. Q, A, B, R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , p and L can be varied as defined above.

Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Q ist: -OH, -Hal, -CN, alkyl, -OR6, oder -NR3R4 substituiertes Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiophenyl, Furyl, Imidazolyl, oder Pyrazolyl, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryloxy, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3R4, -NR3(CO)-L, oder -NR3COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei die in jj) definierte Gruppe Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, sofern es sich nicht um Alkyl handelt, und wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können. R3, R4, R6, R7, p und L können dabei wie vorstehend definiert variiert sein.Further preferred are those compounds of the general formula I in which Q is -OH, -Hal, -CN, alkyl, -OR 6 , or -NR 3 R 4 substituted phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiophenyl, furyl, imidazolyl, or Pyrazolyl wherein R 1 and R 2 are the same or different and are selected from the group consisting of j) -H and jj) optionally mono- or polysubstituted with -Hal, -OH, -CN, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 Alkoxy, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 heterocycloalkyl, C 2 -C 6 alkynyl, aryloxy, -S-C 1 -C 6 alkyl, - (CO) -R 6 , -NR 3 R 4 , -NR 3 (CO) -L, or -NR 3 COOR 7 substituted C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein the C3-C6 heterocycloalkyl in the ring optionally contains one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or -SO 2 - groups and / or may contain one or more double bonds, the group defined in jj) being substituted by aryl or heteroaryl n can, if it is not alkyl, and wherein the substituents with multiple substitution may be the same or different. R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , p and L can be varied as defined above.

Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -H, mit NR3R4 substituiertes C1-C4 Alkyl, optional zusätzlich ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3(CO)-L, oder -NR3COOR7 substituiert, optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3(CO)-L, -NR3R4, oder -NR3COOR7 substituiertes C5-C6-Cycloalkyl, C5-C6-Heterocycloalkyl, wobei R3 und R4 optional, gleich oder verschieden, C1-C6-Alkyl sein können, wobei R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und wobei R6 und R7, gleich oder verschieden, -H, -OH, C1-C6-Alkoxy, oder C1-C3 Alkyl ist.Preference is furthermore given to those compounds of the general formula I in which R 1 and R 2 are identical or different and are selected from the group consisting of -H, C 1 -C 4 -alkyl substituted by NR 3 R 4 , optionally additionally mono- or polysubstituted with - Hal, -OH, -CN, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, C 2 -C 6 -alkynyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, S-C 1 -C 6 -alkyl, - (CO) -R 6 , -NR 3 (CO) -L, or -NR 3 COOR 7 substituted, optionally mono- or polysubstituted by -Hal, -OH, -CN, Cl- C6-alkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-hydroxyalkyl, C3-C6-cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, C2-C6-alkynyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, -S-C1-C6-alkyl, - ( CO) -R 6 , -NR 3 (CO) -L, -NR 3 R 4 , or -NR 3 COOR 7 substituted C 5 -C 6 -cycloalkyl, C 5 -C 6 -heterocycloalkyl, wherein R 3 and R 4 are optional, the same or may be different, C 1 -C 6 -alkyl, where R 3 and R 4 may together form a C 3 -C 6 heterocycloalkyl ring which contains at least one nitrogen atom in the ring and optio in addition, in the ring may contain one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or - (SO 2 ) - groups and / or optionally one or more double bonds, and wherein R6 and R7, are the same or different, -H, -OH, C1-C6-alkoxy, or C1-C3 alkyl.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -H und C1-C3-Alkyl, wobei R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus mit NR3R4 substituiertes C3-C4 Alkyl, optional zusätzlich ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3(CO)-L, oder -NR3COOR7 substituiert, wobei R3 und R4, gleich oder verschieden, optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl sind, wobei R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und wobei R6 und R7, gleich oder verschieden, -H, -OH, C1-C6-Alkoxy, oder C1-C3 Alkyl ist.Particular preference is given to compounds of the general formula I in which R 1 is selected from the group consisting of -H and C 1 -C 3 -alkyl, where R 2 is selected from the group consisting of C 3 -C 4 -alkyl substituted by NR 3 R 4 , optionally additionally mono- or polysubstituted with -Hal, -OH, -CN, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, C 2 -C 6 -alkynyl , aryl, aryloxy, heteroaryl, -S-C1-C6-alkyl, - (CO) -R 6, -NR 3 (CO) -L, or -NR 3 COOR 7, where R 3 and R 4, equal to or different, optionally mono- or polysubstituted with -Hal, -OH, -CN, C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-hydroxyalkyl, C3-C6-cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, C2-C6- Alkynyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, -NR 6 R 7 , -CONR 6 R 7 , - (CO) -R 6 or -COOR 7 are substituted C 1 -C 6 -alkyl, wherein R 3 and R 4 together are a C 3 -C 6 Heterocycloalkyl ring containing at least one nitrogen atom in the ring and optionally additionally in the ring one or more nitrogen, S or may contain one or more - (CO) - or - (SO 2 ) - groups and / or optionally one or more double bonds, and wherein R 6 and R 7, identical or different, -H, -OH, C1-C6 alkoxy, or C1-C3 alkyl.

Insbesondere bevorzugt sind die folgenden Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I: (3-Phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-amine, (3-Morpholin-4-yl-propyl)-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine, [3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-amine, [3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-(3-morpholin-4-yl-propyl)-amine (kann ggf. Gegenstand eines spezifischen Disclaimers sein), [3-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-pyridin-3-ylmethyl-amine, (3-Phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-pyridin-3-ylmethyl-amine, (3-Imidazol-1-yl-propyl)-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine, (4-Fluoro-benzyl)-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine, Cyclohexylmethyl-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine, (2,4-Difluorobenzyl)-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine, [3-(5-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-propyl]-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine, 1-[2-(3-Phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-ylamino)-ethyl]-imidazolidin-2-one, (2-Morpholin-4-ylethyl)-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine, N*1*,N*1*-Diethyl-N*4*-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-pentane-1,4-diamine, N,N-Diethyl-N'-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-propane-1,3-diamine, (3-Phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amine, [3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-pyridin-3-ylmethyl-amine, [3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-(3-imidazol-1-yl-propyl)-amine, [3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-(4-fluoro-benzyl)-amine, [3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-cyclohexylmethyl-amine, [3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-(2,4-difluoro-benzyl)-amine, 1-{2-[3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-ylamino]-ethyl}-imidazolidin-2-one, N*4*-[3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-N*1*,N*1*-diethyl-pentane-1,4-diamine, N'-[3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-N,N-diethyl-propane-1,3-diamine, [3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amine, (3-Imidazol-1-yl-propyl)-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-amine, (4-Fluoro-benzyl)-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]-pyridazin-6-yl]-amine, Cyclohexylmethyl-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin- 6-yl]-amine, (2,4-Difluoro-benzyl)-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-amine, [3-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo-[1,2-b]pyridazin-6-yl][3-(5-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-propyl]-amine, 1-{2-[3-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-ylamino]-ethyl}-imidazolidin-2-one, [3-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amine, N*1*,N*1*-Diethyl-N*4*-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]-pyridazin-6-yl]-pentane-1,4-diamine, N,N-Diethyl-N'-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-propane-1,3-diamine, [3-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amine, Pyridin-3-ylmethyl-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine, (3-Imidazol-1-yl-propyl)-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine, 4-Fluoro-benzyl)-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine, Cyclohexylmethyl-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine, (2,4-Difluoro-benzyl)-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine, [3-(5-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-propyl]-(3-thiophen-3-yl-imidazo-[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine, 1-[2-(3-Thiophen-3-yl-imidazo-[1,2-b]pyridazin-6-ylamino)-ethyl]-imidazolidin-2-one, (2-Morpholin-4-yl-ethyl)-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine, N*1*,N*1*-Diethyl-N*4*-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-pentane-1,4-diamine, N,N-Diethyl-N'-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-propane-1,3-diamine, (2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]-pyridazin-6-yl)-amine. Im Falle, dass eine oder mehrere der vorstehenden Verbindungen aus dem Stand der Technik bekannt sind, können solche Verbindungen Gegenstand eines Disclaimers werden. Entsprechendes gilt für eine oder mehrere konkrete Gruppen der in den Ansprüchen definierten Formeln.Particular preference is given to the following examples of the compounds of general formula I according to the invention: (3-phenylimidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) - (3-pyrrolidin-1-yl-propyl) -amines, (3 Morpholin-4-yl-propyl) - (3-phenyl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -amine, [3- (3-chloro-phenyl) -imidazo [1,2-b ] pyridazin-6-yl] - (3-pyrrolidin-1-yl-propyl) -amines, [3- (3-chloro-phenyl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] - (3 -morpholin-4-yl-propyl) -amine (may optionally be the subject of a specific disclaimer), [3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -imidazo [1,2-b] pyridazine-6 -yl] -pyridin-3-ylmethyl-amines, (3-phenyl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -pyridin-3-ylmethyl-amines, (3-imidazol-1-yl-propyl ) - (3-phenyl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -amine, (4-fluorobenzyl) - (3-phenyl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl ) -amines, cyclohexylmethyl- (3-phenyl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -amines, (2,4-difluorobenzyl) - (3-phenyl-imidazo [1,2-b] pyridazine -6-yl) -amine, [3- (5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -propyl] - (3-phenyl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -amine, 1- [2 - (3-phenyl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-ylamino) -ethyl] -imidazolidin-2-one, (2-morpholin-4-yl-ethyl) - (3-phenyl-imidazo [1,2 -b] pyridazin-6-yl) -amine, N * 1 *, N * 1 * -diethyl-N * 4 * - (3-phenyl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -pentane 1,4-diamines, N, N-diethyl-N '- (3-phenyl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -propane-1,3-diamine, (3-phenyl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) - (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -amine, [3- (3-chloro-phenyl) -imidazo [1,2-b] pyridazine-6 -yl] -pyridin-3-ylmethylamines, [3- (3-chloro ro-phenyl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] - (3-imidazol-1-yl-propyl) -amine, [3- (3-chloro-phenyl) -imidazo [1,2 -b] pyridazin-6-yl] - (4-fluorobenzyl) -amines, [3- (3-chloro-phenyl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] -cyclohexylmethyl-amines, [3- (3-chloro-phenyl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] - (2,4-difluoro-benzyl) -amine, 1- {2- [3- (3-chloro -phenyl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-ylamino] -ethyl} -imidazolidin-2-one, N * 4 * - [3- (3-chloro-phenyl) -imidazo [1,2- b] pyridazin-6-yl] -N * 1 *, N * 1 * -diethyl-pentane-1,4-diamine, N '- [3- (3-chloro-phenyl) -imidazo [1,2-b ] pyridazin-6-yl] -N, N-diethyl-propane-1,3-diamine, [3- (3-chloro-phenyl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] - (2 -pyrrolidin-1-yl-ethyl) -amine, (3-imidazol-1-yl-propyl) - [3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -imidazo [1,2-b] pyridazine -6-yl] -amine, (4-fluoro-benzyl) - [3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -imidazo [1,2-b] -pyridazin-6-yl] -amine , Cyclohexylmethyl [3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] -amines, (2,4-difluoro-benzyl) - [3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-y l] -amine, [3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] [3- (5-methyl-1H-pyrazole-4 -yl) -propyl] -amine, 1- {2- [3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-ylamino] -ethyl} -imidazolidine -2-one, [3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] - (2-morpholin-4-yl-ethyl) -amine , N * 1 *, N * 1 * -diethyl-N * 4 * - [3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] pentane-1,4-diamine, N, N-diethyl-N '- [3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] - propane-1,3-diamines, [3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] - (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl ) -amines, pyridin-3-ylmethyl- (3-thiophen-3-yl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -amines, (3-imidazol-1-yl-propyl) - (3 -thiophen-3-yl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -amine, 4-fluorobenzyl) - (3-thiophen-3-yl-imidazo [1,2-b] pyridazine- 6-yl) -amines, cyclohexylmethyl- (3-thiophen-3-yl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -amines, (2,4-difluoro-benzyl) - (3-thiophene) 3-ylimidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -amines, [3- (5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -pr opyl] - (3-thiophen-3-yl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -amine, 1- [2- (3-thiophen-3-yl-imidazo [1,2 -b] pyridazin-6-ylamino) -ethyl] -imidazolidin-2-one, (2-morpholin-4-yl-ethyl) - (3-thiophen-3-yl-imidazo [1,2-b] pyridazine) 6-yl) -amines, N * 1 *, N * 1 * -diethyl-N * 4 * - (3-thiophen-3-yl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -pentane- 1,4-diamine, N, N-diethyl-N '- (3-thiophen-3-yl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -propane-1,3-diamine, (2- pyrrolidin-1-yl-ethyl) - (3-thiophen-3-yl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) amines. In case one or more of the above compounds are known in the art, such compounds may become the subject of a disclaimer. The same applies to one or more concrete groups of the formulas defined in the claims.

Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung stellt eine Verbindung der allgemeinen Formel IIa sowie deren Verwendung zur Herstellung einer Verbindung gemäß Formel I dar, in der

Figure 00170001
Allgemeine Formel IIa Y ersetzt ist durch -H oder -Hal,
R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3R4, -NR3(CO)-L, oder -NR3COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R1 und R2 ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R1 und R2 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -Hal, -OH, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, -NR3R4, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -Hal, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R3 und R4 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R3 und R4 ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R3 und R4 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -Hal, -OH, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl oder mit -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -Hal, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R6 und R7 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, substi tuiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können
sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze,Another object of the present invention is a compound of general formula IIa and their use for the preparation of a compound of formula I, in which
Figure 00170001
General formula IIa Y is replaced by -H or -Hal,
R 1 and R 2 are identical or different and are selected from the group consisting of j) -H and jj) optionally mono- or polysubstituted with -Hal, -OH, -CN, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, C 2 -C 6 -alkynyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, -S-C 1 -C 6 -alkyl, - (CO) -R 6 , -NR 3 R 4 , -NR 3 (CO) -L, or -NR 3 COOR 7 substituted C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-cycloalkyl, C3- C6 heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein the C3-C6 heterocycloalkyl in the ring optionally one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or -SO 2 - groups and / or may contain one or more double bonds, and wherein the substituents may be the same or different in the case of multiple substitution;
R 1 and R 2 can complementarily or alternatively to the above definition together form a C3-C6 heterocycloalkyl ring which contains at least one nitrogen atom in the ring and optionally additionally in the ring one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms and / or one or may contain several - (CO) - or - (SO 2 ) - groups and / or optionally one or more double bonds, wherein the ring formed by R 1 and R 2 optionally singly or multiply with -CN, -Hal, -OH, C1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 alkoxyalkyl, -NR 3 R 4 , -CONR 6 R 7 , - (CO) -R 6 or -COOR 7 and / or with optionally mono- or polysubstituted by -Hal, C1-C6-alkoxy or - (CO) -R 6 substituted aryl or heteroaryl may be substituted, wherein the substituents may be the same or different in the case of multiple substitution;
R 3 and R 4 are identical or different and are selected from the group consisting of j) -H and jj) optionally mono- or polysubstituted with -Hal, -OH, -CN, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, C 2 -C 6 -alkynyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, -NR 6 R 7 , -CONR 6 R 7 , - (CO) -R 6 or - COOR 7 substituted C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein the C3-C6 heterocycloalkyl in the ring optionally one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or -SO 2 - groups and / or a or multiple double bonds, and wherein wherein the substituents may be the same or different upon multiple substitution;
R 3 and R 4 may additionally or alternatively to the above definition together form a C 3 -C 6 -heterocycloalkyl ring which contains at least one nitrogen atom in the ring and optionally additionally in the ring one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms and / or one or more may contain several - (CO) - or - (SO 2 ) - groups and / or optionally one or more double bonds, wherein the ring formed by R3 and R4 optionally singly or multiply with -CN, -Hal, -OH, C1-C6 alkyl, C3-C6-cycloalkyl, C1-C6-hydroxyalkyl, C1-C6-alkoxyalkyl or with -NR 6 R 7, -CONR 6 R 7, - (CO) -R 6 or -COOR 7 and / or with optional mono- or polysubstituted by -Hal, C1-C6-alkoxy or - (CO) -R 6 substituted aryl or heteroaryl may be substituted, wherein the substituents may be the same or different in the case of multiple substitution;
R 6 and R 7 are identical or different and are selected from the group consisting of j) -H and jj) optionally mono- or polysubstituted with -Hal, -OH, -CN, substituted C1-C6-alkyl, C1-C6- Alkoxy, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, where the C 3 -C 6 -heterocycloalkyl in the ring optionally contains one or more nitrogen, oxygen and / or or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or -SO 2 - groups and / or one or more double bonds may contain, and wherein the substituents may be the same or different with multiple substitution
and their isomers, diastereomers, enantiomers and salts,

Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung stellt eine Verbindung der allgemeinen Formel IIb sowie deren Verwendung zur Herstellung einer Verbindung gemäß der Formel I dar, in der

Figure 00190001
Allgemeine Formel IIb Q Aryl oder Heteroaryl ist;
A und B gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus i) H, Hal, -OH, -NR3R4, -CN, oder -NO2, ii) optional einfach oder mehrfach mit Hal, -OH, C3-C6-Heterocycloalkyl, -NR3R4 oder -(CO)-NR3-L substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6-Heterocycloalkyl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und iii) -NR3(CO)-L, -NR3(CO)-NR3-L, -(CO)-R6, -O-(CH2)p-R6, -(CO)-(NR3)-L, -NR3(CS)- NR3R4, oder -O(CH2)p-Aryl sind, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können,
A und B ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen mit Q annelierten C5-C7-Cycloalky oder C5-C7-Heterocycloalkylring bilden, wobei letzterer zumindest ein Sauerstoff- oder ein Stickstoff-Atom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Sauerstoff-, Stickstoff-, oder Schwefelatome und/oder eine oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann,
p 0 bis 4 ist,
L optional einfach oder mehrfach mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkoxy, C1-C6-Alkoxyalkoxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder mit -NR3R4, substituiertes C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6-Heterotycloalkyl ist, wobei das C3-C6 Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann;
X Chlor, Brom, O-SO2-CF3 oder O-SO2-C4F9 ist;
R3 und R4 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R3 und R4 ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R3 und R4 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -Hal, -OH, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl oder mit -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -Hal, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R6 und R7 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können
sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.Another object of the present invention is a compound of general formula IIb and their use for the preparation of a compound according to formula I, in which
Figure 00190001
General Formula IIb Q is aryl or heteroaryl;
A and B are the same or different and are selected from the group consisting of i) H, Hal, -OH, -NR 3 R 4 , -CN, or -NO 2 , ii) optionally mono- or polysubstituted with Hal, -OH, C3 -C6-heterocycloalkyl, -NR 3 R 4 or - (CO) -NR 3 -L substituted C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy, C3-C6-cycloalkyl or C3-C6-heterocycloalkyl, wherein the C3-C6 Heterocycloalkyl in the ring may optionally contain one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or - (SO 2 ) - groups and / or one or more double bonds, and iii ) -NR 3 (CO) -L, -NR 3 (CO) -NR 3 -L, - (CO) -R 6 , -O- (CH 2 ) p -R 6 , - (CO) - (NR 3 ) -L, -NR 3 (CS) - NR 3 R 4 , or -O (CH 2 ) p -aryl, where the substituents may be the same or different in the case of multiple substitution,
A and B in addition or alternatively to the above definition together form a C5-C7-cycloalky or C5-C7-heterocycloalkyl ring fused with Q, the latter containing at least one oxygen or one nitrogen atom in the ring and optionally additionally in or on the ring may contain a plurality of oxygen, nitrogen or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or - (SO 2 ) - groups and / or optionally one or more double bonds,
p is 0 to 4,
L is optionally mono- or polysubstituted by C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -hydroxyalkoxy, C 1 -C 6 -alkoxyalkoxy, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, or by -NR 3 R 4 , substituted C 1 -C 6 -alkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl or C 3 -C 6 heterocycloalkyl, where the C 3 -C 6 heterocycloalkyl in the ring optionally contains one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or - (SO 2 ) groups and / or or may contain one or more double bonds;
X is chlorine, bromine, O-SO 2 -CF 3 or O-SO 2 -C 4 F 9 ;
R 3 and R 4 are identical or different and are selected from the group consisting of j) -H and jj) optionally mono- or polysubstituted with -Hal, -OH, -CN, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, C 2 -C 6 -alkynyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, -NR 6 R 7 , -CONR 6 R 7 , - (CO) -R 6 or - COOR 7 substituted C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein the C3-C6 heterocycloalkyl in the ring may optionally contain one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or -SO 2 - groups and / or one or more double bonds, and, wherein the substituents in multiple substitution may be the same or different;
R 3 and R 4 together or alternatively to the above definition together a C 3 -C 6 heterocycloal form kylring containing at least one nitrogen atom in the ring and optionally additionally in the ring one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or - (SO 2 ) - groups and / or optionally one or may contain multiple double bonds, wherein the ring formed by R3 and R4 optionally mono- or polysubstituted with -CN, -Hal, -OH, C1-C6-alkyl, C3-C6-cycloalkyl, C1-C6-hydroxyalkyl, C1-C6-alkoxyalkyl or with -NR 6 R 7 , -CONR 6 R 7 , - (CO) -R 6 or -COOR 7 and / or optionally with one or more times -Hal, C 1 -C 6 -alkoxy or - (CO) -R 6 substituted aryl or heteroaryl may be substituted, wherein the substituents may be the same or different with multiple substitution;
R 6 and R 7 are the same or different and are selected from the group consisting of j) -H and jj) optionally mono- or polysubstituted with -Hal, -OH, -CN, substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy , C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, where the C 3 -C 6 -heterocycloalkyl in the ring optionally contains one or more nitrogen, oxygen and / or Sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or -SO 2 - groups and / or may contain one or more double bonds, and, wherein the substituents may be the same or different with multiple substitution
and their isomers, diastereomers, enantiomers and salts.

Diese Verbindungen der allgemeinen Formeln IIa und IIb stellen vorteilhafte Zwischenstufen dar und können bei der Synthese der oben aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel I zum Einsatz kommen.These Compounds of general formulas IIa and IIb are advantageous Intermediates and can in the synthesis of those listed above Compounds of the general formula I are used.

Für die Verbindungen der Formeln IIa und IIb gelten die vorstehend für die Verbindungen der Formel I getroffenen Erläuterungen, einschließlich der bevorzugten Ausführungsformen der Reste, grundsätzlich analog. Besonders bevorzugt ist es, wenn Q -OH, -Hal, -CN, Alkyl, -OR6 oder -NR3R4 substituiertes Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiophenyl, Furyl, Imidazolyl, oder Pyrazolyl ist. Weiterhin bevorzugt ist es, wenn X -Cl oder -Br ist.For the compounds of the formulas IIa and IIb, the statements made above for the compounds of the formula I, including the preferred embodiments of the radicals, are basically analogous. It is particularly preferred for Q-OH, -Hal, -CN, alkyl, -OR 6 or -NR 3 R 4 to be substituted phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiophenyl, furyl, imidazolyl or pyrazolyl. It is further preferred if X is -Cl or -Br.

Besonders bevorzugt sind die folgenden erfindungsgemäßen Zwischenprodukte: 3-Bromo-6-chloro-imidazo[1,2-b]pyridazine, Imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-amine, 6-Chloro-3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazine, 6-Chloro-3-(3-chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine, 6-Chloro-3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine, 6-Chloro-3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazine.Especially preference is given to the following intermediates according to the invention: 3-bromo-6-chloro-imidazo [1,2-b] pyridazine, Imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl (3-pyrrolidin-1-yl-propyl) -amine, 6-chloro-3-phenyl-imidazo [1,2-b] pyridazines, 6-chloro-3- (3-chloro-phenyl) -imidazo [1,2-b] pyridazines, 6-chloro-3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -imidazo [1,2-b] pyridazine, 6-Chloro-3-thiophen-3-yl-imidazo [1,2-b] pyridazine.

Syntheseschema:

Figure 00230001
Synthesis scheme:
Figure 00230001

Die Erfindung betrifft demgemäß auch ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung mit den folgenden Verfahrensstufen:

  • A1) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird mit Chloractetaldehyd zu 6-Halogeno-imidazo[1,2-b]pyridazin umgesetzt,
  • A2) das Produkt aus Stufe A1 wird mit N-Brom-Succinimid zu einem 3-Bromo-6-halogeno-imidazo[1,2-b]pyridazin umgesetzt,
  • A3) das Produkt aus Stufe A2 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung NHR1R2 in einer Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion zu einem (3-Bromo-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-(R1)-(R2)-amin umgesetzt,
  • A4) das Produkt aus Stufe A3 wird mit einer Säure, beispielsweise mit einer Boronsäure, die optional mit den Resten A und B substituiert ist, zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt,
oder
  • B1) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird mit Chloractetaldehyd zu 6-Halogeno-imidazo[1,2-b]pyridazin umgesetzt,
  • B2) das Produkt aus Stufe B1 wird mit N-Brom-Succinimid zu einem 3-Bromo-6-halogeno-imidazo[1,2-b]pyridazin umgesetzt,
  • B3) das Produkt aus Stufe B2 wird mit einer Säure, beispielsweise mit einer Boronsäure, die optional mit den Resten A und B substituiert ist, zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel II umgesetzt,
  • B4) das Produkt aus Stufe B3 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung NHR1R2 in einer Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt.
oder
  • C1) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird mit Chloractetaldehyd zu 6-Halogeno-imidazo[1,2-b]pyridazin umgesetzt,
  • C2) das Produkt aus Stufe C1 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung NHR1R2 in einer Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion zu einem Imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-(R1)-(R2)-amin umgesetzt,
  • C3) das Produkt aus Stufe C2 wird mit N-Brom-Succinimid zu einem (3-Bromo-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-(R1)-(R2)-amin umgesetzt,
  • C4) das Produkt aus Stufe C3 wird mit einer Säure, beispielsweise mit einer Boronsäure, die optional mit den Resten A und B substituiert ist, zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt.
The invention accordingly also relates to a process for the preparation of a compound according to the invention with the following process stages:
  • A1) 3-amino-6-halogen-pyrazine is reacted with chloroactetaldehyde to give 6-halo-imidazo [1,2-b] pyridazine,
  • A2) the product from step A1 is reacted with N-bromo-succinimide to give a 3-bromo-6-halo-imidazo [1,2-b] pyridazine,
  • A3) the product of step A2 is converted to a (3-bromo-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) by reaction with a compound NHR 1 R 2 in a Buchwald-Hartwig cross-coupling reaction (R 1 ) - (R 2 ) -amine reacted,
  • A4) the product from stage A3 is reacted with an acid, for example with a boronic acid, which is optionally substituted by the radicals A and B, to give the compound according to the general formula I,
or
  • B1) 3-amino-6-halogen-pyrazine is reacted with chloroactetaldehyde to give 6-halo-imidazo [1,2-b] pyridazine,
  • B2) the product from step B1 is reacted with N-bromo-succinimide to give a 3-bromo-6-halo-imidazo [1,2-b] pyridazine,
  • B3) the product from stage B2 is reacted with an acid, for example with a boronic acid, which is optionally substituted by the radicals A and B, to give the compound according to general formula II,
  • B4) the product from step B3 is converted by reaction with a compound NHR 1 R 2 in a Buchwald-Hartwig cross-coupling reaction to the compound according to general formula I.
or
  • C1) 3-amino-6-halogen-pyrazine is reacted with chloroactetaldehyde to give 6-halo-imidazo [1,2-b] pyridazine,
  • C2) the product of step C1 is obtained by reaction with a compound NHR 1 R 2 in a Buchwald-Hartwig cross-coupling reaction to an imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) - (R 1) - (R 2) -amine implemented,
  • C3) the product from step C2 is reacted with N-bromo-succinimide to give a (3-bromo-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) - (R 1 ) - (R 2 ) -amine,
  • C4) the product from step C3 is reacted with an acid, for example with a boronic acid which is optionally substituted by the radicals A and B, to give the compound according to general formula I.

Die Stufen A1, B1 und C1 können beispielsweise durch Erhitzen auf 60 bis 130°C, insbesondere 100 bis 130°C, in n-Butanol als Lösungsmittel und für eine Dauer von 1 Stunde bis 10 Tage, insbesondere 3 bis 6 Tage, ausgeführt werden.The Levels A1, B1 and C1 can for example, by heating to 60 to 130 ° C, especially 100 to 130 ° C, in n-butanol as a solvent and for a duration of 1 hour to 10 days, especially 3 to 6 days, accomplished become.

Die Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion (Stufen A3, B4 bzw. C2) kann beispielsweise gemäß einer der Literaturstellen D. Zim, S.L. Buchwald, Org. Lett., 5:2413–2415 (2003) oder S. Urgaonkar, M. Nagarajan, J.G. Verkade, J. Org. Chem., 68:452–459 (2003) durchgeführt werden.The Buchwald-Hartwig cross-coupling reaction (stages A3, B4 and C2, respectively) can, for example, according to a the references D. Zim, S.L. Buchwald, Org. Lett., 5: 2413-2415 (2003) or S. Urgaonkar, M. Nagarajan, J.G. Verkade, J. Org. Chem., 68: 452-459 (2003) carried out become.

Die Umsetzung zum 3-Bromo-Zwischenprodukt (Stufen A2, B2 bzw. C3) kann durch Vorlage der Vorläuferverbindung in Chloroform und Zugabe des N-Brom-Succinimid bei –5 bis 30°C, insbesondere bei 0 bis 10°C, erfolgen, woran sich eine Reaktion über 1 Stunde bis 2 Tage, insbesondere 5 bis 15 Stunden, bei 0 bis 30°C, insbesondere bei 15 bis 25°C anschließt.The Reaction to the 3-bromo intermediate (stages A2, B2 or C3) can by presentation of the precursor compound in chloroform and addition of the N-bromo-succinimide at -5 to 30 ° C, in particular at 0 to 10 ° C take place, what a reaction about 1 hour to 2 days, especially 5 to 15 hours, at 0 to 30 ° C, in particular at 15 to 25 ° C followed.

Die Stufen A4, B3 bzw. C4 können durch Vorlage der Vorläuferverbindung in Dimethoxyethan und Zugabe einer Boronsäure in Gegenwart einer Palladium(0)-Quelle, beispielsweise Bis(dibenzylidenaceton)palladium(O), eines Liganden, beispielsweise Tri-o-tolylphosphin sowie einer Base, beispielsweise Natriumhydrogencarbonat im Wege der Erhitzung unter Rückfluss für 5 bis 40 Stunden, insbesondere 10 bis 20 Stunden, durchgeführt werden.The Steps A4, B3 or C4 can by presentation of the precursor compound in dimethoxyethane and adding a boronic acid in the presence of a palladium (0) source, for example Bis (dibenzylideneacetone) palladium (O), a ligand, for example Tri-o-tolylphosphine and a base, for example sodium bicarbonate by heating under reflux for 5 to 40 hours, especially 10 to 20 hours.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Es ist ebenfalls möglich, alle hier beschriebenen Umsetzungen in Parallel-Reaktoren oder mittels kombinatorischer Arbeitstechniken durchzuführen.So far the preparation of the starting compounds is not described, these are known or analogous to known compounds or here produced method produced. It is also possible, all here described reactions in parallel reactors or by means combinatorial working techniques.

Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Isomeren, wie z. B. in die Enantiomeren, Diastereomeren oder E/Z Isomeren aufgetrennt werden, sofern die Isomeren nicht miteinander im Gleichgewicht stehen.The Isomer mixtures can according to usual Methods such as crystallization, chromatography or Salt formation in the isomers, such as. B. in the enantiomers, diastereomers or E / Z isomers are separated, unless the isomers be in balance with each other.

Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.The Preparation of the salts is carried out in the usual manner by adding a solution the compound of formula I with the equivalent amount or an excess of one Base or acid, which is possibly in solution, offset and the precipitate separated or worked up in the usual way, the solution.

Zu lediglich beispielhaften Synthesedetails wird ergänzend auf die Beispiele verwiesen.To only exemplary synthetic details will be added the examples refer.

Die Erfindung betrifft des Weiteren auch Zwischenprodukte gemäß der Ansprüche 16 und 17 der vorstehenden Verfahren.The The invention further relates to intermediates according to claims 16 and 17 of the above methods.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind als Kinase Inhibitoren, insbesondere der Tyrosin- und Serin/Threonin-Kinasen, geeignet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind unter anderem Inhibitoren der Protein Kinase C-Familie, wie beispielsweise PKC theta, delta, iota, alpha und zeta.Compounds of the invention are kinase inhibitors, in particular tyrosine and serine / threonine kinases, suitable. The compounds of the invention of general formula I include inhibitors of protein Kinase C family, such as PKC theta, delta, iota, alpha and zeta.

Ein Inhibitor einer Kinase kann daher einerseits zur Untersuchung der Funktionsmechanismen der Kinase, insbesondere der Erforschung einer Erkrankung, die auf einer Fehlfunktion der Kinase zurückgeht, eingesetzt werden. Aber auch eine auf die Fehlfunktion der Kinase zurückgehende Erkrankung kann mit dem Kinase Inhibitor behandelt oder verhindert werden.An inhibitor of a kinase can therefore, on the one hand, be used to investigate the functional mechanisms of the kinase, in particular the investigation of a disease attributable to a malfunction of the kinase be set. But also a due to the malfunction of the kinase disease can be treated or prevented with the kinase inhibitor.

Die Erfindung betrifft daher des Weiteren die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, insbesondere zur Inhibierung einer zellulären Kinase, vorzugsweise Kinasen der Protein Kinase (PK) Familie und hier besonders zur Inhibition von Kinasen der PKC Sub-Familie, ganz besonders zur Inhibition der PKC theta Kinase, bzw. zur Behandlung oder zur Prophylaxe einer Erkrankung, welche mit der Überexpression oder Mutation einer zellulären Kinase, insbesondere einer solchen zellulären Kinase, einhergeht. Die Erkrankung kann eine Erkrankung aus der Gruppe bestehend aus „epidermaler Hyperproliferation wie Psoriasis, Alzheimer, autoinflammatorische Erkrankungen, Morbus Crohn, überschießende Immunreaktion, Kontakt-Dermatitis, atopische Dermatitis, Multiple Sklerose, ALS, Diabetes, Asthma" sein. Die vorliegenden Verbindungen können darüber hinaus aber auch für die Modulierung einer Immunreaktion, beispielsweise nach erfolgter Transplantation zur Vermeidung einer Organabstoßung, eingesetzt werden.The The invention therefore furthermore relates to the use of a compound according to the invention the general formula I for the preparation of a pharmaceutical Composition, in particular for inhibiting a cellular kinase, preferably kinases of the protein kinase (PK) family and especially here for the inhibition of kinases of the PKC subfamily, especially for Inhibition of PKC theta kinase, or for treatment or prophylaxis a disease associated with overexpression or mutation a cellular Kinase, especially such a cellular kinase, goes along. The Disease may be a disease of the group consisting of "epidermal Hyperproliferation such as psoriasis, Alzheimer's, autoinflammatory Diseases, Crohn's disease, excessive immune reaction, Contact dermatitis, atopic dermatitis, multiple sclerosis, ALS, Diabetes, asthma ". The present compounds can about that but also for the modulation of an immune response, for example, after successful Transplantation to avoid organ rejection, are used.

Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung lässt sich herstellen, indem eine physiologisch wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung mit zumindest einem galenischen Hilfsstoff gemischt und zu einer gewünschten Darreichungsform hergerichtet wird.A Pharmaceutical according to the invention Composition leaves be prepared by a physiologically effective dose of a compound of the invention mixed with at least one galenic adjuvant and added to a desired Dosage form is prepared.

Als physiologisch wirksame Dosis kommt beispielsweise eine Menge von 1 bis 1000 mg, insbesondere von 50 bis 500 mg, je Gabeeinheit pro Tag für einen 75 kg schweren Menschen in Frage, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.When physiologically effective dose comes, for example, a lot of 1 to 1000 mg, in particular from 50 to 500 mg, per administration unit per Day for a 75 kg human being in question, taking the dose as once single dose to be administered or divided into 2 or more Daily doses can be given.

Die galenische Herrichtung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung kann in fachüblicher Weise erfolgen. Als Gegenionen für ionische Verbindungen kommen beispielsweise Na+, K+, Li+ oder Cyclohexylammon-ium, bzw. Cl–, Br–, Acetat, Trifluoracetat, Propionat, Laktat, Oxalat, Malonat, Maleinat, Citrat, Benzoat, Salicylat usw. in Frage. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, (Mikro-) Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Salben Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder Lösungen zur Injektion (i.v., i.p., i.m., s.c.) oder Vernebelung (Aerosole), transdermale Systeme, sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, sowie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler, Verwendung finden. Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden. Als Hilfsstoffe sei Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Gummi arabicum, Titandioxid, Lactose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Zellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglycole und Lösungsmittel, wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole, beispielsweise Glycerin, genannt. Bevorzugte Darreichungsformen sind zur topischen Applikation (Salben, transdermale Systeme, Pflaster, Verbände), zur oralen Applikation (Tabletten, Dragees, Säfte, Pulver) oder zur parenteralen Anwendung (Suspension, Injektion).The galenic preparation of a pharmaceutical composition according to the invention can be carried out in the usual way. As counter-ions for ionic compounds, for example Na come +, K +, Li + or Cyclohexylammon-ium, or Cl -, Br -, acetate, trifluoroacetate, propionate, lactate, oxalate, malonate, maleate, citrate, benzoate, salicylate, etc., in Question. Suitable solid or liquid pharmaceutical preparation forms are, for example, granules, powders, dragees, tablets, (micro) capsules, suppositories, syrups, juices, ointment suspensions, emulsions, drops or solutions for injection (iv, ip, im, sc) or nebulization ( Aerosols), transdermal systems, as well as preparations with protracted release of active ingredient, in the preparation of which conventional auxiliaries such as carriers, blasting, binding, coating, swelling, lubricating or lubricating agents, as well as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers; Salts for changing the osmotic pressure or buffers, flavors, sweeteners and solubilizers, find use. Surfactant auxiliaries such as salts of bile acids or animal or plant phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or components thereof can also be used as carrier systems. As adjuvants may be magnesium carbonate, magnesium stearate, gum arabic, titanium dioxide, lactose, mannitol and other sugars, talc, milk protein, gelatin, starch, cellulose and its derivatives, animal and vegetable oils such as cod liver oil, sunflower, peanut or sesame oil, polyethylene glycols and solvents such as sterile water and monohydric or polyhydric alcohols, for example glycerol. Preferred administration forms are for topical application (ointments, transdermal systems, patches, dressings), for oral administration (tablets, dragees, juices, powders) or for parenteral administration (suspension, injection).

Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist dadurch herstellbar, dass mindestens ein erfindungsgemäß verwendeter Inhibitor in definierter Dosis mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und ggf. weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen mit definierter Inhibitordosis gemischt und zu der gewünschten Darreichungsform hergerichtet ist. Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. A Pharmaceutical according to the invention Composition can be prepared by at least one inventively used Inhibitor in a defined dose with a pharmaceutically suitable and physiologically acceptable carrier and optionally other suitable active ingredients, additives or excipients defined inhibitor dose and mixed to the desired Dosage form is prepared. These pharmaceutical preparations are also the subject of the present invention.

Schließlich betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer Erkrankung, welche mit der Überexpression oder Mutation einer zellulären Kinase einhergeht, wobei eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine physiologisch wirksame Dosis einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 einer Person verabreicht wird, welche an der Erkrankung erkrankt ist oder zu erkranken droht.Finally, concerns the invention also relates to a method for the treatment or prophylaxis a disease associated with overexpression or mutation a cellular Kinase accompanied, wherein a pharmaceutical composition containing a physiologically effective dose of a compound according to any one of claims 1 to 5 is administered to a person suffering from the disease is or threatens to fall ill.

Im Folgenden wird die Erfindung an Hand von lediglich beispielhafte Ausführungsformen darstellenden Beispielen näher erläutert.in the The invention will now be described by way of example only embodiments illustrative examples closer explained.

Herstellung der Ausgangsmaterialien:Preparation of starting materials:

6-Chloro-imidazo[1,2-b]pyridazine (Beispiel 1)

Figure 00290001
6-Chloro-imidazo [1,2-b] pyridazines (Example 1)
Figure 00290001

5.0 g (38.6 mmol) 3-Amino-6-chlorpyridazin wurden zusammen mit 4.7 mL (40 mmol) Chloracetaldehyd (55%ig in Wasser) in 15 mL n-Butanol für die Dauer von 5 Tagen auf 120°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Anschließend wurden die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens i. Vak. entfernt. Bei der abschließenden chromatographischen Reinigung an Kieselgel wurden 4.17 g (70%) des gewünschten Produktes in Form eines amorphen, weißen Feststoffes isoliert.
1H-NMR (CDCl3, über Molekularsieb gelagert): δ = 7.06 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.92, (d, 1H); 7.96 (d, 1H) ppm.5.0 g (38.6 mmol) of 3-amino-6-chloropyridazine were heated to 120 ° C. together with 4.7 mL (40 mmol) of chloroacetaldehyde (55% in water) in 15 mL of n-butanol for 5 days. After completion of the reaction, the reaction mixture was added to saturated sodium hydrogen carbonate solution and extracted three times with ethyl acetate. Subsequently, the combined organic phases were washed with sat. Washed sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent i. Vak. away. In the final chromatographic purification on silica gel, 4.17 g (70%) of the desired product were isolated as an amorphous, white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 , stored over molecular sieves): δ = 7.06 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.92, (d, 1H); 7.96 (d, 1H) ppm.

3-Bromo-6-chloro-imidazo[1,2-b]pyridazine (Beispiel 2)

Figure 00300001
3-Bromo-6-chloro-imidazo [1,2-b] pyridazines (Example 2)
Figure 00300001

478 mg (3.11 mmol) 6-Chloro-imidazo[1,2-b]pyridazine wurden unter Argon in 10 mL Chloroform vorgelegt und unter Eiskühlung mit 664 mg (3.73 mmol) N-Brom-Succuinimid versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser und Ethylacetat versetzt und nach Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde noch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Danach wurden die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Bei dem abschließenden Entfernen des Solvens i. Vak. wurde das gewünschte Produkt in quantitativer Ausbeute in Form eines amorphen, weißen Feststoffes isoliert, der ohne weitergehende chromatographischen Reinigung in nachfolgende Reaktionen eingesetzt wurde.
1H-NMR (CDCl3, über Molekularsieb gelagert): δ = 7.12 (d, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.90, (d, 1H) ppm.478 mg (3.11 mmol) of 6-chloro-imidazo [1,2-b] pyridazine were initially charged under argon in 10 ml of chloroform and, while cooling with ice, 664 mg (3.73 mmol) of N-bromo-succinimide were added. After completion of the addition, the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Then, the reaction mixture was added with water and ethyl acetate, and after addition of saturated sodium hydrogencarbonate solution, the phases were separated. The aqueous phase was extracted three more times with ethyl acetate. Thereafter, the combined organic phases were washed with sat. Washed sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. In the final removal of the solvent i. Vak. The desired product was isolated in quantitative yield in the form of an amorphous, white solid, which was used in subsequent reactions without further chromatographic purification.
1 H-NMR (CDCl 3 , stored over molecular sieves): δ = 7.12 (d, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.90, (d, 1H) ppm.

Herstellung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte:Preparation of the intermediates according to the invention:

Imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-amine (Beispiel 3)

Figure 00310001
Imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl- (3-pyrrolidin-1-yl-propyl) -amines (Example 3)
Figure 00310001

100 mg (0.65 mmol) 6-Chloro-imidazo[1,2-b]pyridazine wurden unter Argon in 9 mL Tetrahydrofuran und 3 mL Dimethylformamid vorgelegt. Nacheinander wurden 83 mg (0.65 mmol, 1.0 eq.) 1-(3-Aminopropyl)-pyrrolidin, 60 mg (0.065 mmol, 0.1 eq.) (Dibenzylidenaceton)palladium(0), 41 mg (0.065 mmol, 0.1 eq.) rac. 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'binaphthyl und 125 mg (1.3 mmol, 2.0 eq) Natrium-tert-butylat zugegeben und dann für 4 h auf 80°C erhitzt.100 mg (0.65 mmol) of 6-chloro-imidazo [1,2-b] pyridazine was added under argon in 9 mL of tetrahydrofuran and 3 mL of dimethylformamide. Successively were 83 mg (0.65 mmol, 1.0 eq.) of 1- (3-aminopropyl) -pyrrolidine, 60 mg (0.065 mmol, 0.1 eq.) (Dibenzylideneacetone) palladium (0), 41 mg (0.065 mmol, 0.1 eq.) rac. 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'binaphthyl and 125 mg (1.3 mmol, 2.0 eq) sodium tert-butylate and then for 4 h Heated to 80 ° C.

Anschliessend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser und Ethylacetat versetzt und nach Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde noch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Danach wurden die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Bei der abschließenden chromatographischen Reinigung an Kieselgel wurden 53 mg (39%) des gewünschten Produktes in Form eines amorphen, weißen Feststoffes isoliert.
1H-NMR (CDCl3, über Molekularsieb gelagert): δ = 1.77-1.89 (m, 6H); 2.54 (m, 4H); 2.66 (m, 2H); 3.43 (m, 2H); 6.18 (s. br, 1H); 6.31 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.57, (d, 1H); 7.61 (d, 1H) ppm.
LC-MS (ACN/H2O 0.01% HCOOH; 33 × 4.6 × 1.5μ ODSII, Gradient: 100% H2O → 90% ACN in 4.5 min): t = 0.41 min; m/z = 246 [M+H]+ 38%; 123 [M+H]++ 100%; 6-Chloro-3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazine (Beispiel 4)

Figure 00320001
Subsequently, the reaction mixture was treated with water and ethyl acetate and after addition of saturated sodium bicarbonate solution, the phases were separated. The aqueous phase was extracted three more times with ethyl acetate. Thereafter, the combined organic phases were washed with sat. Washed sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. In the final chromatographic purification on silica gel, 53 mg (39%) of the desired product were isolated as an amorphous white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 , stored over molecular sieves): δ = 1.77-1.89 (m, 6H); 2.54 (m, 4H); 2.66 (m, 2H); 3.43 (m, 2H); 6.18 (see br, 1H); 6.31 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.57, (d, 1H); 7.61 (d, 1H) ppm.
LC-MS (ACN / H 2 O 0.01% HCOOH, 33 x 4.6 x 1.5μ ODSII, gradient: 100% H 2 O → 90% ACN in 4.5 min): t = 0.41 min; m / z = 246 [M + H] + 38%; 123 [M + H] ++ 100%; 6-Chloro-3-phenyl-imidazo [1,2-b] pyridazines (Example 4)
Figure 00320001

500 mg (2.15 mmol) 3-Bromo-6-chloro-imidazo[1,2-b]pyridazine wurden unter Argon in 25 mL Dimethoxyethan vorgelegt. Nacheinander wurden 290 mg (2.4 mmol, 1.1 eq.) Phenylboronsäure, 250 mg (0.43 mmol, 0.2 eq.) Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) und 130 mg (0.43 mmol, 0.2 eq.) Tri-o-tolylphosphin sowie 2.2. mL gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung hinzugegeben und die Reaktionsmischung für 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt.500 mg (2.15 mmol) of 3-bromo-6-chloro-imidazo [1,2-b] pyridazine submitted under argon in 25 mL dimethoxyethane. One after another 290 mg (2.4 mmol, 1.1 eq.) Phenylboronic acid, 250 mg (0.43 mmol, 0.2 eq.) bis (dibenzylideneacetone) palladium (0) and 130 mg (0.43 mmol, 0.2 eq.) Tri-o-tolylphosphine and 2.2. mL saturated Sodium bicarbonate solution added and the reaction mixture for 15 hours under reflux heated.

Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat versetzt und nach Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde noch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Danach wurden die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Bei der abschließenden chromatographischen Reinigung an Kieselgel wurden 239 mg (48%) des gewünschten Produktes isoliert.
1H-NMR (CDCl3, über Molekularsieb gelagert): δ = 7.02 (d, 1H); 7.35 (m, 1H); 7.43 (m, 2H); 7.89 (d, 1H); 7.95-8.0 (m, 3H) ppm.
MS (ES+): m/z = 230 (100%)([M+H]+; 232 (45%).Subsequently, the reaction mixture was added with ethyl acetate and after addition of saturated sodium bicarbonate solution, the phases were separated. The aqueous phase was extracted three more times with ethyl acetate. Thereafter, the combined organic phases were washed with sat. Washed sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The final chromatographic purification on silica gel isolated 239 mg (48%) of the desired product.
1 H-NMR (CDCl 3 , stored over molecular sieves): δ = 7.02 (d, 1H); 7.35 (m, 1H); 7.43 (m, 2H); 7.89 (d, 1H); 7.95-8.0 (m, 3H) ppm.
MS (ES +): m / z = 230 (100%) ([M + H] + ; 232 (45%).

In analoger Weise werden hergestellt: Tabelle 1:

Figure 00330001
In an analogous manner are prepared: Table 1:
Figure 00330001

Herstellung der erfindungsgemäßen Endprodukte:Preparation of the end products according to the invention:

Methode A: (3-Phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-amine (Beispiel 8)

Figure 00340001
Method A: (3-Phenylimidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) - (3-pyrrolidin-1-yl-propyl) -amine (Example 8)
Figure 00340001

100 mg (0.435 mmol) 6-Chloro-3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazine wurden unter Argon in einem Gemisch aus 6 mL Tetrahydrofuran und 2 mL Dimethylformamid gelöst. Nacheinander wurden 56 mg (0.435 mmol, 1.0 eq.) 1-(3-Aminopropyl)-pyrrolidin, 40 mg (0.07 mmol, 0.16 eq.) Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (Pd2dba3), 27 mg (0.0435 mmol, 0.1 eq.) rac. 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (rac-BINAP) und 84 mg (0.87 mmol, 2 eq.) Natrium-tert-butylat (NaOtBu) hinzugegeben und die Reaktionsmischung für 4 Stunden auf 80°C erhitzt.100 mg (0.435 mmol) of 6-chloro-3-phenyl-imidazo [1,2-b] pyridazine were dissolved under argon in a mixture of 6 ml of tetrahydrofuran and 2 ml of dimethylformamide. Successively, 56 mg (0.435 mmol, 1.0 eq.) Of 1- (3-aminopropyl) -pyrrolidine, 40 mg (0.07 mmol, 0.16 eq.) Of bis (dibenzylideneacetone) palladium (0) (Pd 2 dba 3 ), 27 mg (m.p. 0.0435 mmol, 0.1 eq.) Rac. Added 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl (rac-BINAP) and 84 mg (0.87 mmol, 2 eq.) Of sodium tert-butylate (NaOtBu) and the reaction mixture at 80 ° for 4 hours C heated.

Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat versetzt und nach Zugabe von Wasser wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde noch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Danach wurden die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Bei der abschließenden chromatographischen Auftrennung wurden nach mehrfacher Reinigung an Kieselgel 9 mg (6%) des gewünschten Produktes in sauberer Form isoliert.
1H-NMR (CDCl3, über Molekularsieb gelagert): δ = 1.8 (m, 4H); 1.88 (m, 2H); 2,55 (m, 4H); 2.68 (t, 2H); 3.51 (m, 2H); 6.19 (s, br. 1H); 6.38 (d, 1H); 7.33 (m, 1H); 7.46 (m, 2H); 7.63 (d, 1H); 7.79 (s, 1H); 8.12 (d, 2H) ppm.
MS (ES+): m/z = 322 (100%)([M+H]+.Then, the reaction mixture was added with ethyl acetate, and after adding water, the phases were separated. The aqueous phase was extracted three more times with ethyl acetate. Thereafter, the combined organic phases were washed with sat. Washed sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. In the final chromatographic separation 9 mg (6%) of the desired product were isolated in clean form after repeated purification on silica gel.
1 H-NMR (CDCl 3 , stored over molecular sieves): δ = 1.8 (m, 4H); 1.88 (m, 2H); 2.55 (m, 4H); 2.68 (t, 2H); 3:51 (m, 2H); 6.19 (s, br. 1H); 6.38 (d, 1H); 7.33 (m, 1H); 7.46 (m, 2H); 7.63 (d, 1H); 7.79 (s, 1H); 8.12 (d, 2H) ppm.
MS (ES +): m / z = 322 (100%) ([M + H] + .

In analoger Weise werden hergestellt: Tabelle 2:

Figure 00350001
The following are prepared analogously: TABLE 2
Figure 00350001

Methode B: [3-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-pyridin-3-ylmethyl-amine (Beispiel 12)

Figure 00360001
Method B: [3- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] -pyridin-3-ylmethyl-amine (Example 12)
Figure 00360001

35 mg (0.15 mmol) 6-Chloro-3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine wurden unter Argon in einem Gemisch aus 0.67 mL Tetrahydrofuran und 0.33 mL Dimethylformamid vorgelegt. Anschließend wurden 0.5 mL einer 0.45 M Lösung von Pyridin-3-yl-methylamin (0.225 mmol) in Toluol zugegeben. Nach Zugabe von Lösungen von 1.72 mg Pd2dba3 (18.8 μmol) und 3.5 mg rac-BINAP (56.3 μmol) in 0.91 mL THF und 31.7 mg NaOtBu (0.3 mmol) in 0.91 mL THF wurde das Reaktonsgemisch für 12 h bei 80°C geschüttelt.35 mg (0.15 mmol) of 6-chloro-3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -imidazo [1,2-b] pyridazine were placed under argon in a mixture of 0.67 mL tetrahydrofuran and 0.33 mL dimethylformamide , Subsequently, 0.5 mL of a 0.45 M solution of pyridin-3-yl-methylamine (0.225 mmol) in toluene was added. After addition of solutions of 1.72 mg Pd 2 dba 3 (18.8 .mu.mol) and 3.5 mg of rac-BINAP (56.3 .mu.mol) in 0.91 mL of THF and 31.7 mg NaOtBu (0.3 mmol) in 0.91 mL of THF was the Reaktonsgemisch for 12 h at 80 ° C shaken.

Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit 1 mL Wasser und 3 mL Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene Rohprodukt wurde per HPLC aufgereinigt. Es wurden 8.7 mg (19%) des gewünschten Produktes isoliert.
HPLC-MS (analytisch) des gereinigten Produktes
(Detektion: UV = 254 nM; Säule: Purospher STAR RP18e, 125 × 4 mm, 5 μ (Merck KGaA, Darmstadt); Flussmittel: A: H2O/0.1% TFA, B: CH3CN/0.1% TFA, Gradient: 5 bis 95% B in 10 min; Flussrate: 1 ml/min):
Retentionszeit des Produktes = 3.85 min; MS des Produktes: m/z = 301 ([M+H]+)Subsequently, the reaction mixture was mixed with 1 ml of water and 3 ml of ethyl acetate. The organic phase was separated and freed from the solvent. The crude product thus obtained was purified by HPLC. 8.7 mg (19%) of the desired product were isolated.
HPLC-MS (analytical) of the purified product
(Detection: UV = 254 nM, column: Purospheric STAR RP18e, 125 × 4 mm, 5 μ (Merck KGaA, Darmstadt), flux: A: H 2 O / 0.1% TFA, B: CH 3 CN / 0.1% TFA, Gradient: 5 to 95% B in 10 min, flow rate: 1 ml / min):
Retention time of the product = 3.85 min; MS of the product: m / z = 301 ([M + H] + )

In analoger Weise werden hergestellt: Tabelle 3:

Figure 00370001
Figure 00380001
Figure 00390001
Figure 00400001
Figure 00410001
Figure 00420001
Figure 00430001
Figure 00440001
Figure 00450001
In an analogous manner are prepared: Table 3:
Figure 00370001
Figure 00380001
Figure 00390001
Figure 00400001
Figure 00410001
Figure 00420001
Figure 00430001
Figure 00440001
Figure 00450001

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen:The The following examples describe the biological effect of Compounds of the invention:

Bedeutung von IL-2 in der T-ZellimmunantwortMeaning of IL-2 in the T cell immune response

Im folgenden Testsystem wurde untersucht, in welchem Maße Prüfsubstanzen die Antikörper-induzierte Interleukin 2 (IL-2) Sekretion beeinflussen. IL-2 stellt ein zentrales Zytokin dar, welches von aktivierten T-Zellen gebildet und ausgeschüttet wird. Die IL-2 Synthese in den T-Zellen wird von mehreren Kinasen reguliert. Eine inhibitorische Wirkung von Substanzen an Kinasen führt u.a. zu einer Hemmung der IL-2 Synthese und einer Hemmung der T-Zellimmunantwort. Die Zytokin-Bestimmungen wurden mittels ELISA-Kits durchgeführt.in the The following test system was examined to what extent test substances the antibody-induced Interleukin 2 (IL-2) affect secretion. IL-2 represents a central Cytokine, which is formed and released by activated T-cells. IL-2 synthesis in T cells is regulated by several kinases. A inhibitory effect of substances on kinases leads i.a. to inhibition of IL-2 synthesis and inhibition of T cell immune response. The cytokine determinations were performed by ELISA kits.

Beschreibung des Testsystemsdescription of the test system

Periphäre Blut Mononukleäre Zellen (PBMC) wurden aus heparinisierten humanem Vollblut über Gradientenzentrifugation mit Histopaque 1077 (Sigma) bei Raumtemperatur isoliert, die Erythrozyten hypotonisch lysiert und nach zweimaligem Waschen in PBS in Zellkulturmedium (10% fötales inaktiviertes Kälberserum in RPMI-1640 + Glutamax-I [Gibco]) aufgenommen.Peripheral blood mononuclear cells (PBMC) were isolated from heparinized human whole blood by gradient centrifugation with Histopaque 1077 (Sigma) at room temperature, the erythrocytes hypotonic lyzed and washed twice in PBS in cell culture medium (10% fetal inactivated calf serum in RPMI-1640 + glutamax-I [Gibco]).

Die 96 well Kulturplatten (Costar) wurden zuvor mit 100 μl Antikörper-Lösung in PBS 0.1 μg/ml in PBS [Gibco]) pro Well für 18 Stunden bei 4°C inkubiert. Die verwendeten Antikörper waren anti-CD3 und anti-CD28 monoklonale Antikörper (PharMingen). Nach dreimaligem Waschen mit PBS wurden die Platten mit 200 μl der Zellsuspension versehen (40000 Zellen/well). Zusätzlich wurden die Prüfsubstanzen in Konzentrationen dazugegeben, so dass sie in den Konzentrationen von 1 × 10–6–1 × 10–12 M vorlagen.The 96 well culture plates (Costar) were previously incubated with 100 μl of antibody solution in PBS 0.1 μg / ml in PBS [Gibco] per well for 18 hours at 4 ° C. The antibodies used were anti-CD3 and anti-CD28 monoclonal antibodies (PharMingen). After washing three times with PBS, the plates were provided with 200 μl of the cell suspension (40,000 cells / well). In addition, the test substances were added in concentrations to be in the concentrations of 1 × 10 -6 -1 × 10 -12 M.

Die Kulturen wurden über 20 Stunden im Brutschrank bei 37°C inkubiert. Nach dieser Inkubation wurden die Platten kurz geschüttelt, zentrifugiert und 250 μl Überstand abgenommen, die Überstände wurden dann bei –20°C eingefroren.The Cultures were over 20 hours in the incubator at 37 ° C incubated. After this incubation, the plates were shaken briefly, centrifuged and 250 μl supernatant taken off, the supernatants were then frozen at -20 ° C.

Die Interleukin-2 Bestimmung erfolgte mit einem ELISA-Kit (Bioscience) und die Absorption des Farbumschlages wurde am SpectraMax 340 PC (Wellenlänge 450 nm) analysiert. Wirksame Substanzen bewirkten eine Herabsetzung der Absorption. Tabelle 1: Assay-Daten

Figure 00470001
Figure 00480001
Figure 00490001
Figure 00500001
The interleukin-2 determination was carried out with an ELISA kit (Bioscience) and the absorption of the color change was analyzed on the SpectraMax 340 PC (wavelength 450 nm). Effective substances caused a reduction in absorption. Table 1: Assay data
Figure 00470001
Figure 00480001
Figure 00490001
Figure 00500001

Claims (17)

Verbindung der Formel I Formel I
Figure 00510001
wobei Q Aryl oder Heteroaryl ist; A und B gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus i) H, Hal, -OH, -NR3R4, -CN, oder -NO2, ii) optional einfach oder mehrfach mit Hal, -OH, C3-C6-Heterocycloalkyl, -NR3R4 oder -(CO)-NR3-L substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6-Heterocycloalkyl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und iii) -NR3(CO)-L, -NR3(CO)-NR3-L, -(CO)-R6, -O-(CH2)p-R6, -(CO)-(NR3)-L, -NR3(CS)-NR3R4, oder -O(CH2)p-Aryl sind, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können, A und B ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen mit Q annelierten C5-C7-Cycloalky oder C5-C7-Heterocycloalkylring bilden, wobei letzterer zumindest ein Sauerstoff- oder ein Stickstoff-Atom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Sauerstoff- Stickstoff- oder Schwefelatome und/oder eine oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, p 0 bis 4 ist, L optional einfach oder mehrfach mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkoxy, C1-C6-Alkoxyalkoxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder mit -NR3R4, substituiertes C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6-Heterocycloalkyl ist, wobei das C3-C6 Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann; R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3R4, -NR3(CO)-L, oder -NR3COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können; R1 und R2 ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R1 und R2 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -Hal, -OH, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, -NR3R4, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -Hal, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können; R3 und R4 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H, und jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können; R3 und R4 ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R3 und R4 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -Hal, -OH, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl oder mit -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -Hal, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können; R6 und R7 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze, Compound of formula I Formula I
Figure 00510001
wherein Q is aryl or heteroaryl; A and B are the same or different and are selected from the group consisting of i) H, Hal, -OH, -NR 3 R 4 , -CN, or -NO 2 , ii) optionally mono- or polysubstituted with Hal, -OH, C3 -C6-heterocycloalkyl, -NR 3 R 4 or - (CO) -NR 3 -L substituted C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy, C3-C6-cycloalkyl or C3-C6-heterocycloalkyl, wherein the C3-C6 Heterocycloalkyl in the ring may optionally contain one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or - (SO 2 ) - groups and / or one or more double bonds, and iii ) -NR 3 (CO) -L, -NR 3 (CO) -NR 3 -L, - (CO) -R 6 , -O- (CH 2 ) p -R 6 , - (CO) - (NR 3 ) -L, -NR 3 (CS) -NR 3 R 4 , or -O (CH 2 ) p -aryl, where the substituents in the case of multiple substitution may be the same or different, A and B are complementary or alternative to the above Together form a C5-C7-cycloalkyl or C5-C7-heterocycloalkyl ring fused with Q, the latter being at least one oxygen or one nitrogen Atom in the ring and optionally additionally in the ring one or more oxygen, nitrogen or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or - (SO 2 ) - groups and / or optionally may contain one or more double bonds, p 0 to 4, L is optionally mono- or polysubstituted with C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -hydroxyalkoxy, C 1 -C 6 -alkoxyalkoxy, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, or -NR 3 R 4 , substituted C 1 -C 6 -alkyl or C 3 C 6 -C 6 cycloalkyl or C 3 -C 6 heterocycloalkyl, where the C 3 -C 6 heterocycloalkyl in the ring optionally contains one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or - (SO 2 ) - may contain groups and / or one or more double bonds; R 1 and R 2 are identical or different and are selected from the group consisting of j) -H and jj) optionally mono- or polysubstituted with -Hal, -OH, -CN, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, C 2 -C 6 -alkynyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, -S-C 1 -C 6 -alkyl, - (CO) -R 6 , -NR 3 R 4 , -NR 3 (CO) -L, or -NR 3 COOR 7 substituted C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-cycloalkyl, C3-C6- Heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein the C3-C6 heterocycloalkyl in the ring optionally one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or -SO 2 - groups and / or may contain one or more double bonds, and wherein the substituents may be the same or different with multiple substitution; R 1 and R 2 can complementarily or alternatively to the above definition together form a C3-C6 heterocycloalkyl ring which contains at least one nitrogen atom in the ring and optionally additionally in the ring one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms and / or one or may contain several - (CO) - or - (SO 2 ) - groups and / or optionally one or more double bonds, wherein the ring formed by R 1 and R 2 optionally singly or multiply with -CN, -Hal, -OH, C1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 alkoxyalkyl, -NR 3 R 4 , -CONR 6 R 7 , - (CO) -R 6 or -COOR 7 and / or with optionally mono- or polysubstituted by -Hal, C1-C6-alkoxy or - (CO) -R 6 substituted aryl or heteroaryl may be substituted, wherein the substituents may be the same or different in the case of multiple substitution; R 3 and R 4 are the same or different and are selected from the group consisting of j) -H, and jj) optionally mono- or polysubstituted with -Hal, -OH, -CN, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy , C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, C 2 -C 6 -alkynyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, -NR 6 R 7 , -CONR 6 R 7 , - (CO) -R 6 or -COOR 7 substituted C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-cycloalkyl, C3-C6-heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, where the C3-C6- Heterocycloalkyl in the ring may optionally contain one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or -SO 2 - groups and / or one or more double bonds, and wherein the Substituents may be the same or different with multiple substitution; R 3 and R 4 may additionally or alternatively to the above definition together form a C 3 -C 6 -heterocycloalkyl ring which contains at least one nitrogen atom in the ring and optionally additionally in the ring one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms and / or one or more may contain several - (CO) - or - (SO 2 ) - groups and / or optionally one or more double bonds, wherein the ring formed by R3 and R4 optionally singly or multiply with -CN, -Hal, -OH, C1-C6 alkyl, C3-C6-cycloalkyl, C1-C6-hydroxyalkyl, C1-C6-alkoxyalkyl or with -NR 6 R 7, -CONR 6 R 7, - (CO) -R 6 or -COOR 7 and / or with optional mono- or polysubstituted by -Hal, C1-C6-alkoxy or - (CO) -R 6 substituted aryl or heteroaryl may be substituted, wherein the substituents may be the same or different in the case of multiple substitution; R 6 and R 7 are the same or different and are selected from the group consisting of j) -H and jj) optionally mono- or polysubstituted with -Hal, -OH, -CN, substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy , C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, where the C 3 -C 6 -heterocycloalkyl in the ring optionally contains one or more nitrogen, oxygen and / or Sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or -SO 2 - groups and / or one or more double bonds may contain, and, where the substituents may be the same or different with multiple substitution and their isomers, diastereomers, enantiomers and salts, Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3R4, -NR3(CO)-L, oder -NR3COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können, und wobei R1 und R2 ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R1 und R2 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -Hal, -OH, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, -NR3R4, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -Hal, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können.A compound according to claim 1, wherein R 1 and R 2 are the same or different and are selected from the group consisting of j) -H and jj) optionally mono- or polysubstituted with -Hal, -OH, -CN, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 heterocycloalkyl, C 2 -C 6 alkynyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, -S-C 1 -C 6 alkyl, - (CO) -R 6 , -NR 3 R 4 , -NR 3 (CO) -L, or -NR 3 COOR 7 substituted C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3- C6-cycloalkyl, C3-C6-heterocycloalkyl, wherein the C3-C6-heterocycloalkyl in the ring optionally one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or -SO 2 - Groups and / or may contain one or more double bonds, wherein the substituents may be the same or different in the case of multiple substitution, and wherein R 1 and R 2 may form, in addition or alternatively to the above definition, a C 3 -C 6 -heterocycloalkyl ring which is at least a nitrogen atom in the ring ent and optionally additionally in the ring one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or - (SO 2 ) - groups and / or optionally may contain one or more double bonds, wherein the by R 1 and R 2 optionally formed singly or multiply with -CN, -Hal, -OH, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, C 1 -C 6 -alkoxyalkyl, -NR 3 R 4 , -CONR 6 R 7 , - (CO) -R 6 or -COOR 7 and / or with optionally mono- or polysubstituted with -Hal, C 1 -C 6 -alkoxy or - (CO) -R 6 substituted aryl or heteroaryl , where the substituents may be the same or different with multiple substitution. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryloxy, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3R4, -NR3(CO)-L, oder -NR3COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei die in jj) definierte Gruppe Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, sofern es sich nicht um Alkyl handelt, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können, und wobei R1 und R2 ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R1 und R2 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -Hal, -OH, C1-C6-Alkyl, C3-C6--Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, -NR3R4, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -Hal, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können.A compound according to claim 1 or 2, wherein R 1 and R 2 are the same or different and are selected from the group consisting of j) -H and jj) optionally mono- or polysubstituted with -Hal, -OH, -CN, C1-C6- Alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, C 2 -C 6 -alkynyl, aryloxy, -S-C 1 -C 6 -alkyl, - (CO) -R 6 , -NR 3 R 4 , -NR 3 (CO) -L, or -NR 3 COOR 7 substituted C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6- Cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein the C3-C6 heterocycloalkyl in the ring optionally one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or one or may contain a plurality of - (CO) - or -SO 2 - groups and / or one or more double bonds, wherein the group defined in jj) aryl or heteroaryl may be substituted, if it is not alkyl, wherein the substituents with multiple substitution may be the same or different, and wherein R 1 and R 2 may additionally or alternatively to the above definition together form a C3-C6 heterocycloalkyl ring which contains at least one nitrogen atom in the ring and optionally additionally in the ring one or more nitrogen, oxygen - or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or - (SO 2 ) - groups and / or optionally one or more double bonds, wherein the ring formed by R 1 and R 2 optionally singly or multiply with -CN , -Hal, -OH, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, C 1 -C 6 -alkoxyalkyl, -NR 3 R 4 , -CONR 6 R 7 , - (CO) -R 6 or -COOR 7 and / or optionally with one or more times -Hal, C1-C6-alkoxy or - (C O) -R 6 substituted aryl or heteroaryl may be substituted, wherein the substituents may be the same or different with multiple substitution. Verbindung nach Anspruch 3, wobei Q -OH, -Hal, -CN, Alkyl, -OR6, oder -NR3R4 substituiertes Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiophenyl, Furyl, Imidazolyl, oder Pyrazolyl ist.The compound of claim 3, wherein Q is -OH, -Hal, -CN, alkyl, -OR 6 , or -NR 3 R 4 is substituted phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiophenyl, furyl, imidazolyl, or pyrazolyl. Verbindung nach Anspruch 4, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -H, mit NR3R4 substituiertes C1-C4 Alkyl, optional zusätzlich ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3(CO)-L, oder -NR3COOR7 substituiert, wobei R3 und R4 optional, gleich oder verschieden, C1-C6-Alkyl sein können, wobei R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und wobei R6 und R7, gleich oder verschieden, -H, -OH, C1-C6-Alkoxy, oder C1-C3 Alkyl ist.A compound according to claim 4 wherein R 1 and R 2 are the same or different and are selected from the group consisting of -H, C 1 -C 4 alkyl substituted with NR 3 R 4 , optionally additionally mono- or polysubstituted with -Hal, -OH, - CN, C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-hydroxyalkyl, C3-C6-cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, C2-C6-alkynyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, -S-C1-C6- Substituted alkyl, - (CO) -R 6 , -NR 3 (CO) -L, or -NR 3 COOR 7 , wherein R 3 and R 4 may optionally be identical or different, C 1 -C 6 -alkyl, wherein R 3 and R 4 may together form a C3-C6 heterocycloalkyl ring which contains at least one nitrogen atom in the ring and optionally additionally in the ring one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or - (SO 2 ) - may contain groups and / or optionally one or more double bonds, and wherein R6 and R7, the same or different, is -H, -OH, C1-C6-alkoxy, or C1-C3 alkyl. Verbindung nach einem der Ansprüche 4, wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -H und C1-C3-Alkyl, wobei R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus mit NR3R4 substituiertes C3-C4 Alkyl, optional zusätzlich ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3(CO)-L, oder -NR3COOR7 substituiert, wobei R3 und R4, gleich oder verschieden, optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl sind, wobei R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff-, oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und wobei R6 und R7, gleich oder verschieden, -H, -OH, C1-C6-Alkoxy, oder C1-C3-Alkyl ist.A compound according to any one of claims 4 wherein R 1 is selected from the group consisting of -H and C 1 -C 3 -alkyl, wherein R 2 is selected from the group consisting of C 3 -C 4 alkyl substituted with NR 3 R 4 , optionally additionally - or more times with -Hal, -OH, -CN, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, C 2 -C 6 -alkynyl, aryl, Aryloxy, heteroaryl, -S-C 1 -C 6 alkyl, - (CO) -R 6 , -NR 3 (CO) -L, or -NR 3 COOR 7 substituted, wherein R 3 and R 4 , the same or different, are optional mono- or polysubstituted by -Hal, -OH, -CN, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, C 2 -C 6 -alkynyl, aryl , Aryloxy, heteroaryl, -NR 6 R 7 , -CONR 6 R 7 , - (CO) -R 6 or -COOR 7 are substituted C 1 -C 6 -alkyl, wherein R 3 and R 4 together form a C 3 -C 6 heterocycloalkyl ring can, which contains at least one nitrogen atom in the ring and optionally additionally in the ring one or more nitrogen, oxygen or sulfurate and / or one or more - (CO) - or - (SO 2 ) - groups and / or optionally one or more double bonds, and wherein R6 and R7, identical or different, -H, -OH, C1-C6 Alkoxy, or C1-C3 alkyl. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich: (3-Phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-amine (3-Morpholin-4-yl-propyl)-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine (3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-amine (3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-(3-morpholin-4-yl-propyl)-amine [3-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-pyridin-3-yl-methyl-amine (3-Phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-pyridin-3-yl-methyl-amine (3-Imidazol-1-yl-propyl)-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine (4-Flouro-benzyl)-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine Cyclohexylmethyl-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine (2,4-Diflouro-benzyl)-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine [3-(5-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-propyl]-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine 1-[2-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl-amino)-ethyl]-imidazolidin-2-one (2-Morpholin-4-yl-ethyl))-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine N*1,N*1*-Diethyl-N*4-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-pentane-1,4-diamine N,N-Diethyl-N'-(3-phenyl-imidazo(1,2-b]pyridazin-6-yl)-propane-1,3-diamine (3-Phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amine [3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-pyridin-3-yl-methyl-amine [3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-(3-imidazol-1-yl-propyl)-amine 3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-(4-flouro-benzyl)-amine 3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-cyclohexylmethyl-amine 3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-(2,4-diflouro-benzyl)-amine 1-{2-[3-(3-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl-amino]-ethyl}-imidazolidin-2-one N*4*-[3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-N*1*,N*1*-diethyl-pentane-1,4-diamine N'-[3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-N,N-diethyl-propane-1,3-diamine [3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo(1,2-b]pyridazin-6-yl]-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amine (3-Imidazol-1-yl-propyl)-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-amine (4-Fluoro-benzyl)-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-amine Cyclohexylmethyl-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-amine (2,4-difluoro-benzyl)-(3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-amine [3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-[5-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-propyl]-amine 1-{2-[3-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl-amino]-ethyl}-imidazolidin-2-one (3-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amine N*1,N*1*-Diethyl-N*4-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-pentane-1,4-diamine N,N-Diethyl-N'-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-propane-1,3-diamine [3-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amine Pyridin-3-yl-methyl-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine (4-Fluoro-benzyl)-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine Cyclohexylmethyl-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine (2,4-Difluoro-benzyl)-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine [3-(5-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-propylj-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine 1-[2-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl-amino)-ethyl]imidazolidin-2-one (2-Morpholin-4-yl-ethyl)-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine N*1,N*1*-Diethyl-N*4-[3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-pentane-1,4-diamine N,N-Diethyl-N'-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-propane-1,3-diamine (2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amineA compound according to claim 1 which is: (3-phenylimidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) - (3-pyrrolidin-1-yl-propyl) -amine (3-morpholin-4-yl-propyl ) - (3-phenyl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -amine (3- (3-chloro-phenyl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) - ( 3-pyrrolidin-1-yl-propyl) -amines (3- (3-chloro-phenyl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) - (3-morpholin-4-yl-propyl) - amine [3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] -pyridin-3-yl-methyl-amine (3-phenyl-imidazo [1 , 2-b] pyridazin-6-yl) -pyridin-3-yl-methyl-amine (3-imidazol-1-yl-propyl) - (3-phenylimidazo [1,2-b] pyridazine-6-yl) yl) -amine (4-fluoro-benzyl) - (3-phenyl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -amine cyclohexylmethyl- (3-phenyl-imidazo [1,2-b] pyridazine) 6-yl) -amine (2,4-difluoro-benzyl) - (3-phenyl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -amine [3- (5-methyl-1H-pyrazole-4 -yl) -propyl] - (3-phenyl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -amine 1- [2- (3-phenyl-imidazo [1,2-b] pyridazine-6-yl) yl-amino) -ethyl] -imidazolidin-2-one (2-morpholin-4-yl-ethyl)) - (3-phenyl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -amine N * 1, N * 1 * -Diethyl-N * 4- (3-phenylimidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -pentane-1,4-diamine N, N-diethyl-N ' - (3-phenyl-imidazo (1,2-b] pyridazin-6-yl) -propane-1,3-diamine (3-phenyl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) - (2 -pyrrolidin-1-yl-ethyl) -amine [3- (3-chloro-phenyl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] -pyridin-3-yl-methyl-amine [3- ( 3-chloro-phenyl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] - (3-imidazol-1-yl-propyl) -amine 3- (3-chloro-phenyl) -imidazo [1,2 -b] pyridazin-6-yl) - (4-fluoro-benzyl) -amine 3- (3-chloro-phenyl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -cyclohexylmethyl-amine 3- ( 3-chloro-phenyl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) - (2,4-diflouro-benzyl) -amine 1- {2- [3- (3-phenyl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl-amino] -ethyl} -imidazolidin-2-ones N * 4 * - [3- (3- Chloro-phenyl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] -N * 1 *, N * 1 * -diethyl-pentane-1,4-diamine N '- [3- (3-chloro) phenyl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] -N, N-diethyl-propane-1,3-diamine [3- (3-chloro-phenyl) -imidazo (1,2-b] pyridazin-6-yl] - (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -amine (3-imidazol-1-yl-propyl) - [3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] -amine (4-fluoro-benzyl) - [3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -imidazo [1,2-b] pyridazine 6-yl] -amine cyclohexylmethyl [3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] -amine (2,4-difluoro-benzyl) - (3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] -amine [3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] - [5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -propyl] -amine 1- {2- [3- (1-methyl-1H-pyrazole 4-yl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl-amino] -ethyl} -imidazolidin-2-one (3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -imidazo [ 1,2-b] pyridazin-6-yl) - (2-morpholin-4-yl-ethyl) -amines N * 1, N * 1 * -diethyl-N * 4- [3- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] -pentane-1,4-diamine N, N-diethyl-N '- [3 - (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] -propane-1,3-diamine [3- (1-methyl-1H-pyrazole-4 -yl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] - (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -amine pyridin-3-yl-methyl- (3-thiophen-3-yl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -amine (4-fluoro-benzyl) - (3-thiophen-3-yl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -amines cyclohexylmethyl- (3-thiophen-3-yl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -amine (2,4-difluoro-benzyl) - (3-thiophen-3-yl-imidazo [1,2- b] pyridazin-6-yl) -amine [3- (5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -propyl] - (3-thiophen-3-yl-imidazo [1,2-b] pyridazine-6- yl) -amine 1- [2- (3-thiophen-3-yl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl-amino) ethyl] imidazolidin-2-one (2-morpholin-4-yl -ethyl) - (3-thiophen-3-yl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -amine N * 1, N * 1 * -diethyl-N * 4- [3-thiophene-3 -yl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl] -pentane-1,4-diamine N, N -diethyl-N '- (3-thiophen-3-yl-imidazo [1,2-b ] pyridazin-6-yl] -propane-1,3-diamine (2-pyrrolidin-1-yl-eth yl) - (3-thiophen-3-yl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -amine Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, mit den folgenden Verfahrensstufen: A1) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird mit Chloractetaldehyd zu 6-Halogeno-imidazo[1,2-b]pyridazin umgesetzt, A2) das Produkt aus Stufe A1 wird mit N-Brom-Succinimid zu einem 3-Bromo-6-halogeno-imidazo[1,2-b]pyridazin umgesetzt, A3) das Produkt aus Stufe A2 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung NHR1R2 in einer Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion zu einem (3-Bromo-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-(R1)-(R2)-amin umgesetzt, A4) das Produkt aus Stufe A3 wird beispielsweise mit einer Boronsäure, die optional mit den Resten A und B substituiert ist, zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt, oder B1) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird mit Chloractetaldehyd zu 6-Halogeno-imidazo[1,2-b]pyridazin umgesetzt, B2) das Produkt aus Stufe B1 wird mit N-Brom-Succinimid zu einem 3-Bromo-6-halogeno-imidazo[1,2-b]pyridazin umgesetzt, B3) das Produkt aus Stufe B2 wird beispielsweise mit einer Boronsäure, die optional mit den Resten A und B substituiert ist, zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel II umgesetzt, B4) das Produkt aus Stufe B3 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung NHR1R2 in einer Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt. oder C1) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird mit Chloractetaldehyd zu 6-Halogeno-imidazo[1,2-b]pyridazin umgesetzt, C2) das Produkt aus Stufe C1 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung NHR1R2 in einer Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion zu einem Imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-(R1)-(R2)-amin umgesetzt, C3) das Produkt aus Stufe C2 wird mit N-Brom-Succinimid zu einem (3-Bromo-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-(R1)-(R2)-amin umgesetzt, C4) das Produkt aus Stufe C3 wird beispielsweise mit einer Boronsäure, die optional mit den Resten A und B substituiert ist, zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt.A process for preparing a compound according to any one of claims 1 to 7, comprising the following process steps: A1) 3-amino-6-halo-pyrazine is reacted with chloroactetaldehyde to give 6-halo-imidazo [1,2-b] pyridazine, A2) the product from step A1 is reacted with N-bromo-succinimide to give a 3-bromo-6-halo-imidazo [1,2-b] pyridazine, A3) the product from step A2 is converted by reaction with a compound NHR 1 R 2 in a Buchwald-Hartwig cross-coupling reaction to give a (3-bromo-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) (R 1 ) - (R 2 ) -amine, A4) the product from step A3 for example, with a boronic acid which is optionally substituted by the radicals A and B, converted to the compound according to the general formula I, or B1) 3-amino-6-halo-pyrazine is chloridetaldehyde to 6-halo-imidazo [1,2 B2) the product from stage B1 is reacted with N-bromo-succinimide to give a 3-bromo-6-halo-imidazo [1,2-b] pyridazine, B3) the product from stage B2 becomes Pielsweise with a boronic acid, which is optionally substituted with the radicals A and B, converted to the compound according to the general formula II, B4) the product from step B3 is converted by reaction with a compound NHR 1 R 2 in a Buchwald-Hartwig cross-coupling reaction Implemented compound according to the general formula I. or C1) 3-amino-6-halo-pyrazine is reacted with chloroactetaldehyde to give 6-halo-imidazo [1,2-b] pyridazine, C2) the product of step C1 is converted by reaction with a compound NHR 1 R 2 in a Buchwald-Hartwig cross-coupling reaction to give an imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) - (R 1 ) - (R 2 ) -amine, C 3) the product from step C2 is added with N-bromo-succinimide a (3-Bromo-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) - (R 1) - (R 2) amine reacted, C4), the product of step C3, for example, with a boronic acid, optionally substituted with the radicals A and B is substituted, converted to the compound according to the general formula I. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.Use of a compound according to any one of claims 1 to 7 for the preparation of a pharmaceutical composition. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Inhibierung einer zellulären Kinase, insbesondere einer Kinase aus der Gruppe der Protein Kinase C-Familie, wie beispielsweise PKC theta, delta, iota, alpha und zeta.Use of a compound according to any one of claims 1 to 7 for the inhibition of cellular Kinase, in particular a kinase from the group of protein kinase C family such as PKC theta, delta, iota, alpha and zeta. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder zur Prophylaxe einer Erkrankung, welche mit der Überexpression oder Mutation einer zellulären Kinase, insbesondere einer zellulären Kinase gemäß Anspruch 10, einhergeht.Use of a compound according to any one of claims 1 to 7 for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of a disease which is associated with overexpression sion or mutation of a cellular kinase, in particular a cellular kinase according to claim 10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Erkrankung eine Erkrankung aus der Gruppe bestehend aus „epidermaler Hyperproliferation, wie Psoriasis, Alzheimer, autoinflammatorische Erkrankungen, Morbus Crohn, überschießende Immunreaktion, Kontakt-Dermatitis, atopische Dermatitis, Multiple Sklerose, ALS, Diabetes, Asthma" ist.Use according to claim 9, wherein the disease a disease in the group consisting of "epidermal hyperproliferation, such as psoriasis, Alzheimer's, autoinflammatory diseases, Crohn's disease, excessive immune reaction, Contact dermatitis, atopic dermatitis, multiple sclerosis, ALS, Diabetes, Asthma "is. Verwendung nach Anspruch 9 zur Modulation, insbesondere Reduktion, einer Immunreaktion, beispielsweise nach erfolgter Transplantation zur Vermeidung einer Organabstoßung.Use according to claim 9 for modulation, in particular Reduction, an immune reaction, for example, after transplantation to avoid organ rejection. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei eine physiologisch wirksame Dosis einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 mit zumindest einem galenischen Hilfsstoff gemischt und zu einer Darreichungsform hergerichtet wird.Process for the preparation of a pharmaceutical Composition, wherein a physiologically effective dose of a compound according to one of the claims 1 to 7 mixed with at least one galenic excipient and prepared for a dosage form. Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer Erkrankung, welche mit der Überexpression oder Mutation einer zellulären Kinase einhergeht, insbesondere einer Erkrankung nach Anspruch 12, wobei eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine physiologisch wirksame Dosis einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 einer Person verabreicht wird, welche an der Erkrankung erkrankt ist oder zu erkranken droht.Method for the treatment or prophylaxis of a disease, which with overexpression or mutation of a cellular Kinase is associated, in particular a disease according to claim 12, wherein a pharmaceutical composition containing a physiological effective dose of a compound according to any one of claims 1 to 7 is administered to a person suffering from the disease is or threatens to fall ill. Zwischenprodukt gemäß der Formel IIa
Figure 00630001
Allgemeine Formel IIa wobei Y ersetzt ist durch -H oder -Hal, R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3R4, -NR3(CO)-L, oder -NR3COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können; R1 und R2 ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R1 und R2 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -Hal, -OH, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, -NR3R4, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -Hal, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können; R3 und R4 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H, jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können; R3 und R4 ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R3 und R4 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -Hal, -OH, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl oder mit -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -Hal, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können; R6 und R7 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H, jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.Intermediate according to formula IIa
Figure 00630001
General formula IIa wherein Y is replaced by -H or -Hal, R 1 and R 2 are identical or different and are selected from the group consisting of j) -H and jj) optionally mono- or polysubstituted by -Hal, -OH, - CN, C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-hydroxyalkyl, C3-C6-cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, C2-C6-alkynyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, -S-C1-C6- Alkyl, - (CO) -R 6 , -NR 3 R 4 , -NR 3 (CO) -L, or -NR 3 COOR 7 substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 2 -C 6 -alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-cycloalkyl, C3-C6-heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein the C3-C6-heterocycloalkyl in the ring optionally one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or a or more - (CO) - or -SO 2 - groups and / or may contain one or more double bonds, and, wherein the substituents may be the same or different with multiple substitution; R 1 and R 2 can complementarily or alternatively to the above definition together form a C3-C6 heterocycloalkyl ring which contains at least one nitrogen atom in the ring and optionally additionally in the ring one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms and / or one or may contain several - (CO) - or - (SO 2 ) - groups and / or optionally one or more double bonds, wherein the ring formed by R 1 and R 2 optionally singly or multiply with -CN, -Hal, -OH, C1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 alkoxyalkyl, -NR 3 R 4 , -CONR 6 R 7 , - (CO) -R 6 or -COOR 7 and / or with optionally mono- or polysubstituted by -Hal, C1-C6-alkoxy or - (CO) -R 6 substituted aryl or heteroaryl may be substituted, wherein the substituents may be the same or different in the case of multiple substitution; R 3 and R 4 are identical or different and are selected from the group consisting of j) -H, jj) optionally mono- or polysubstituted with -Hal, -OH, -CN, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, C 2 -C 6 -alkynyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, -NR 6 R 7 , -CONR 6 R 7 , - (CO) -R 6 or - COOR 7 substituted C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein the C3-C6 heterocycloalkyl optionally contain one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or -SO 2 - groups and / or one or more double bonds in the ring, and wherein the substituents may be the same or different when substituted several times; R 3 and R 4 may additionally or alternatively to the above definition together form a C 3 -C 6 -heterocycloalkyl ring which contains at least one nitrogen atom in the ring and optionally additionally in the ring one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms and / or one or more may contain several - (CO) - or - (SO 2 ) - groups and / or optionally one or more double bonds, wherein the ring formed by R3 and R4 optionally singly or multiply with -CN, -Hal, -OH, C1-C6 Alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 hydro xyalkyl, C 1 -C 6 -alkoxyalkyl or with -NR 6 R 7 , -CONR 6 R 7 , - (CO) -R 6 or -COOR 7 and / or optionally with one or more times -Hal, C 1 -C 6 -alkoxy or - (CO) -R 6 substituted aryl or heteroaryl may be substituted, wherein the substituents may be the same or different with multiple substitution; R 6 and R 7 are the same or different and are selected from the group consisting of j) -H, jj) optionally mono- or polysubstituted with -Hal, -OH, -CN, substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy , C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, where the C 3 -C 6 -heterocycloalkyl in the ring optionally contains one or more nitrogen, oxygen and / or Sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or -SO 2 - groups and / or one or more double bonds may contain, and, where the substituents may be the same or different with multiple substitution and their isomers, diastereomers, enantiomers and salts. Zwischenprodukt gemäß der allgemeinen Formel IIb
Figure 00650001
Allgemeine Formel IIb Q Aryl oder Heteroaryl ist; A und B gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus i) H, Hal, -OH, -NR3R4, -CN, oder -NO2, ii) optional einfach oder mehrfach mit Hal, -OH, C3-C6-Heterocycloalkyl, -NR3R4 oder -(CO)-NR3-L substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6-Heterocycloalkyl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und iii) -NR3(CO)-L, -NR3(CO)-NR3-L, -(CO)-R6, -O-(CH2)p-R6, -(CO)-(NR3)-L, -NR3(CS)-NR3R4, oder -O(CH2)p-Aryl sind, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können, A und B ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen mit Q annelierten C5-C7-Cycloalky oder C5-C7-Heterocycloalkylring bilden, wobei letzterer zumindest ein Sauerstoff- oder ein Stickstoff-Atom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Sauerstoff- Stickstoff- oder Schwefelatome und/oder eine oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, p 0 bis 4 ist, L optional einfach oder mehrfach mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkoxy, C1-C6-Alkoxyalkoxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder mit -NR3R4, substituiertes C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6-Heterocycloalkyl ist, wobei das C3-C6 Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO)- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann; X Chlor, Brom, O-SO-CF3 oder O-SO2-C4F9 ist; R3 und R4 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H, jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können; R3 und R4 ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R3 und R4 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -Hal, -OH, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl oder mit -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -Hal, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können; R6 und R7 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H, jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.Intermediate according to the general formula IIb
Figure 00650001
General Formula IIb Q is aryl or heteroaryl; A and B are the same or different and are selected from the group consisting of i) H, Hal, -OH, -NR 3 R 4 , -CN, or -NO 2 , ii) optionally mono- or polysubstituted with Hal, -OH, C3 -C6-heterocycloalkyl, -NR 3 R 4 or - (CO) -NR 3 -L substituted C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy, C3-C6-cycloalkyl or C3-C6-heterocycloalkyl, wherein the C3-C6 Heterocycloalkyl in the ring may optionally contain one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or - (SO 2 ) - groups and / or one or more double bonds, and iii ) -NR 3 (CO) -L, -NR 3 (CO) -NR 3 -L, - (CO) -R 6 , -O- (CH 2 ) p -R 6 , - (CO) - (NR 3 ) -L, -NR 3 (CS) -NR 3 R 4 , or -O (CH 2 ) p -aryl, where the substituents in the case of multiple substitution may be the same or different, A and B are complementary or alternative to the above Together form a C5-C7-cycloalkyl or C5-C7-heterocycloalkyl ring fused with Q, the latter being at least one oxygen or one nitrogen Atom in the ring and optionally additionally in the ring one or more oxygen, nitrogen or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or - (SO 2 ) - groups and / or optionally may contain one or more double bonds, p 0 to 4, L is optionally mono- or polysubstituted with C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -hydroxyalkoxy, C 1 -C 6 -alkoxyalkoxy, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, or -NR 3 R 4 , substituted C 1 -C 6 -alkyl or C 3 C 6 -C 6 cycloalkyl or C 3 -C 6 heterocycloalkyl, where the C 3 -C 6 heterocycloalkyl in the ring optionally contains one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or - (SO) - May contain groups and / or one or more double bonds; X is chloro, bromo, O-SO-CF 3 or O-SO 2 -C 4 F 9 ; R 3 and R 4 are identical or different and are selected from the group consisting of j) -H, jj) optionally mono- or polysubstituted with -Hal, -OH, -CN, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, C 2 -C 6 -alkynyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, -NR 6 R 7 , -CONR 6 R 7 , - (CO) -R 6 or - COOR 7 substituted C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein the C3-C6 heterocycloalkyl in the ring may optionally contain one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or -SO 2 - groups and / or one or more double bonds, and, wherein the substituents in multiple substitution may be the same or different; R 3 and R 4 additionally or alternatively to the above definition together form a C 3 -C 6 -heterocycloalkyl ring which contains at least one nitrogen atom in the ring and optionally additionally in the ring one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or - (SO 2 ) - groups and / or optionally contain one or more double bonds, wherein the ring formed by R3 and R4 optionally singly or multiply with -CN, -Hal, -OH, C1-C6- Alkyl, C3-C6-cycloalkyl, C1-C6-hydroxyalkyl, C1-C6-alkoxyalkyl or with -NR 6 R 7 , -CONR 6 R 7 , - (CO) -R 6 or -COOR 7 and / or with optionally one - or polysubstituted by -Hal, C1-C6-alkoxy or - (CO) -R 6 substituted aryl or heteroaryl may be substituted, wherein the substituents may be the same or different with multiple substitution; R 6 and R 7 are identical or different and are selected from the group consisting of j) -H, jj) optionally or multiply -Hal, -OH, -CN, substituted C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-cycloalkyl, C3-C6-heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein the C3-C6 heterocycloalkyl in the ring optionally one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or -SO 2 - groups and / or one or more May contain double bonds, and wherein the substituents may be the same or different in the case of multiple substitution, and their isomers, diastereomers, enantiomers and salts.
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