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Die
vorliegende Erfindung betrifft Chromen-4-on-Derivate, ihre Herstellung
und Verwendung zur Pflege, Konservierung oder Verbesserung des allgemeinen
Zustandes der Haut oder insbesondere der Haare und zur Prophylaxe
gegen zeit- und/oder lichtinduzierte Alterungsprozesse der menschlichen
Haut oder insbesondere menschlicher Haare. Ferner betrifft die Erfindung
Zubereitungen mit einem wirksamen Gehalt an solchen Chromen-4-on-Derivaten.
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Das
Haar besteht größtenteils
aus Polypeptidketten, die durch Disulfidbindungen zusammengehalten werden,
die benachbarte Polypeptidketten verbinden. Die Disulfidbindungen
sind im Wesentlichen verantwortlich für die mechanische Festigkeit
und Dehnbarkeit des Haares. Die Sonneneinstrahlung trägt dazu
bei, dass diese Disulfidbindungen brechen und das Haar starr und
spröde
wird bei trockenem Wetter und kräuselig
bei feuchtem Wetter. Zudem verliert das Haar unter solchen Bedingungen
seine Farbe und seinen Glanz.
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Das
entscheidende erste Ereignis bei der Schädigung des Haares durch Licht
ist, wie bei allen Prozessen, die Absorption des Lichtes durch die
Faser. Nur Wellenlängen über 290
nm verursachen Folgeschäden
bei natürlichem
Licht, da kürzerwelliges
UV Licht wirksam in der Stratosphäre ausgefiltert wird. Die wichtigsten
Chromophoren in Proteinen, die im UV-B Bereich absorbieren, sind
die Aminosäuren,
Tyrosin (λ max 275
nm), Tryptophan (λ max
280 nm), und die Disulfidverbindungen (schwache Absorption bei 290
nm). Das längerwellige
UV-A und das sichtbare Licht verursachen selten direkte Schäden, da
Proteine es nicht absorbieren. Jedoch ist bekannt, dass UV-A Licht
freie Radikale erzeugt; als Folge treten Schäden an Cholesterin und Fettsäuren, sowie
Ausbleichen von Melanin und künstlicher
Haarfarbe auf.
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Die
lichtbedingte Schädigung
des Haares äußert sich
in einer Vielzahl physikalischer und chemischer Veränderungen.
Zu den physikalischen Veränderungen
zählen
die Zerstörung
von Oberhautzellen, Aufrauhung der Haaroberfläche, Verlust der mechanischen
und elastischen Festigkeit, und erhöhte Porosität. In chemischer Hinsicht findet
man Photooxidation von Cystein, Cholesterin und Fettsäuren, die
Zersetzung von Tryptophan, Zerbrechen von Disulfidbindungen und
Ausbleichen von Melanin und künstlicher
Haarfarbe können auftreten.
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Die
Schädigung
menschlichen Haares verursacht durch Sonnenlicht im UV-Spektrum
ist schwerwegender als die durch alle anderen Faktoren wie z.B.
Wetter, Wind, Umweltverschmutzung, Salzwasser, gechlortes Wasser,
Dauerwelle, Färben,
Bleichen und falsch angewendete oder wiederholte Behandlungen. Die für die Haut
verwendeten Sonnenschutzmittel sind für das Haar nicht geeignet,
weil sie entweder nicht fest haften oder das Haar stumpf und klebrig
machen. Zum Schutz des Haares wurden verschiedene Ansätze beschrieben,
wie z.B. die Anwendung von Lichtfiltern auf der Haaroberfläche und
die Verwendung von Antioxidantien oder Radikalfängern.
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Seit
kurzem werden Sonnenfilter auch Haarpflegeprodukten zugesetzt, um
vor den schädlichen
Einflüssen
von Sonnenbestrahlung auf das Haar zu schützen. Zwei Sonnenschutzmittel
wurden speziell für
das Haar entwickelt, Escalol
® HP 610 (
US 5,451,394 ) und Incroquat
® UV-283
(
US 5,633,403 ).
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Das
ideale Sonnenschutzmittel für
das Haar sollte nicht toxisch sein, die Haut nicht irritieren, praktisch im
Gebrauch sein und einen einheitlichen und durchgängigen Film bilden. Das Produkt
soll chemisch und physikalisch stabil sein, um eine einwandfreie
Lagerfähigkeit
sicherzustellen. Es ist insbesondere erwünscht, dass das Produkt seine
Schutzwirkung über
einen längeren
Zeitraum nach der Anwendung beibehält. Das Produkt muss fest an
Haar oder Haut haften, so dass es nicht schnell abgewaschen wird.
Daher muss der auf Haar oder Haut angewandte Wirkstoff beständig gegen
chemische und/oder lichtbedingte Zersetzung und fest sein. Insbesondere
bei der Anwendung auf Haaren sollte auch die antioxidative Wirkung
der Produkte nicht zu stark sein, da sonst Disulfid-Brücken in
den Peptidstrukturen der Haare geschädigt werden können.
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Aufgrund
des immer größer werdenden
Bedarfs an Wirkstoffen zur vorbeugenden Behandlung menschlicher
Haare gegen Alterungsprozesse und schädigende Umwelteinflüsse war
es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Wirkstoffe bereitzustellen,
die die bereits eingangs genannten Wirkungen zeigen, ausreichend
oxidations- und photostabil sowie gut formulierbar sein sollen.
Die damit hergestellten Zubereitungen sollen ferner möglichst
ein niedriges Irritationspotential für die Haut aufweisen.
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Jetzt
wurde überraschend
gefunden, dass sich bestimmte Chromen-4-on-Derivate (Chromon-Derivate) sich als
Wirkstoffe mit dem beschriebenen Profil eignen.
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Ein
erster Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind daher Verbindungen
der Formel I
wobei
R
1 und
R
2 gleich oder verschieden sein können und
ausgewählt
sind aus -H oder -C(=O)-NR
7R
8,
wobei mindestens ein Rest aus R
1 und
R
2 verschieden von H ist,
R
3 bis
R
6 gleich oder verschieden sein können und
ausgewählt
sind aus
- – -H,
- – -OH,
- – geradkettigen
oder verzweigten C1- bis C20-Alkylgruppen,
- – geradkettigen
oder verzweigten C3- bis C20-Alkenylgruppen,
- – geradkettigen
oder verzweigten C1- bis C20-Hydroxyalkylgruppen,
wobei die Hydroxygruppe an ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom
der Kette gebunden sein kann und weiter die Alkylkette auch durch Sauerstoff
unterbrochen sein kann und
R7 steht
für H oder
geradkettige oder verzweigte C1- bis C20-Alkylgruppen
und
R8 steht für eine geradkettige oder verzweigte
C1- bis C20-Alkylgruppe
oder einen Rest -(CH2)n-NR9R10 oder einen Rest
-(CH2)n-N+R9R10R11 X–, wobei
R9 bis R11 stehen
für geradkettige
oder verzweigte C1- bis C20-Alkylgruppen und
n
steht für
eine ganze Zahl aus dem Bereich von 1 bis 30 und
X– steht
für ein
Anion, wie Cl–,
Br–,
I–,
C1-8-Alkylsulfat, C1-8-Alkylsulfonat,
p-Tolylsulfonat.
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Anwendungen
strukturell verwandter Verbindungen sind aus der Literatur bekannt:
Die
Verwendung von bestimmten 2-(Alkyl)carboxyl oder 2-(Alkyl)phenyl
substituierten Chromen-4-onderivaten in Kombination mit zweiwertigem
Zink in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen ist aus
EP-A-0 304 802 bekannt.
Die Zubereitungen eignen sich zur Hautbehandlung, insbesondere zur
Behandlung von Dermatosen einschließlich atopischem Ekzem.
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Aus
EP-A-0 424 444 ist die Verwendung von Salzen der Chromoncarboxylsäure in Kosmetika
zur Bekämpfung
der Hautalterung bekannt. Dabei zeigt die Verbindung eine UV-filternde
Wirkung und hat im Tierversuch folgende Wirkungen: der Anteil gebundener
Lipide in der Haut erhöht
sich, der Anteil an löslichem
Kollagen in der Haut wird erhöht,
die Widerstandsfähigkeit
der Haut gegenüber
Einwirkungen der fibroplatischen Proteasen Kollagenase und Elastase
wird erhöht.
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Aus
US 6,019,992 sind kosmetische
Zubereitungen bekannt, die 4-Chromanon
enthalten, und die sich zur Behandlung von gealterter, trockener
oder faltiger Haut eignen. Dabei wird gezeigt, dass 4-Chromanon in Keratinozyten-Kulturen
die Differenzierung der Zellen fördert
und die Lipid-Produktion anregt.
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Aus
EP-A-1 216 692 ist die Verwendung von 2-Methyl-2-(β-Carboxyethyl)-Chroman-Derivaten
in kosmetischen Zubereitungen bekannt. Die genannten Zubereitungen
eignen sich besonders zur Prophylaxe gegen Alterungsprozesse von
Haut und Haaren sowie zur Prophylaxe gegen trockene Haut, Faltenbildung
und Pigmentstörungen.
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Zubereitungen
zur topischen Anwendung, die Chromon-Derivate, wie z.B. Chromon,
7-Hydroxychromon, 7-Methoxychromon, 5,7-Dihydroxy-2-methyl-chromon, 3-Methyl-2-butenyloxy-chromon,
3-Acetyl-5,7-dihydroxy-2-methyl-chromon,
5-hydroxychromon, n-Pentyl-7-methoxychromon-2-carboxylat, n-Undecyl-5-methoxychromon-2-carboxylat,
5-Hydroxy-7-methoxy-2-methyl-chromon,
7-Methoxy-chromon-2-carbonsäure, n-Pentylchromon-2-carbonsäure, 5-methoxychromon
und Chromon-2-carbonsäure,
enthalten, sind aus der japanischen Patentanmeldung JP 05/301813
bekannt. Die Chromon-Derivate wirken als hautverträgliche Tyrosinase-Inhibitoren, welche
die Hyperpigmentierung der Haut verringern.
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Aus
der Japanischen Patentanmeldung JP 09/188608 ist die Verwendung
von substituierten Chromon-Derivaten, wie insbesondere 5,7-Dihydroxychromone,
7-Methoxychromone, 5-Hydroxy-7-methoxy-2-methyl-chromon und 5-Hydroxy-2-methyl-chromon,
als Wirkstoff gegen graue Haare bekannt. Die Wirkung wird dabei
auf die Aktivierung der Farbpigment-bildenden Zellen und die Steigerung
der Melanogenese zurückgeführt.
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Ein
Mittel gegen Hautalterung enthaltend Chromon-Derivate, die in Position
2 mit C1-15-Alkyl substituiert sind und
in Position 7 H-, OH- oder Alkoxy-Substitution aufweisen, in Kombination
mit Aminopropanolderivaten ist aus JP 10/194919 bekannt.
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Kosmetische
Zubereitung, die substituierte Chromon-Derivaten, wie z.B. 2-(1-Ethylpentyl)-chromon, 5,7-Dihydroxychromone,
7-Methoxychromone, 5-Hydroxy-7-methoxy-2-methyl-chromon
und 5-Hydroxy-2-methyl-chromon und aromatische Verbindungen mit
einem Schmelzpunkt von –10°C oder darüber enthalten,
sind aus JP 10/114640 bekannt. Dabei erleichtert das Chromon-Derivat
die Einarbeitung der aromatischen Verbindung in die kosmetische
Formulierung.
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Die
Verwendung zumindest von Verbindungen der Formel
oder einer Zubereitung enthaltend
mindestens eine solche Verbindung, wobei R
1 und
R
2 gleich oder verschieden sein können und
ausgewählt
sind aus H, -C(=O)-R
7, -C(=O)-OR
7, geradkettigen oder verzweigten C
1- bis C
20-Alkylgruppen,
geradkettigen oder verzweigten C
3- bis C
20-Alkenylgruppen, geradkettigen oder verzweigten C
1- bis C
20-Hydroxyalkylgruppen,
wobei die Hydroxygruppe an ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom der
Kette gebunden sein kann und weiter die Alkylkette auch durch Sauerstoff
unterbrochen sein kann, und/oder C
3- bis
C
10-Cycloalkylgruppen
und/oder C
3- bis C
12-Cycloalkenylgruppen,
wobei die Ringe jeweils auch durch -(CH
2)
n-Gruppen mit n = 1 bis 3 überbrückt sein
können,
R
3 steht für H oder geradkettige oder
verzweigte C
1- bis C
20-Alkylgruppen,
R
4 steht für H oder OR
8,
R
5 und R
6 gleich
oder verschieden sein können
und ausgewählt
sind aus -H, -OH, geradkettigen oder verzweigten C
1-
bis C
20-Alkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten
C
3- bis C
20-Alkenylgruppen,
geradkettigen oder verzweigten C
1- bis C
20-Hydroxyalkylgruppen, wobei die Hydroxygruppe
an ein primäres
oder sekundäres
Kohlenstoffatom der Kette gebunden sein kann und weiter die Alkylkette
auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann und R
7 steht
für H,
geradkettige oder verzweigte C
1- bis C
20-Alkylgruppen, eine Polyhydroxy-Verbindung,
wie vorzugsweise einen Ascorbinsääurerest oder
glycosidische Reste und R
8 steht für H oder
geradkettige oder verzweigte C
1- bis C
20-Alkylgruppen, wobei mindestens 2 der Substituenten
R
1, R
2, R
4-R
6 verschieden
von H sind oder mindestens ein Substituent aus R
1 und
R
2 für
-C(=O)-R
7 oder -C(=O)-OR
7 steht,
zur Pflege, Konservierung oder Verbesserung des allgemeinen Zustandes
der Haut oder Haare ist aus der Europäischen Patentanmeldung EP-A-1
508 327 bekannt.
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Grundsätzlich sind
im Sinne der vorliegenden Erfindung von der Bezeichnung „Verbindung
nach Formel I" auch
die Salze der jeweiligen Verbindungen nach Formel I umfasst. Zu
den bevorzugten Salzen gehören dabei
insbesondere Alkali- und Erdalkalimetallsalze sowie Ammonium-Salze, insbesondere
jedoch Natrium- und Kalium-Salze.
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Erfindungsgemäß insbesondere
bevorzugt sind dabei Verbindungen, welche dadurch gekennzeichnet sind,
dass R8 steht für einen Rest -(CH2)n-NR9R10 oder
einen Rest -(CH2)n-N+R9R10R11 X–. Vorzugsweise steht dabei
ein Substituent aus R1 und R2,
vorzugsweise R1, für -C(=O)-NH-(CH2)n-N+R9R10R11, wobei n vorzugsweise
für eine
ganze Zahl aus dem Bereich von 1 bis 8, insbesondere bevorzugt für 2, 3 oder
4 steht. Diese erfindungsgemäß bevorzugten
Verbindungen insbesondere ein hervoragendes Aufziehverhalten auf
Haare und eignen sich somit in besonderer Weise zur Anwendung an
Haaren.
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Zu
den erfindungsgemäß besonders
bevorzugten Verbindungen gehören
dabei insbesondere Verbindungen mit den Formeln Ia–In:
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In
einer Erfindungsvariante sind Verbindungen, die dadurch gekennzeichnet
sind, dass mindestens 2, vorzugsweise mindestens 3 der Substituenten
R1, R2, R4-R6 verschieden
von H sind, besonders bevorzugt.
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Im
Hinblick auf das gewünschte
Eigenschaftsprofil, insbesondere im Hinblick auf die antioxidativen
Eigenschaften, hat es sich weiterhin als bevorzugt erwiesen, wenn
die Verbindungen dadurch gekennzeichnet sind, dass dass R3 steht für
OH und R4 steht für OH, wobei vorzugsweise zusätzlich mindestens
einer der Reste R5 und R6 für OH steht.
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In
einer weiteren Gruppe erfindungsgemäß bevorzugter Verbindungen
stehen R5 und R6 für H.
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Weitere
Gegenstände
der vorliegenden Erfindung sind Zubereitungen enthaltend mindestens
eine Verbindung gemäß Formel
I mit Resten wie oben definiert, sowie mindestens einen geeigneten
Träger
und die Verwendung der oben genannten Verbindungen zur Pflege, Konservierung
oder Verbesserung des allgemeinen Zustandes der Haut oder Haare.
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Erfindungsgemäß bevorzugte
Verwendungen der Verbindungen gemäß Formel I bzw. von Zubereitungen
enthaltend mindestens eine Verbindung nach Formel I sind dabei insbesondere
die Verwendung zur Prophylaxe gegen zeit- und/oder lichtinduzierte
Alterungsprozesse der menschlichen Haut oder menschlicher Haare,
insbesondere zur Prophylaxe gegen trockene Haut, Faltenbildung und/oder
Pigmentstörungen, und/oder
zur Reduktion oder Verhinderung schädigender Effekte von UV-Strahlen
auf Haare.
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Die
Zubereitungen können
insbesondere zum Schutz der Haare gegen fotochemische Schäden, insbesondere
durch UV-A-Strahlung, verwendet werden, um Veränderungen von Farbnuancen,
ein Entfärben oder
Schäden
mechanischer Art zu verhindern.
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Die
Konfektionierung der Zubereitungen erfolgt vorzugsweise als Shampoo,
Lotion, Gel oder Emulsion zum Ausspülen, wobei die jeweilige Zubereitung
vor oder nach dem Shamponieren, vor oder nach dem Färben oder
Entfärben
bzw. vor oder nach der Dauerwelle aufgetragen wird. Es kann auch
eine Zubereitung als Lotion oder Gel zum Frisieren und Behandeln,
als Lotion oder Gel zum Bürsten
oder Legen einer Wasserwelle, als Haarlack, Dauerwellenmittel, Färbe- oder
Entfärbemittel
der Haare gewählt
werden. Die Zubereitung kann außer
der oder den Verbindungen der Formel I verschiedene, in diesem Mitteltyp
verwendete Adjuvantien enthalten, wie Grenzflächen aktive Mittel, Verdickungsmittel,
Polymere, weichmachende Mittel, Konservierungsmittel, Schaumstabilisatoren,
Elektrolyte, organische Lösungsmittel,
Silikonderivate, Öle,
Wachse, Antifettmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente, die das Mittel
selbst oder die Haare färben
oder andere für
die Haarpflege üblicherweise
verwendete Ingredienzien.
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Dabei
ist jeweils die Verwendung der Verbindungen gemäß Formel I zur Herstellung
von Zubereitungen geeignet zu den oben angegebenen Verwendungen
auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
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Bei
den Zubereitungen handelt es sich dabei üblicherweise entweder um topisch
anwendbare Zubereitungen, beispielsweise kosmetische oder dermatologische
Formulierungen, oder um Nahrungsmittel bzw. Nahrungsergänzungsmittel.
Die Zubereitungen enthalten in diesem Fall einen kosmetisch oder
dermatologisch oder Nahrungsmittel-geeigneten Träger und je nach gewünschtem
Eigenschaftsprofil optional weitere geeignete Inhaltsstoffe.
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Die
erfindungsgemäße Verwendung
von Chromen-4-on-Derivaten der Formel I in Zubereitungen bietet
u.a. einen Schutz vor Schäden,
die durch UV-Strahlung oder durch reaktive Verbindungen hervorgerufene Prozesse
direkt oder indirekt verursacht werden, wie z. B. der Hautalterung,
dem Verlust der Hautfeuchtigkeit, dem Verlust der Hautelastizität, der Bildung
von Falten oder Runzeln oder von Pigmentstörungen oder Altersflecken.
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Weiterhin
betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der o.g. Zubereitungen
zur Vorbeugung unerwünschter
Veränderungen
des Hautbildes, wie z.B. Akne oder fettige Haut, Keratosen, lichtempfindliche, entzündliche,
erythrematöse,
allergische oder autoimmunreaktive Reaktionen.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
bzw. Zubereitungen dienen vorzugsweise aber auch zur Beruhigung
von empfindlicher und gereizter (Kopf)Haut, zur vorbeugenden Regulation
der Kollagen-, Hyaluronsäure-,
Elastinsynthese, Stimulation der DNA-Synthese, insbesondere bei
defizitären
oder hypoaktiven Zuständen,
Regulation der Transkription und Translation matrixabbauender Enzyme,
insbesondere der MMPs, Steigerung der Zellerneuerung und Regeneration
der (Kopf)Haut, Steigerung der (Kopf)hauteigenen Schutz- und Reparaturmechanismen
für DNA,
Lipide und/oder Proteine.
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Bevorzugt
einzusetzende Verbindungen gemäß Formel
I sind dadurch gekennzeichnet, dass R3 steht für H und
R4 steht für OH da das Wirkpotential von
Vertreten dieser Erfindungsklasse im oben genannten Sinne besonders
hoch ist. Wenn zusätzlich
mindestens einer der Reste R5 und R6 für
OH steht, verfügen
diese bevorzugten Verbindungen neben den oben genannten Eigenschaften
zusätzlich über ein
antioxidantes Potential. Daher können
sie in Zubereitungen gleichzeitig als Antioxidans fungieren.
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Andere
bevorzugt einzusetzende Verbindungen nach Formel I sind dadurch
gekennzeichnet, dass R5 und R6 für H stehen.
In diesem Fall sind die Reste R3 und R4 frei zugänglich, was, wie vermutet wird,
vorteilhaft für
die Interaktion mit an den genannten Wirkungen beteiligten Enzymen
ist.
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Die
Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäß typisch in Mengen von 0,01
bis 20 Gew.-%, vorzugsweise in Mengen von 0,1 Gew.-% bis 10 Gew.-% und
insbesondere bevorzugt in Mengen von 1 bis 8 Gew.-% eingesetzt.
Dabei bereitet es dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten die Mengen
abhängig
von der beabsichtigten Wirkung der Zubereitung entsprechend auszuwählen.
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Die
schützende
Wirkung gegen oxidativen Stress bzw. gegen die Einwirkung von Radikalen
kann also weiter verbessert werden, wenn die Zubereitungen ein oder
mehrere weitere Antioxidantien enthalten, wobei es dem Fachmann
keinerlei Schwierigkeiten bereitet geeignet schnell oder zeitverzögert wirkende
Antioxidantien auszuwählen.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindungen handelt es sich bei mindestens einem
weiteren hautpflegenden Inhaltsstoff um ein oder mehrere Antioxidantien
und/oder Vitamine.
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Es
gibt viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen,
die als Antioxidantien verwendet werden können, z.B. Aminosäuren (z.B.
Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole,
(z.B. Urocaninsäure)
und deren Derivate, Peptide wie D,L-Carnosin, D-Carnosin, L-Carnosin und deren Derivate
(z.B. Anserin), Carotinoide, Carotine (z.B. α-Carotin, β-Carotin, Lycopin) und deren
Derivate, Chlorogensäure
und deren Derivate, Liponsäure
und deren Derivate (z.B. Dihydroliponsäure), Aurothioglucose, Propylthiouracil
und andere Thiole (z.B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin,
Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-,
Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl, Cholesteryl- und Glycerylester)
sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat,
Thiodipropionsäure
und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside
und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z.B. Buthioninsulfoximine,
Homocysteinsulfoximin, Buthioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathioninsulfoximin)
in sehr geringen verträglichen
Dosierungen (z.B. pmol bis μmol/kg),
ferner (Metall-) Chelatoren, (z.B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren (z.B.
Citronensäure,
Milchsäure, Äpfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte,
Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und
deren Derivate, Vitamin C und Derivate (z.B. Ascorbylpalmitat, Magnesium-Ascorbylphosphat,
Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate (z.B. Vitamin-E-acetat)
sowie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutinsäure und deren Derivate, α-Glycosylnatin,
Ferulasäure,
Furfurylidenglucitol, Carnosin, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol,
Nordohydroguajaretsäure,
Trihydroxybutyrophenon, Quercitin, Harnsäure und deren Derivate, Mannose
und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z.B. ZnO, ZnSO4), Selen und dessen Derivate (z.B. Selenmethionin),
Stilbene und deren Derivate (z.B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid).
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Mischungen
von Antioxidantien sind ebenfalls zur Verwendung in den erfindungsgemäßen kosmetischen
Zubereitungen geeignet. Bekannte und käufliche Mischungen sind beispielsweise
Mischungen enthaltend als aktive Inhaltsstoffe Lecithin, L-(+)-Ascorbylpalmitat
und Zitronensäure
(z.B. (z.B. Oxynex® AP), natürliche Tocopherole,
L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbinsäure und
Zitronensäure
(z.B. Oxynex® K
LIQUID), Tocopherolextrakte aus natürlichen Quellen, L-(+)-Ascorbylpalmitat,
L-(+)-Ascorbinsäure
und Zitronensäure (z.B.
Oxynex® L
LIQUID), DL-α-Tocopherol,
L-(+)-Ascorbylpalmitat, Zitronensäure und Lecithin (z.B. Oxynex® LM)
oder Butylhydroxytoluol (BHT), L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z.B.
Oxynex® 2004).
Derartige Antioxidantien werden mit Verbindungen der Formel I in
solchen Zusammensetzungen überlicherweise
in Verhältnissen
im Bereich von 1000:1 bis 1:1000, bevorzugt in Mengen von 100:1
bis 1:100 eingesetzt.
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Die
erfindungsgemäßen Zubereitungen
können
als weitere Inhaltsstoffe Vitamine enthalten. Bevorzugt sind Vitamine
und Vitamin-Derivate ausgewählt
aus Vitamin B, Thiaminchloridhydrochlorid (Vitamin B1), Riboflavin
(Vitamin B2), Nicotinsäureamid, Vitamin C (Ascorbinsäure), Vitamin
D, Ergocalciferol (Vitamin D2), Vitamin
E, DL-α-Tocopherol,
Tocopherol-E-Acetat,
Tocopherolhydrogensuccinat, Vitamin K1,
Esculin (Vitamin P-Wirkstoff),
Thiamin (Vitamin B1), Nicotinsäure (Niacin),
Pyridoxin, Pyridoxal, Pyridoxamin, (Vitamin B6),
Panthothensäure,
Biotin, Folsäure
und Cobalamin (Vitamin B12) in den erfindungsgemäßen kosmetischen
Zubereitungen enthalten, insbesondere bevorzugt Vitamin C und dessen
Derivaten, DL-α-Tocopherol,
Tocopherol-E-Acetat, Nicotinsäure,
Pantothensäure
und Biotin. Vitamine werden dabei mit Verbindungen der Formel I überlicherweise
in Verhältnissen
im Bereich von 1000:1 bis 1:1000, bevorzugt in Mengen von 100:1
bis 1:100 eingesetzt.
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Unter
den Phenolen mit antioxidativer Wirkung sind die teilweise als Naturstoffe
vorkommenden Polyphenole für
Anwendungen im pharmazeutischen, kosmetischen oder Ernährungsbereich
besonders interessant. Beispielsweise weisen die hauptsächlich als
Pflanzenfarbstoffe bekannten Flavonoide oder Bioflavonoide häufig ein
antioxidantes Potential auf. Mit Effekten des Substitutionsmusters
von Mono- und Dihydoxyflavonen beschäftigen sich K. Lemanska, H.
Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, I.M.C.M. Rietjens; Current Topics
in Biophysics 2000, 24(2), 101–108.
Es wird dort beobachtet, dass Dihydroxyflavone mit einer OH-Gruppe
benachbart zur Ketofunktion oder OH-Gruppen in 3'4'-
oder 6,7- oder 7,8-Position antioxidative Eigenschaften aufweisen,
während
andere Mono- und Dihydroxyflavone teilweise keine antioxidativen
Eigenschaften aufweisen.
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Häufig wird
Quercetin (Cyanidanol, Cyanidenolon 1522, Meletin, Sophoretin, Ericin,
3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavon)
als besonders wirksames Antioxidans genannt (z.B. C.A. Rice-Evans,
N.J. Miller, G. Paganga, Trends in Plant Science 1997, 2(4), 152–159). K.
Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, A.E.M.F. Soffers,
I.M.C.M. Rietjens; Free Radical Biology&Medicine 2001, 31(7), 869–881 untersuchen
die pH-Abhängigkeit
der antioxidanten Wirkung von Hydoxyflavonen. Über den gesamten pH-Bereich
zeigt Quercetin die höchste
Aktivität
der untersuchten Strukturen.
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Geeignete
Antioxidantien sind weiter Verbindungen der Formel II
wobei
R
1 bis R
10 gleich
oder verschieden sein können
und ausgewählt
sind aus
- – H
- – OR11
- – geradkettigen
oder verzweigten C1- bis C20-Alkylgruppen,
- – geradkettigen
oder verzweigten C3- bis C20-Alkenylgruppen,
- – geradkettigen
oder verzweigten C1- bis C20-Hydroxyalkylgruppen,
wobei die Hydroxygruppe an ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom
der Kette gebunden sein kann und weiter die Alkylkette auch durch Sauerstoff
unterbrochen sein kann, und/oder
- – C3- bis C10-Cycloalkylgruppen
und/oder C3- bis C12-Cycloalkenylgruppen,
wobei die Ringe jeweils auch durch -(CH2)n-Gruppen
mit n = 1 bis 3 überbrückt sein
können,
- – wobei
alle OR11 unabhängig voneinander stehen für
- – OH
- – geradkettige
oder verzweigte C1- bis C20-Alkyloxygruppen,
- – geradkettigen
oder verzweigten C3- bis C20-Alkenyloxygruppen,
- – geradkettigen
oder verzweigten C1- bis C20-Hydroxyalkoxygruppen,
wobei die Hydroxygruppe(n) an ein primäre oder sekundäre Kohlenstoffatome
der Kette gebunden sein können
und weiter die Alkylkette auch durch Sauerstoff unterbrochen sein
kann, und/oder
- – C3- bis C10-Cycloalkyloxygruppen
und/oder C3- bis C12-Cycloalkenyloxygruppen,
wobei die Ringe jeweils auch durch -(CH2)n-Gruppen mit n = 1 bis 3 überbrückt sein
können
und/oder,
- – Mono-
und/oder Oligoglycosylreste,
mit der Maßgabe, dass mindestens 4 Reste
aus R1 bis R7 stehen
für OH
und dass im Molekül
mindestens 2 Paare benachbarter Gruppen -OH vorliegen,
- – oder
R2, R5 und R6 für
OH und die Reste R1, R3,
R4 und R7-10 für H stehen,
wie
sie in der älteren
Deutschen Patentanmeldung DE-A-10244282 beschrieben sind.
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Vorteile
der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
enthaltend mindestens ein Antioxidans sind dabei neben den oben
genannten Vorteilen insbesondere die antioxidante Wirkung und die
gute Haut- und Haarverträglichkeit.
Zusätzlich
sind bevorzugte der hier beschriebenen Verbindungen farblos oder
nur schwach gefärbt
und führen
so nicht oder nur in geringer Weise zu Verfärbungen der Zubereitungen.
Von Vorteil ist insbesondere das besondere Wirkprofil der Verbindungen
nach Formel I, welches sich im DPPN-Assay in einer hohen Kapazität Radikale
zu fangen (EC50), einer zeitverzögerten Wirkung
(TEC50 > 120
min) und damit einer mittleren bis hohen antiradikalischen Effizienz
(AE) äußert. Zudem
vereinigen die Verbindungen nach Formel I im Molekül antioxidative
Eigenschaften mit UV-Absorption im UV-A- und/oder -B-Bereich. Bevorzugt sind
daher auch Zubereitungen enthaltend zumindest eine Verbindung der
Formel II, die dadurch gekennzeichnet ist, dass mindestens zwei
benachbarte Reste der Reste R1 bis R4 stehen für OH und mindestens zwei benachbarte
Reste der Reste R5 bis R7 stehen
für OH.
Insbesondere bevorzugte Zubereitungen enthalten zumindest eine Verbindung
der Formel II, die dadurch gekennzeichnet ist, dass mindestens drei
benachbarte Reste der Reste R1 bis R4 stehen für OH, wobei vorzugsweise die
Reste R1 bis R3 für OH stehen.
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Es
wird vermutet, dass bevorzugte Verbindungen der Formel I auch als
Enzymhemmer wirken. Sie hemmen vermutlich Proteinkinasen, Elastase,
Aldosereduktase sowie Hyaluronidase, und ermöglichen daher, die Unversehrtheit
der Grundsubstanz vaskulärer
Hüllen
aufrecht zu erhalten. Ferner hemmen sie vermutlich nicht spezifisch
Katechol-O-methyltransferase,
wodurch die Menge der verfügbaren
Katecholamine und dadurch die Gefäßfestigkeit erhöht wird.
Weiter hemmen sie vermutlich die AMP-Phosphodiesterase, wodurch die
Substanzen ein Potential zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
aufweisen.
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Aufgrund
dieser Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Zubereitungen
allgemein zur Immunprotektion und zum Schutz der DNA und RNA. Insbesondere
eignen sich die Zubereitungen dabei zum Schutz von DNA und RNA vor
oxidativen Angriffen, vor Radikalen und vor Schädigung durch Strahlung, insbesondere
UV-Strahlung. Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Zubereitungen
ist der Zellschutz, insbesondere der Schutz von Langerhans-Zellen
vor Schäden
durch die oben genannten Einflüsse.
Alle diese Verwendungen bzw. die Verwendung der Verbindungen der
Formel I zur Herstellung entsprechend einsetzbarer Zubereitungen
sind ausdrücklich
auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
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Erfindungsgemäß insbesondere
bevorzugte Zubereitungen enthalten neben den Verbindungen der Formel
lauch UV-Filter.
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Bei
Einsatz der als UV-A-Filter insbesondere bevorzugten Dibenzoylmethanderivate
in Kombination mit den Verbindungen der Formel I ergibt sich ein
zusätzlicher
Vorteil: Die UV-empfindlichen Dibenzoylmethanderivate werden durch
die Anwesenheit der Verbindungen der Formel I zusätzlich stabilisiert.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die
Verwendung der Verbindungen gemäß Formel
I zur Stabilisierung von Dibenzoylmethanderivaten in Zubereitungen.
-
Prinzipiell
kommen alle UV-Filter für
eine Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
In Frage. Besonders bevorzugt sind solche UV-Filter, deren physiologische
Unbedenklichkeit bereits nachgewiesen ist. Sowohl für UVA wie
auch UVB-Filter gibt es viele aus der Fachliteratur bekannte und
bewährte
Substanzen, z.B.
Benzylidenkampferderivate wie 3-(4'-Methylbenzyliden)-dl-kampfer
(z.B. Eusolex® 6300),
3-Benzylidenkampfer (z.B. Mexoryl® SD),
Polymere von N-{(2 und 4)-[(2-oxoborn-3-yliden)methyl]benzyl}-acrylamid
(z.B. Mexoryl® SW),
N,N,N-Trimethyl-4-(2-oxoborn-3-ylidenmethyl)anilinium methylsulfat
(z.B. Mexoryl® SK)
oder (2-Oxoborn-3-yliden)toluol-4-sulfonsäure (z.B. Mexoryl® SL),
Benzoyl-
oder Dibenzoylmethane wie 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1,3-dion
(z.B. Eusolex® 9020)
oder 4-Isopropyldibenzoylmethan
(z.B. Eusolex® 8020),
Benzophenone
wie 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon (z.B. Eusolex® 4360)
oder 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonsäure und ihr Natriumsalz (z.B.
Uvinul® MS-40),
Methoxyzimtsäureester
wie Methoxyzimtsäureoctylester
(z.B. Eusolex® 2292),
4-Methoxyzimtsäureisopentylester,
z.B. als Gemisch der Isomere (z.B. Neo Heliopan® E
1000),
Salicylatderivate wie 2-Ethylhexylsalicylat (z.B. Eusolex® OS),
4-Isopropylbenzylsalicylat
(z.B. Megasol®)
oder 3,3,5-Trimethylcyclohexylsalicylat
(z.B. Eusolex® HMS),
4-Aminobenzoesäure und
Derivate wie 4-Aminobenzoesäure,
4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester
(z.B. Eusolex® 6007),
ethoxylierter 4-Aminobenzoesäureethylester
(z.B. Uvinul® P25),
Phenylbenzimidazolsulfonsäuren, wie
2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure
sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsalze (z.B. Eusolex® 232),
2,2-(1,4-Phenylen)-bisbenzimidazol-4,6-disulfonsäure bzw. deren Salze (z.B.
Neoheliopan® AP)
oder 2,2-(1,4-Phenylen)-bisbenzimidazol-6-sulfonsäure;
und weitere Substanzen
wie
- – 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester
(z.B. Eusolex® OCR),
- – 3,3'-(1,4-Phenylendimethylen)-bis-(7,7-dimethyl-2-oxobicyclo-[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonsäure sowie ihre
Salze (z.B. Mexoryl® SX) und
- – 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethylhexyl-1'-oxi)-1,3,5-triazin
(z.B. Uvinul® T
150)
- – 2-(4-Diethylamino-2-hydroxy-benzoyl)-benzoesäure hexylester
(z.B. Uvinul®UVA
Plus, Fa. BASF).
-
Die
in der Liste aufgeführten
Verbindungen sind nur als Beispiele aufzufassen. Selbstverständlich können auch
andere UV-Filter verwendet werden.
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Diese
organischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5
bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1–8 %, in kosmetische Formulierungen
eingearbeitet.
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Weitere
geeignete organische UV-Filter sind z.B.
- – 2-(2H-Benzotriazol-2-yl)-4-methyl-6-(2-methyl-3-(1,3,3,3-tetramethyl-1-(trimethylsilyloxy)disiloxanyl)propyl)phenol
(z.B. Silatrizole®),
- – 4,4'-[(6-[4-((1,1-Dimethylethyl)aminocarbonyl)phenylamino]-1,3,5-triazin-2,4-diyl)diimino]bis(benzoesäure-2-ethylhexylester)
(z.B. Uvasorb® HEB),
- – α-(Trimethylsilyl)-ω-[trimethylsilyl)oxy]poly[oxy(dimethyl
[und ca. 6% methyl[2-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl]vinyl]phenoxy]-1-methylenethyl]
und ca. 1,5 % methyl[3-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl)vinyl)phenoxy)propenyl)
und 0,1 bis 0,4% (methylhydrogen]silylen]] (n ≈ 60) (CAS-Nr. 207 574-74-1)
- – 2,2'-Methylen-bis-(6-(2H-benzotriazol-2-yl)-4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)phenol)
(CAS-Nr. 103 597-45-1)
- – 2,2'-(1,4-Phenylen)bis-(1H-benzimidazol-4,6-disulfonsäure, Mononatriumsalz)
(CAS-Nr. 180 898-37-7) und
- – 2,4-bis-{[4-(2-Ethyl-hexyloxy)-2-hydroxyl]-phenyl}-6-(4-methoxyphenyl)-1,3,5-triazin (CAS-Nr.
103 597-45-, 187 393-00-6).
- – 4,4'-[(6-[4-((1,1-Dimethylethyl)aminocarbonyl)phenylamino]-1,3,5-triazin-2,4-diyl)diimino]bis(benzoesäure-2-ethylhexylester)
(z.B. Uvasorb® HEB),
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Weitere
geeignete UV-Filter sind auch Methoxyflavone ensprechend der älteren Deutschen
Patentanmeldung
DE 10232595.2.
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Organische
UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gewichtsprozent,
vorzugsweise 1–15
%, in kosmetische Formulierungen eingearbeitet.
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Als
anorganische UV-Filter sind solche aus der Gruppe der Titandioxide
wie z.B. gecoatetes Titandioxid (z.B. Eusolex® T-2000,
Eusolex®T-AQUA,
Eusolex® T-AVO,
Eusolex® T-Oleo),
Zinkoxide (z.B. Sachtotec®), Eisenoxide oder auch
Ceroxide denkbar. Diese anorganischen UV-Filter werden in der Regel
in einer Menge von 0,5 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 2–10 %, in
kosmetische Zubereitungen eingearbeitet.
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Bevorzugte
Verbindungen mit UV-filternden Eigenschaften sind 3-(4'-Methylbenzyliden)-dl-kampfer, 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxy-phenyl)pro-pan-1,3-dion,
4-Isopropyldibenzoylmethan, 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, Methoxyzimtsäureoctylester,
3,3,5-Trimethyl-cyclo-hexyl-sali-cylat,
4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-ethyl-hexylester,
2-Cyano-3,3-di-phenyl-acrylsäure-2-ethylhexylester,
2-Phenyl-benzimidazol-5-sulfonsäure
sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanol-aminsalze.
-
Durch
Kombination von einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I mit
weiteren UV-Filtern kann die Schutzwirkung gegen schädliche Einwirkungen
der UV-Strahlung optimiert werden.
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Optimierte
Zusammensetzungen können
beispielsweise die Kombination der organischen UV-Filter 4'-Methoxy-6-hydroxyflavon
mit 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1,3-dion
und 3-(4'-Methylbenzyliden)-dl-kampfer
enthalten. Mit dieser Kombination ergibt sich ein Breitbandschutz,
der durch Zusatz von anorganischen UV-Filtern, wie Titandioxid-Mikropartikeln
noch ergänzt
werden kann.
-
Alle
genannten UV-Filter können
auch in verkapselter Form eingesetzt werden. Insbesondere ist es von
Vorteil organische UV-Filter in verkapselter Form einzusetzen. Im
Einzelnen ergeben sich die folgenden Vorteile:
- – Die Hydrophilie
der Kapselwand kann unabhängig
von der Löslichkeit
des UV-Filters eingestellt werden. So können beispielsweise auch hydrophobe
UV-Filter in rein wässrige
Zubereitungen eingearbeitet werden. Zudem wird der häufig als
unangenehm empfundene ölige
Eindruck beim Auftragen der hydrophobe UV-Filter enthaltenden Zubereitung
unterbunden.
- – Bestimmte
UV-Filter, insbesondere Dibenzoylmethanderivate, zeigen in kosmetischen
Zubereitungen nur eine verminderte Photostabilität. Durch Verkapselung dieser
Filter oder von Verbindungen, die die Photostabilität dieser
Filter beeinträchtigen,
wie beispielsweise Zimtsäurederivate,
kann die Photostabilität
der gesamten Zubereitung erhöht
werden.
- – In
der Literatur wird immer wieder die Hautpenetration durch organische
UV-Filter und das damit verbundene Reizpotential beim direkten Auftragen
auf die menschliche Haut diskutiert. Durch die hier vorgeschlagene
Verkapselung der entsprechenden Substanzen wird dieser Effekt unterbunden.
- – Allgemein
können
durch Verkapselung einzelner UV-Filter oder anderer Inhaltstoffe
Zubereitungsprobleme, die durch Wechselwirkung einzelner Zubereitungsbestandteile
untereinander entstehen, wie Kristallisationsvorgänge, Ausfällungen
und Agglomeratbildung vermieden werden, da die Wechselwirkung unterbunden
wird.
-
Daher
ist es erfindungsgemäß bevorzugt,
wenn ein oder mehrere der oben genannten UV-Filter in verkapselter
Form vorliegen. Vorteilhaft ist es dabei, wenn die Kapseln so klein
sind, dass sie mit dem bloßen Auge
nicht beobachtet werden können.
Zur Erzielung der o.g. Effekte ist es weiterhin erforderlich, dass
die Kapseln hinreichend stabil sind und den verkapselten Wirkstoff
(UV-Filter) nicht oder nur in geringem Umfang an die Umgebung abgeben.
-
Geeignete
Kapseln können
Wände aus
anorganischen oder organischen Polymeren aufweisen. Beispielsweise
wird in
US 6,242,099
B1 die Herstellung geeigneter Kapseln mit Wänden aus
Chitin, Chitin-Derivaten oder polyhydroxylierten Polyaminen beschrieben.
Erfindungsgemäß besonders
bevorzugt einzusetzende Kapseln weisen Wände auf, die durch einen SolGel-Prozeß, wie er
in den Anmeldungen WO 00/09652, WO 00/72806 und WO 00/71084 beschrieben
ist, erhalten werden können.
Bevorzugt sind hier wiederum Kapseln, deren Wände aus Kieselgel (Silica;
undefiniertes Silicium-oxid-hydroxid) aufgebaut sind. Die Herstellung
entsprechender Kapseln ist dem Fachmann beispielsweise aus den zitierten
Patentanmeldungen bekannt, deren Inhalt ausdrücklich auch zum Gegenstand
der vorliegenden Anmeldung gehört.
-
Dabei
sind die Kapseln in erfindungsgemäßen Zubereitungen vorzugsweise
in solchen Mengen enthalten, die gewährleisten, dass die verkapselten
UV-Filter in den oben angegebenen Mengen in der Zubereitung vorliegen.
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Bei
den haarschonenden oder haarpflegenden Wirkstoffen kann es sich
prinzipiell um alle den Fachmann bekannten Wirkstoffe handeln.
-
Besonders
bevorzugte Wirkstoffe sind in einer Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung Pyrimidincarbonsäuren
und/oder Aryloxime.
-
Pyrimidincarbonsäuren kommen
in halophilen Mikroorganismen vor und spielen bei der Osmoregulation
dieser Organismen eine Rolle (E. A. Galinski et al., Eur. J. Biochem.,
149 (1985) Seite 135–139).
Dabei sind unter den Pyrimidincarbonsäuren insbesondere Ectoin ((S)-1,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure) und
Hydroxyectoin ((S,S)-1,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure und
deren Derivate zu nennen. Diese Verbindungen stabilisieren Enzyme
und andere Biomoleküle
in wässrigen
Lösungen
und organischen Lösungsmitteln.
Weiter stabilisieren sie insbesondere Enzyme gegen denaturierende Bedingungen,
wie Salze, extreme pH-Werte, Tenside, Harnstoff, Guanidiniumchlorid
und andere Verbindungen. Dabei wird vorzugsweise eine Pyrimidincarbonsäure gemäß der unten
stehenden Formel eingesetzt,
worin R
1 ein
Rest H oder C1-8-Alkyl, R
2 ein Rest H oder
C1-4-Alkyl und R
3, R
4,
R
5 sowie R
6 jeweils
unabhängig voneinander
ein Rest aus der Gruppe H, OH, NH
2 und C1-4-Alkyl
sind. Bevorzugt werden Pyrimidincarbonsäuren eingesetzt, bei denen
R
2 eine Methyl- oder eine Ethylgruppe ist
und R
1 bzw. R
5 und
R
6 H sind. Insbesondere bevorzugt werden
die Pyrimidincarbonsäuren
Ectoin ((S)-1,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidin-carbonsäure) und
Hydroxyectoin ((S, S)-1,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimidin-carbonsäure) eingesetzt. Dabei
enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen
derartige Pyrimidincarbonsäuren
vorzugsweise in Mengen bis zu 15 Gew.-%. Vorzugsweise werden die
Pyrimidincarbonsäuren
dabei in Verhältnissen
von 100:1 bis 1:100 zu den Verbindungen der Formel I eingesetzt,
wobei Verhältnisse
im Bereich 1:10 bis 10:1 besonders bevorzugt sind.
-
Unter
den Aryloximen wird vorzugsweise 2-Hydroxy-5-methyllaurophenonoxim, welches auch
als HMLO, LPO oder F5 bezeichnet wird, eingesetzt. Seine Eignung
zum Einsatz in kosmetischen Mitteln ist beispielsweise aus der Deutschen
Offenlegungsschrift DE-A-41
161 23 bekannt. Zubereitungen, die 2-Hydroxy-5-methyllaurophenonoxim
enthalten, sind demnach zur Behandlung von Hauterkrankungen, die
mit Entzündungen einhergehen,
geeignet. Es ist bekannt, dass derartige Zubereitungen z.B. zur
Therapie der Psioriasis, unterschiedlicher Ekzemformen, irritativer
und toxischer Dermatitis, UV-Dermatitis sowie weiterer allergischer und/oder
entzündlicher
Erkrankungen der Haut und der Hautanhangsgebilde verwendet werden
können.
Erfindungsgemäße Zubereitungen,
die neben der Verbindung der Formel I zusätzlich eine Aryloxim, vorzugsweise
2-Hydroxy-5-methyllaurophenonoxim
enthalten, zeigen überraschende
anti inflammatorische Eignung. Dabei enthalten die Zubereitungen
vorzugsweise 0,01 bis 10 Gew.-% des Aryloxims, wobei es insbesondere
bevorzugt ist, wenn die Zubereitung 0,05 bis 5 Gew-% Aryloxim enthält.
-
Alle
Verbindungen oder Komponenten, die in den Zubereitungen verwendet
werden können,
sind entweder bekannt und käuflich
erwerbbar oder können
nach bekannten Verfahren synthetisiert werden. Die Herstellung der
neuen Verbindungen nach Formel I wird weiter unten beschrieben.
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Die
eine oder die mehreren Verbindungen der Formel I können in
der üblichen
Weise in kosmetische oder dermatologische Zubereitungen eingearbeitet
werden. Geeignet sind Zubereitungen für eine äußerliche Anwendung, beispielsweise
als Creme, Lotion, Gel, oder als Lösung, die auf die Haut aufgesprüht werden kann.
Für eine
innerliche Anwendung sind Darreichungsformeln wie Kapseln, Dragees,
Pulver, Tabletten-Lösungen oder
Lösungen
geeignet.
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Als
Anwendungsform der erfindungsgemäßen Zubereitungen
seien z.B. genannt: Lösungen,
Suspensionen, Emulsionen, PIT-Emulsionen, Pasten, Salben, Gele,
Cremes, Lotionen, Puder, Seifen, tensidhaltige Reinigungspräparate, Öle, Aerosole
und Sprays. Weitere Anwendungsformen sind z.B. Sticks, Shampoos
und Duschbäder.
Der Zubereitung können
beliebige übliche
Trägerstoffe,
Hilfsstoffe und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
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Vorzuziehende
Hilfsstoffe stammen aus der Gruppe der Konservierungsstoffe, Antioxidantien,
Stabilisatoren, Lösungsvermittler,
Vitamine, Färbemittel,
Geruchsverbesserer.
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Salben,
Pasten, Cremes und Gele können
die üblichen
Trägerstoffe
enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine,
Stärke,
Traganth, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silicone, Bentonite,
Kieselsäure,
Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
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Puder
und Sprays können
die üblichen
Trägerstoffe
enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat
und Polyamid-Pulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen
Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, Propan/Butan oder
Dimethylether, enthalten.
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Lösungen und
Emulsionen können
die üblichen
Trägerstoffe
wie Lösungsmittel,
Lösungsvermittler
und Emulgatoren, z.B. Wasser, Ethanol, Isopropanol, Ethylcarbonat,
Ethlyacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylglykol, Öle, insbesondere
Baumwollsaatöl,
Erdnussöl,
Maiskeimöl,
Olivenöl,
Rizinusöl
und Sesamöl,
Glycerinfettsäureester,
Polyethylenglykole und Fettsäureester
des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
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Suspensionen
können
die üblichen
Trägerstoffe
wie flüssige
Verdünnungsmittel,
z.B. Wasser, Ethanol oder Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B.
ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitester und Polyoxyethylensorbitanester,
mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar
und Traganth oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
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Seifen
können
die üblichen
Trägerstoffe
wie Alkalisalze von Fettsäuren,
Salze von Fettsäurehalbestern,
Fettsäureeiweißhydrolysaten,
Isothionate, Lanolin, Fettalkohol, Pflanzenöle, Pflanzenextrakte, Glycerin, Zucker
oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
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Tensidhaltige
Reinigungsprodukte können
die üblichen
Trägerstoffe
wie Salze von Fettalkoholsulfaten, Fettalkoholethersulfaten, Sulfobernsteinsäurehalbestern,
Fettsäureeiweißhydrolysaten,
Isothionate, Imidazoliniumderivate, Methyltaurate, Sarkosinate,
Fettsäureamidethersulfate,
Alkylamidobetaine, Fettalkohole, Fettsäureglyceride, Fettsäurediethanolamide,
pflanzliche und synthetische Öle,
Lanolinderivate, ethoxylierte Glycerinfettsäureester oder Gemische dieser
Stoffe enthalten.
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Gesichts-
und Körperöle können die üblichen
Trägerstoffe
wie synthetische Öle
wie Fettsäureester, Fettalkohole,
Silikonöle,
natürliche Öle wie Pflanzenöle und ölige Pflanzenauszüge, Paraffinöle, Lanolinöle oder
Gemische dieser Stoffe enthalten.
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Weitere
typische kosmetische Anwendungsformen sind auch Lippenstifte, Lippenpflegestifte,
Mascara, Eyeliner, Lidschatten, Rouge, Puder-, Emulsions- und Wachs-Make
up sowie Sonnenschutz-, Prä-Sun-
und After-Sun-Präparate.
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Zu
den bevorzugten erfindungsgemäßen Zubereitungsformen
gehören
insbesondere Emulsionen.
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Erfindungsgemäße Emulsionen
sind vorteilhaft und enthalten z. B. die genannten Fette, Öle, Wachse und
anderen Fettkörper,
sowie Wasser und einen Emulgator, wie er üblicherweise für einen
solchen Typ der Zubereitung verwendet wird.
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Die
Lipidphase kann vorteilhaft gewählt
werden aus folgender Substanzgruppe:
- – Mineralöle, Mineralwachse
- – Öle, wie
Triglyceride der Caprin- oder der Caprylsäure, ferner natürliche Öle wie z.
B. Rizinusöl;
- – Fette,
Wachse und andere natürliche
und synthetische Fettkörper,
vorzugsweise Ester von Fettsäuren
mit Alkoholen niedriger C-Zahl, z.B. mit Isopropanol, Propylenglykol
oder Glycerin, oder Ester von Fettlkoholen mit Alkansäuren niedriger
C-Zahl oder mit Fettsäuren;
- – Silikonöle wie Dimethylpolysiloxane,
Diethylpolysiloxane, Diphenylpolysiloxane sowie Mischformen daraus.
-
Die Ölphase der
Emulsionen, Oleogele bzw. Hydrodispersionen oder Lipodispersionen
im Sinne der vorliegenden Erfindung wird vorteilhaft gewählt aus
der Gruppe der Ester aus gesättigtem
und/oder ungesättigten,
verzweigten und/oder unverzweigten Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von
3 bis 30 C-Atomen und gesättigten
und/oder ungesättigten,
verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von
3 bis 30 C-Atomen, aus der Gruppe der Ester aus aromatischen Carbon säure und
gesättigten
und/oder ungesättigten,
verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von
3 bis 30 C-Atomen. Solche Esteröle
können
dann vorteilhaft gewählt
werden aus der Gruppe Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat,
Isopropyloleat, n-Butylstearat, n-Hexyllaurat, n-Decyloleat, Isooctylstearat,
Isononylstearat, Isononylisononanoat, 2-Ethylhexylpalmitat, 2-Ethylhexyllaurat,
2-Hexaldecylstearat, 2-Octyldodecylpalmitat, Oleyloleat, Oleylerucat,
Erucyloleat, Erucylerucat sowie synthetische, halbsynthetische und
natürliche
Gemische solcher Ester, z. B. Jojobaöl.
-
Ferner
kann die Ölphase
vorteilhaft gewählt
werden aus der Gruppe der verzweigten und unverzweigten Kohlenwasserstoffe
und -wachse, der Silikonöle,
der Dialkylether, der Gruppe der gesättigten oder ungesättigten,
verzweigten oder unverzweigten Alkohole, sowie der Fettsäuretriglyceride,
namentlich der Triglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter,
verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von
8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen. Die Fettsäuretriglyceride können beispielsweise
vorteilhaft gewählt
werden aus der Gruppe der synthetischen, halbsynthetischen und natürlichen Öle, z. B.
Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnussöl, Rapsöl, Mandelöl, Palmöl, Kokosöl, Palmkernöl und dergleichen
mehr.
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Auch
beliebige Abmischungen solcher Öl-
und Wachskomponenten sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden
Erfindung einzusetzen. Es kann auch gegebenenfalls vorteilhaft sein,
Wachse, beispielsweise Cetylpalmitat, als alleinige Lipidkomponente
der Ölphase
einzusetzen.
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Vorteilhaft
wird die Ölphase
gewählt
aus der Gruppe 2-Ethylhexylisostearat, Octyldodecanol, Isotridecylisononanoat,
Isoeicosan, 2-Ethylhexylcocoat, C12-15-Alkylbenzoat,
Capryl-Caprinsäure-triglycerid,
Dicaprylether.
-
Besonders
vorteilhaft sind Mischungen aus C12-15-Alkylbenzoat
und 2-Ethylhexylisostearat, Mischungen aus C12-15-Alkylbenzoat
und Isotridecylisononanoat sowie Mischungen aus C12-15-Alkylbenzoat,
2-Ethylhexylisostearat und Isotridecylisononanoat.
-
Von
den Kohlenwasserstoffen sind Paraffinöl, Squalan und Squalen vorteilhaft
im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwenden.
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Vorteilhaft
kann auch die Ölphase
ferner einen Gehalt an cyclischen oder linearan Silikonölen aufweisen
oder vollständig
aus solchen Ölen
bestehen, wobei allerdings bevorzugt wird, außer dem Silikonöl oder den
Silikonölen
einen zusätzlichen
Gehalt an anderen Ölphasenkomponenten
zu verwenden.
-
Vorteilhaft
wird Cyclomethicon (Octamethylcyclotetrasiloxan) als erfindungsgemäß zu verwendendes Silikonöl eingesetzt.
Aber auch andere Silikonöle
sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwenden,
beispielsweise Hexamethylcyclotrisiloxan, Polydimethylsiloxan, Poly(methylphenylsiloxan).
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Besonders
vorteilhaft sind ferner Mischungen aus Cyclomethicon und Isotridecylisononanoat,
aus Cyclomethicon und 2-Ethylhexylisostearat.
-
Die
wässrige
Phase der erfindungsgemäßen Zubereitungen
enthält
gegebenenfalls vorteilhaft Alkohole, Diole oder Polyole niedriger
C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin,
Ethylenglykol, Ethylenglykolmonoethyl- oder -monobutylether, Propylenglykolmonomethyl,
-monoethyl- oder -monobutylether, Diethylenglykolmonomethyl- oder
-monoethylether und analoge Produkte, ferner Alkohole niedriger
C-Zahl, z. B. Ethanol, Isopropanol, 1,2-Propandiol, Glycerin sowie
insbesondere ein oder mehrere Verdickungsmittel, welches oder welche
vorteilhaft gewählt
werden können
aus der Gruppe Siliciumdioxid, Aluminiumsilikate, Polysaccharide
bzw. deren Derivate, z.B. Hyaluronsäure, Xanthangummi, Hydroxypropylmethylcellulose,
besonders vorteilhaft aus der Gruppe der Polyacrylate, bevorzugt
ein Polyacrylat aus der Gruppe der sogenannten Carbopole, beispielsweise
Carbopole der Typen 980, 981, 1382, 2984, 5984, jeweils einzeln
oder in Kombination.
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Insbesondere
werden Gemisch der vorstehend genannten Lösemittel verwendet. Bei alkoholischen Lösemitteln
kann Wasser ein weiterer Bestandteil sein.
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Erfindungsgemäße Emulsionen
sind vorteilhaft und enthalten z. B. die genannten Fette, Öle, Wachse und
anderen Fettkörper,
sowie Wasser und einen Emulgator, wie er üblicherweise für einen
solchen Typ der Formuierung verwendet wird.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen
hydrophile Tenside.
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Die
hydrophilen Tenside werden bevorzugt gewählt aus der Gruppe der Alkylglucoside,
der Acyllactylate, der Betaine sowie der Cocoamphoacetate.
-
Die
Alkylglucoside werden ihrerseits vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Alkylglucoside,
welche sich durch die Strukturformel
auszeichnen, wobei R einen
verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 4 bis 24 Kohlenstoffatomen
darstellt und wobei
DP einen
mittleren Glucosylierungsgrad von bis zu 2 bedeutet.
-
Der
Wert
DP repräsentiert
den Glucosidierungsgrad der erfindungsgemäß verwendeten Alkylglucoside
und ist definiert als
-
Dabei
stellen p1, p2,
p3 ... bzw. pi den
Anteil der einfach, zweifach dreifach ... i-fach glucosylierten
Produkte in Gewichtsprozenten dar. Erfindungsemäß vorteilhaft werden Produkte
mit Glucosylierungsgraden von 1-2, insbesondere vorteilhaft von
1, 1 bis 1,5, ganz besonders vorteilhaft von 1,2–1,4, insbesondere von 1,3 gewählt.
-
Der
Wert DP trägt
den Umstande Rechnung, dass Alkylglucoside herstellungsedingt in
der Regel Gemische aus Mono- und Oligoglucosiden darstellen. Erfindungsgemäß vorteilhaft
ist ein relativ hoher Gehalt an Monoglucosiden, typischerweise in
der Größenordnung
von 40–70
Gew.-%.
-
Erfindungsgemäß besonders
vorteilhaft verwendete Alkylglylcoside werden gewählt aus
der Gruppe Octylglucopyranosid, Nonylglucopyranosid, Decylglucopyranosid,
Undecylglucopyranosid, Dodecylglucopyranosid, Tetradecylglucopyranosid
und Hexadecylglucopyranosid.
-
Es
ist ebenfalls von Vorteil, natürliche
oder synthetische Roh- und Hilfsstoffe bzw. Gemische einzusetzen,
welche sich durch einen wirksamen Gehalt an den erfindungsgemäß verwendeten
Wirkstoffen auszeichnen, beispielsweise Plantaren® 1200
(Henkel KGaA), Oramix® NS 10 (Seppic).
-
Die
Acyllactylate werden ihrerseits vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Substanzen,
welche sich durch die Strukturformel
auszeichnen, wobei R
1 einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest
mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet und M
+ aus
der Gruppe der Alkali ionen sowie der Gruppe der mit einer oder mehreren
Alkyl- und/oder mit einer oder mehreren Hydroxyalkylresten substituierten
Ammoniumionen gewählt
wird bzw. dem halben Äquivalent
eines Erdalkalions entspricht.
-
Vorteilhaft
ist beispielsweise Natriumisostearyllactylat, beispielsweise das
Produkt Pathionic® ISL von der Gesellschaft
American Inhaltsstoffs Company.
-
Die
Betaine werden vorteilhaft gewählt
aus der Gruppe der Substanzen, welche sich durch die Strukturformel
auszeichnen, wobei R
2 einen verzweigten oder unverzeigten Alkylrest
mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet.
-
Insbesondere
vorteilhaft bedeutet R2 einen verzweigten
oder unverzweigten Alkylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen.
-
Vorteilhaft
ist beispielsweise Capramidopropylbetain, beispielsweise das Produkt
Tego® Betain
810 von der Gesellschaft Th. Goldschmidt AG.
-
Als
erfindungsgemäß vorteilhaftes
Cocoamphoacetat wird beispielsweise Natriumcocoamphoacetat gewählt, wie
es unter der Bezeichnung Miranol® Ultra
C32 von der Gesellschaft Miranol Chemical Corp. erhältlich ist.
-
Die
erfindungsgemäßen Zubereitungen
sind vorteilhaft dadurch gekennzeichnet, dass das oder die hydrophilen
Tenside in Konzentrationen von 0,01–20 Gew.-% bevorzugt 0,05–10 Gew.-%,
besonders bevorzugt 0,1–5
Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung,
vorliegt oder vorliegen.
-
Zu
Anwendung werden die erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen
Zubereitungen in der für
Kosmetika üblichen
Weise aufdie Haut und/oder die Haare in ausreichender Menge aufgebracht.
-
Erfindungsgemäße kosmetische
und dermatologische Zubereitungen können in verschiedenen Formen
vorliegen. So können
sie z. B. eine Lösung,
eine wasserfreie Zubereitung, eine Emulsion oder Mikroemulsion vom
Typ Wasser-in-Öl
(W/O) oder vom Typ Öl-in-Wasser
(O/W), eine multiple Emulsion, beispielsweise vom Typ Waser-in-Öl-in-Wasser
(W/O/W), ein Gel, einen festen Stift, eine Salbe oder auch ein Aerosol
darstellen. Es ist auch vorteilhaft, Ectoine in verkapselter Form
darzureichen, z. B. in Kollagenmatrices und anderen üblichen
Verkapselungsmaterialien, z. B. als Celluloseverkapselungen, in
Gelatine, Wachsmatrices oder liposomal verkapselt. Insbesondere
Wachsmatrices wie sie in der DE-OS 43 08 282 beschrieben werden,
haben sich als günstig
herausgestellt. Bevorzugt werden Emulsionen. O/W-Emulsinen werden
besonders bevorzugt. Emulsionen, W/O-Emulsionen und O/W-Emulsionen
sind in üblicher
Weise erhältlich.
-
Als
Emulgatoren können
beispielsweise die bekannten W/O- und O/W-Emulgatoren verwendet werden. Es ist
vorteilhaft, weitere übliche
Co-emulgatoren in
den erfindungsgemäßen bevorzugten
O/W-Emulsionen zu verwenden.
-
Erfindungsgemäß vorteilhaft
werden als Co-Emulgatoren beispielsweise O/W-Emulgatoren gewählt, vornehmlich
aus der Gruppe der Substanzen mit HLB-Werten von 11–16, ganz
besonders vorteilhaft mit HLB-Werten von 14,5–15,5, sofern die O/W-Emulgatoren
gesättigte
Reste R und R' aufweisen.
Weisen die O/W-Emulgatoren ungesättigte
Reste R und/oder R' auf,
oder liegen Isoalkylderivate vor, so kann der bevorzugte HLB-Wert
solcher Emulgatoren auch niedriger oder darüber liegen.
-
Es
ist von Vorteil, die Fettalkoholethoxylate aus der Gruppe der ethoxylierten
Stearylalkhole, Cetylalkohole, Cetylstearylalkohole (Cetearylalkohole)
zu wählen.
Insbesondere bevorzugt sind: Polyethylenglycol(13)stearylether (Steareth-13),
Polyethylenglycol(14)stearylether (Steareth-14), Polyethylenglycol(15)stearylether
(Steareth-15), Polyethylenglycol(16)stearylether (Steareth-16),
Polyethylenglycol(17)stearylether (Steareth-17),Polyethylenglycol(18)stearylether
(Steareth-18), Polyethylenglycol(19)stearylether (Steareth-19),
Polyethylenglycol(20)stearylether (Steareth-20), Polyethylenglycol(12)isostearylether
(Isosteareth-12), Polyethylenglycol(13)isostearylether (Isosteareth-13),
Polyethylenglycol(14)isostearylether (Isosteareth-14), Polyethylenglycol(15)isostearylether
(Isosteareth-15), Polyethylenglycol(16)isostearylether (Isosteareth-16),
Polyethylenglycol(17)isostearylether (Isosteareth-17), Polyethylenglycol(18)isostearylether
(Isosteareth-18), Polyethylenglycol(19)isostearylether (Isosteareth-19),
Polyethylenglycol(20)isostearylether (Isosteareth-20), Polyethylenglycol(13)cetylether
(Ceteth-13), Polyethylenglycol(14)cetylether (Ceteth-14), Polyethylenglycol(15)cetylether
(Ceteth-15), Polyethylenglycol(16)cetylether (Ceteth-16), Polyethylenglycol(17)cetylether
(Ceteth-17), Polyethylenglycol(18)cetylether (Ceteth-18), Polyethylenglycol(19)cetylether
(Ceteth-19), Polyethylen-glycol(20)cetylether (Ceteth-20), Polyethylenglycol(13)isocetylether
(Isoceteth-13), Polyethylenglycol(14)isocetylether (Isoceteth-14),
Polyethylenglycol(15)isocetylether (Isoceteth-15), Polyethylenglycol(16)isocetylether
(Isoceteth-16), Polyethylenglycol(17)isocetylether (Isoceteth-17),
Polyethylenglycol(18)isocetylether (Isoceteth-18), Polyethylenglycol(19)isocetylether
(Isoceteth-19), Polyethylenglycol(20)isocetylether (Isoceteth-20),
Polyethylenglycol(12)oleylether (Oleth-12), Polyethylenglycol(13)oleylether
(Oleth-13), Polyethylenglycol(14)oleylether (Oleth-14), Polyethylenglycol(15)oleylether
(Oleth-15), Polyethylenglycol(12)laurylether (Laureth-12), Polyethylenglycol(12)isolaurylether
(Isolaureth-12), Polyethylenglycol(13)cetylstearylether (Ceteareth-13),
Polyethylenglycol(14)cetylstearylether (Ceteareth-14), Polyethylenglycol(15)cetylstearylether
(Ceteareth-15), Polyethylenglycol(16)cetylstearylether (Ceteareth-16),
Polyethylenglycol(17)cetylstearylether (Ceteareth-17), Polyethylenglycol(18)cetylstearylether
(Ceteareth-18), Polyethylenglycol(19)cetylstearylether (Ceteareth-19),
Polyethylenglycol(20)cetylstearylether (Ceteareth-20).
-
Es
ist ferner von Vorteil, die Fettsäureethoxylate ausfolgender
Gruppe zu wählen:
Polyethylenglycol(20)stearat,
Polyethylenglycol(21)stearat, Polyethylenglycol(22)stearat, Polyethylenglycol(23)stearat,
Polyethylenglycol(24)stearat, Polyethylenglycol(25)stearat, Polyethylenglycol(12)isostearat, Polyethylenglycol(13)isostearat,
Polyethylenglycol(14)isostearat, Polyethylenglycol(15)isostearat,
Polyethylenglycol(16)isostearat, Polyethylenglycol(17)isostearat,
Polyethylenglycol(18)isostearat, Polyethylenglycol(19)isostearat,
Polyethylenglycol(20)isostearat, Polyethylenglycol(21)isostearat,
Polyethylenglycol(22)isostearat, Polyethylenglycol(23)isostearat,
Polyethylenglycol(24)isostearat, Polyethylenglycol(25)isostearat,
Polyethylenglycol(12)oleat, Polyethylenglycol(13)oleat, Polyethylenglycol(14)oleat,
Polyethylenglycol(15)oleat, Polyethylenglycol(16)oleat, Polyethylenglycol(17)oleat,
Polyethylenglycol(18)oleat, Polyethylenglycol(19)oleat, Polyethylenglycol(20)oleat,
-
Als
ethoxylierte Alkylethercarbonsäure
bzw. deren Salz kann vorteilhaft das Natriumlaureth-11-carboxylat
verwendet werden. Als Alkylethersulfat kann Natrium Laureth1-4sulfat
vorteilhaft verwendet werden. Als ethoxyliertes Cholesterinderivat
kann vorteilhaft Polyethylenglycol(30)Cholesterylether verwendet
werden. Auch Polyethylenglycol(25)Sojasterol hat sich bewährt. Als
ethoxylierte Triglyceride können
vorteilhaft die Polyethylenglycol(60) Evening Primrose Glycerides
verwendet werden (Evening Primrose = Nachtkerze).
-
Weiterhin
ist von Vorteil, die Polyethylenglycolglycerinfettsäureester
aus der Gruppe Polyethylenglycol(20)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(21)glyceryllaurat,
Polyethylenglycol(22)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(23)glyceryllaurat,
Polyethylenglycol(6)glycerylcaprat/cprinat, Polyethylenglycol(20)glyceryloleat,
Polyethylenglycol(20)glycerylisostearat, Polyethylenglycol(18)glyceryloleat(cocoat
zu wählen.
-
Es
ist ebenfalls günstig,
die Sorbitanester aus der Gruppe Polyethylenglycol(20)sorbitanmonolaurat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonostearat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonoisostearat,
Polyethylenglycol(20)sorbitanmonopalmitat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonooleat
zu wählen.
-
Als
fakultative, dennoch erfindungsgemäß gegebenenfalls vorteilhafte
W/O-Emulgatoren können
eingesetzt werden:
Fettalkohole mit 8 bis 30 Kohlenstoffatomen,
Monoglycerinester gesättigter
und/oder ungesättigter,
verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von
8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atome, Diglycerinester gesättigter
und/oder ungesättigter,
verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von
8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen, Monoglycerinether gesättigter
und/oder ungesättigter,
verzweigter und/oder unverzweigter Alkohole einer Kettenlänge von
8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen, Diglycerinether gesättigter
und/oder ungesättigter,
verzweigter und/oder unverzweigter Alkhole einer Kettenlänge von
8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen, Propylenglycolester gesättigter
und/oder ungesättigter,
verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von
8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen sowie Sorbitanester gesättigter
und/oder ungesättigter,
verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von
8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen.
-
Insbesondere
vorteilhafte W/O-Emulgatoren sind Glycerylmonostearat, Glycerylmonoisostearat,
Glycerylmonomyristat, Glycerylmonooleat, Diglycerylmonostearat,
Diglycerylmonoisostearat, Propylenglycolmonostearat, Propylenglycolmonoisostearat,
Propylenglycolmonocaprylat, Propylenglycolmonolaurat, Sorbitanmonoisostearat,
Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonocaprylat, Sorbitanmonoisooleat,
Saccharosedistearat, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Arachidylalkohol,
Behenylalkohol, Isobehenylalkohol, Selachylalkohol, Chimylalkohol,
Polyethylenglycol(2)stearylether (Steareth-2), Glycerylmonolaurat,
Glycerylmonocaprinat, Glycerylmonocaprylat.
-
Erfindungsgemäß bevorzugte
Zubereitungen eignen sich besonders zum Schutz menschlicher Haut gegen
Alterungsprozesse sowie vor oxidativem Stress, d.h. gegen Schädigungen
durch Radikale, wie sie z.B. durch Sonneneinstrahlung, Wärme oder
andere Einflüsse
erzeugt werden. Dabei liegt sie in verschiedenen, für diese
Anwendung üblicherweise
verwendeten Darreichungsformen vor. So kann sie insbesondere als
Lotion oder Emulsion, wie als Creme oder Milch (O/W, W/O, O/W/O,
W/O/W), in Form ölig-alkoholischer, ölig-wässriger
oder wässrigalkoholischer
Gele bzw. Lösungen,
als feste Stifte vorliegen oder als Aerosol konfektioniert sein.
-
Die
Zubereitung kann kosmetische Adjuvantien enthalten, welche in dieser
Art von Zubereitungen üblicherweise
verwendet werden, wie z.B. Verdickungsmittel, weichmachende Mittel,
Befeuchtungsmittel, grenzflächenaktive
Mittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Mittel gegen Schaumbildung,
Parfums, Wachse, Lanolin, Treibmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente,
welche das Mittel selbst oder die Haut färben, und andere in der Kosmetik
gewöhnlich
verwendete Ingredienzien.
-
Man
kann als Dispersions- bzw. Solubilisierungsmittel ein Öl, Wachs
oder sonstigen Fettkörper,
einen niedrigen Monoalkohol oder ein niedriges Polyol oder Mischungen
davon verwenden. Zu den besonders bevorzugten Monoalkoholen oder
Polyolen zählen
Ethanol, i-Propanol, Propylenglykol, Glycerin und Sorbit.
-
Eine
bevorzugte Ausführungsform
der Erfindung ist eine Emulsion, welche als Schutzcreme oder -Milch
vorliegt und außer
der oder den Verbindungen der Formel I beispielsweise Fettalkohole,
Fettsäuren, Fettsäureester,
insbesondere Triglyceride von Fettsäuren, Lanolin, natürliche und
synthetische Öle
oder Wachse und Emulgatoren in Anwesenheit von Wasser enthält.
-
Weitere
bevorzugte Ausführungsformen
stellen ölige
Lotionen auf Basis von natürlichen
oder synthetischen Ölen
und Wachsen, Lanolin, Fettsäureestern,
insbesondere Triglyceriden von Fettsäuren, oder ölig-alkoholische Lotionen auf Basis eines
Niedrigalkohols, wie Ethanol, oder eines Glycerols, wie Propylenglykol, und/oder
eines Polyols, wie Glycerin, und Ölen, Wachsen und Fettsäureestern,
wie Triglyceriden von Fettsäuren,
dar.
-
Die
erfindungsgemäße Zubereitung
kann auch als alkoholisches Gel vorliegen, welches einen oder mehrere
Niedrigalkohole oder -polyole, wie Ethanol, Propylenglykol oder
Glycerin, und ein Verdickungsmittel, wie Kieselerde umfaßt. Die ölig-alkoholischen
Gele enthalten außerdem
natürliches
oder synthetisches Öl oder
Wachs.
-
Die
festen Stifte bestehen aus natürlichen
oder synthetischen Wachsen und Ölen,
Fettalkoholen, Fettsäuren,
Fettsäureestern,
Lanolin und anderen Fettkörpern.
-
Ist
eine Zubereitung als Aerosol konfektioniert, verwendet man in der
Regel die üblichen
Treibmittel, wie Alkane, Fluoralkane und Chlorfluoralkane.
-
Weitere
Gegenstände
der vorliegenden Erfindung sind ein Verfahren zur Herstellung einer
Zubereitung, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass mindestens
eine Verbindung der Formel I mit Resten wie oben beschrieben mit
einem kosmetisch oder dermatologisch oder für Nahrungsmittel geeigneten
Träger
vermischt wird, und die Verwendung einer Verbindung der Formel I
zur Herstellung einer Zubereitung.
-
Die
erfindungsgemäßen Zubereitungen
können
dabei mit Hilfe von Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann
wohl bekannt sind.
-
Das
Vermischen kann ein Lösen,
Emulgieren oder Dispergieren der Verbindung gemäß Formel In dem Träger zur
Folge haben.
-
Erfindungsgemäße Verbindungen
der Formel I können
dabei beispielsweise nach folgendem Schema erhalten werden:
-
Dabei
stehen die Reste R3, R4 und
R6 in obigem Schema für die erfindungsgemäßen Reste
gemäß oben gegebener
Definition oder für
erfindungsgemäße Reste
in denen die reaktive Funktion, beispielsweise die Hydroxyfunktion,
in einer dem Fachmann bekannten Weise blockiert ist.
-
In
einem erfindungsgemäß bevorzugten
Verfahren wird ein Alkylester einer Chromen-4-on-carbonsäure mit
einem Amin, vorzugsweise einem n-Alkylamine,
wie Butylamin, Octylamin oder Dodecylamin, oder einem Diamin, wie
vorzugsweise 3-Dimethylaminopropylamin, umgesetzt. Zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Ammonium-Salze
kann das resultierende Amin D beispielsweise mit Iodmethan umgesetzt
werden. Auf diesem Weg können
die erfindungsgemäßen Verbindungen
in wirtschaftlicher Weise – in
wenigen Stufen mit hoher Ausbeute – erhalten werden. Ein entsprechendes
Verfahren ist daher ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
-
Der
Alkylester der Chromen-4-on-carbonsäure nach Formel B kann dabei
durch die Cyclisierung eines entsprechend substituierten o-Hydroxyacetophenones
A mit einem geeigneten Ester unter basischen Bedingungen hergestellt
werden. Dabei kann die Umsetzung analog zu Kelly, T; Kim M.H.; J.
Org. Chem. 1992, 57, 1593–97
erfolgen. Alternativ werden die freien Hydroxy-Gruppen acyliert,
anschließend
folgt eine Baker-Venkatamaran-Umlagerung in basischen Bedingungen
mit anschließend
Ringschluss unter sauren Bedingungen. Entsprechende Umsetzungen,
deren Adaption an die hier gewünschten
Verbindungen dem Fachmann keinerlei Probleme bereitet, sind aus
der Patentanmeldung WO 2002/060889 bekannt.
-
Durch übliche Umsetzungen
an dem Ringsystem oder Derivatisierung der funktionellen Gruppen
können
weitere Derivate gemäß Formel
I erhalten werden. Die dazu notwendigen Reaktionsbedingungen für solche
Reaktionen, wie beispielsweise Oxidationen, Reduktionen, Umesterungen,
Veretherungen, findet ein Fachmann für derartige Synthesen problemlos
in der allgemein zugänglichen
Literatur zu organischen Reaktionen.
-
Es
wurde auch festgestellt, dass Verbindungen der Formel I stabilisierend
auf die Zubereitung wirken können.
Bei der Verwendung in entsprechenden Produkten bleiben diese daher
auch länger
stabil und verändern
ihr Aussehen nicht. Insbesondere bleibt auch bei längendauernder
Anwendung bzw. längerer
Lagerung die Wirksamkeit der Inhaltsstoffe, z.B. Vitamine, erhalten.
Dies ist unter anderem besonders vorteilhaft bei Zusammensetzungen
zum Schutz der Haut gegen die Einwirkung von UV-Strahlen, da diese
Kosmetika besonders hohen Belastungen durch die UV-Strahlung ausgesetzt
sind.
-
Die
positiven Wirkungen von Verbindungen der Formel I ergeben deren
besondere Eignung zur Verwendung in kosmetischen oder pharmazeutischen
Zubereitungen.
-
Ebenso
positiv sind die Eigenschaften von Verbindungen mit der Formel I
zu werten für
eine Verwendung in Nahrungsmitteln oder als Nahrungsergänzungsmittel
oder als „functional
food". Die weiteren
zu Nahrungsmitteln ausgeführten
Erläuterungen
gelten sinngemäß auch für Nahrungsergänzungsmittel
und für „functional
food".
-
Die
Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder
mehreren Verbindungen der Formel I angereichert werden können, umfassen
alle Materialien, die für
den Verzehr durch Tiere oder für
den Verzehr durch Menschen geeignet sind, beispielsweise Vitamine
und Provitamine davon, Fette, Mineralien oder Aminosäuren. (Die
Nahrungsmittel können
fest sein aber auch flüssig,
also als Getränk
vorliegen).
-
Weitere
Gegenstände
der vorliegenden Erfindung sind dementsprechend die Verwendung einer
Verbindung nach Formel I als Nahrungsmittelzusatz für die human-
oder Tierernährung
sowie Zubereitungen, die Nahrungsmittel oder Nahrungsergänzungsmittel
sind und entsprechende Träger
enthalten.
-
Nahrungsmittel,
die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen
der Formel I angereichert werden können, sind beispielsweise auch
Nahrungsmittel, die aus einer einzigen natürlichen Quelle stammen, wie
z.B. Zucker, ungesüßter Saft,
Nektar oder Püree
von einer einzigen Pflanzenspezies, wie z.B. ungesüßter Apfelsaft
(z.B. auch eine Mischung verschiedener Sorten Apfelsaft), Grapefruitsaft, Orangensaft,
Apfelkompott, Aprikosennektar, Tomatensaft, Tomatensoße, Tomatenpüree usw.
Weitere Beispiele für
Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder
mehreren Verbindungen der Formel I angereichert werden können, sind
Korn oder Getreide einer einzigen Pflanzenspezies und Materialien, die
aus derartigen Pflanzenspezies hergestellt werden, wie z.B. Getreidesirup,
Roggenmehl, Weizenmehl oder Haferkleie. Auch Mischungen von derartigen
Nahrungsmitteln sind geeignet, um nach der vorliegenden Erfindung
mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert zu
werden, beispielsweise Multivitaminpräparate, Mineralstoffmischungen
oder gezuckerter Saft. Als weitere Beispiele für Nahrungsmittel, die nach der
vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der
Formel I angereichert werden können, seien
Nahrungsmittelzubereitungen, beispielsweise zubereitete Cerealien,
Gebäck,
Mischgetränke,
speziell für
Kinder zubereitete Nahrungsmittel, wie Joghurt, Diätnahrungsmittel,
kalorienarme Nahrungsmittel oder Tierfutter, genannt.
-
Die
Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder
mehreren Verbindungen der Formel I angereichert werden können, umfassen
somit alle genießbaren
Kombinationen von Kohlehydraten, Lipiden, Proteinen, anorganischen
Elementen, Spurenelementen, Vitaminen, Wasser oder aktiven Metaboliten von
Pflanzen und Tieren.
-
Die
Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder
mehreren Verbindungen der Formel I angereichert werden können, werden
vorzugsweise oral angewendet, z.B. in Form von Speisen, Pillen,
Tabletten, Kapseln, Pulver, Sirup, Lösungen oder Suspensionen.
-
Die
mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereicherten
erfindungsgemäßen Nahrungsmittel
können
mit Hilfe von Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann wohl
bekannt sind.
-
Durch
ihre Wirkung eignen sich Verbindungen der Formel I auch als Arzneimittelinhaltsstoff.
Verbindungen der Formel I können
beispielsweise zur vorbeugenden Behandlungen von Entzündungen
und Allergien der Haut sowie in bestimmten Fällen zur Verhütung bestimmter
Krebsarten verwendet werden. Insbesondere eignen sich Verbindungen
der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
von Entzündungen,
Allergien und Irritationen, insbesondere der Haut. Ferner können Arzneimittel
hergestellt werden in einer Wirkung als Venentonikum, als Hemmstoff
für Cuperose,
als Hemmstoff chemischer, physikalischer oder aktinischer Erytheme,
als Mittel zur Behandlung empfindlicher Haut, als Dekongestionsmittel,
als Entwässerungsmittel,
als Mittel zum Schlankmachen, als Antifaltenmittel, als Stimulatoren
der Synthese von Komponenten der extrazellulären Matrix, als stärkendes
Mittel zur Verbesserung der Hautelastizität und als Antialterungsmittel.
Weiter zeigen in diesem Zusammenhang bevorzugte Verbindungen der
Formel I antiallergische und anti-inflammatorische und antiirritative
Wirkungen. Sie eignen sich daher zur Herstellung von Arzneimitteln
zur Behandlung von Entzündungen
oder allergischen Reaktionen.
-
Im
folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert. Die
Erfindung ist im gesamten beanspruchten Bereich ausführbar und
nicht auf die hier genannten Beispiele beschränkt.
-
Beispiel 1:
-
Ethyl-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylat
-
Natrium
(1.49 g, 65 mmol) wird in absolutem Ethanol gelöst (100 ml). Diethyloxalat
(5.12 g, 35 mmol) und 2-Hydroxyacetophenon (2.04 g, 15 mmol) werden
in absolutem Ethanol (10 ml) gelöst
und zu der Natriumethanolatlösung
zugegeben. Die Lösung
wird 1h unter Rückfluss
gerührt.
Mit konzentriertem HCl wird angesäuert. Der weiße Niederschlag
wird abfiltriert und die gelbe Lösung
aufkonzentriert. Nach Extraktion mit Ethylacetat und Trocknen über Na2SO4 wird ein gelber
Feststoff erhalten. Umkristallisation aus Methanol/Diisopropylether
(4:1) liefert weiße
Nadeln (3.20 g, 14.6 mmol, 98 %).
MP: 63 °C; IR (KBr): v ~ (cm–1)
= 3447, 3067, 2985, 2938, 1734, 1647, 1466, 758; 1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ [ppm]
= 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3 H, CH3), 4.46 (q,
J = 7.1 Hz, 2 H, CH2), 7.11 (s, 1 H, H-3),
7.44 (ddd, J = 1.2 Hz, 7.1 Hz, 8.0 Hz, 1 H, H-6), 7.61 (ddd, J =
0.4 Hz, 1.2 Hz, 8.5 Hz, 1 H, H-8), 7.74 (ddd, J = 1.7 Hz, 7.1 Hz,
8.5 Hz, 1 H, H-7), 8.20 (ddd, J = 0.4 Hz, 1.7 Hz, 8.0 Hz, 1 H, H-5); 13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ [ppm] =
14.1 (+, CH3), 63.0 (-, CH2),
114.8 (+, C-3), 118.8 (+, C-8), 124.4 (Cquat,
C-9), 125.7 (+, C-5), 125.9 (+, C-6), 134.7 (+, C-7), 152.2 (Cquat, C-2), 156.0 (Cquat,
C-10), 160.6 (Cquat, C=O), 178.4 (Cquat, C-4); MS (ESI-MS, EtOH/MeOH + 10 mmol/l
NH4OAc) m/z (%): 219 (100) [MH]+;
Elementar Analyse: C12H10O4 Calc: C 66.05; H 4.62; Found: C 66.07;
H 4.72;
-
Beispiel 2:
-
4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylsäure-Butylamid
-
Ethyl-4-oxo-4H-Chromen-2-Carboxylat
aus Beispiel 1 (655 mg, 3 mmol) wird in Butylamin (658 mg, 9 mmol)
gelöst
und bei 50 °C
10 Minuten gerührt.
Die Lösung
wird verdampft und ein gelber Feststoff erhalten. Eisessig (5 ml)
wird zugegeben und bei 70°C
10 Minuten gerührt.
Die Mischung wird in Eiswasser gegeben und der entstehende weiße Niederschlag
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation des
weißen
Feststoffes aus Ethylacetat liefert weiße Nadeln (630 mg, 2.6 mmol,
86 %).
MP: 130 °C;
IR (KBr): v ~ (cm–1) = 3319, 3079, 2954,
2868, 1685, 1642, 1387, 755; UV/VIS (MeOH): λmax [nm] (log ε) = 202 (4.37),
236 (4.29), 305 (3.85); 1H-NMR (300 MHz,
DMSO): δ (ppm]
= 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3 H, CH3), 1.34 (qd,
J = 7.2 Hz, 14.1 Hz, 2 H, CH2), 1.54 (XX,
J = 7.2 Hz, 2 H, CH2), 3.30 (q, J = 7.2
Hz, 2 H, CH2), 6.82 (s, 1 H, H-3), 7.53 (ddd, J
= 1.0 Hz, 7.1 Hz, 8.0 Hz, 1 H, H-6), 7.73 (dd, J = 1.0 Hz, 8.5 Hz,
1 H, H-8), 7.89 (ddd, J = 1.7 Hz, 7.1 Hz, 8.5 Hz, 1 H, H-7), 8.05
(dd, 1.7 Hz, 8.0 Hz, 1 H, H-5), 9.10 (t, J = 5.6 Hz, 1 H, N-H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 13.6 (+, CH3), 19.5 (-, CH2),
30.8 (-, CH2), 38.8 (-, CH2),
110.2 (-, C-3), 118.7 (+, C-8), 123.5 (Cquat,
C-9), 124.8 (+, C-5), 125.9 (+, C-6), 134.9 (+, C-7), 155.0 (Cquat, C-2), 155.7 (Cquat,
C-10), 158.7 (Cquat, C=O), 177.2 (Cquat, C-4); MS (CI-MS, NH3)
m/z (%): 263.1 (100) [M + NH3]+,
246.1 (26) [MH]+; Elementar Analyse: C14H15NO3 Calc:
C 68.56; H 6.16; N 5.71; Found: C 68.58; H 6.04; N 5.61;
-
Beispiel 3:
-
4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylsäure-Octylamid
-
Ethyl-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylat
aus Beispiel 1 (655 mg, 3 mmol) und Octylamin (1163 mg, 9 mmol)
werden in Dichlormethan (5 ml) gelöst und 10 Minuten unter Rückfluss
gerührt.
Die Lösung
wird verdampft und ein hellgelber Feststoff erhalten. Eisessig (5
ml) wird zugegeben und bei 70°C
10 Minuten gerührt. Die
Mischung wird in Eiswasser gegeben und mit Ethylacetet extrahiert.
Die organische Schicht wird über Na2SO4 getrocknet und
ein gelber Feststoff erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat
liefert weiße
Nadeln (826 mg, 2.7 mmol, 91 %).
MP: 131 °C; IR (KBr): v ~ (cm–1)
= 3314, 2927, 2849, 1684, 1646, 1529, 1392, 751; UV/VIS (MeOH): λmax [nm] (log ε) = 202 (4.36),
236 (4.29), 305 (3.84); 1H-NMR (300 MHz,
CDCl3): δ [ppm]
= 0.85–0.91
(m, 3 H, CH3), 1.24–1.46 (m, 10 H, 5 × CH2), 1.61–1.72
(m, 2 H, CH2), 3.49 (tq, J = 6.2 Hz, 7.2
Hz, 2 H, CH2), 6.91 (s, 1 H, N-H), 7.16
(s, 1 H, H-3), 7.45 (ddd, J = 1.0 Hz, 7.2 Hz, 8.1 Hz, 1 H, H-6),
7.52 (dd, J = 0.5 Hz, 8.5 Hz, 1 H, H-8), 7.73 (ddd, J = 1.7 Hz,
7.2 Hz, 8.5 Hz, 1 H, H-7), 8.22 (dd, J = 1.7 Hz, 8.0 Hz, 1 H, H-5); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ [ppm] =
14.1 (+, CH3), 22.6 (-, CH2),
26.7 (-, CH2), 27.0 (-, CH2),
29.1 (-, CH2), 29.2 (-, CH2),
29.5 (-, CH2), 31.8 (-, CH2),
40.1 (-, CH2), 112.1 (+, C-3), 118.0 (+,
C-8), 124.4 (Cquat, C-9), 126.0 (+, C-5),
126.2 (+, C-6), 134.5 (+, C-7), 154.8 (Cquat,
C-2), 155.3 (Cquat, C-10), 159.2 (Cquat, C=O), 178.2 (Cquat,
C-4); MS (CI-MS, NH3) m/z (%): 319.1 (100) [M + NH3]+, 302.1 (40) [MH]+;
Elementar Analyse: C18H23NO3 Calc: C 71.73; H 7.69, N 4.65; Found: C
71.62; H 7.58, N 4.43;
-
Beispiel 4:
-
4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylsäure-Dodecylamid
-
Ethyl-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylat
aus Beispiel 1 (1.96 g, 9 mmol) und Dodecylamin (5.0 g, 27 mmol)
werden in Dichlormethan (10 ml) gelöst und 10 Minuten unter Rückfluss
gerührt.
Die Lösung
wird verdampft und ein hellgelber Feststoff erhalten. Eisessig (10
ml) wird zugegeben und bei 70 °C
10 Minuten gerührt.
Die Mischung wird in Eiswasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert.
Die organische Schicht wird über Na2SO4 getrocknet und
ein gelber Feststoff erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat
liefert weiße
Nadeln (2.30 g, 6.4 mmol, 71 %).
MP: 108 °C; IR (KBr): v ~ (cm–1)
= 3319, 2959, 2932, 2850, 1982, 1642, 1522, 1387, 753; UV/VIS (MeOH): λmax [nm]
(log ε)
= 203 (4.37), 236 (4.29), 305 (3.83); 1H-NMR
(300 MHz, DMSO): δ [ppm]
= 0.83 (t, J = 6.7 Hz, 3 H, CH3), 1.16–1.33 (m,
18 H, 9 × CH2), 1.48–1.60
(m, 2 H, CH2), 3.28 (m, 2 H, CH2),
6.81 (s, 1H, H-3), 7.53 (ddd, J = 1.0 Hz, 7.2 Hz, 8.0 Hz, 1 H, H-6),
7.73 (dd, J = 0.6 Hz, 8.5 Hz, 1 H, H-8), 7.89 (ddd, J = 1.7 Hz,
7.2 Hz, 8.5 Hz, 1 H, H-7), 8.05 (dd, J = 1.7 Hz, 8.0 Hz, 1 H, H-5),
9.12 (t, J = 5.8 Hz, 1 H, N-H); 13C-NMR
(75 MHz, DMSO): δ [ppm]
= 13.8 (+, CH3), 22.0 (-, CH2),
26.3 (-, CH2), 28.6 (-, CH2),
28.7 (-, CH2), 28.8 (-, CH2),
28.9 (-, CH2), 28.9 (-, CH2),
28.9 (-, CH2), 31.2 (-, CH2),
39.2 (-, CH2), 39.4 (-, CH2),
110.2 (+, C-3), 118.7 (+, C-8), 123.5 (Cquat,
C-9), 124.8 (+,
C-5), 125.9 (+, C-6), 134.9 (+, C-7), 155.0 (Cquat,
C-2), 155.7 (Cquat, C-10), 158.7 (Cquat, C=O), 177.2 (Cquat,
C-4); MS (CI-MS, NH3) m/z (%): 375.2 (100)
[M + NH3]+, 358.2
(56) [MH]+; Elementar Analyse: C22H31NO3 Calc:
C 73.92; H 8.74; N 3.92; Found: C 73.75; H 8.75; N 3.74;
-
Beispiel 5:
-
4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylsäure (3-Dimethylamino-Propyl)-Amid
-
Ethyl-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylat
(655 mg, 3 mmol) und 3-Dimethylamino-Propylamin (920 mg, 9 mmol) werden in
Dichlormethan (5 ml) gelöst
und 20 Minuten unter Rückfluss
gerührt.
Die Lösung
wird verdampft, Eisessig (5 ml) zugegeben und die Lösung bei
70°C 10
Minuten gerührt.
Die Mischung wird in Eiswasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert.
Die organische Schicht wird über
Na2SO4 getrocknet
und ein gelber Feststoff erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat
liefert weiße
Nadeln (691 mg, 2.5 mmol, 84 %).
MP: 125 °C; IR (KBr): v ~ (cm–1)
= 3289, 2976, 2946, 2805, 1686, 1640, 1534, 1460, 1392, 759; UV/VIS
(MeOH): λmax [nm] (log ε) = 203 (4.37), 236 (4.29),
305 (3.84); 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ [ppm] =
1.69 (p, J = 6.9 Hz, 2 H, CH2), 2.15 (s,
6 H, 2 × CH3), 2.28 (t, J = 6.9 Hz, 2 H, CH2),
3.33 (dd, J = 7.2 Hz, 12.7 Hz, 2 H, CH2),
6.82 (s, 1 H, H-3), 7.53 (ddd, J = 1.0 Hz, 7.2 Hz, 8.0 Hz, 1 H,
H-6), 7.71 (dd, J = 0.7 Hz, 8.5 Hz, 1 H, H-8), 7.89 (ddd, J = 1.7 Hz, 7.2 Hz, 8.5
Hz, 1 H, H-7), 8.05 (dd, J = 1.7 Hz, 8.0 Hz, 1 H, H-5), 9.25 (t,
J = 5.5 Hz, 1 H, N-H); 13C-NMR (75 MHz,
DMSO): δ [ppm]
= 26.4 (-, CH2), 38.0 (-, CH2),
45.1 (+, 2 × CH3), 56.9 (-, CH2),
110.2 (+, C-3), 118.6 (+, C-8), 123.5 (Cquat,
C-9), 124.9 (+, C-5), 125.9 (+, C-6), 134.9 (+, C-7), 155.0 (Cquat, C-2), 155.6 (Cquat,
C-10), 158.7 (Cquat, C=O), 177.2 (Cquat, C-4); MS (PI-EIMS) m/z (%): 58.1 (100)
[Me2N=CH2]+, 274.1 (11) [M]+∙;
Elementar Analyse: C15H18N2O3 Calc: C 65.68;
H 6.61; N 10.21; Found: C 65.63; H 6.41; N 10.08;
-
Beispiel 6:
-
Trimethyl-{3-[(4-Oxo-4H-Chromen-2-Carbonyl)-Amino]-Propyl}-Ammonium
Iodid
-
Iodmethan
(260 mg, 1.83 mmol) wird in Chloroform (5 ml) gelöst und in
eine Lösung
aus 4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylsäure
(3-Dimethylamino-Propyl)-Amid aus Beispiel 5 (500 mg, 1.82 mmol)
in Chloroform (5 ml) gegeben. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur
30 Minuten und dann unter Rückfluss
15 Minuten gerührt,
wobei sich ein Niederschlag bildet. Der gelbe Niederschlag wird
abfiltriert und mit Chloroform gewaschen und ein gelber Feststoff
erhalten (578 mg, 1.39 mmol, 76 %).
MP: 240 °C+; IR (KBr): v ~ (cm–1)
= 3404, 3022, 2956, 1673, 1643, 1458, 740; UV/VIS (CH3CN): λmax [nm]
(log ε)
= 204 (4.62), 246 (4.43), 304 (3.83); 1H-NMR
(300 MHz, DMSO): δ [ppm]
= 1.95–2.06
(m, 2 H, CH2), 3.07 (s, 9 H, 3 × CH3), 3.34–3.44
(m, 6 H, 2 × CH2), 6.86 (s, 1 H, H-3), 7.55 (ddd, J = 1.0
Hz, 7.2 Hz, 8.0 Hz, 1 H, H-6), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, H-8), 7.92
(ddd, J = 1.7 Hz, 7.2 Hz, 8.5 Hz, 1 H, H-7), 8.06 (dd, J = 1.7 Hz,
8.0 Hz, 1 H, H-5), 9.25 (t, J = 5.9 Hz, 1 H, N-H); 13C-NMR
(75 MHz, DMSO): δ [ppm]
= 22.6 (-, CH2), 36.3 (-, CH2), 52.1
(+, CH3), 52.2 (+, CH3),
52.2 (+, CH3), 63.2 (-, CH2),
110.5 (+, C-3), 118.6 (+, C-8), 123.5 (Cquat,
C-9), 124.9 (+, C-5), 126.0 (+, C-6), 135.0 (+, C-7), 155.0 (Cquat, C-2), 155.4 (Cquat,
C-10), 159.2 (Cquat, C=O), 177.2 (Cquat, C-4); MS (ESI, H2O/AcN)
m/z (%): 289.0 (100) [K]+; Elementar Analyse:
C16H21N2O3I Calc: C 46.17; H 5.08; N 6.73; Found:
C 45.79; H 4.70; N 6.51;
-
Beispiel 7:
-
Ethyl-7-Hydroxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylat
-
Natrium
(1.84 g, 80 mmol) wird in absolutem Ethanol gelöst (100 ml). Diethyloxalat
(7.31 g, 50 mmol) und 2,4-Dihydroxyacetophenon (2.28 g, 15 mmol)
werden in absolutem Ethanol (10 ml) gelöst und zu der Natriumethanolatlösung zugegeben.
Die Lösung
wird 1h unter Rückfluss
gerührt.
Mit konzentriertem HCl wird angesäuert. Der weiße Niederschlag
wird abfiltriert und das gelb/braune Filtrat aufkonzentriert. Nach
Extraktion mit Ethylacetat, Trocknen über Na2SO4 wird ein hell oranger Feststoff erhalten.
Umkristallisation aus Methanol/Diisopropylether (3:1) liefert weiße Nadeln
(2.78 g, 12 mmol, 79 %).
MP: 210–211 °C; IR (KBr): v ~ (cm–1)
= 3521, 3109, 1742, 1640, 1601, 1570, 1456, 1253, 829; UV/VIS (MeOH): λmax [nm]
(log ε)
= 211 (4.44), 239 (4.24), 313 (3.96); 1H-NMR (600 MHz, DMSO): δ [ppm] =
1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3 H, CH3), 4.37 (q,
J = 7.1 Hz, 2 H, CH2), 6.82 (s, 1 H, H-3),
6.90 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, H-8), 6.96 (dd, J = 2.2 Hz, 8.7 Hz, 1
H, H-6), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1 H, H-5), 11.02 (s, 1 H, OH); 13C-NMR (150 MHz, DMSO): δ [ppm] = 13.8 (+, CH3), 62.5 (-, CH2),
102.4 (+, C-8), 113.6 (+, C-3), 115.8 (+, C-6), 116.6 (Cquat, C-9), 126.7 (+, C-5), 151.5 (Cquat, C-2), 157.1 (Cquat,
C-10), 159.9 (Cquat, C=O), 163.5 (Cquat, C-7), 176.1 (Cquat,
C-4); MS (EI-MS, 70 eV) m/z (%): 234.1 (100) [M]+∙;
HRMS (C12H10O5)+∙ Calc: 234.0528; Found:
234.0528 ± 0.76
ppm; Elementar Analyse: C12H10O5 Calc: C 61.54; H 4.30; Found: C 60.97;
H 4.21;
-
Beispiel 8:
-
7-Hydroxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylsäure-Butylamid
-
Ethyl-7-Hydroxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylat
(585 mg, 2.5 mmol) und Butylamin (512 mg, 7 mmol) werden in Dichlormethan
(10 ml) gelöst
und 10 Minuten unter Rückfluss
gerührt.
Die Lösung
wird verdampft und ein hellgelber Feststoff erhalten. Eisessig (10
ml) wird zugegeben und bei 70°C
10 Minuten gerührt. Die
Mischung wird in Eiswasser gegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Ethylacetate/Diisopropylether
(4:1) liefert einen braunen Feststoff (573 mg, 2.2 mmol, 88 %).
MP:
240 °C+;
IR (KBr): v ~ (cm–1) = 3340, 3195, 3081,
2960, 2875, 1639, 1618, 1394, 829; UV/VIS (MeOH): λmax [nm]
(log ε)
= 211 (4.41), 238 (4.31), 307 (3.98); 1H-NMR
(300 MHz, DMSO): δ [ppm]
= 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3 h, CH3), 1.32 (qd,
J = 7.2 Hz, 14.2 Hz, 2 H, CH2), 1.47–1.58 (m,
2 H, CH2), 3.28 (dd, J = 6.9 Hz, 13.2 Hz,
2 H, CH2), 6.69 (s, 1 H, H-3), 6.94 (dd,
J = 2.3 Hz, 8.7 Hz, 1 H, H-6), 6.99 (d, J = 2.2, 1 H, H-8), 7.88
(d, J = 8.7 Hz, 1 H, H-5), 9.06 (t, J = 5.8 Hz, N-H), 10.98 (s,
1 H, OH); 13C-NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] =
13.6 (+, CH3), 19.5 (-, CH2),
30.9 (-, CH2), 38.8 (-, CH2),
102.6 (+, C-8), 110.1 (+, C-3), 115.6 (+, C-6), 116.4 (Cquat, C-9), 126.6 (+, C-5), 155.1 (Cquat, C-2), 156.9 (Cquat,
C-10), 158.8 (Cquat, C=O), 163.1 (Cquat,
C-7), 176.3 (Cquat, C-4); MS (CI-MS, NH3) m/z (%): 262.2 (100) [MH]+;
Elementar Analyse: C14H15NO4 Calc: C 64.36; H 5.79; N 5.36; Found: C
64.12; H 5.48; N 5.11;
-
Beispiel 9:
-
7-Hydroxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylsäure-Octylamid
-
Ethyl-7-Hydroxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylat
(585 mg, 2.5 mmol) und Octylamin (905 mg, 7 mmol) werden in Dichlormethan
gelöst
(10 ml) und 10 Minuten unter Rückfluss
gerührt.
Die Lösung
wird verdampft und ein brauner Feststoff erhalten. Eisessig (10
ml) wird zugegeben und 10 Minuten bei 70°C gerührt. Die Mischung wird in Eiswasser
gegeben und ein Niederschlag erhalten, der abfiltriert, mit Wasser
gewaschen und getrocknet wird. Umkristallisation aus Ethylacetat
liefert einen weißen
Feststoff (642 mg, 2.0 mmol, 81 %).
MP: 215 °C; IR (KBr): v ~ (cm–1)
= 3256, 3155, 2947, 2919, 2853, 1634, 1598, 1530, 1388, 1242, 838;
UV/VIS (MeOH): λmax [nm] (log ε) = 210 (4.44), 238 (4.33),
308 (3.99); 1H-NMR (600 MHz, DMSO): δ [ppm] =
0.84 (t, J = 6.7 Hz, 3 H, CH3), 1.20–1.31 (m,
10 H, 5 × CH2), 1.50–1.56
(m, 2 H, CH2), 3.27 (dd, J = 6.7 Hz, 13.4
Hz, 2 H, CH2), 6.69 (s, 1 H, H-3), 6.94
(dd, J = 1.9 Hz, J = 8.7 Hz, 1 H, H-6), 6.99 (d, J = 1.9 Hz, 1 H,
H-8), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1 H, H-5), 9.03 (t, J = 5.5 Hz, 1 H,
N-H), 10.96 (s, 1 H, OH); 13C-NMR (150 MHz,
DMSO): δ [ppm]
= 13.8 (+, CH3), 22.0 (-, CH2),
26.3 (-, CH2), 28.5 (-, CH2),
28.6 (-, CH2), 28.7 (-, CH2),
31.1 (-, CH2), 39.1 (-, CH2), 102.6
(+, C-8), 110.1 (+, C-3), 115.6 (+, C-6), 116.4 (Cquat,
C-9), 126.6 (+, C-5), 155.1 (Cquat, C-2),
156.9 (Cquat, C-10), 158.8 (Cquat,
C=O), 163.1 (Cquat, C-7), 1762 (Cquat, C-4); MS (ESI, DCM/MeOH + 10 mmol/l
NH4Ac) m/z (%): 318.1 (100) [MH]+; Elementar Analyse: C18H23NO4 Calc: C 68.12;
H 7.30; N 4.41; Found: C 67.85; H 7.30; N 4.24;
-
Beispiel 10:
-
7-Hydroxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylsäure (3-Dimethylamino-Propyl)-Amid
-
Ethyl-7-Hydroxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylat
(1.17 g, 5 mmol) und 3-Dimethylaminopropylamin (1.53 g, 15 mmol)
werden in Dichlormethan (10 ml) gelöst und 1h unter Rückfluss
gerührt.
Die Lösung
wird verdampft, Eisessig (10 ml) zugegeben und 10 Minuten bei 70°C gerührt. Die
Mischung wird in Eiswasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert.
Die wässrige
Schicht wird mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat
extrahiert. Die wässrige
Schicht wird mit Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert.
Die wässrige
Schicht wird mit konzentriertem HCl angesäuert und dann getrocknet. Es
wird ein gelber Feststoff erhalten. Der gelbe Feststoff wird in
Methanol gegeben und ein weißer
Feststoff kristallisiert aus. Das gelbe Filtrat wird getrocknet
und wiederholt in Methanol gelöst,
bis kein weißer
Feststoff mehr auskristallisiert. Die gelbe Ursprungslösung wird
verdampft und ein gelber Feststoff erhalten, der in siedendem Ethanol gelöst, abfiltriert
und getrocknet wird und einen gelben Feststoff liefert (1.37 g,
4.7 mmol, 94 %).
MP: 240 °C+;
IR (KBr): v ~ (cm–1) =3455, 3273, 3064,
2999, 1683, 1650, 1619, 1548, 1468, 1272, 786; UV/VIS (MeOH): λmax [nm]
(log ε)
= 210 (3.92), 237 (3.80), 307 (3.46); 1H-NMR
(300 MHz, DMSO): δ [ppm]
= 2.00 (t, J = 7.2 Hz, 2 H, CH2), 2.72 (s,
6 H, 2 × CH3), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2 H, CH2),
3.02–3.18
(m, 2 H, CH2), 6.72 (s, 1 H, H-3), 7.00
(dd, J = 2.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H, H-6), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, H-5),
7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1 H, H-8), 9.40 (t, J = 5.9 Hz, 1 H, N-H),
11.36 (s, 1 H, OH); 13C-NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] =
21.8 (-, CH2), 36.0 (-, CH2),
41.8 (+, 2 × N-CH3), 53.3 (-, CH2),
102.7 (+, C-8), 110.2 (+, C-3),
115.8 (+, C-6), 116.3 (Cquat, C-9), 126.5 (+,
C-5), 154.8 (Cquat, C-2), 156.9 (Cquat, C-10), 159.2 (Cquat,
C=O), 163.4 (Cquat, C-7), 176.3 (Cquat, C-4); MS (ESI, DCM/MeOH + 10 mmol/l
NH4Ac) m/z (%): 291.1 (100) [MH]+; HRMS (C15H18N2O4)+∙ Calc:
290.1266; Found: 290.1266 ± 0.7
ppm;
-
Beispiel 11:
-
{3-[(7-Hydroxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carbonyl)-Amino]-Propyl}-Trimethyl-Ammonium Iodid
-
7-Hydroxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylsäure (3-Dimethylamino-Propyl)-Amid
(436 mg, 1.5 mmol) wird in Acetonitril (30 ml) gegeben, das Natriumcarbonat
enthält
(415 mg, 5 mmol). Iodmethan (227 mg, 1.6 mmol) wird der Lösung zugegeben
und über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Die Mischung wird getrocknet und in Methanol resuspendiert. Ein
weißer
Niederschlag wird abfiltriert, die entstandene gelbe Flüssigkeit
getrocknet und ein gelber Feststoff erhalten (439 mg, 1 mmol, 68
%).
MP: 240 °C+;
IR (KBr): v ~ (cm–1) = 3445, 3266, 3064,
2979, 1681, 1645, 1252, 832; 1H-NMR (300
MHz, DMSO): δ [ppm]
= 1.90–2.02
(m, 2 H, CH2), 3.07 (s, 9 H, 3 × CH3), 3.27–3.40
(m, 4 H, 2 × CH2), 6.66 (s, 1 H, H-3), 6.80 (d, J = 2.2
Hz, 1 H, H-8), 6.83 (dd, J = 2.2 Hz, 8.6 Hz, 1 H, H-6), 7.79 (d,
J = 8.6 Hz, 1 H, H-5), 9.15 (t, J = 5.9 Hz, 1 H, N-H); 13C-NMR
(75 MHz, DMSO): δ [ppm]
= 22.7 (-, CH2), 36.2 (-, CH2),
52.1 (+, 3 × N-CH3), 63.2 (-, CH2),
102.3 (+, C-8), 110.2 (+, C-3), 114.5 (Cquat,
C-9), 117.2 (+, C-6), 126.2 (+, C-5), 154.3 (Cquat,
C-2), 157.4 (Cquat, C-10), 159.4 (Cquat, C=O), 167.1 (Cquat,
C-7), 175.9 (Cquat, C-4); MS (ESI, H2O/AcN) m/z (%): 305.0 (100) [M]+;
HRMS (C16H21N2O4)+ Calc:
305.1501; Found: 305.1500 ± 1.23
ppm;
-
Beispiel 12:
-
Ethyl-7-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylat
-
Natrium
(1.49 g, 65 mmol) wird in absolutem Ethanol gelöst (100 ml). Diethyloxalat
(5.12 g, 35 mmol) und 2-Hydroxy-4-Methoxyacetophenon (2.49 g, 15
mmol) werden in absolutem Ethanol (10 ml) gelöst und zu der Natriumethanolatlösung zugegeben.
Die Lösung
wird 1h unter Rückfluss
gerührt.
Mit konzentriertem HCl wird angesäuert. Der weiße Niederschlag
wird abfiltriert und die gelbe Lösung
aufkonzentriert. Nach Extraktion mit Ethylacrylat, Trocknen über Na2SO4 wird ein gelber
Feststoff erhalten. Umkristallisation aus Methanol/Diisopropylether
(4:1) liefert einen gelben Feststoff (3.65 g, 14.7 mmol, 98 %).
MP:
109 °C;
IR (KBr): v ~ (cm–1) = 3459, 3110, 2997,
2856, 1742, 1664, 1628, 1442, 1258, 838; UV/VIS (MeOH): λmax [nm]
(log ε)
= 212 (4.44), 238 (4.29), 310 (4.01); 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ [ppm] =
1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3 H, CH3), 3.91 (s,
3 H, O-CH3), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2 H, CH2), 6.85 (s, 1 H, H-3), 7.07 (dd, J = 2.4
Hz, 8.9 Hz, 1 H, H-6), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1 H, H-8), 7.91 (d,
J = 8.9 Hz, 1 H, H-5); 13C-NMR (75 MHz,
DMSO): δ [ppm]
= 13.8 (+, CH3), 56.2 (+, O-CH3),
62.5 (-, CH2), 100.8 (+, C-8), 113.8 (+,
C-3), 115.6 (+, C-6), 117.5 (Cquat, C-9), 126.7
(+, C-5), 151.5 (Cquat, C-2), 157.1 (Cquat, C-10), 159.9 (Cquat,
C=O), 163.5 (Cquat, C-7), 176.1 (Cquat, C-4); MS (EI-MS, 70 eV) m/z (%): 248.1
(100) [M]+∙;
Elementar Analyse: C13H12O5 Calc: C 62.9; H 4.87; Found: C 62.67; H
4.67;
-
Beispiel 13:
-
7-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylsäure-Butylamid
-
Ethyl-7-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylat
(590 mg, 2.4 mmol) und Butylamin (512 mg, 7 mmol) werden in Dichlormethan
(10 ml) gelöst
und 10 Minuten unter Rückfluss
gerührt.
Die Lösung
wird verdampft und ein hellgelber Feststoff erhalten. Eisessig (10
ml) wird zugefügt
und bei 70 °C
10 Minuten gerührt. Die
Mischung wird in Eiswasser gegeben, der Niederschlag abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Dichlormethane/Diisopropylether
(1:1) liefert weiße
Nadeln (562 mg, 2.0 mmol, 86 %).
MP: 130 °C; IR (KBr): v ~ (cm–1)
= 3349, 2959, 2869, 1655, 1610, 1357, 843; UV/VIS (MeOH): λmax [nm]
(log ε) =
212 (4.42), 236 (4.35), 255 (sh 4.10), 304 (4.04); 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.97 (t, J = 7.3 Hz,
3 H, CH3), 1.43 (qd, J = 7.3 Hz, 14.4 Hz,
2 H, CH2), 1.64 (td, J = 7.3 Hz, 14.9 Hz,
2 H, CH2), 3.48 (dd, J = 6.9 Hz, 13.4 Hz,
2 H, CH2), 3.91 (s, 3 H, O-CH3),
6.89 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, H-8), 6.99 (dd, J = 1.9 Hz, 8.9 Hz, 1
H, H-6), 7.09 (s, 1 H, H-3), 8.10 (d, J = 8.9 Hz, 1 H, H-5); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ [ppm] =
13.8 (+, CH3), 20.1 (-, CH2),
31.5 (-, CH2), 39.8 (-, CH2),
56.0 (+, O-CH3), 100.4 (+, C-8), 112.2 (+,
C-3), 115.0 (+, C-6), 118.2 (Cquat, C-9),
127.4 (+, C-5), 154.6 (Cquat, C-2), 157.0
(Cquat, C-10), 159.3 (Cquat,
C=O), 164.7 (Cquat, C-7), 177.5 (Cquat, C-4); MS (CI-MS, NH3)
m/z (%): 276.2 (100) [MH]+; Elementar Analyse:
C15H17NO4 Calc: C 65.44; H 6.22; N 5.09; Found: C
65.43; H 5.82; N 4.91;
-
Beispiel 14
-
7-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylsäure (3-Dimethylamino-Propyl)-Amid
-
Ethyl-7-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylat
(620 mg, 2.5 mmol) und 3-Dimethylaminopropylamin (766 mg, 7.5 mmol)
werden in Dichlormethan gelöst
(10 ml) und die Mischung 1h unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wird verdampft, Eisessig
(10 ml) zugegeben und die Lösung
bei 70 °C
10 Minuten gerührt.
Die Mischung wird in Eiswasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert.
Die wässrige
Schicht wird mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat
extrahiert. Die wässrige
Schicht wird mit Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat
extrahiert. Die organische Schicht wird über Na2SO4 getrocknet und verdampft und liefert einen
gelben Feststoff (654 mg, 2.1 mmol, 86 %).
MP: 127–128 °C; IR (KBr): v ~ (cm–1)
= 3440, 3257, 3032, 2950, 1667, 1630, 1442, 845; 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.79 (td, J = 5.9 Hz,
11.8 Hz, 2 H, CH2), 2.36 (s, 6 H, 2 × CH3), 2.51–2.58
(m, 2 H, CH2), 3.58 (td, J = 5.2 Hz, 5.9
Hz, 2 H, CH2), 3.91 (s, 3 H, O-CH3), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, H-5), 6.99
(dd, J = 2.3 Hz, 8,9 Hz, H-6), 7.05 (s, 1 H, H-3), 8.11 (d, J =
8.9 Hz, 1 H, H-8), 9.28 (s, 1 H, N-H); 13C-NMR
(75 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 24.8 (-, CH2), 40.6 (-, CH2),
45.6 (+, 2 × N-CH3), 55.8 (+, O-CH3),
59.2 (-, CH2), 100.5 (+, C-8), 111.8 (+,
C-3), 114.5 (+, C-6), 118.3 (Cquat, C-9),
127.5 (+, C-5), 155.1 (Cquat, C-2), 157.1
(Cquat, C-10), 159.2 (Cquat, C=O),
164.6 (Cquat, C-7), 177.7 (Cquat,
C-4); MS (ESI, H2O/AcN) m/z (%): 305.0 (100)
[MH]+; HRMS (C16H20N2O4)+∙ Calc:
304.1423; Found: 304.1421 ± 0.44
ppm;
-
Beispiel 15:
-
{3-[(7-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carbonyl)-Amino]-Propyl}-Trimethyl-Ammonium Iodid
-
7-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylsäure (3-Dimethylamino-Propyl)-Amid
(456 mg, 1.5 mmol) wird in Chloroform gelöst (10 ml), Iodmethan (284
mg, 2 mmol) zugegeben und die Mischung 1h bei Raumtemperatur gerührt. Die
Lösung
wird unter Rückfluss
10 Minuten erhitzt, der Niederschlag abfiltriert und mit Chloroform
gewaschen. Der Niederschlag wird getrocknet und liefert einen weißen Feststoff
(575 mg, 1.3 mmol, 86 %).
MP: 208 °C (decomposition); IR (KBr): v ~ (cm–1)
= 3490, 3411, 3257, 3012, 2954, 1676, 1633, 1604, 1442, 848; UV/VIS
(CH3CN): λmax [nm] (log ε) = 210 (4.47), 242 (4.32),
304 (3.80); 1H-NMR (600 MHz, DMSO): δ [ppm] = 1.97–2.03 (m,
2 H, CH2), 3.07 (s, 9 H, 3 × CH3), 3.35–3.39
(m, 2 H, CH2), 3.36–3.41 (m, 2 H, CH2),
3.93 (s, 3 H, O-CH3), 6.78 (s, 1 H, H-3),
7.13 (dd, J = 2.4 Hz, 8.9 Hz, H-6), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1 H, H-8),
7.97 (d, J = 8.9 Hz, 1 H, H-5), 9.19 (s, 1 H, N-H); 13C-NMR
(150 MHz, DMSO): δ [ppm]
= 22.7 (-, CH2), 36.3 (-, CH2),
52.2 (+, 3 × N-CH3), 56.1 (+, O-CH3),
63.3 (-, CH2), 100.8 (+, C-8), 110.6 (+,
C-3), 115.3 (+, C-6), 117.5 (Cquat, C-9),
126.5 (+, C-5), 155.1 (Cquat, C-2), 156.9
(Cquat, C-10), 159.3 (Cquat,
C=O), 164.3 (Cquat, C-7), 176.4 (Cquat, C-4); MS (ESI, H2O/AcN)
m/z (%): 319.0 (100) [M]+; HRMS (C17H23N2O4)+ Calc: 319.1657;
Found: 319.1661 ± 1.16
ppm;
-
Beispiel 16:
-
Ethyl-6-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylat
-
Natrium
(1.49 g, 65 mmol) wird in absolutem Ethanol gelöst (100 ml). Diethyloxalat
(5.12 g, 35 mmol) und 2-Hydroxy-5-Methoxyacetophenon (2.49 g, 15
mmol) werden in absolutem Ethanol gelöst (10 ml) und zu der Natriumethanolatlösung zugegeben.
Die Lösung
wird 1h unter Rückfluss
gerührt.
Mit konzentriertem HCl wird angesäuert. Der weiße Niederschlag
wird abfiltriert und die gelbe Lösung
aufkonzentriert. Nach Extraktion mit Ethylacetat, Trocknen über Na2SO4 wird ein hellgelber
Feststoff erhalten. Umkristallisation aus Methanol/Diisopropylether
(3:1) liefert einen gelben Feststoff (3.66 g, 14.8 mmol, 98 %).
MP:
98 °C; IR
(KBr): v ~ (cm–1)
= 3455, 3114, 3078, 2984, 2844, 1740, 1657, 1610, 1488, 1288, 839;
UV/VIS (MeOH): λmax [nm] (log ε) = 206 (4.45), 238 (4.22),
253 (4.31), 343 (3.77); 1H-NMR (600 MHz,
CDCl3): δ [ppm] =
1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3 H, CH3), 3.89 (s,
3 H, O-CH3), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2 H, CH2), 7.10 (s, 1 H, H-3), 7.32 (dd, J = 3.2
Hz, 9.2 Hz, 1 H, H-7), 7.53 (dd, J = 0.4 Hz, 3.2 Hz, 1 H, H-5),
7.54 (dd, J = 0.4 Hz, 9.2 Hz, 1 H, H-8); 13C-NMR
(150 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.1 (+, CH3), 56.0 (+, O-CH3),
62.9 (-, CH2), 104.6 (+, C-5), 113.8 (+,
C-3), 120.2 (+, C-8), 125.0 (+, C-7), 125.2 (Cquat,
C-9), 150.8 (Cquat, C-10), 152.0 (Cquat, C-2), 157.5 (Cquat, C-6),
160.6 (Cquat, C=O), 178.3 (Cquat,
C-4); MS (PI-EIMS, 70 eV m/z (%): 248.0 (100) [M]+∙;
Elementar Analyse: C13H12O5 Calc: C 62.90; H 4.87; Found: C 62.67;
H 4.66;
-
Beispiel 17:
-
6-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylsäure-Butylamid
-
Ethyl-6-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylat
(590 mg, 2.4 mmol) und Butylamin (512 mg, 7 mmol) werden in Dichlormethan
gelöst
(10 ml) und die Mischung 10 Minuten unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wird verdampft und ein
hellgelber Feststoff erhalten. Eisessig (10 ml) wird hinzugegeben
und bei 70°C 10
Minuten gerührt.
Die Mischung wird in Eiswasser gegeben, der Niederschlag abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Dichlormethan/Diisopropylether
(1:3) liefert weiße
Nadeln (572 mg, 2.1 mmol, 87 %).
MP: 146 °C; IR (KBr): v ~ (cm–1)
= 3305, 3091, 2956, 2869, 1639, 1610, 1359, 833; UV/VIS (MeOH): λmax [nm] (log ε) = 205 (4.43),
230 (4.25), 252 (4.36), 338 (3.75); 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.98 (t, J = 7.3 Hz,
3 H, CH3), 1.43 (qd, J = 7.3 Hz, 14.3 Hz,
2 H, CH2), 1.65 (td, J = 7.3 Hz, 14.9 Hz,
2 H, CH2), 3.49 (dd, J = 7.1 Hz, 13.3 Hz,
2 H, CH2), 3.90 (s, 3 H, O-CH3),
7.15 (s, 1 H, H-3), 7.31 (dd, J = 3.1 Hz, 9.2 Hz, 1 H, H-7), 7.45 (d,
J = 9.2 Hz, 1 H, H-8), 7.56 (d, J = 3.0 Hz, 1 H, H-5); 13C-NMR
(75 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 13.8 (+, CH3), 20.1 (-, CH2),
31.5 (-, CH2), 39.8 (-, CH2),
56.0 (+, O-CH3), 105.1 (+, C-5), 111.2 (+,
C-3), 119.4 (+, C-8), 124.6 (+, C-7), 125.1 (Cquat,
C-9), 150.0 (Cquat, C-10), 154.6 (Cquat, C-2), 157.5 (Cquat,
C-6), 159.3 (Cquat, C=O), 178.1 (Cquat, C-4);
MS (CI-MS, NH3) m/z (%): 276.2 (100) [MH]+; Elementar Analyse: C15H17NO4 Calc: C 65.44;
H 6.22; N 5.09; Found: C 65.33; H 5.92; N 4.80;
-
Beispiel 18:
-
6-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylsäure (3-Dimethylamino-Propyl)-Amid
-
Ethyl-6-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylat
(620 mg, 2.5 mmol) und 3-Dimethylaminopropylamin (766 mg, 7.5 mmol)
werden in Dichlormethan gelöst
(10 ml) und die Mischung 1h unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wird verdampft, Eisessig
zugegeben (10 ml) und die Lösung
bei 70°C
10 Minuten gerührt.
Die Mischung wird in Eiswasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert.
Die wässrige
Schicht wird mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat
extrahiert. Die wässrige
Schicht wird mit Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat
extrahiert. Die organische Schicht wird über Na2SO4 getrocknet und liefert einen gelben Feststoff
(615 mg, 2.1 mmol, 81 %).
MP: 108–109 °C; IR (KBr): v ~ (cm–1)
= 3434, 3305, 3041, 2945, 1680, 1641, 1385, 830; 1H-NMR
(300 MHz, DMSO): δ [ppm]
= 1.68 (p, J = 6.9 Hz, 2 H, CH2), 2.15 (s,
6 H, 2 × CH3), 2.28 (t, J = 6.9 Hz, 2 H, CH2),
3.32 (dd, J = 6.9 Hz, 13.3 Hz, 2 H, CH2),
3.86 (s, 3 H, O-CH3), 6.79 (s, 1 H, H-3),
7.40 (d, J = 3.1 Hz, 1 H, H-5), 7.48 (dd, J = 3.1 Hz, 9.1 Hz, 1
H, H-7), 7.66 (d, J = 9.1 Hz, 1 H, H-8), 9.23 (t, J = 5.6 Hz, 1
H, N-H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] =
26.4 (-, CH2), 37.9 (-, CH2),
45.0 (+, 2 × CH3), 55.7 (+, O-CH3),
56.8 (-, CH2), 104.5 (+, C-5), 109.3 (+,
C-3), 120.2 (+, C-8), 124.1 (+, C-7), 124.3 (Cquat,
C-9), 149.6 (Cquat, C-10), 155.4 (Cquat, C-2), 156.8 (Cquat,
C-6), 158.7 (Cquat, C=O), 176.9 (Cquat, C-4);
MS (CI-MS, NH3) m/z (%): 305.2 (100) [MH]+; HRMS (C16H20N2O4)+∙ Calc:
304.1423; Found: 304.1425 ± 0.71
ppm;
-
Beispiel 19:
-
{3-[(6-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carbonyl)-Amino]-Propyl}-Trimethyl-Ammonium Iodid
-
6-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylsäure (3-Dimethylamino-Propyl)-Amid
(456 mg, 1.5 mmol) wird in Chloroform gelöst (10 ml), Iodmethan (284
mg, 2 mmol) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 1h gerührt. Die
Lösung
wird 10 Minuten unter Rückfluss
gerührt,
der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit Chloroform gewaschen.
Der Niederschlag wird getrocknet und liefert einen weißen Feststoff
(620 mg, 1.4 mmol, 93 %).
MP: 240 °C +; IR (KBr): v ~ (cm–1)
= 3422, 3298, 3031, 3013, 2945, 1680, 1651, 1615, 1485, 828; UV/VIS (CH3CN): λmax [nm] (log ε) = 205 (4.42), 248 (4.34),
333 (3.54); 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ [ppm] =
1.93–2.06 (m,
2 H, CH2), 3.07 (s, 9 H, 3 × CH3), 3.30–3.41
(m, 4 H, 2 × CH2), 3.87 (s, 3 H, O-CH3),
6.83 (s, 1 H, H-3), 7.42 (d, J = 3.1 Hz, 1 H, H-5), 7.51 (dd, J
= 3.1 Hz, 9.2 Hz, 1 H, H-7), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1 H, H-8), 9.24
(t, J = 5.9 Hz, 1 H, N-H); 13C-NMR (75 MHz,
DMSO): δ [ppm]
= 22.6 (-, CH2), 36.2 (-, CH2),
52.1 (+, 3 × CH3), 55.7 (+, O-CH3),
63.2 (-, CH2), 104.5 (+, C-5), 109.5 (+,
C-3), 120.3 (+, C-8), 124.2 (+, C-7), 124.3 (Cquat,
C-9), 149.6 (Cquat, C-10), 155.1 (Cquat, C-2), 156.8 (Cquat,
C-6), 159.2 (Cquat, C=O), 176.9 (Cquat, C-4); MS (ESI, H2O/AcN)
m/z (%): 319.0 (100) [M]+; Elementar Analyse:
C17H23N2O4I Calc: C 45.75; H 5.19; N 6.28; Found:
C 45.40; H 5.14; N 6.51; HRMS (C17H23N2O4)+ CalC: 319.1658; Found: 319.1660 ± 0.76
ppm;
-
Beispiel 20:
-
Ethyl-5-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylat
-
Natrium
(1.49 g, 65 mmol) wird in absolutem Ethanol gelöst (100 ml). Diethyloxalat
(5.12 g, 35 mmol) und 2-Hydroxy-6-Methoxyacetophenon (2.49 g, 15
mmol) werden in absolutem Ethanol gelöst (10 ml) und zu der Natriumethanolatlösung zugegeben.
Die Lösung
wird 1h unter Rückfluss
gerührt.
Mit konzentriertem HCl wird angesäuert. Der weiße Niederschlag
wird abfiltriert und die gelbe Lösung
aufkonzentriert. Nach Extrahieren mit Ethylacetat, Trocknen über Na2SO4 wird ein hellgelber
Feststoff erhalten. Umkristallisation aus Methanol/Diisopropylether
(2:1) liefert einen gelben Feststoff (2.99 g, 12.1 mmol, 80 %).
MP:
124 °C;
IR (KBr): v ~ (cm–1) = 3433, 3084, 2988,
2844, 1728, 1659, 1507, 1478, 1269, 800; UV/VIS (MeOH): λmax [nm]
(log ε)
= 238 (4.22), 271 (4.00), 327 (3.64); 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3
H, CH3), 3.97 (s, 3 H, O-CH3),
4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2 H, CH2), 6.83 (d,
J = 8.5 Hz, 1 H, H-6), 6.99 (s, 1 H, H-3), 7.14 (dd, J = 0.9 Hz,
8.5 Hz, 1 H, H-8), 7.59 (t, J = 8.5 Hz, 1 H, H-7); 13C-NMR
(75 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.1 (+, CH3), 56.5 (+, O-CH3),
62.8 (-, CH2), 106.9 (+, C-6), 110.6 (+,
C-8), 115.3 (Cquat, C-9), 116.5 (+, C-3),
134.7 (+, C-7), 150.3 (Cquat, C-2), 158.0
(Cquat, C-10), 159.8 (Cquat,
C-5), 160.6 (Cquat, C=O), 178.0 (Cquat, C-4); MS (PI-EIMS, 70 eV) m/z (%):
248.0 (100) [M]+∙; Elementar Analyse:
C13H12O5 Calc:
C 62.90; H 4.87; Found: C 62.84; H 4.75;
-
Beispiel 21:
-
5-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylsäure-Butylamid
-
Ethyl-5-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylat
(590 mg, 2.4 mmol) und Butylamin (512 mg, 7 mmol) werden in Dichlormethan
gelöst
(10 ml) und die Mischung 10 Minuten unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wird verdampft und ein
hellgelber Feststoff erhalten. Eisessig (10 ml) wird zugegeben,
die Lösung
bei 70 °C
10 Minuten gerührt,
in Eiswasser gegeben, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Umkristallisation aus Dichlormethan/Diisopropylether
(2/1) liefert weiße
Nadeln (607 mg, 2.2 mmol, 93 %).
MP: 128 °C; IR (KBr): v ~ (cm–1)
= 3314, 3090, 2961, 1650, 1605, 1387, 794; UV/VIS (MeOH): λmax [nm]
(log ε) =
238 (4.29), 260 (4.16), 323 (3.71); 1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.96 (t, J = 7.3 Hz,
3 H, CH3), 1.35–1.47 (m, 2 H, CH2),
1.63 (td, J = 7.3 Hz, 15.0 Hz, 2 H, CH2),
3.47 (dd, J = 6.8 Hz, 13.6 Hz, 2 H, CH2),
3.97 (s, 3 H, O-CH3), 6.84 (d, J = 8.4 Hz,
1 H, H-6), 7.03 (s, 1 H, H-3), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-8), 7.60
(t, J = 8.4 Hz, 1 H, H-7); 13C-NMR (75 MHz,
CDCl3): δ [ppm]
= 13.8 (+, CH3), 20.1 (-, CH2),
31.5 (-, CH2), 39.7 (-, CH2), 56.6
(+, O-CH3), 107.0 (+, C-6), 109.8 (+, C-8),
113.7 (+, C-3), 115.0 (Cquat, C-9), 134.5
(+, C-7), 152.8 (Cquat, C-2), 157.3 (Cquat, C-10), 159.2 (Cquat,
C-5), 160.1 (Cquat, C=O), 177.9 (Cquat, C-4); MS (CI-MS, NH3)
m/z (%): 276.1 (100) [MH]+; Elementar Analyse:
C15H17NO4 Calc: C 65.44; H 6.22; N 5.09; Found: C
65.40; H 6.00; N 4.96;
-
Beispiel 22:
-
5-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylsäure (3-Dimethylamino-Propyl)-Amid
-
Ethyl-5-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylat
(620 mg, 2.5 mmol) und 3-Dimethylaminopropylamin (766 mg, 7.5 mmol)
werden in Dichlormethan gelöst
(10 ml) und die Mischung 1h unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wird verdampft, Eisessig
(10 ml) zugegeben und die Lösung
bei 70 °C
10 Minuten gerührt.
Die Mischung wird in Eiswasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert.
Die wässrige
Schicht wird mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat
extrahiert. Die wässrige
Schicht wird mit Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat
extrahiert. Die organische Schicht wird über Na2SO4 getrocknet und liefert einen gelben Feststoff
(627 mg, 2.1 mmol, 83 %).
MP: 87–88 °C; IR (KBr): v ~ (cm–1)
= 3420, 3312, 3080, 2955, 1650, 1603, 798; 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ [ppm] =
1.67 (p, J = 6.9 Hz, 2 H, CH2), 2.15 (s,
6 H, 2 × CH3), 2.27 (t, J = 6.9 Hz, 2 H, CH2),
3.31 (dd, J = 6.9 Hz, 13.3 Hz, 2 H, CH2),
3.86 (s, 3 H, O-CH3), 6.61 (s, 1 H, H-3), 7.02 (d, J = 8.4
Hz, 1 H, H-6), 7.20 (dd, J = 0.7 Hz, 8.4 Hz, 1 H, H-8), 7.75 (t,
J = 8.4 Hz, 1 H, H-7), 9.17 (t, J = 5.6 Hz, 1 H, N-H); 13C-NMR
(75 MHz, DMSO): δ [ppm]
= 26.4 (-, CH2), 37.9 (-, CH2),
45.0 (+, 2 × CH3), 56.0 (+, O-CH3),
56.8 (-, CH2), 107.4 (+, C-6), 109.9 (+,
C-8), 111.8 (+, C-3), 114.0 (Cquat, C-9),
134.9 (+, C-7), 153.3 (Cquat, C-2), 156.9
(Cquat, C-10), 158.7 (Cquat, C-5),
159.1 (Cquat, C=O), 176.4 (Cquat,
C-4); MS (CI-MS, NH3) m/z (%): 305.2 (100)
[MH]+; HRMS (C16H20N2O4)+∙ Calc:
304.1424; Found: 304.1425 ± 1.1
ppm;
-
Beispiel 23:
-
{3-[(5-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carbonyl)-Amino]-Propyl}-Trimethyl-Ammonium Iodid
-
5-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylsäure (3-Dimethylamino-Propyl)-Amid
(456 mg, 1.5 mmol) wird in Chloroform gelöst (10 ml), Iodmethan (284
mg, 2 mmol) zugegeben und die Mischung 1h bei Raumtemperatur gerührt. Die
Lösung
wird 10 Minuten unter Rückfluss
gerührt,
der erhaltene Feststoff abfiltriert und mit Chloroform gewaschen.
Der Niederschlag wird getrocknet und liefert einen weißen Feststoff
(625 mg, 1.4 mmol, 93 %).
MP: 240 °C +; IR (KBr): v ~ (cm–1)
= 3433, 3244, 3018, 2940, 1683, 1650, 1602, 1475, 802; UV/VIS (CH3CN): λmax [nm] (log ε) = 242 (4.25), 319 (3.53); 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ [ppm] = 1.92–2.04 (m,
2 H, CH2), 3.06 (s, 9 H, 3 × CH3), 3.30–3.41
(m, 4 H, 2 × CH2), 3.87 (s, 3 H, O-CH3),
6.65 (s, 1 H, H-3), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-6), 7.23 (dd, J
= 0.7 Hz, 8.4 Hz, 1 H, H-8), 7.77 (t, J = 8.4 Hz, 1 H, H-7), 9.17
(t, J = 5.9 Hz, 1 H, N-H); 13C-NMR (75 MHz,
DMSO): δ [ppm]
= 22.6 (-, CH2), 36.2 (-, CH2),
52.1 (+, 3 × CH3), 56.1 (+, O-CH3),
63.2 (-, CH2), 107.5 (+, C-6), 109.9 (+,
C-8), 112.0 (+, C-3), 114.0 (Cquat, C-9),
135.0 (+, C-7), 153.1 (Cquat, C-2), 156.9 (Cquat, C-10), 159.1 (Cquat,
C-5), 159.2 (Cquat, C=O), 176.3 (Cquat, C-4); MS ESI, H2O/AcN)
m/z (%): 319.0 (100) [M]+; HRMS (C17H23N2O4)+ Calc: 319.1658;
Found: 319.1660 ± 1.02
ppm;
-
Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen:
-
Haarhaftung:
-
Die
Haarhaftung der efindungsgemäßen Verbindungen
kann mittels MALDI MS bzw. durch Auflösen der Haare gefolgt von einer
HPLC Analyse (in Analogie zu Hubbard, D. L.; Wilkins, D. G.; Rollins,
D. E. Drug Metab. Dispos. 2000, 28, 1464; Haasnoot, W.; Stouten,
P.; Schilt, R.; Hooijerink, D. Analyst 1998, 123, 2707; Nielen,
M. W. F.; Hooijerink, H.; Essers, M. L.; Lasaroms, J. J. P.; van
Bennekom, E. O.; Brouwer, L. Anal. Chim. Acta 2003, 483, 11) nachgewiesen
werden.
-
Zur
Durchführung
des Nachweises mittels HPLC wird die erfindungsgemäße Verbindung
in einer 70:30 Ethanol:Wasser- Mischung für eine Stunde mit den Haaren
gerührt.
Das behandelte Haar wird gewaschen, getrocknet und in NaOH-Lösung bei
60°C aufgelöst. Als
referenz dienen blonde Haare, die im HPLC Signale nach 1.54 min,
1.77 min, 2.05 min and 4.79 min liefern. Ohne Haarbehandlung zeigt
die 4-Oxo-4H-chromen-2-carboxylsäure, als
Abbauprodukt der erfindungsgemäßen Verbindungen
unter den basischen Bedingungen der Haarauflösung ein Signal nach 5.47 min.
Ein entsprechendes Signal wird für
mit erfindungsgemäßen Ammonium-Salzen
behandelte Haare erhalten. Es zeigt sich, dass es dabei ohne belang ist,
welche Farbe die Haare haben und ob die Haare, beispielsweise durch
Bleichen, vorbehandelt sind.
-
Antioxidante
Eigenschaften
-
Mittels
der DPPH- (2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl) Methode bzw. Cyclovoltammetrie
können
die antioxidativen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen
untersucht werden.
-
UV Absorption
-
Die
UV Absorption verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen ist in der
folgenden Tabelle angegeben:
-
Es
zeigt sich, dass durch geeignete Auswahl des Substitutionsmusters
am Chromon-Ringsystem die UV-Absorption an die Anwendungsbedürfnisse
angepasst werden kann. Während
die Verbindung nach Beispiel 15 gegen UV-B schützt und damit insbesondere
Haarproteine schützt,
schützt
die Verbindung nah Beispiel 19 besser im UVA-Bereich und damit gegen
licchtbedingte Farbveränderungen
der Haare.
-
Zubereitungen
-
Im
folgenden werden beispielhaft Rezepturen für kosmetische Zubereitungen
angegeben, die erfindungsgemäße Amide
nach nach Beispielen 2, 3, 4, 5, 8, 9, 10, 13, 14, 17, 18, 21 bzw.
22 oder erfindungsgemäße Ammonium-Salze
nach Beispielen 6, 11, 15, 19 bzw. 23 enthalten. Im übrigen sind
die INCI-Bezeichnungen der handelsüblichen Verbindungen angegeben.
-
UV-Pearl,
OMC steht für
die Zubereitung mit der INCI-Bezeichnung: Water (for EU: Aqua),
Ethylhexyl Methoxycinnamate, Silica, PVP, Chlorphenesin, BHT; diese
Zubereitung ist im handel unter der Bezeichnung Eusolex®UV
PearlTMOMC von der Merck KGaA, Darmstadt
erhältlich.
-
Die
anderen in den Tabellen angegebenen UV-Pearl sind jeweils analog
zusammengesetzt, wobei OMC gegen die angegebenen UV-Filter ausgetauscht
wurde.
-
Beispiel
24: Shampoozubereitung
-
Verfahren:
-
Phase
A kombinieren. Mischen bis die Mischung homogen ist. Phase B hinzufügen. Mischen
bis die Mischung homogen ist.
-
Beispiel
25: Shampoozubereitung mit Spülung
-
Verfahren:
-
Phase
A mischen und auf 70°C
erhitzen. Mischen bis die Mischung homogen ist. Phase B hinzufügen. Mischen
bis die Mischung homogen ist und auf ca. 50°C abkühlen. Phase C zu der oben genannten
Mischung hinzufügen
und gut verrühren.
Den pH-Wert durch Zugabe von Zitronensäure auf 5–6 einstellen.
-
Beispiel
26: Haarkurzubereitung mit pflanzlichem Protein
-
Verfahren:
-
Phase
A unter Rühren
auf 70–75 °C erhitzen.
In einem separaten Behälter
Phase B auf 70–75 °C erhitzen,
bis sie geschmolzen ist. B zu A unter Rühren hinzugeben. Auf 50°C abkühlen und
Phase C und D unter Rühren
hinzugeben. Auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Dann Phase E hinzufügen, wenn
nötig unter
Rühren.
-
Beispiel
27: Shampoo zur Farbintensivierung
-
Verfahren:
-
Phase
B unter Rühren
in Phase A auflösen.
Phase C auf 70–80°C erhitzen;
zu AB hinzufügen.
D hinzufügen,
dann langsam E zufügen.
Wenn die Mischung homogen ist, nach Abkühlen auf ca. 50 °C Phase F hinzufügen. pH-Wert
durch Zugabe von Zitronensäure
auf 5–6
einstellen.
-
Beispiel
28: Sonnenschutzlotion
-
Verfahren:
-
Phase
A auf ca. 75 °C
erhitzen. Phase B mischen; auf 75°C
erhitzen. B unter Rühren
zu A hinzugeben. Homogen vermischen und die Temperatur auf ca. 50°C herunterkühlen und
Phase C hinzufügen.
-
Beispiel 29: weitere Zubereitungen
-
Tabelle
1 W/O-Emulsionen (Zahlen in Gew.-%)
-
-
-
Tabelle
2: O/W-Emulsionen, Zahlen in Gew.-%
-
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Tabelle
3: Gele, Zahlen in Gew.-%