WO2006094601A1 - Chromen-4-on-derivate - Google Patents

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WO2006094601A1
WO2006094601A1 PCT/EP2006/001282 EP2006001282W WO2006094601A1 WO 2006094601 A1 WO2006094601 A1 WO 2006094601A1 EP 2006001282 W EP2006001282 W EP 2006001282W WO 2006094601 A1 WO2006094601 A1 WO 2006094601A1
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WO
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compound
acid
preparation
quat
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PCT/EP2006/001282
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English (en)
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Christophe Carola
Thomas Walenzyk
Ralf Rosskopf
Herwig Buchholz
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Merck Patent Gmbh
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A61K8/498—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom having 6-membered rings or their condensed derivatives, e.g. coumarin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A61Q5/12—Preparations containing hair conditioners
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/42—Colour properties
    • A61K2800/43—Pigments; Dyes

Definitions

  • the present invention relates to chromene-4-one derivatives, their preparation and use for the care, preservation or improvement of the general condition of the skin or in particular the hair and the
  • the invention relates to preparations having an effective content of such chromene-4-one derivatives.
  • the hair consists largely of polypeptide chains held together by disulfide bonds linking adjacent polypeptide chains.
  • the disulfide bonds are essentially responsible for the mechanical strength and extensibility of the
  • UV-A and visible light rarely cause direct damage, as proteins do not absorb it.
  • UV-A light generates free radicals; as a result, damage to cholesterol and fatty acids, as well as bleaching of melanin and artificial hair color occur.
  • Changes include the destruction of epidermal cells, roughening the hair surface, loss of mechanical and elastic strength, and increased porosity.
  • chemical terms photo-oxidation of cysteine, cholesterol and fatty acids, the decomposition of tryptophan, breakage of disulfide bonds and bleaching of melanin and artificial hair color may occur.
  • the damage to human hair caused by sunlight in the UV spectrum is more severe than that caused by any other factors such as e.g. Weather, wind, pollution, salt water, chlorinated water, perm, dyeing, bleaching, and misapplied or repeated treatments.
  • the sunscreens used for the skin are not suitable for the hair, either because they do not adhere firmly or make the hair dull and sticky.
  • various approaches have been described, e.g. the use of light filters on the hair surface and the use of antioxidants or radical scavengers.
  • sunscreens have also been added to hair care products to protect against the harmful effects of sunlight on the hair.
  • Two sunscreens have been developed specifically for hair, Escalol® HP 610 (US 5,451,394) and Incroquat® UV-283 (US 5,633,403).
  • the ideal sunscreen for the hair should be non-toxic, not irritating the skin, convenient to use and form a uniform and continuous film.
  • the product should be chemically and physically stable to ensure proper shelf life. It is particularly desirable that the product be his
  • chromene-4-one derivatives are suitable as active compounds with the profile described.
  • a first subject of the present application are therefore compounds of the formula I.
  • R 2 is different from H
  • R 3 to R 6 may be the same or different and are selected from
  • R 7 is H or straight-chain or branched C 1 - to C 2 o-alkyl groups and R 8 is a straight-chain or branched C 1 - to C 2 o-alkyl group or a radical - (CH 2 ) n -NR 9 R 10 or a radical - (CHs) n -N + R 9 R 10 R 11 X " , where
  • R 9 to R 11 are straight-chain or branched C 1 to C 20 -alkyl groups and n is an integer from the range from 1 to 30 and
  • X " represents an anion such as Cl “ , Br ' , I " , C 1-8 -alkyl sulfate, cis-alkylsulfonate, p-tolylsulfonate.
  • EP-A-1 216 692 discloses the use of 2-methyl-2- ( ⁇ -carboxyethyl) -chroman derivatives in cosmetic preparations.
  • the preparations mentioned are particularly suitable for the prophylaxis against Aging process of the skin and hair and for the prevention of dry skin, wrinkles and pigmentation.
  • the chromone derivatives such as chromone, 7-hydroxychromone, 7-methoxychromone, 5,7-dihydroxy-2-methyl-chromone, 3-methyl-2-butenyloxy-chromone, 3-acetyl-5, 7-dihydroxy ⁇
  • the chromone derivatives act as skin-friendly tyrosinase inhibitors, which reduce the hyperpigmentation of the skin.
  • Japanese Patent Application JP 09/188608 discloses the use of substituted chromone derivatives, such as in particular 5,7-dihydroxychromones, 7-methoxychromones, 5-hydroxy-7-methoxy-2-methyl-chromone and 5-hydroxy-2-methyl -chromone, known as an active ingredient against gray hair.
  • substituted chromone derivatives such as in particular 5,7-dihydroxychromones, 7-methoxychromones, 5-hydroxy-7-methoxy-2-methyl-chromone and 5-hydroxy-2-methyl -chromone, known as an active ingredient against gray hair.
  • the effect is attributed to the activation of the color pigment-forming cells and the increase in melanogenesis.
  • An anti-aging agent containing chromone derivatives which in particular 5,7-dihydroxychromones, 7-methoxychromones, 5-hydroxy-7-methoxy-2-methyl-chromone and 5-hydroxy-2-methyl -chromone, known as an active ingredient against gray hair.
  • Position 2 are substituted with d.-is-alkyl and in position 7 H, OH or alkoxy substitution, in combination with Aminopropanolderivaten is known from JP 10/194919.
  • Hydroxy-7-methoxy-2-methylchromone and 5-hydroxy-2-methylchromone, and aromatic compounds having a melting point of -10 0 C or contain about are known from JP 10/114640.
  • the chromone derivative facilitates the incorporation of the aromatic compound in the cosmetic formulation.
  • the term "compound according to formula I" also encompasses the salts of the respective compounds of formula I.
  • the preferred salts include, in particular, alkali and alkaline earth metal salts and ammonium salts, but in particular sodium and potassium salts. salts.
  • R 8 represents a radical - (CH 2) n NR 9 R 10 or a radical -.
  • R 8 represents a radical - (CH 2) n NR 9 R 10 or a radical -.
  • These compounds which are preferred according to the invention are in particular an excellent setting-up behavior on hair and are thus suitable in a particular manner for use on hair.
  • the compounds which are particularly preferred according to the invention include, in particular, compounds having the formulas Ia-In:
  • the compounds are characterized in that R 3 is OH and R 4 is OH, preferably additionally at least one of R 5 and R 6 are OH.
  • R 5 and R 6 are H.
  • Skin or human hair in particular for the prevention of dry skin, wrinkling and / or pigmentation disorders, and / or for the reduction or prevention of damaging effects of UV rays
  • the preparations can be used, in particular, for protecting the hair against photochemical damage, in particular by UV-A radiation, in order to change color shades, discolouring or
  • the preparation of the preparations is preferably carried out as a shampoo, lotion, gel or emulsion for rinsing, wherein the respective preparation is applied before or after shampooing, before or after dyeing or discoloring or before or after perming. It is also possible to choose a preparation as a lotion or gel for hairdressing and treatment, as a lotion or gel for brushing or laying a wave of water, as hair lacquer, perming agent, dyeing or decolorizing the hair.
  • the preparation can except the or
  • Compounds of formula I contain various adjuvants used in this type of mediator, such as surfactants, active agents, thickeners, polymers, emollients, preservatives,
  • Foam stabilizers electrolytes, organic solvents, silicone derivatives, oils, waxes, anti-grease agents, dyes and / or pigments which dye the agent itself or the hair or other ingredients commonly used for hair care.
  • the preparations are usually either topically applicable preparations, for example cosmetic or dermatological formulations, or foods or dietary supplements.
  • the preparations in this case contain a cosmetically or dermatologically or food-suitable carrier and, depending on the desired profile of properties, optionally further suitable ingredients.
  • Formula I in preparations offers i.a. a protection against damage caused directly or indirectly by UV radiation or by reactive compounds caused processes, such. Skin aging, loss of skin elasticity, loss of skin elasticity, formation of wrinkles or wrinkles, or pigmentation disorders or age spots.
  • the present invention relates to the use of the o.g. Preparations for the prevention of unwanted changes in the appearance of the skin, e.g. Acne or oily skin, keratoses, photosensitive, inflammatory, erythrematous, allergic or autoimmune reactive
  • the compounds or preparations according to the invention are preferably also used for calming sensitive and irritated (head) skin, for the preventive regulation of collagen, hyaluronic acid,
  • Elastin synthesis stimulation of DNA synthesis, especially in deficient or hypoactive states, regulation of transcription and translation of matrix-degrading enzymes, in particular of MMPs, increase of cell regeneration and regeneration of the (head) skin, increase of the (head) skin's own protective and repair mechanisms
  • DNA DNA, lipids and / or proteins.
  • Preferred compounds to be used according to formula I are characterized in that R 3 is H and R 4 is OH since the active potential of representatives of this class of invention in the abovementioned
  • R 5 and R 6 are H.
  • the residues R 3 and R 4 are freely accessible, which, as is assumed, is advantageous for the interaction with enzymes involved in the said effects.
  • Quantities of 0.01 to 20 wt .-% preferably in amounts of 0.1 wt .-% to 10 wt .-% and particularly preferably used in amounts of 1 to 8 wt .-%.
  • the expert does not have any difficulties in selecting the quantities according to the intended effect of the preparation.
  • the protective effect against oxidative stress or against the action of radicals can thus be further improved if the preparations contain one or more further antioxidants, wherein the skilled person has no difficulty in selecting suitable fast or delayed-acting antioxidants.
  • At least one further skin care ingredient is one or more antioxidants and / or vitamins.
  • antioxidants e.g. Amino acids (e.g., glycine, histidine, tyrosine, tryptophan) and their derivatives, imidazoles, (e.g., urocanic acid) and derivatives thereof, peptides such as D, L-camosine, D-
  • Camosin L-carnosine and their derivatives (eg anserine), carotenoids, carotenes (eg ⁇ -carotene, ß-carotene, lycopene) and their derivatives, chlorogenic acid and its derivatives, lipoic acid and its derivatives (eg dihydrolipoic acid), aurothioglucose, propylthiouracil and other thiols (eg thioredoxin, glutathione, cysteine, cystine, cystamine and theirs
  • Glycosyl N-acetyl, methyl, ethyl, propyl, amyl, butyl and lauryl, Palmitoyl, oleyl, ⁇ -linoleyl, cholesteryl and glyceryl esters) and their salts, dilauryl thiodipropionate, distearyl thiodipropionate, thiodipropionic acid and derivatives thereof (esters, ethers, peptides, lipids, nucleotides, nucleosides and salts) and sulfoximine compounds (eg buthionine sulfoximines, homocysteinesulfoximine, Buthionine sulphones, penta-, hexa-, heptathionine-sulfoximine) in very low tolerated dosages (eg pmol to ⁇ mol / kg), furthermore (metal) chelators (eg ⁇ -hydroxyfatty
  • antioxidants are also suitable for use in the cosmetic preparations according to the invention.
  • Known and commercial mixtures are, for example, mixtures comprising, as active ingredients, lecithin, L - (+) - ascorbyl palmitate and citric acid (for example (for example Oxynex ® AP), natural tocopherols, L - (+) - ascorbyl palmitate, _- (+)! -
  • Ascorbic acid and citric acid for example Oxynex ® K LIQUID
  • DL- ⁇ -tocopherol for example Oxynex ® LM
  • BHT butylhydroxytoluene
  • antioxidants are usually used with compounds of the formula I in such compositions in ratios in the range from 1000: 1 to 1: 1000, preferably in amounts of 100: 1 to 1: 100.
  • the preparations according to the invention may contain vitamins as further ingredients. Preference is given to vitamins and vitamin derivatives selected from vitamin B, thiamin chloride hydrochloride (vitamin B 1 ), riboflavin (vitamin B 2 ), nicotinamide, vitamin C (ascorbic acid), vitamin D, ergocalciferol (vitamin D 2 ), vitamin E, DL-cc Tocopherol, tocopherol E
  • vitamin Ki esculin
  • vitamin Bi thiamine
  • nicotinic acid niacin
  • pyridoxine pyridoxal
  • pyridoxamine pantothenic acid
  • biotin folic acid and cobalamin
  • vitamin Bi 2 cobalamin
  • Vitamins are used with compounds of the formula I usually in ratios in the range of 1000: 1 to 1: 1000, preferably used in amounts of 100: 1 to 1: 100.
  • the polyphenols which are sometimes present as natural substances, are of particular interest for applications in the pharmaceutical, cosmetic or food sector.
  • the flavonoids or bioflavonoids which are mainly known as plant dyes, frequently have an antioxidant potential. Effects of the substitution pattern of mono- and dihydoxy flavones are dealt with by K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, I. M. C. M. Rietjens; Current Topics in Biophysics 2000, 24 (2), 101-108. It is observed there that dihydroxyflavones with an OH group adjacent to the keto function or
  • OH groups in 3'4'- or 6,7- or 7,8-position have antioxidant properties, while other mono- and Dihydroxyflavone partially have no antioxidant properties.
  • Quercetin (cyanidanol, cyanidolone 1522, meletin,
  • Sophoretine, ericin, 3,3 ', 4', 5,7-pentahydroxyflavone) as a particularly effective antioxidant eg CA Rice-Evans, NJ Miller, G. Paganga, Trends in Plant Science 1997, 2 (4), 152 -159.
  • K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, AEMF Soffers, IM CM. Rietjens; Free Radical Biology & Medicine 2001, 31 (7), 869-881 investigate the pH dependence of the antioxidant activity of Hydroxyflavones. Quercetin shows the highest activity of the investigated structures over the entire pH range.
  • Suitable antioxidants are further compounds of the formula II
  • R 1 to R 10 may be the same or different and are selected from
  • Mono- and / or oligoglycosyl radicals with the proviso that at least 4 radicals from R 1 to R 7 are OH and that at least 2 pairs of adjacent groups -OH are present in the molecule,
  • compositions according to the invention containing at least one antioxidant are, in addition to the abovementioned advantages, in particular the antioxidant action and the good skin and hair compatibility.
  • preferred compounds described herein are colorless or only slightly colored and thus do not or only to a slight extent discolorations of the preparations.
  • the particular profile of action of the compounds of formula I 1 which in the DPPH assay in a high capacity to catch radicals (EC 50 ), a time-delayed action (TECSO> 120 min) and thus a medium to high antiradical efficiency (AE ).
  • the compounds of the formula I in the molecule combine antioxidant properties with UV absorption in the UV-A and / or B range.
  • Particularly preferred preparations contain at least one compound of the formula II, which is characterized in that at least three adjacent radicals of the radicals R 1 to R 4 are OH, wherein preferably the radicals R 1 to R 3 are OH.
  • preferred compounds of formula I also act as an enzyme inhibitor. They are believed to inhibit protein kinases, elastase, aldose reductase, and hyaluronidase, thus allowing the integrity of the matrix of vascular sheaths to be maintained.
  • the preparations according to the invention are generally suitable for immune protection and for the protection of DNA and RNA.
  • the preparations are suitable for the protection of DNA and RNA from oxidative attacks, from radicals and from damage by radiation, in particular UV radiation.
  • Preparations which are particularly preferred according to the invention comprise, in addition to the compounds of the formula lauch, UV filters.
  • UV filters are suitable for combination with the compounds of the formula of the invention. Especially preferred are those UV filters whose physiological harmlessness has already been demonstrated. Both for UVA and UVB filters, there are many well-known and proven substances from the literature, eg
  • Benzylidene camphor derivatives such as 3- (4'-methylbenzylidene) -dl camphor (e.g.
  • Benzoyl or dibenzoylmethanes such as 1- (4-tert-butylphenyl) -3- (4-methoxyphenyl) propane-1,3-dione (e.g., Eusolex® 9020) or 4-isopropyldibenzoylmethane (e.g., Eusolex® 8020),
  • Benzophenones such as 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone (e.g., Eusolex® 4360) or 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone-5-sulfonic acid and its sodium salt (e.g., Uvinul® MS-40),
  • Methoxycinnamic acid esters such as octyl methoxycinnamate (e.g., Eusolex®
  • 4-methoxycinnamic acid isopentyl ester e.g. as a mixture of isomers (e.g., Neo Heliopan® E 1000),
  • Salicylate derivatives such as 2-ethylhexyl salicylate (e.g., Eusolex® OS), A-isopropylbenzyl salicylate (e.g., Megasol®), or 3,3,5-
  • Trimethylcyclohexyl salicylate e.g., Eusolex® HMS
  • 4-aminobenzoic acid and derivatives such as 4-aminobenzoic acid, 2-ethylhexyl 4- (dimethylamino) benzoate (e.g., Eusolex® 6007), ethoxylated 4-aminobenzoic acid ethyl ester (e.g., Uvinul® P25),
  • Phenylbenzimidazole sulfonic acids such as 2-phenylbenzimidazole-5-sulfonic acid and its potassium, sodium and triethanolamine salts (eg Eusolex® 232), 2,2- (1,4-phenylene) bisbenzimidazole-4,6-disulfonic acid or salts thereof ( eg Neoheliopan® AP) or 2,2- (1,4-phenylene) bisbenzimidazole-6-sulfonic acid; and other substances like
  • 2-cyano-3,3-diphenylacrylic acid 2-ethylhexyl ester e.g., Eusolex® OCR
  • Hexyl 2- (4-diethylamino-2-hydroxybenzoyl) benzoate e.g., Uvinul® UVA Plus, BASF.
  • organic UV filters are usually incorporated in an amount of 0.5 to 10 weight percent, preferably 1-8%, in cosmetic formulations.
  • UV filters are also Methoxyflavone en Schemeend the older German patent application DE 10232595.2.
  • Organic UV filters are usually incorporated in an amount of 0.5 to 20 percent by weight, preferably 1-15%, in cosmetic formulations.
  • inorganic UV filters are those from the group of titanium dioxides, such as coated titanium dioxide (for example Eusolex® T-2000, Eusolex ® T-AQUA, Eusolex® T-AVO, Eusolex® T-Oleo), zinc oxides (eg Sachtotec.RTM) Iron oxides or cerium oxides conceivable.
  • coated titanium dioxide for example Eusolex® T-2000, Eusolex ® T-AQUA, Eusolex® T-AVO, Eusolex® T-Oleo
  • zinc oxides eg Sachtotec.RTM Iron oxides or cerium oxides conceivable.
  • These inorganic UV filters are usually incorporated in an amount of 0.5 to 20 weight percent, preferably 2-10%, in cosmetic preparations.
  • Preferred compounds having UV-filtering properties are 3- (4 ' ⁇ methylbenzylidene) -dl-camphor, 1- (4-tert-butylphenyl) -3- (4-methoxy-phenyl) - pro-pan-1, 3-dione , 4-isopropyldibenzoylmethane, 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone, octyl methoxycinnamate, 3,3,5-trimethyl-cyclo-hexyl-salicylate, 4- (dimethylamino) -benzoic acid 2-ethylhexyl ester, 2-cyano- 3,3-di-phenyl-2-ethylhexyl acrylate, 2-phenylbenzimidazole-5-sulfonic acid and its potassium, sodium and triethanolamine salts.
  • optimized compositions can be the combination of the organic UV filters 4'-methoxy-6-hydroxyflavone with 1- (4-tert-butylphenyl) -3- (4-methoxyphenyl) propane-1,3-dione and 3- (4 ' -
  • Methylbenzylidene) -dl camphor results in a broadband protection, which can be supplemented by the addition of inorganic UV filters, such as titanium dioxide microparticles.
  • inorganic UV filters such as titanium dioxide microparticles.
  • All mentioned UV filters can also be used in encapsulated form.
  • organic UV filters in encapsulated form.
  • the hydrophilicity of the capsule wall can be adjusted independently of the solubility of the UV filter.
  • hydrophobic UV filters can also be incorporated into purely aqueous preparations.
  • the often perceived as unpleasant oily impression when applying the hydrophobic UV filter containing preparation is suppressed.
  • Certain UV filters in particular dibenzoylmethane derivatives, show only reduced photostability in cosmetic preparations.
  • these filters or compounds that affect the photostability of these filters such as cinnamic acid derivatives, the photostability of the entire formulation can be increased.
  • UV filters it is preferred according to the invention if one or more of the abovementioned UV filters are present in encapsulated form. It is advantageous if the capsules are so small that they can not be observed with the naked eye. To achieve the o.g. Effects it is still necessary that the capsules are sufficiently stable and donate the encapsulated active ingredient (UV filter) not or only to a small extent to the environment.
  • Suitable capsules may be walls of inorganic or organic
  • capsules whose walls are made up of silica gel (silica, undefined silicon oxide hydroxide) are preferred.
  • silica gel silicon, undefined silicon oxide hydroxide
  • the capsules in preparations according to the invention are preferably present in amounts which ensure that the encapsulated UV filters are present in the preparation in the amounts indicated above.
  • the hair-sparing or hair-care active ingredients may in principle be all active ingredients known to the person skilled in the art.
  • Particularly preferred active ingredients in one embodiment of the present invention are pyrimidinecarboxylic acids and / or aryloximes.
  • Pyrimidinecarboxylic acids occur in halophilic microorganisms and play a role in the osmoregulation of these organisms (EA Galinski et al., Eur. J. Biochem., 149 (1985) page 135-139).
  • ectoine ((S) -1, 4,5,6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidinecarboxylic acid)
  • hydroxyectoine (S 1 S) -1,5,6-tetrahydro-5 are among the pyrimidinecarboxylic acids
  • These compounds stabilize enzymes and other biomolecules in aqueous solutions and organic solvents.
  • pyrimidinecarboxylic acid according to the formula below is preferably used,
  • R 1 is a radical H or d-8-alkyl
  • R 2 is a radical H or C 1-4 -alkyl
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently a radical from the group
  • pyrimidinecarboxylic acids in which R 2 is a methyl or an ethyl group and R 1 or R 5 and R 6 are H.
  • Particularly preferred are the pyrimidinecarboxylic acids ectoine ((S) -1, 4,5,6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidinecarboxylic acid) and hydroxyectoine ((S 1 S) - 1, 4,5, 6- Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimidine-carboxylic acid) used.
  • the preparations according to the invention contain such pyrimidinecarboxylic acids, preferably in amounts of up to 15% by weight.
  • the pyrimidinecarboxylic acids are preferably used in ratios of from 100: 1 to 1: 100 to give the compounds of the formula I, ratios in the range from 1:10 to
  • 2-hydroxy-5-methyllaurophenone oxime which is also referred to as HMLO, LPO or F5
  • HMLO 2-hydroxy-5-methyllaurophenone oxime
  • LPO 2-hydroxy-5-methyllaurophenone oxime
  • compositions according to the invention which, in addition to the compound of the formula I, additionally contain an aryloxime, preferably 2-hydroxy-5-methyllaurophenone oxime, show surprising anti-oxime inflammatory Eign fitness.
  • the preparations preferably contain from 0.01 to 10% by weight of the aryloxime, and it is particularly preferred if the preparation contains from 0.05 to 5% by weight of aryloxime.
  • the one or more compounds of the formula I can be incorporated in the usual way into cosmetic or dermatological preparations.
  • Suitable preparations for external use for example as a cream, lotion, gel, or as a solution that can be sprayed on the skin.
  • dosage forms such as capsules, dragees, powders, tablet solutions or solutions are suitable.
  • preparations according to the invention e.g. called: solutions, suspensions, emulsions, PIT emulsions, pastes,
  • Ointments gels, creams, lotions, powders, soaps, surfactant-containing cleaning preparations, oils, aerosols and sprays.
  • Other applications are e.g. Sticks, shampoos and shower baths. Any customary carrier substances, adjuvants and optionally further active ingredients can be added to the preparation.
  • Preferable excipients come from the group of preservatives, antioxidants, stabilizers, solubilizers, vitamins, colorants, odor improvers.
  • Ointments, pastes, creams and gels may contain the usual excipients, for example animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • Powders and sprays may contain the usual excipients, for example lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances.
  • Sprays may additionally contain the customary propellants, for example chlorofluorohydrocarbons, propane / butane or dimethyl ether.
  • Solutions and emulsions may contain the usual excipients such as solvents, solubilizers and emulsifiers, e.g. Water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylglycol, oils, in particular cottonseed oil,
  • solvents e.g. Water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylglycol, oils, in particular cottonseed oil,
  • Suspensions may include the usual carriers such as liquid diluents, e.g. Water, ethanol or propylene glycol, suspending agents, e.g. ethoxylated isostearyl alcohols, Polyoxyethylensorbitester and Polyoxyethylensorbitanester, microcrystalline cellulose, Aluminiummeta- hydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth or mixtures of these substances.
  • liquid diluents e.g. Water, ethanol or propylene glycol
  • suspending agents e.g. ethoxylated isostearyl alcohols, Polyoxyethylensorbitester and Polyoxyethylensorbitanester
  • microcrystalline cellulose Aluminiummeta- hydroxide
  • bentonite agar-agar and tragacanth or mixtures of these substances.
  • Soaps may contain the usual excipients such as alkali metal salts of fatty acids, salts of fatty acid monoesters, fatty acid protein hydrolysates, isothionates, lanolin, fatty alcohol, vegetable oils, plant extracts, glycerol, sugars or mixtures of these substances.
  • excipients such as alkali metal salts of fatty acids, salts of fatty acid monoesters, fatty acid protein hydrolysates, isothionates, lanolin, fatty alcohol, vegetable oils, plant extracts, glycerol, sugars or mixtures of these substances.
  • Surfactant-containing cleaning products may include the usual excipients such as salts of fatty alcohol sulfates, fatty alcohol ether sulfates, sulfosuccinic acid esters, fatty acid protein hydrolysates, isothionates, imidazolinium derivatives, methyl taurates, sarcosinates, fatty acid amide ether sulfates, alkyl amidobetaines, fatty alcohols, fatty acid glycerides, fatty acid diethanolamides, vegetable and synthetic oils, lanolin derivatives, ethoxylated glycerol - Contain fatty acid esters or mixtures of these substances.
  • excipients such as salts of fatty alcohol sulfates, fatty alcohol ether sulfates, sulfosuccinic acid esters, fatty acid protein hydrolysates, isothionates, imidazolinium derivatives, methyl taurates, sarcosinate
  • Facial and body oils can be the usual carriers such as synthetic oils such as fatty acid esters, fatty alcohols, silicone oils, natural Oils such as vegetable oils and oily plant extracts, paraffin oils, lanolin oils or mixtures of these substances.
  • the preferred preparation forms according to the invention include in particular emulsions.
  • Emulsions of the invention are advantageous and contain z.
  • Oils such as triglycerides of capric or caprylic, further natural oils such. Castor oil;
  • Fats, waxes and other natural and synthetic fats preferably esters of fatty acids with lower C-number alcohols, e.g. with isopropanol, propylene glycol or glycerol, or esters of fatty acids
  • Alcohols with low C-alkanoic acids or with fatty acids Alcohols with low C-alkanoic acids or with fatty acids
  • Silicone oils such as dimethylpolysiloxanes, diethylpolysiloxanes, diphenylpolysiloxanes and mixed forms thereof.
  • oil phase of the emulsions, oleogels or hydrodispersions is a major component of the emulsions, oleogels or hydrodispersions.
  • Lipodispersions in the context of the present invention is advantageously selected from the group of esters of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkanecarboxylic acids having a chain length of 3 to 30 carbon atoms and saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alcohols of one Chain length of 3 to 30 C-atoms, from the group of esters of aromatic carbon acid and saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alcohols having a chain length of 3 to 30 carbon atoms.
  • ester oils can then advantageously be selected from the group consisting of isopropyl myristate, isopropyl palmitate, isopropyl stearate, isopropyl oleate, n-butyl stearate, n-hexyl laurate, n-decyl oleate, isooctyl stearate, isononyl stearate, isononyl isononanoate, 2-ethylhexyl palmitate, 2-ethylhexyl laurate, 2-hexadecyl stearate, 2-octyldodecyl palmitate, oleyl oleate, oleyl erucate, erucyl oleate, erucyl erucate and synthetic, semisynthetic and natural mixtures of such esters, eg. B. jojoba oil.
  • the oil phase can advantageously be selected from the group of branched and unbranched hydrocarbons and waxes, silicone oils, dialkyl ethers, the group of saturated or unsaturated, branched or unbranched alcohols, and fatty acid triglycerides, namely the triglycerol esters of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkanecarboxylic acids of a chain length of 8 to 24, in particular 12-18 C-atoms.
  • the fatty acid triglycerides can be selected, for example, advantageously from the group of synthetic, semi-synthetic and natural oils, for. Olive oil, sunflower oil, soybean oil, peanut oil, rapeseed oil, almond oil, palm oil, coconut oil,
  • any mixtures of such oil and wax components are also advantageous to use in the context of the present invention. It may also be advantageous, if appropriate, to use waxes, for example cetyl palmitate, as the sole lipid component of the oil phase.
  • the oil phase selected from the group 2-ethylhexyl isostearate, octyldodecanol, isotridecyl isononanoate, isoeicosane, 2-ethyl hexylcocoat, Ci2-I 5 alkyl benzoate, caprylic-capric acid triglyceride, Dicap- rylether.
  • Particularly advantageous are mixtures of C 2 i5-alkyl benzoate and 2-EthylhexyIisostearat, mixtures of C-
  • hydrocarbons paraffin oil, squalane and squalene are to be used advantageously in the context of the present invention.
  • the oil phase can also have a content of cyclic or linear silicone oils or consist entirely of such oils, although it is preferred to use an additional content of other oil phase components in addition to the silicone oil or silicone oils.
  • cyclomethicone octamethylcyclotetrasiloxane
  • silicone oils are also advantageous for the purposes of the present invention, for example hexamethylcyclotrisiloxane, polydimethylsiloxane, poly (methylphenylsiloxane).
  • mixtures of cyclomethicone and Iso tridecylisononanoat from cyclomethicone and 2-Ethylhexylisostearat.
  • the aqueous phase of the preparations according to the invention advantageously contains alcohols, diols or polyols of low C number, and their ethers, preferably ethanol, isopropanol, propylene glycol, glycerol, ethylene glycol, ethylene glycol monoethyl or monobutyl ether, propylene glycol monomethyl, monoethyl or monobutyl ether, diethylene - glycol monomethyl or monoethyl ether and analogous products, further
  • alcohols, diols or polyols of low C number, and their ethers preferably ethanol, isopropanol, propylene glycol, glycerol, ethylene glycol, ethylene glycol monoethyl or monobutyl ether, propylene glycol monomethyl, monoethyl or monobutyl ether, diethylene - glycol monomethyl or monoethyl ether and analogous products, further
  • Low C-number alcohols e.g. As ethanol, isopropanol, 1, 2-Propandiof, glycerol and in particular one or more thickeners, which can be advantageously selected from the group of silica, aluminum silicates, polysaccharides or their derivatives, such as hyaluronic acid, xanthan gum, hydroxypropylmethylcellulose, particularly advantageous the group of polyacrylates, preferably a polyacrylate from the group of so-called carbopols, for example Carbopols types 980, 981, 1382, 2984, 5984, each individually or in combination. In particular, mixtures of the abovementioned solvents are used. For alcoholic solvents, water can be another ingredient.
  • Emulsions of the invention are advantageous and contain z.
  • the preparations according to the invention contain hydrophilic surfactants.
  • hydrophilic surfactants are preferably selected from the group of alkylglucosides, acyl lactylates, betaines and cocoamphoacetates.
  • alkylglucosides in turn are advantageously selected from the group of alkylglucosides, which are represented by the structural formula
  • R represents a branched or unbranched alkyl radical having 4 to 24 carbon atoms and wherein DP means a mean Glucosyl michsgrad of up to 2.
  • the value DP represents the degree of glucosidation of the alkylglucosides used in the invention and is defined as
  • the value DP takes into account the fact that alkylglucosides, as a rule, are mixtures of mono- and oligoglucosides. According to the invention, a relatively high content of monoglucosides, typically of the order of 40-70% by weight, is advantageous.
  • Alkylglylcosides used particularly advantageously according to the invention are selected from the group octylglucopyranoside, nonylglucopyranoside, decylglucopyranoside, undecylglucopyranoside, dodecylglucopyranoside, tetradecylglucopyranoside and hexadecylglucopyranoside.
  • R 1 is a branched or unbranched alkyl radical having 1 to 30 carbon atoms and M + is selected from the group of the alkali metal and the group of ammonium ions substituted by one or more alkyl and / or by one or more hydroxyalkyl radicals or corresponds to half the equivalent of an alkaline earth metal ion.
  • sodium isostearyl lactylate for example, is advantageous
  • R 2 is a branched or unbranched alkyl radical having 1 to 30 carbon atoms.
  • R 2 is a branched or unbranched alkyl radical having 6 to 12 carbon atoms.
  • Capramidopropylbetaine for example, is advantageous
  • Sodium for example, selected as inventively advantageous cocoamphoacetate as under the name Miranol ® Ultra C32 from Miranol Chemical Corp. is available.
  • the preparations according to the invention are advantageously characterized in that the hydrophilic surfactant or surfactants in concentrations of 0.01-20 wt .-%, preferably 0.05-10 wt .-%, particularly preferably 0.1-5 wt .-%, respectively based on the total weight of the composition, is present or present.
  • the cosmetic and dermatological preparations according to the invention are applied to the skin and / or the hair in a quantity sufficient in the manner customary for cosmetics.
  • Cosmetic and dermatological preparations according to the invention can be present in various forms. So they can z.
  • Oil-in-water (W / O / W) a gel, a solid stick, an ointment or even an aerosol.
  • Ectoine in encapsulated form, e.g. In collagen matrices and other common encapsulating materials, e.g.
  • wax matrices As encapsulated cellulose, in gelatin, wax matrices or liposomally encapsulated. In particular wax matrices as described in DE-OS 43 08 282, have been found to be favorable. Preference is given to emulsions. O / W emulsins are especially preferred. Emulsions, W / O emulsions and O / W emulsions are available in the usual way.
  • emulsifiers for example, the known W / O and O / W
  • Emulsifiers are used. It is advantageous to use further customary co-emulsifiers in the preferred O / W emulsions according to the invention.
  • O / W emulsifiers selected, primarily from the group of substances with HLB values of 1 1-16, very particularly advantageous with HLB values of 14.5-15.5, provided that the O / W emulsifiers saturated radicals R and R 1 have. If the O / W emulsifiers have unsaturated radicals R and / or R 1 , or if isoalkyl derivatives are present, the preferred HLB value of such emulsifiers may also be lower or higher.
  • fatty alcohol ethoxylates from the group of ethoxylated stearyl alcohols, cetyl alcohols, cetylstearyl alcohols (cetearyl alcohols). Particularly preferred are: polyethylene glycol (13) stearyl ether (steareth-13), polyethylene glycol (14) stearyl ether (Steareth-14), polyethylene glycol (15) stearyl ether (steareth-15),
  • isosteareth-12 polyethylene glycol (13) isostearyl ether (isosteareth-13), polyethylene glycol (14) isostearyl ether (isosteareth-14), polyethylene glycol (15) isostearyl ether (isosteareth-15), polyethylene glycol (16) - isostearyl ether (isosteareth- 16), polyethylene glycol (17) isostearyl ether (isosteareth-17), polyethylene glycol (18) isostearyl ether (isosteareth-18),
  • fatty acid ethoxylates of the following group: Polyethylene glycol (20) stearate, polyethylene glycol (21) stearate, polyethylene glycol (22) stearate, polyethylene glycol (23) stearate, polyethylene glycol (24) stearate, polyethylene glycol (25) stearate, polyethylene glycol (12) isostearate, polyethylene glycol (13) isostearate,
  • Polyethylene glycol (14) isostearate, polyethylene glycol (15) isostearate, polyethylene glycol (16) isostearate, polyethylene glycol (17) isostearate, polyethylene glycol (18) isostearate, polyethylene glycol (19) isostearate, polyethylene glycol (20) isostearate, polyethylene glycol (21) isostearate, polyethylene glycol ( 22) isostearate, polyethylene glycol (23) isostearate,
  • Polyethylene glycol (24) isostearate, polyethylene glycol (25) isostearate, polyethylene glycol (12) oleate, polyethylene glycol (13) oleate, polyethylene glycol (14) oleate, polyethylene glycol (15) oleate, polyethylene glycol (16) oleate, polyethylene glycol (17) oleate, polyethylene glycol ( 18) oleate, polyethylene glycol (19) oleate,
  • the sodium laureth-11-carboxylate can be advantageously used.
  • the alkyl ether sulfate sodium laureth-4 sulfate can be advantageously used.
  • polyethylene glycol (30) cholesteryl ether can be advantageously used.
  • Polyethylene glycol (25) soy- sterol has also been proven.
  • polyethylene glycol glycerol fatty acid esters from the group consisting of polyethylene glycol (20) glyceryl laurate, polyethylene glycol (21) glyceryl laurate, polyethylene glycol (22) glyceryl laurate, polyethylene glycol (23) glyceryl laurate, polyethylene glycol (6) glyceryl caprate / citrate, polyethylene glycol
  • sorbitan esters from the group consisting of polyethylene glycol (20) sorbitan monolaurate, polyethylene glycol (20) sorbitan monostearate, Polyethylene glycol (20) sorbitan monoisostearate, polyethylene glycol (20) sorbitan monopalmitate, polyethylene glycol (20) sorbitan monooleate.
  • W / O emulsifiers can be used:
  • Alkole a chain length of 8 to 24, in particular 12-18 C-atoms, propylene glycol esters of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkanecarboxylic acids of a chain length of 8 to 24, in particular 12-18 C-atoms and sorbitan esters of saturated and / or unsaturated , branched and / or unbranched alkanecarboxylic acids of a chain length of 8 to 24, in particular 12-18 C-atoms.
  • W / O emulsifiers are glyceryl monostearate, glyceryl, glyceryl monomyristate, glyceryl monostearate, diglyceryl monostearate, Diglycerylmonoisostearat, propylene glycol, propylene glycol monoisostearate, Propyfenglycolmonocaprylat, propylene glycol, sorbitan, sorbitan, sorbitan, Sorbitanmonoisooleat, sucrose, cetyl alcohol, stearyl alcohol, arachidyl, behenyl, isobehenyl alcohol, selachyl alcohol, chimyl alcohol, polyethylene glycol (2) stearyl ether
  • Step-2 glyceryl monolaurate, glyceryl monocaprinate, glyceryl mono- caprylate
  • Preparations preferred according to the invention are particularly suitable for protecting human skin against aging processes as well as against oxidative
  • the preparation may contain cosmetic adjuvants which are commonly used in this type of preparation, e.g.
  • Thickening agents emollients, humectants, surfactants, emulsifiers, preservatives, antifoaming agents, perfumes, waxes, lanolin, propellants, dyes and / or pigments which color the agent itself or the skin, and other ingredients commonly used in cosmetics.
  • dispersion or solubilizing agent an oil, wax or other fatty substance, a low monoalcohol or a low polyol or mixtures thereof.
  • Particularly preferred monoalcohols or polyols include ethanol, i-propanol,
  • a preferred embodiment of the invention is an emulsion which is present as a protective cream or milk and except the compound of the formula I, for example fatty alcohols, fatty acids, fatty acid esters, especially triglycerides of fatty acids, lanolin, natural and synthetic oils or waxes and emulsifiers Contains presence of water.
  • the compound of the formula I for example fatty alcohols, fatty acids, fatty acid esters, especially triglycerides of fatty acids, lanolin, natural and synthetic oils or waxes and emulsifiers Contains presence of water.
  • oily lotions based on natural or synthetic oils and waxes, lanolin, fatty acid esters, in particular triglycerides of fatty acids, or oily alcoholic lotions based on a lower alcohol such as ethanol or a glycerol such as propylene glycol and / or a polyol such as Glycerin, and oils, waxes and fatty acid esters, such as triglycerides of
  • the preparation according to the invention may also be in the form of an alcoholic gel which comprises one or more lower alcohols or polyols, such as ethanol, propylene glycol or glycerol, and a thickening agent, such as silica.
  • the oily-alcoholic gels also contain natural or synthetic oil or wax.
  • the solid sticks consist of natural or synthetic waxes and oils, fatty alcohols, fatty acids, fatty acid esters, lanolin and other fatty substances.
  • the customary propellants such as alkanes, fluoroalkanes and chlorofluoroalkanes, are generally used.
  • Further objects of the present invention are a process for the preparation of a preparation, which is characterized in that at least one compound of the formula I is mixed with residues as described above with a cosmetically or dermatologically or food-suitable carrier, and the use of a compound of the formula I for the preparation of a preparation.
  • preparations according to the invention can be prepared using techniques which are well known to the person skilled in the art.
  • the mixing may result in dissolution, emulsification or dispersion of the compound of the formula In the carrier.
  • radicals R 3 , R 4 and R 6 in the above scheme are the radicals according to the invention as defined above or radicals according to the invention in which the reactive function, for example the hydroxy function, is blocked in a manner known to the person skilled in the art.
  • an alkyl ester of a chromene-4-one-carboxylic acid is reacted with an amine, preferably an n-alkylamine, such as butylamine, octylamine or dodecylamine, or a diamine, preferably 3-dimethylaminopropylamine.
  • an amine preferably an n-alkylamine, such as butylamine, octylamine or dodecylamine, or a diamine, preferably 3-dimethylaminopropylamine.
  • the resulting amine D can be reacted, for example, with iodomethane.
  • the compounds of the invention in an economical manner - can be obtained in a few stages with high yield.
  • a corresponding method is therefore a further subject of the present invention.
  • the alkyl ester of the chromene-4-one-carboxylic acid of formula B can be prepared by the cyclization of an appropriately substituted o-hydroxyacetophenone A with a suitable ester under basic conditions.
  • the reaction may be analogous to Kelly, T; Kim MH; J. Org. Chem. 1992, 57, 1593-97.
  • the free hydroxy groups are acylated, followed by a Baker venkatamaran rearrangement in basic conditions followed by ring closure under acidic conditions.
  • Corresponding reactions whose adaptation to the compounds desired here causes no problems for the skilled person are known from the patent application WO 2002/060889.
  • compounds of the formula I can have a stabilizing effect on the preparation. When used in corresponding products, they therefore remain stable for longer and do not change their appearance. In particular, even with prolonged use or prolonged storage, the efficacy of the ingredients, e.g. Vitamins, received. Among other things, this is particularly advantageous in compositions for protecting the skin against the action of UV rays, since these cosmetics are exposed to particularly high levels of exposure to UV radiation.
  • the foods which can be fortified according to the present invention with one or more compounds of formula I include all materials suitable for consumption by animals or for human consumption, for example vitamins and provitamins thereof, fats, minerals or amino acids , (The food can be solid but also liquid, so as a drink). Further objects of the present invention are accordingly the use of a compound according to formula I as a food additive for human or animal nutrition and preparations which are food or dietary supplements and corresponding
  • Carrier included.
  • Foodstuffs which can be enriched with one or more compounds of the formula I according to the present invention are, for example, also foods which consist of a single natural
  • Foodstuffs which may be fortified with one or more compounds of formula I according to the present invention are the grain or cereals of a single plant species and materials made from such plant species, such as corn syrup, rye flour, wheat flour or oat bran. Also, mixtures of such foods are suitable to be fortified according to the present invention with one or more compounds of formula I, for example multi-vitamin preparations, mineral mixtures or sweetened juice.
  • foods which can be enriched with one or more compounds of the formula I according to the present invention are food preparations, for example prepared cereals, biscuits, mixed drinks, foods specially prepared for children, such as yoghurt, dietetic foods, low-calorie foods or animal feed, called.
  • the foods which can be enriched according to the present invention with one or more compounds of formula I thus include all edible combinations of carbohydrates, lipids, proteins, inorganic elements, trace elements, vitamins, water or active metabolites of plants and animals.
  • the foods which can be fortified according to the present invention with one or more compounds of formula I are preferably administered orally, e.g. in the form of food, pills, tablets, capsules, powders, syrups, solutions or suspensions.
  • the foods of the invention enriched with one or more compounds of formula I may be prepared by techniques well known to those skilled in the art.
  • compounds of formula I are also suitable as a drug ingredient.
  • Compounds of the formula I can be used, for example, for the preventive treatment of inflammations and allergies of the skin and in certain cases for the prevention of certain types of cancer.
  • compounds of the formula I are suitable for the preparation of a medicament for the treatment of inflammations, allergies and irritations, in particular of the skin.
  • drugs can be produced in an action as a vein tonic, as an inhibitor of cuperose, as an inhibitor of chemical, physical or actinic erythema, as an agent for the treatment of sensitive skin, as
  • Decongestants as a dehydrating agent, as a slimming agent, as an anti-wrinkle agent, as a stimulator of the synthesis of extracellular matrix components, as a skin elasticity improving agent and as an acidifying agent.
  • preferred compounds of the formula I show antiallergic and antiinflammatory and antiirritative effects. They are therefore suitable for the preparation of medicaments for the treatment of inflammation or allergic reactions.
  • the invention will be explained in more detail by means of examples. The invention can be carried out in the entire claimed range and is not limited to the examples mentioned here.
  • Example 1 Ethyl 4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate Sodium (1.49 g, 65 mmol) is dissolved in absolute ethanol (100 ml). Diethyl oxalate (5.12 g, 35 mmol) and 2-hydroxyacetophenone (2.04 g, 15 mmol) are dissolved in absolute ethanol (10 ml) and added to the sodium ethoxide solution. The solution is stirred under reflux for 1 h. It is acidified with concentrated HCl. The white precipitate is filtered off and the yellow solution is concentrated. After extraction with ethyl acetate and drying over Na 2 SO 4 , a yellow solid is obtained. Recrystallization from methanol / diisopropyl ether (4: 1) yields white needles (3.20 g, 14.6 mmol, 98%).
  • Glacial acetic acid (10 ml) is added and stirred at 70 0 C for 10 minutes. The mixture is in
  • Etyl-4-oxo-4H-cliromene-2-carboxylate (655 mg, 3 mmol) and 3-dimethylamino-propylamine (920 mg, 9 mmol) are dissolved in dichloromethane (5 ml) and stirred at reflux for 20 minutes. The solution is evaporated, glacial acetic acid (5 ml) added and the
  • Iodomethane (260 mg, 1.83 mmol) is dissolved in chloroform (5 mL) and poured into a solution of 4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid (3-dimethylamino-propyl) -amide from Example 5 (500 mg, 1.82 mmol ) in chloroform (5 ml). The solution is stirred at room temperature for 30 minutes and then under reflux for 15 minutes to form a precipitate. The yellow precipitate is filtered off and washed with chloroform to give a yellow solid (578 mg, 1.39 mmol, 76%).
  • Ethyl 7-hydroxy-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate (585 mg, 2.5 mmol) and octylamine (905 mg, 7 mmol) are dissolved in dicliloromethane (10 ml) and stirred at reflux for 10 minutes. The solution is evaporated and a brown solid is obtained. Glacial acetic acid (10 ml) is added and stirred at 7O 0 C for 10 minutes. The mixture is poured into ice-water and a precipitate is obtained, which is filtered off, washed with water and dried. Recrystallization from ethyl acetate provides a white solid (642 mg, 2.0 mmol, 81%).
  • Ethyl 7-hydroxy-4-oxo-4H-cliromene-2-carboxylate (1.17 g, 5 mmol) and 3-dimemylammopropylamine (1.53 g, 15 mmol) are dissolved in dichloromethane (10 ml) and stirred at reflux for 1 h. The solution is evaporated, glacial acetic acid (10 ml) added and stirred at 7O 0 C for 10 minutes. The mixture is poured into ice-water and extracted with ethyl acetate. The aqueous layer is neutralized with sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The aqueous layer is basified with sodium carbonate and extracted with ethyl acetate.
  • the aqueous layer is acidified with concentrated HCl and then dried. A yellow solid is obtained.
  • the yellow solid is added to methanol and a white solid is crystallized.
  • the yellow filtrate is dried and repeatedly dissolved in methanol until no white solid crystallizes out.
  • the yellow crude solution is evaporated and a yellow solid is obtained, which is dissolved in boiling ethanol, filtered off and dried, yielding a yellow solid (1.37 g, 4.7 mmol, 94%).
  • Ethyl 7-methoxy-4-oxo-4H-ChiOmen-2-carboxylate (590mg, 2.4mmol) and butylamine (512mg, 7mmol) are dissolved in dichloromethane (10ml) and stirred at reflux for 10 minutes. The solution is evaporated and a light yellow solid obtained. Glacial acetic acid (10 ml) is added and stirred at 70 0 C for 10 minutes. The mixture is poured into ice-water, the precipitate filtered off, washed with water and dried. Recrystallization from dichloroethane / diisopropyl ether (1: 1) yields white needles (562 mg, 2.0 mmol, 86%).
  • Ethyl 6-methoxy-4-oxo-4H-ChiOinen-2-carboxylate (590mg, 2.4mmol) and butylamine (512mg, 7mmol) are dissolved in dichloromethane (10ml) and the mixture is stirred at reflux for 10 minutes. The solution is evaporated and a light yellow solid obtained. Glacial acetic acid (10 ml) is added and stirred at 7O 0 C for 10 minutes. The mixture is poured into ice-water, the precipitate filtered off, washed with water and dried. Recrystallization from dichloromethane / diisopropyl ether (1: 3) yields white needles (572 mg, 2.1 mmol, 87%).
  • 6-Methoxy-4-oxo-4H-CluOmen-2-carboxylic acid (3-dimethylaminopropyl) propylamide (456 mg, 1.5 mmol) is dissolved in chloroform (10 ml), iodomethane (284 mg, 2 mmol) added and the mixture was stirred at room temperature for 1 h. The solution is stirred for 10 minutes under reflux, the resulting precipitate was filtered off and washed with chloroform. The precipitate is dried to give a white solid (620 mg, 1.4 mmol, 93%).
  • Ethyl 5-methoxy-4-oxo-4H-CliiOmen-2-carboxylate (590mg, 2.4mmol) and butylamine (512mg, 7mmol) are dissolved in dichloromethane (10ml) and the mixture is stirred at reflux for 10 minutes. The solution is evaporated and a light yellow solid obtained. Glacial acetic acid (10 ml) is added, the solution stirred at 70 0 C for 10 minutes, poured into ice-water, the precipitate filtered off, washed with water and dried. Recrystallization from dichloromethane / diisopropyl ether (2/1) yields white needles (607 mg,
  • the hair adhesion of the compounds according to the invention can be achieved by means of
  • the compound according to the invention is stirred in a 70:30 ethanol: water mixture for one hour with the hair.
  • the treated hair is washed, dried and dissolved in NaOH solution at 60 ° C.
  • blond hairs provide HPLC signals after 1.54 min, 1.77 min, 2.05 min and 4.79 min.
  • the 4-oxo-4H-chromen-2-carboxylic acid as a degradation product of the compounds of the invention under the basic conditions of hair dissolution
  • the UV absorption can be adapted to the application requirements. While the compound according to Example 15 protects against UV-B and thus protects hair proteins in particular, the compound close to Example 19 protects better in the UVA range and thus against liccht employmente color changes of the hair. preparations
  • UV-Pearl, OMC stands for the preparation with the INCI name: Water (for EU: Aqua), Ethylhexyl Methoxycinnamate, Silica, PVP, Chlorphenesin, BHT; this formulation is commercially available under the designation Eusolex®UV Pearl TM OMC from Merck KGaA, Darmstadt.
  • phase A Mix until the mixture is homogeneous.
  • phase B Mix until the mixture is homogeneous.
  • phase A Mix phase A and heat to 70 0 C. Mix until the mixture is homogeneous.
  • phase B Mix until the mixture is homogeneous and cool to about 50 ° C.
  • Add phase C to the above mixture and stir well. Adjust the pH to 5-6 by adding citric acid.
  • Phase A heated with stirring to 70-75 0 C. In a separate container, heat phase B to 70-75 ° C until it melts. Add B to A with stirring. Cool to 50 0 C and add phase C and D with stirring. Allow to cool to room temperature. Then add phase E, stirring if necessary.
  • Example 27 Shampoo for color intensification
  • Heat phase A to approx. 75 ° C.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Chromen-4-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung zur Pflege, Konservierung oder Verbesserung des allgemeinen Zustandes der Haut oder insbesondere der Haare und zur Prophylaxe gegen zeit- und/oder lichtinduzierte Alterungsprozesse der menschlichen Haut oder insbesondere menschlicher Haare. Ferner betrifft die Erfindung Zubereitungen mit einem wirksamen Gehalt an solchen Chromen-4-on-Derivaten.

Description

Chromen-4-on-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft Chromen-4-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung zur Pflege, Konservierung oder Verbesserung des allgemeinen Zustandes der Haut oder insbesondere der Haare und zur
Prophylaxe gegen zeit- und/oder lichtinduzierte Alterungsprozesse der menschlichen Haut oder insbesondere menschlicher Haare. Ferner betrifft die Erfindung Zubereitungen mit einem wirksamen Gehalt an solchen Chromen-4-on-Derivaten.
Das Haar besteht größtenteils aus Polypeptidketten, die durch Disulfidbindungen zusammengehalten werden, die benachbarte Polypeptidketten verbinden. Die Disulfidbindungen sind im Wesentlichen verantwortlich für die mechanische Festigkeit und Dehnbarkeit des
Haares. Die Sonneneinstrahlung trägt dazu bei, dass diese Disulfidbindungen brechen und das Haar starr und spröde wird bei trockenem Wetter und kräuselig bei feuchtem Wetter. Zudem verliert das Haar unter solchen Bedingungen seine Farbe und seinen Glanz.
Das entscheidende erste Ereignis bei der Schädigung des Haares durch Licht ist, wie bei allen Prozessen, die Absorption des Lichtes durch die Faser. Nur Wellenlängen über 290 nm verursachen Folgeschäden bei natürlichem Licht, da kürzerwelliges UV Licht wirksam in der Stratosphäre ausgefiltert wird. Die wichtigsten Chromophoren in Proteinen, die im UV-B
Bereich absorbieren, sind die Aminosäuren, Tyrosin (λ max 275 nm), Tryptophan (λ max 280 nm), und die Disulfidverbindungen (schwache Absorption bei 290 nm). Das längerwellige UV-A und das sichtbare Licht verursachen selten direkte Schäden, da Proteine es nicht absorbieren. Jedoch ist bekannt, dass UV-A Licht freie Radikale erzeugt; als Folge treten Schäden an Cholesterin und Fettsäuren, sowie Ausbleichen von Melanin und künstlicher Haarfarbe auf.
Die lichtbedingte Schädigung des Haares äußert sich in einer Vielzahl physikalischer und chemischer Veränderungen. Zu den physikalischen
Veränderungen zählen die Zerstörung von Oberhautzellen, Aufrauhung der Haaroberfläche, Verlust der mechanischen und elastischen Festigkeit, und erhöhte Porosität. In chemischer Hinsicht findet man Photooxidation von Cystein, Cholesterin und Fettsäuren, die Zersetzung von Tryptophan, Zerbrechen von Disulfidbindungen und Ausbleichen von Melanin und künstlicher Haarfarbe können auftreten.
Die Schädigung menschlichen Haares verursacht durch Sonnenlicht im UV-Spektrum ist schwerwiegender als die durch alle anderen Faktoren wie z.B. Wetter, Wind, Umweltverschmutzung, Salzwasser, gechlortes Wasser, Dauerwelle, Färben, Bleichen und falsch angewendete oder wiederholte Behandlungen. Die für die Haut verwendeten Sonnenschutzmittel sind für das Haar nicht geeignet, weil sie entweder nicht fest haften oder das Haar stumpf und klebrig machen. Zum Schutz des Haares wurden verschiedene Ansätze beschrieben, wie z.B. die Anwendung von Lichtfiltern auf der Haaroberfläche und die Verwendung von Antioxidantien oder Radikalfängern.
Seit kurzem werden Sonnenfilter auch Haarpflegeprodukten zugesetzt, um vor den schädlichen Einflüssen von Sonnenbestrahlung auf das Haar zu schützen. Zwei Sonnenschutzmittel wurden speziell für das Haar entwickelt, Escalol® HP 610 (US 5,451 ,394) und Incroquat® UV-283 (US 5,633,403).
Das ideale Sonnenschutzmittel für das Haar sollte nicht toxisch sein, die Haut nicht irritieren, praktisch im Gebrauch sein und einen einheitlichen und durchgängigen Film bilden. Das Produkt soll chemisch und physikalisch stabil sein, um eine einwandfreie Lagerfähigkeit sicherzustellen. Es ist insbesondere erwünscht, dass das Produkt seine
Schutzwirkung über einen längeren Zeitraum nach der Anwendung beibehält. Das Produkt muss fest an Haar oder Haut haften, so dass es nicht schnell abgewaschen wird. Daher muss der auf Haar oder Haut angewandte Wirkstoff beständig gegen chemische und / oder lichtbedingte
Zersetzung und fest sein. Insbesondere bei der Anwendung auf Haaren sollte auch die antioxidative Wirkung der Produkte nicht zu stark sein, da sonst Disulfid-Brücken in den Peptidstrukturen der Haare geschädigt werden können. Aufgrund des immer größer werdenden Bedarfs an Wirkstoffen zur vorbeugenden Behandlung menschlicher Haare gegen Alterungsprozesse und schädigende Umwelteinflüsse war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Wirkstoffe bereitzustellen, die die bereits eingangs genannten Wirkungen zeigen, ausreichend oxidations- und photostabil sowie gut formulierbar sein sollen. Die damit hergestellten Zubereitungen sollen ferner möglichst ein niedriges Irritationspotential für die Haut aufweisen.
Jetzt wurde überraschend gefunden, dass sich bestimmte Chromen-4-on- Derivate (Chromon-Derivate) sich als Wirkstoffe mit dem beschriebenen Profil eignen.
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind daher Verbindungen der Formel I
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wobei
R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus -H oder -C(=O)-NR7R8, wobei mindestens ein Rest aus R1 und
R2 verschieden von H ist,
R3 bis R6 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus
-H, -OH, geradkettigen oder verzweigten Cr bis C2o-Alkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten C3- bis C2o-Alkenylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Cr bis C-20-Hydroxyalkylgruppen, wobei die Hydroxygruppe an ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom der Kette gebunden sein kann und weiter die Alkylkette auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann und R7 steht für H oder geradkettige oder verzweigte C1- bis C2o- Alkylgruppen und R8 steht für eine geradkettige oder verzweigte C1- bis C2o-Alkylgruppe oder einen Rest -(CH2)n-NR9R10 oder einen Rest -(CHs)n-N+R9R10R11 X", wobei
R9 bis R11 stehen für geradkettige oder verzweigte Cr bis C20- Alkylgruppen und n steht für eine ganze Zahl aus dem Bereich von 1 bis 30 und
X" steht für ein Anion, wie Cl", Br', I", Ci_8-Alkylsulfat, C-i-s-Alkylsulfonat, p- Tolylsulfonat.
Anwendungen strukturell verwandter Verbindungen sind aus der Literatur bekannt:
Die Verwendung von bestimmten 2-(Alkyl)carboxyl oder 2-(Alkyl)phenyl substituierten Chromen-4-onderivaten in Kombination mit zweiwertigem Zink in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen ist aus EP-A- 0 304 802 bekannt. Die Zubereitungen eignen sich zur Hautbehandlung, insbesondere zur Behandlung von Dermatosen einschließlich atopischem
Ekzem.
Aus EP-A-O 424 444 ist die Verwendung von Salzen der Chromoncarboxylsäure in Kosmetika zur Bekämpfung der Hautalterung bekannt. Dabei zeigt die Verbindung eine UV-filternde Wirkung und hat im Tierversuch folgende Wirkungen: der Anteil gebundener Lipide in der Haut erhöht sich, der Anteil an löslichem Kollagen in der Haut wird erhöht, die Widerstandsfähigkeit der Haut gegenüber Einwirkungen der fibroplatischen Proteasen Kollagenase und Elastase wird erhöht. Aus US 6,019,992 sind kosmetische Zubereitungen bekannt, die 4- Chromanon enthalten, und die sich zur Behandlung von gealterter, trockener oder faltiger Haut eignen. Dabei wird gezeigt, dass 4- Chromanon in Keratinozyten-Kulturen die Differenzierung der Zellen fördert und die Lipid-Produktion anregt. Aus EP-A-1 216 692 ist die Verwendung von 2-Methyl-2-(ß-Carboxyethyl)- Chroman-Derivaten in kosmetischen Zubereitungen bekannt. Die genannten Zubereitungen eignen sich besonders zur Prophylaxe gegen Alterungsprozessθ von Haut und Haaren sowie zur Prophylaxe gegen trockene Haut, Faltenbildung und Pigmentstörungen. Zubereitungen zur topischen Anwendung, die Chromon-Derivate, wie z.B. Chromon, 7-Hydroxychromon, 7-Methoxychromon, 5,7-Dihydroxy-2- methyl-chromon, 3-Methyl -2-butenyloxy-chromon, 3-Acetyl-5,7-dihydroxy~
2-methyl-chromon, 5-hydroxychromon, n~Pentyl-7-methoxychromon-2- carboxylat, n-Undecyl-5-methoxychromon-2-carboxylat, 5-Hydroxy-7- methoxy-2-methyl-chromon, 7-Methoxy-chromon-2-carbonsäure, n-Pentyl- chromon-2-carbonsäure, 5-methoxychromon und Chromon-2-carbonsäure, enthalten, sind aus der japanischen Patentanmeldung JP 05/301813 bekannt. Die Chromon-Derivate wirken als hautverträgliche Tyrosinase- Inhibitoren, welche die Hyperpigmentierung der Haut verringern. Aus der Japanischen Patentanmeldung JP 09/188608 ist die Verwendung von substituierten Chromon-Derivaten, wie insbesondere 5,7- Dihydroxychromone, 7-Methoxychromone, 5-Hydroxy-7-methoxy-2-methyl- chromon und 5-Hydroxy-2-methyl-chromon, als Wirkstoff gegen graue Haare bekannt. Die Wirkung wird dabei auf die Aktivierung der Farbpigment-bildenden Zellen und die Steigerung der Melanogenese zurückgeführt. Ein Mittel gegen Hautalterung enthaltend Chromon-Derivate, die in
Position 2 mit d.-is-Alkyl substituiert sind und in Position 7 H-, OH- oder Alkoxy-Substitution aufweisen, in Kombination mit Aminopropanolderivaten ist aus JP 10/194919 bekannt. Kosmetische Zubereitung, die substituierte Chromon-Derivaten, wie z.B. 2- (i-Ethylpentyl)-chromon, 5,7-Dihydroxychromone, 7-Methoxychromone, 5-
Hydroxy-7-methoxy-2-methyl-chromon und 5-Hydroxy-2-methyl-chromon und aromatische Verbindungen mit einem Schmelzpunkt von -100C oder darüber enthalten, sind aus JP 10/114640 bekannt. Dabei erleichtert das Chromon-Derivat die Einarbeitung der aromatischen Verbindung in die kosmetische Formulierung.
Die Verwendung zumindest von Verbindungen der Formel
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oder einer Zubereitung enthaltend mindestens eine solche Verbindung, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus H, -C(=O)-R7, -C(=O)-OR7, geradkettigen oder verzweigten Cr bis C2O-AI kylgruppen, geradkettigen oder verzweigten C3- bis C2o-Alkenylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Cr bis C2o-Hydroxyalkylgruppen, wobei die Hydroxygruppe an ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom der Kette gebunden sein kann und weiter die Alkylkette auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, und/oder C3- bis C10- Cycloalkylgruppen und/oder C3- bis Ci2-Cycloalkenylgruppen, wobei die Ringe jeweils auch durch -(CH2)n-Gruppen mit n = 1 bis 3 überbrückt sein können, R3 steht für H oder geradkettige oder verzweigte Cr bis C2o-Alkylgruppen, R4 steht für H oder OR8, R5 und R6 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus -H, -OH, geradkettigen oder verzweigten C1- bis C2o-Alkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten C3- bis C20-Alkenylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Cr bis C2o-Hydroxyalkylgruppen, wobei die Hydroxygruppe an ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom der Kette gebunden sein kann und weiter die Alkylkette auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann und R7 steht für H, geradkettige oder verzweigte Cr bis C2o-Alkylgruppen, eine Polyhydroxy-Verbindung, wie vorzugsweise einen Ascorbinsääurerest oder glycosidische Reste und R8 steht für H oder geradkettige oder verzweigte C^ bis C2o-Alkylgruppen, wobei mindestens 2 der Substituenten R1, R2, R4-R6 verschieden von H sind oder mindestens ein Substituent aus R1 und R2 für -C(=O)-R7 oder - C(=O)-OR7 steht, zur Pflege, Konservierung oder Verbesserung des allgemeinen Zustandes der Haut oder Haare ist aus der Europäischen Patentanmeldung EP-A-1 508 327 bekannt. Grundsätzlich sind im Sinne der vorliegenden Erfindung von der Bezeichnung „Verbindung nach Formel I" auch die Salze der jeweiligen Verbindungen nach Formel I umfasst. Zu den bevorzugten Salzen gehören dabei insbesondere Alkali- und Erdalkalimetallsalze sowie Ammonium- Salze, insbesondere jedoch Natrium- und Kalium-Salze.
Erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt sind dabei Verbindungen, welche dadurch gekennzeichnet sind, dass R8 steht für einen Rest - (CH2)n-NR9R10 oder einen Rest -(CH2V-N+R9R10R11 X". Vorzugsweise steht dabei ein Substituent aus R1 und R2, vorzugsweise R1, für -C(=O)~ NH-(CH2)O-N+R9R10R11, wobei n vorzugsweise für eine ganze Zahl aus dem Bereich von 1 bis 8, insbesondere bevorzugt für 2, 3 oder 4 steht. Diese erfindungsgemäß bevorzugten Verbindungen insbesondere ein hervoragendes Aufziehverhalten auf Haare und eignen sich somit in besonderer Weise zur Anwendung an Haaren.
Zu den erfindungsgemäß besonders bevorzugten Verbindungen gehören dabei insbesondere Verbindungen mit den Formeln Ia-In:
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In einer Erfindungsvariante sind Verbindungen, die dadurch gekennzeichnet sind, dass mindestens 2, vorzugsweise mindestens 3 der Substituenten R1, R2, R4-R6 verschieden von H sind, besonders bevorzugt.
Im Hinblick auf das gewünschte Eigenschaftsprofil, insbesondere im Hinblick auf die antioxidativen Eigenschaften, hat es sich weiterhin als bevorzugt erwiesen, wenn die Verbindungen dadurch gekennzeichnet sind, dass dass R3 steht für OH und R4 steht für OH, wobei vorzugsweise zusätzlich mindestens einer der Reste R5 und R6 für OH steht.
In einer weiteren Gruppe erfindungsgemäß bevorzugter Verbindungen stehen R5 und R6 für H.
Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind Zubereitungen enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Formel I mit Resten wie oben definiert, sowie mindestens einen geeigneten Träger und die Verwendung der oben genannten Verbindungen zur Pflege, Konservierung oder Verbesserung des allgemeinen Zustandes der Haut oder Haare.
Erfindungsgemäß bevorzugte Verwendungen der Verbindungen gemäß Formel I bzw. von Zubereitungen enthaltend mindestens eine Verbindung nach Formel I sind dabei insbesondere die Verwendung zur Prophylaxe gegen zeit- und/oder lichtinduzierte Alterungsprozesse der menschlichen
Haut oder menschlicher Haare, insbesondere zur Prophylaxe gegen trockene Haut, Faltenbildung und/oder Pigmentstörungen, und/oder zur Reduktion oder Verhinderung schädigender Effekte von UV-Strahlen auf
Haare.
Die Zubereitungen können insbesondere zum Schutz der Haare gegen fotochemische Schäden, insbesondere durch UV-A-Strahlung, verwendet werden, um Veränderungen von Farbnuancen, ein Entfärben oder
Schäden mechanischer Art zu verhindern.
Die Konfektionierung der Zubereitungen erfolgt vorzugsweise als Shampoo, Lotion, Gel oder Emulsion zum Ausspülen, wobei die jeweilige Zubereitung vor oder nach dem Shamponieren, vor oder nach dem Färben oder Entfärben bzw. vor oder nach der Dauerwelle aufgetragen wird. Es kann auch eine Zubereitung als Lotion oder Gel zum Frisieren und Behandeln, als Lotion oder Gel zum Bürsten oder Legen einer Wasserwelle, als Haarlack, Dauerwellenmittel, Färbe- oder Entfärbemittel der Haare gewählt werden. Die Zubereitung kann außer der oder den
Verbindungen der Formel I verschiedene, in diesem Mitteltyp verwendete Adjuvantien enthalten, wie Grenzflächen aktive Mittel, Verdickungsmittel, Polymere, weichmachende Mittel, Konservierungsmittel,
Schaumstabilisatoren, Elektrolyte, organische Lösungsmittel, Silikonderivate, Öle, Wachse, Antifettmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente, die das Mittel selbst oder die Haare färben oder andere für die Haarpflege üblicherweise verwendete Ingredienzien.
Dabei ist jeweils die Verwendung der Verbindungen gemäß Formel I zur Herstellung von Zubereitungen geeignet zu den oben angegebenen
Verwendungen auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Bei den Zubereitungen handelt es sich dabei üblicherweise entweder um topisch anwendbare Zubereitungen, beispielsweise kosmetische oder dermatologische Formulierungen, oder um Nahrungsmittel bzw. Nahrungsergänzungsmittel. Die Zubereitungen enthalten in diesem Fall einen kosmetisch oder dermatologisch oder Nahrungsmittel-geeigneten Träger und je nach gewünschtem Eigenschaftsprofil optional weitere geeignete Inhaltsstoffe.
Die erfindungsgemäße Verwendung von Chromen-4-on-Derivaten der
Formel I in Zubereitungen bietet u.a. einen Schutz vor Schäden, die durch UV-Strahlung oder durch reaktive Verbindungen hervorgerufene Prozesse direkt oder indirekt verursacht werden, wie z. B. der Hautalterung, dem Verlust der Hautfeuchtigkeit, dem Verlust der Hautelastizität, der Bildung von Falten oder Runzeln oder von Pigmentstörungen oder Altersflecken.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der o.g. Zubereitungen zur Vorbeugung unerwünschter Veränderungen des Hautbildes, wie z.B. Akne oder fettige Haut, Keratosen, lichtempfindliche, entzündliche, erythrematöse, allergische oder autoimmunreaktive
Reaktionen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Zubereitungen dienen vorzugsweise aber auch zur Beruhigung von empfindlicher und gereizter (Kopf)Haut, zur vorbeugenden Regulation der Kollagen-, Hyaluronsäure-,
Elastinsynthese, Stimulation der DNA-Synthese, insbesondere bei defizitären oder hypoaktiven Zuständen, Regulation der Transkription und Translation matrixabbauender Enzyme, insbesondere der MMPs, Steigerung der Zellerneuerung und Regeneration der (Kopf)Haut, Steigerung der (Kopf)hauteigenen Schutz- und Reparaturmechanismen für
DNA, Lipide und/oder Proteine.
Bevorzugt einzusetzende Verbindungen gemäß Formel I sind dadurch gekennzeichnet, dass R3 steht für H und R4 steht für OH da das Wirkpotential von Vertreten dieser Erfindungsklasse im oben genannten
Sinne besonders hoch ist. Wenn zusätzlich mindestens einer der Reste R5 und R6 für OH steht, verfügen diese bevorzugten Verbindungen neben den oben genannten Eigenschaften zusätzlich über ein antioxidantes Potential. Daher können sie in Zubereitungen gleichzeitig als Antioxidans fungieren.
Andere bevorzugt einzusetzende Verbindungen nach Formel I sind dadurch gekennzeichnet, dass R5 und R6 für H stehen. In diesem Fall sind die Reste R3 und R4 frei zugänglich, was, wie vermutet wird, vorteilhaft für die Interaktion mit an den genannten Wirkungen beteiligten Enzymen ist.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäß typisch in
Mengen von 0,01 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise in Mengen von 0,1 Gew.- % bis 10 Gew.-% und insbesondere bevorzugt in Mengen von 1 bis 8 Gew.-% eingesetzt. Dabei bereitet es dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten die Mengen abhängig von der beabsichtigten Wirkung der Zubereitung entsprechend auszuwählen.
Die schützende Wirkung gegen oxidativen Stress bzw. gegen die Einwirkung von Radikalen kann also weiter verbessert werden, wenn die Zubereitungen ein oder mehrere weitere Antioxidantien enthalten, wobei es dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten bereitet geeignet schnell oder zeitverzögert wirkende Antioxidantien auszuwählen..
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindungen handelt es sich bei mindestens einem weiteren hautpflegenden Inhaltsstoff um ein oder mehrere Antioxidantien und/oder Vitamine.
Es gibt viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, die als Antioxidantien verwendet werden können, z.B. Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole, (z.B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide wie D,L-Camosin, D-
Camosin, L-Carnosin und deren Derivate (z.B. Anserin), Carotinoide, Carotine (z.B. α-Carotin, ß-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (z.B. Dihydroliponsäure), Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z.B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren
Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl, Cholesteryl- und Glycerylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z.B. Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Buthioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathionin- sulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (z.B. pmol bis μmol/kg), ferner (Metall-) Chelatoren, (z.B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmi- tinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren (z.B. Citronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, BiIi- rubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate, Vitamin C und Derivate (z.B. Ascorbylpalmitat, Magnesium-Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate (z.B. Vitamin-E-acetat) sowie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutin- säure und deren Derivate, α-Glycosylrutin, Ferulasäure, Furfuryliden- glucitol, Carnosin, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Nordohydro- guajaretsäure, Trihydroxybutyrophenon, Quercitin, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z.B. ZnO, ZnSO4), Selen und dessen Derivate (z.B. Selenmethionin), Stilbene und deren Derivate (z.B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid).
Mischungen von Antioxidantien sind ebenfalls zur Verwendung in den erfindungsgemäßen kosmetischen Zubereitungen geeignet. Bekannte und käufliche Mischungen sind beispielsweise Mischungen enthaltend als aktive Inhaltsstoffe Lecithin, L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z.B. (z.B. Oxynex® AP), natürliche Tocopherole, L-(+)-Ascorbylpalmitat, !_-(+)-
Ascorbinsäure und Zitronensäure (z.B. Oxynex® K LIQUID), Tocopherol- extrakte aus natürlichen Quellen, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbin- säure und Zitronensäure (z.B. Oxynex® L LIQUID), DL-α-Tocopherol, L-(+)-Ascorbylpalmitat, Zitronensäure und Lecithin (z.B. Oxynex® LM) oder Butylhydroxytoluol (BHT), L~(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z.B.
Oxynex® 2004). Derartige Antioxidantien werden mit Verbindungen der Formel I in solchen Zusammensetzungen überlicherweise in Verhältnissen im Bereich von 1000:1 bis 1 :1000, bevorzugt in Mengen von 100:1 bis 1 :100 eingesetzt. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können als weitere Inhaltsstoffe Vitamine enthalten. Bevorzugt sind Vitamine und Vitamin-Derivate ausgewählt aus Vitamin B, Thiaminchloridhydrochlorid (Vitamin B1), Riboflavin (Vitamin B2), Nicotinsäureamid, Vitamin C (Ascorbinsäure), Vitamin D, Ergocalciferol (Vitamin D2), Vitamin E, DL-cc-Tocopherol, Tocopherol-E-
Acetat, Tocopherolhydrogensuccinat, Vitamin K-i, Esculin (Vitamin P- Wirkstoff), Thiamin (Vitamin Bi), Nicotinsäure (Niacin), Pyridoxin, Pyridoxal, Pyridoxamin, (Vitamin B6), Panthothensäure, Biotin, Folsäure und Cobalamin (Vitamin Bi2) in den erfindungsgemäßen kosmetischen Zubereitungen enthalten, insbesondere bevorzugt Vitamin C und dessen
Derivaten, DL-α-Tocopherol, Tocopherol-E-Acetat, Nicotinsäure, Pantothensäure und Biotin. Vitamine werden dabei mit Verbindungen der Formel I überlicherweise in Verhältnissen im Bereich von 1000:1 bis 1 :1000, bevorzugt in Mengen von 100:1 bis 1 :100 eingesetzt.
Unter den Phenolen mit antioxidativer Wirkung sind die teilweise als Naturstoffe vorkommenden Polyphenole für Anwendungen im pharmazeutischen, kosmetischen oder Ernährungsbereich besonders interessant. Beispielsweise weisen die hauptsächlich als Pflanzenfarbstoffe bekannten Flavonoide oder Bioflavonoide häufig ein antioxidantes Potential auf. Mit Effekten des Substitutionsmusters von Mono- und Dihydoxyflavonen beschäftigen sich K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, I. M. C. M. Rietjens; Current Topics in Biophysics 2000, 24(2), 101-108. Es wird dort beobachtet, dass Dihydroxyflavone mit einer OH-Gruppe benachbart zur Ketofunktion oder
OH-Gruppen in 3'4'- oder 6,7- oder 7,8-Position antioxidative Eigenschaften aufweisen, während andere Mono- und Dihydroxyflavone teilweise keine antioxidativen Eigenschaften aufweisen.
Häufig wird Quercetin (Cyanidanol, Cyanidenolon 1522, Meletin,
Sophoretin, Ericin, 3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavon) als besonders wirksames Antioxidans genannt (z.B. CA. Rice-Evans, N.J. Miller, G. Paganga, Trends in Plant Science 1997, 2(4), 152-159). K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, A.E. M. F. Soffers, I. M. CM. Rietjens; Free Radical Biology&Medicine 2001 , 31 (7), 869-881 untersuchen die pH-Abhängigkeit der antioxidanten Wirkung von Hydoxyflavonen. Über den gesamten pH-Bereich zeigt Quercetin die höchste Aktivität der untersuchten Strukturen.
Geeignete Antioxidantien sind weiter Verbindungen der Formel Il
Figure imgf000016_0001
wobei R1 bis R10 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus
- H
- OR11
- geradkettigen oder verzweigten C-i- bis C2O-AI kylgruppen,
- geradkettigen oder verzweigten C3- bis C2o-Alkenylgruppen,
- geradkettigen oder verzweigten C-i- bis C-20-Hydroxyalkylgruppen, wobei die Hydroxygruppe an ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom der Kette gebunden sein kann und weiter die Alkylkette auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, und/oder
- C3- bis C-io-Cycloalkylgruppen und/oder C3- bis Ci2- Cycloalkenylgruppen, wobei die Ringe jeweils auch durch -(CH2)n- Gruppen mit n = 1 bis 3 überbrückt sein können, wobei alle OR11 unabhängig voneinander stehen für
- OH
- geradkettige oder verzweigte C-i- bis C2o-Alkyloxygruppen,
- geradkettigen oder verzweigten C3- bis C20- Alkenyloxygruppen,
- geradkettigen oder verzweigten Ci- bis C20- Hydroxyalkoxygruppen, wobei die Hydroxygruppe(n) an ein primäre oder sekundäre Kohlenstoffatome der Kette gebunden sein können und weiter die Alkylkette auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, und/oder
- C3- bis C-io-Cycloalkyloxygruppen und/oder C3- bis C12- Cycloalkenyloxygruppen, wobei die Ringe jeweils auch durch -(CH2)n-Gruppen mit n = 1 bis 3 überbrückt sein können und/oder,
- Mono- und/oder Oligoglycosylreste, mit der Maßgabe, dass mindestens 4 Reste aus R1 bis R7 stehen für OH und dass im Molekül mindestens 2 Paare benachbarter Gruppen -OH vorliegen,
- oder R2, R5 und R6 für OH und die Reste R1, R3, R4 und R7"10 für
H stehen, wie sie in der älteren Deutschen Patentanmeldung DE-A-10244282 beschrieben sind.
Vorteile der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthaltend mindestens ein Antioxidans sind dabei neben den oben genannten Vorteilen insbesondere die antioxidante Wirkung und die gute Haut- und Haarverträglichkeit. Zusätzlich sind bevorzugte der hier beschriebenen Verbindungen farblos oder nur schwach gefärbt und führen so nicht oder nur in geringer Weise zu Verfärbungen der Zubereitungen. Von Vorteil ist insbesondere das besondere Wirkprofil der Verbindungen nach Formel I1 welches sich im DPPH-Assay in einer hohen Kapazität Radikale zu fangen (EC50), einer zeitverzögerten Wirkung (TECSO > 120 min) und damit einer mittleren bis hohen antiradikalischen Effizienz (AE) äußert. Zudem vereinigen die Verbindungen nach Formel I im Molekül antioxidative Eigenschaften mit UV-Absorption im UV-A- und/oder -B-Bereich. Bevorzugt sind daher auch Zubereitungen enthaltend zumindest eine Verbindung der Formel II, die dadurch gekennzeichnet ist, dass mindestens zwei benachbarte Reste der Reste R1 bis R4 stehen für OH und mindestens zwei benachbarte Reste der Reste R5 bis R7 stehen für OH. Insbesondere bevorzugte Zubereitungen enthalten zumindest eine Verbindung der Formel II, die dadurch gekennzeichnet ist, dass mindestens drei benachbarte Reste der Reste R1 bis R4 stehen für OH, wobei vorzugsweise die Reste R1 bis R3 für OH stehen. Es wird vermutet, dass bevorzugte Verbindungen der Formel I auch als Enzymhemmer wirken. Sie hemmen vermutlich Proteinkinasen, Elastase, Aldosereduktase sowie Hyaluronidase, und ermöglichen daher, die Unversehrtheit der Grundsubstanz vaskulärer Hüllen aufrecht zu erhalten. Ferner hemmen sie vermutlich nicht spezifisch Katechol-O- methyltransferase, wodurch die Menge der verfügbaren Katecholamine und dadurch die Gefäßfestigkeit erhöht wird. Weiter hemmen sie vermutlich die AMP-Phosphodiesterase, wodurch die Substanzen ein Potential zur Hemmung der Thrombozytenaggregation aufweisen.
Aufgrund dieser Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Zubereitungen allgemein zur Immunprotektion und zum Schutz der DNA und RNA. Insbesondere eignen sich die Zubereitungen dabei zum Schutz von DNA und RNA vor oxidativen Angriffen, vor Radikalen und vor Schädigung durch Strahlung, insbesondere UV-Strahlung. Ein weiterer
Vorteil der erfindungsgemäßen Zubereitungen ist der Zellschutz, insbesondere der Schutz von Langerhans-Zellen vor Schäden durch die oben genannten Einflüsse. Alle diese Verwendungen bzw. die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung entsprechend einsetzbarer Zubereitungen sind ausdrücklich auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung,,
Erfindungsgemäß insbesondere bevorzugte Zubereitungen enthalten neben den Verbindungen der Formel lauch UV-Filter.
Bei Einsatz der als UV-A-Filter insbesondere bevorzugten Dibenzoylmethanderivate in Kombination mit den Verbindungen der Formel I ergibt sich ein zusätzlicher Vorteil: Die UV-empfindlichen Dibenzoylmethanderivate werden durch die Anwesenheit der Verbindungen der Formel I zusätzlich stabilisiert. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung der Verbindungen gemäß Formel I zur Stabilisierung von Dibenzoylmethanderivaten in Zubereitungen.
Prinzipiell kommen alle UV-Filter für eine Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel In Frage. Besonders bevorzugt sind solche UV-Filter, deren physiologische Unbedenklichkeit bereits nachgewiesen ist. Sowohl für UVA wie auch UVB-Filter gibt es viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, z.B.
Benzylidenkampferderivate wie 3-(4'-Methylbenzy!iden)-dl-kampfer (z.B.
Eusolex® 6300), 3-Benzylidenkampfer (z.B. Mexoryl® SD), Polymere von N-{(2 und 4)-[(2-oxobom-3-yliden)methyl]benzyl}-acrylamid (z.B. Mexoryl® SW), N,N,N-Trimethyl-4-(2-oxobom-3-ylidenmethyl)anilinium methylsulfat (z.B. Mexoryl® SK) oder (2-Oxoborn-3-yliden)toluoI-4-sulfonsäure (z.B. Mexoryl® SL),
Benzoyl- oder Dibenzoylmethane wie 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4- methoxyphenyl)propan-1 ,3-dion (z.B. Eusolex® 9020) oder 4- Isopropyldibenzoylmethan (z.B. Eusolex® 8020),
Benzophenone wie 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon (z.B. Eusolex® 4360) oder 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonsäure und ihr Natriumsalz (z.B. Uvinul® MS-40),
Methoxyzimtsäureester wie Methoxyzimtsäureoctylester (z.B. Eusolex®
2292), 4-Methoxyzimtsäureisopentylester, z.B. als Gemisch der Isomere (z.B. Neo Heliopan® E 1000),
Salicylatderivate wie 2-Ethylhexylsalicylat (z.B. Eusolex® OS), A- Isopropylbenzylsalicylat (z.B. Megasol®) oder 3,3,5-
Trimethylcyclohexylsalicylat (z.B. Eusolex® HMS),
4-Aminobenzoesäure und Derivate wie 4-Aminobenzoesäure, 4- (Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester (z.B. Eusolex® 6007), ethoxylierter 4-Aminobenzoesäureethylester (z.B. Uvinul® P25),
Phenylbenzimidazolsulfonsäuren, wie 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsalze (z.B. Eusolex® 232), 2,2-(1 ,4-Phenylen)-bisbenzimidazol-4,6-disulfonsäure bzw. deren Salze (z.B. Neoheliopan® AP) oder 2,2-(1 ,4-Phenylen)-bisbenzimidazol-6- sulfonsäure; und weitere Substanzen wie
- 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester (z.B. Eusolex® OCR),
- a.SXI ^-PhenylendimethylenJ-bis-CZJ-dimethyl^-oxobicyclo-p^.ilhept- 1-ylmethansulfonsäure sowie ihre Salze (z.B. Mexoryl® SX) und
- 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethylhexyl-1 '-oxi)-1 ,3,5-triazin ( z.B. Uvinul® T 150)
- 2-(4-Diethylamino-2-hydroxy-benzoyl)-benzoesäure hexylester (z.B. Uvinul®UVA Plus, Fa. BASF).
Die in der Liste aufgeführten Verbindungen sind nur als Beispiele aufzufassen. Selbstverständlich können auch andere UV-Filter verwendet werden.
Diese organischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 - 8 %, in kosmetische Formulierungen eingearbeitet.
Weitere geeignete organische UV-Filter sind z.B. - 2-(2H-Benzotriazol-2-yl)-4-methyl-6-(2-methyl-3-(1 ,3,3,3-tetramethyM-
(trimethylsilyloxy)disiloxanyl)propyl)phenol (z.B. Silatrizole®),
- 4,4'-[(6-[4-((1 ,1-Dimethylethyl)aminocarbonyl)phenylamino]-1 ,3,5- triazin-2,4-diyl)diimino]bis(benzoesäure-2-ethylhexylester) (z.B.
Uvasorb® HEB), - α-(Trimethylsilyl)-ω-[trimethylsilyl)oxy]poly[oxy(dimethyl [und ca. 6% methyl[2-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl]vinyl]phenoxy]-1-methylenethyl] und ca. 1 ,5 % methyl[3-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl)vinyl)phenoxy)- propenyl) und 0,1 bis 0,4% (methylhydrogenjsilylenj] (n « 60) (CAS-Nr.
207 574-74-1 ) - 2,2'-Methylen-bis-(6-(2H-benzotriazol-2-yl)-4-(1 ,1 ,3,3-tetramethyl- butyl)phenol) (CAS-Nr. 103 597-45-1 )
- 2,2'-(1 ,4-Phenylen)bis-(1 H-benzimidazol-4,6-disulfonsäure,
Mononatriumsalz) (CAS-Nr. 180 898-37-7) und
- 2,4-bis-{[4-(2-Ethyl-hexyloxy)-2-hydroxyl]-phenyl}-6-(4-methoxyphenyl)- 1 ,3,5-triazin (CAS-Nr. 103 597-45-, 187 393-00-6). - 4,4'-[(6-[4-((1 ,1 -Dimethylethyl)aminocarbonyl)phenylamino]-1 ,3,5-triazin- 2,4-diyl)diimino]bis(benzoesäurΘ-2-θthylhθxylθster) (z.B. Uvasorb® HEB),
Weitere geeignete UV-Filter sind auch Methoxyflavone ensprechend der älteren Deutschen Patentanmeldung DE 10232595.2.
Organische UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 - 15 %, in kosmetische Formulierungen eingearbeitet.
Als anorganische UV-Filter sind solche aus der Gruppe der Titandioxide wie z.B. gecoatetes Titandioxid (z.B. Eusolex® T-2000, Eusolex®T-AQUA, Eusolex® T-AVO, Eusolex® T-Oleo), Zinkoxide (z.B. Sachtotec®), Eisenoxide oder auch Ceroxide denkbar. Diese anorganischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 2 - 10 %, in kosmetische Zubereitungen eingearbeitet.
Bevorzugte Verbindungen mit UV-filtemden Eigenschaften sind 3-(4'~ Methylbenzyliden)-dl-kampfer, 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxy-phenyl)- pro-pan-1 ,3-dion, 4-lsopropyldibenzoylmethan, 2-Hydroxy-4-methoxy- benzophenon, Methoxyzimtsäureoctylester, 3,3,5-Trimethyl-cyclo-hexyl- sali-cylat, 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-ethyl-hexylester, 2-Cyano-3,3- di-phenyl-acrylsäure-2-ethylhexylester, 2-Phenyl-benzimidazol-5-sulfon- säure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanol-aminsalze.
Durch Kombination von einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I mit weiteren UV-Filtern kann die Schutzwirkung gegen schädliche Einwirkungen der UV-Strahlung optimiert werden.
Optimierte Zusammensetzungen können beispielsweise die Kombination der organischen UV-Filter 4'-Methoxy-6-hydroxyflavon mit 1-(4-tert- Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1 ,3-dion und 3-(4'-
Methylbenzyliden)-dl-kampfer enthalten. Mit dieser Kombination ergibt sich ein Breitbandschutz, der durch Zusatz von anorganischen UV-Filtern, wie Titandioxid-Mikropartikeln noch ergänzt werden kann. Alle genannten UV-Filter können auch in verkapselter Form eingesetzt werden. Insbesondere ist es von Vorteil organische UV-Filter in verkapselter Form einzusetzen. Im Einzelnen ergeben sich die folgenden Vorteile: - Die Hydrophilie der Kapselwand kann unabhängig von der Löslichkeit des UV-Filters eingestellt werden. So können beispielsweise auch hydrophobe UV-Filter in rein wässrige Zubereitungen eingearbeitet werden. Zudem wird der häufig als unangenehm empfundene ölige Eindruck beim Auftragen der hydrophobe UV-Filter enthaltenden Zubereitung unterbunden.
- Bestimmte UV-Filter, insbesondere Dibenzoylmethanderivate, zeigen in kosmetischen Zubereitungen nur eine verminderte Photostabilität. Durch Verkapselung dieser Filter oder von Verbindungen, die die Photostabilität dieser Filter beeinträchtigen, wie beispielsweise Zimtsäurederivate, kann die Photostabilität der gesamten Zubereitung erhöht werden.
- In der Literatur wird immer wieder die Hautpenetration durch organische UV-Filter und das damit verbundene Reizpotential beim direkten Auftragen auf die menschliche Haut diskutiert. Durch die hier . vorgeschlagene Verkapselung der entsprechenden Substanzen wird dieser Effekt unterbunden.
- Allgemein können durch Verkapselung einzelner UV-Filter oder anderer Inhaltstoffe Zubereitungsprobleme, die durch Wechselwirkung einzelner Zubereitungsbestandteile untereinander entstehen, wie Kristallisationsvorgänge, Ausfällungen und Agglomeratbildung vermieden werden, da die Wechselwirkung unterbunden wird.
Daher ist es erfindungsgemäß bevorzugt, wenn ein oder mehrere der oben genannten UV-Filter in verkapselter Form vorliegen. Vorteilhaft ist es dabei, wenn die Kapseln so klein sind, dass sie mit dem bloßen Auge nicht beobachtet werden können. Zur Erzielung der o.g. Effekte ist es weiterhin erforderlich, dass die Kapseln hinreichend stabil sind und den verkapselten Wirkstoff (UV-Filter) nicht oder nur in geringem Umfang an die Umgebung abgeben.
Geeignete Kapseln können Wände aus anorganischen oder organischen
Polymeren aufweisen. Beispielsweise wird in US 6,242,099 B1 die Herstellung geeigneter Kapseln mit Wänden aus Chitin, Chitin-Derivaten oder polyhydroxylierten Polyaminen beschrieben. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt einzusetzende Kapseln weisen Wände auf, die durch einen SolGel-Prozeß, wie er in den Anmeldungen WO 00/09652, WO 00/72806 und WO 00/71084 beschrieben ist, erhalten werden können.
Bevorzugt sind hier wiederum Kapseln, deren Wände aus Kieselgel (Silica; Undefiniertes Silicium-oxid-hydroxid) aufgebaut sind. Die Herstellung entsprechender Kapseln ist dem Fachmann beispielsweise aus den zitierten Patentanmeldungen bekannt, deren Inhalt ausdrücklich auch zum Gegenstand der vorliegenden Anmeldung gehört.
Dabei sind die Kapseln in erfindungsgemäßen Zubereitungen vorzugsweise in solchen Mengen enthalten, die gewährleisten, dass die verkapselten UV-Filter in den oben angegebenen Mengen in der Zubereitung vorliegen.
Bei den haarschonenden oder haarpflegenden Wirkstoffen kann es sich prinzipiell um alle den Fachmann bekannten Wirkstoffe handeln.
Besonders bevorzugte Wirkstoffe sind in einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung Pyrimidincarbonsäuren und/oder Aryloxime.
Pyrimidincarbonsäuren kommen in halophilen Mikroorganismen vor und spielen bei der Osmoregulation dieser Organismen eine Rolle (E. A. Galinski et al., Eur. J. Biochem., 149 (1985) Seite 135-139). Dabei sind unter den Pyrimidincarbonsäuren insbesondere Ectoin ((S)-1 ,4,5,6- Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure) und Hydroxyectoin ((S1S)- 1 ,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure und deren Derivate zu nennen. Diese Verbindungen stabilisieren Enzyme und andere Biomoleküle in wässrigen Lösungen und organischen Lösungsmitteln.
Weiter stabilisieren sie insbesondere Enzyme gegen denaturierende Bedingungen, wie Salze, extreme pH-Werte, Tenside, Harnstoff, Guanidiniumchlorid und andere Verbindungen. Dabei wird vorzugsweise eine Pyrimidincarbonsäure gemäß der unten stehenden Formel eingesetzt,
Figure imgf000024_0001
worin R1 ein Rest H oder d-8-Alkyl, R2 ein Rest H oder C1-4-Alkyl und R3, R4, R5 sowie R6 jeweils unabhängig voneinander ein Rest aus der Gruppe
H, OH, NH2 und C1-4-Alkyl sind. Bevorzugt werden Pyrimidincarbonsäuren eingesetzt, bei denen R2 eine Methyl- oder eine Ethylgruppe ist und R1 bzw. R5 und R6 H sind. Insbesondere bevorzugt werden die Pyrimidincarbonsäuren Ectoin ((S)-1 ,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidin-carbon- säure) und Hydroxyectoin ((S1 S)- 1 ,4,5 ,6-Tetrahyd ro-5-hydroxy-2-methyl-4- pyrimidin-carbonsäure) eingesetzt. Dabei enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen derartige Pyrimidincarbonsäuren vorzugsweise in Mengen bis zu 15 Gew.-%. Vorzugsweise werden die Pyrimidincarbonsäuren dabei in Verhältnissen von 100:1 bis 1 :100 zu den Verbin- düngen der Formel I eingesetzt, wobei Verhältnisse im Bereich 1 :10 bis
10:1 besonders bevorzugt sind.
Unter den Aryloximen wird vorzugsweise 2-Hydroxy-5- methyllaurophenonoxim, welches auch als HMLO, LPO oder F5 bezeichnet wird, eingesetzt. Seine Eignung zum Einsatz in kosmetischen
Mitteln ist beispielsweise aus der Deutschen Offenlegungsschrift DE-A- 41 16 123 bekannt. Zubereitungen, die 2~Hydroxy-5~methyllauro- phenonoxim enthalten, sind demnach zur Behandlung von Hauterkrankungen, die mit Entzündungen einhergehen, geeignet. Es ist bekannt, dass derartige Zubereitungen z.B. zur Therapie der Psioriasis, unterschiedlicher Ekzemformen, irritativer und toxischer Dermatitis, UV-Dermatitis sowie weiterer allergischer und/oder entzündlicher Erkrankungen der Haut und der Hautanhangsgebilde verwendet werden können. Erfindungsgemäße Zubereitungen, die neben der Verbindung der Formel I zusätzlich eine Aryloxim, vorzugsweise 2-Hydroxy-5- methyllaurophenonoxim enthalten, zeigen überraschende anti- inflammatorischθ Eignung. Dabei enthalten die Zubereitungen vorzugsweise 0,01 bis 10 Gew.-% des Aryloxims, wobei es insbesondere bevorzugt ist, wenn die Zubereitung 0,05 bis 5 Gew-% Aryloxim enthält.
Alle Verbindungen oder Komponenten, die in den Zubereitungen verwendet werden können, sind entweder bekannt und käuflich erwerbbar oder können nach bekannten Verfahren synthetisiert werden. Die Herstellung der neuen Verbindungen nach Formel I wird weiter unten beschrieben.
Die eine oder die mehreren Verbindungen der Formel I können in der üblichen Weise in kosmetische oder dermatologische Zubereitungen eingearbeitet werden. Geeignet sind Zubereitungen für eine äußerliche Anwendung, beispielsweise als Creme, Lotion, Gel, oder als Lösung, die auf die Haut aufgesprüht werden kann. Für eine innerliche Anwendung sind Darreichungsformeln wie Kapseln, Dragees, Pulver, Tabletten- Lösungen oder Lösungen geeignet.
Als Anwendungsform der erfindungsgemäßen Zubereitungen seien z.B. genannt: Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, PIT-Emulsionen, Pasten,
Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder, Seifen, tensidhaltige Reinigungspräparate, Öle, Aerosole und Sprays. Weitere Anwendungsformen sind z.B. Sticks, Shampoos und Duschbäder. Der Zubereitung können beliebige übliche Trägerstoffe, Hilfsstoffe und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
Vorzuziehende Hilfsstoffe stammen aus der Gruppe der Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Stabilisatoren, Lösungsvermittler, Vitamine, Färbemittel, Geruchsverbesserer.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe. Puder und Sprays können die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamid-Pulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, Propan/Butan oder Dimethylether, enthalten.
Lösungen und Emulsionen können die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Ethanol, Iso- propanol, Ethylcarbonat, Ethlyacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1 ,3-Butylglykol, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl,
Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glycerinfett- säureester, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Suspensionen können die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Ethanol oder Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitester und Polyoxyethylensorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummeta- hydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Seifen können die üblichen Trägerstoffe wie Alkalisalze von Fettsäuren, Salze von Fettsäurehalbestern, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate, Lanolin, Fettalkohol, Pflanzenöle, Pflanzenextrakte, Glycerin, Zucker oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Tensidhaltige Reinigungsprodukte können die üblichen Trägerstoffe wie Salze von Fettalkoholsulfaten, Fettalkoholethersulfaten, Sulfobernstein- säurehalbestem, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate, Imidazolinium- derivate, Methyltaurate, Sarkosinate, Fettsäureamidethersulfate, Alkyl- amidobetaine, Fettalkohole, Fettsäureglyceride, Fettsäurediethanolamide, pflanzliche und synthetische Öle, Lanolinderivate, ethoxylierte Glycerin- fettsäureester oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Gesichts- und Körperöle können die üblichen Trägerstoffe wie synthetische Öle wie Fettsäureester, Fettalkohole, Silikonöle, natürliche Öle wie Pflanzenöle und ölige Pflanzenauszüge, Paraffinöle, Lanolinöle oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Weitere typische kosmetische Anwendungsformen sind auch Lippenstifte, Lippenpflegestifte, Mascara, Eyeliner, Lidschatten, Rouge, Puder-,
Emulsions- und Wachs-Make up sowie Sonnenschutz-, Prä-Sun- und After-Sun-Präparate.
Zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Zubereitungsformen gehören insbesondere Emulsionen.
Erfindungsgemäße Emulsionen sind vorteilhaft und enthalten z. B. die genannten Fette, Öle, Wachse und anderen Fettkörper, sowie Wasser und einen Emulgator, wie er üblicherweise für einen solchen Typ der Zubereitung verwendet wird.
Die Lipidphase kann vorteilhaft gewählt werden aus folgender Substanzgruppe:
- Mineralöle, Mineralwachse
- Öle, wie Triglyceride der Caprin- oder der Caprylsäure, ferner natürliche Öle wie z. B. Rizinusöl;
- Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fettkörper, vorzugsweise Ester von Fettsäuren mit Alkoholen niedriger C-Zahl, z.B. mit Isopropanol, Propylenglykol oder Glycerin, oder Ester von Fett-
Ikoholen mit Alkansäuren niedriger C-Zahl oder mit Fettsäuren;
- Silikonöle wie Dimethylpolysiloxane, Diethylpolysiloxane, Diphenylpolysiloxane sowie Mischformen daraus.
Die Ölphase der Emulsionen, Oleogele bzw. Hydrodispersionen oder
Lipodispersionen im Sinne der vorliegenden Erfindung wird vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Ester aus gesättigtem und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen, aus der Gruppe der Ester aus aromatischen Carbon- säure und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen. Solche Esteröle können dann vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Isopropyloleat, n-Butylstearat, n-Hexyllaurat, n-Decyloleat, Isooctylstearat, Isononyl- stearat, Isononylisononanoat, 2-Ethylhexylpalmitat, 2-Ethylhexyllaurat, 2-Hexaldecylstearat, 2-Octyldodecylpalmitat, Oleyloleat, Oleylerucat, Eru- cyloleat, Erucylerucat sowie synthetische, halbsynthetische und natürliche Gemische solcher Ester, z. B. Jojobaöl.
Femer kann die Ölphase vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der verzweigten und unverzweigten Kohlenwasserstoffe und -wachse, der Silikonöle, der Dialkylether, der Gruppe der gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkohole, sowie der Fettsäuretriglyceride, namentlich der Triglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen. Die Fettsäuretriglyceride können beispielsweise vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der synthetischen, halbsynthetischen und natürlichen Öle, z. B. Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnussöl, Rapsöl, Mandelöl, Palmöl, Kokosöl,
Palmkernöl und dergleichen mehr.
Auch beliebige Abmischungen solcher Öl- und Wachskomponenten sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung einzusetzen. Es kann auch gegebenenfalls vorteilhaft sein, Wachse, beispielsweise Cetylpalmitat, als alleinige Lipidkomponente der Ölphase einzusetzen.
Vorteilhaft wird die Ölphase gewählt aus der Gruppe 2-Ethylhexyl- isostearat, Octyldodecanol, Isotridecylisononanoat, Isoeicosan, 2-Ethyl- hexylcocoat, Ci2-i5-Alkylbenzoat, Capryl-Caprinsäure-triglycerid, Dicap- rylether.
Besonders vorteilhaft sind Mischungen aus Ci2-i5-Alkylbenzoat und 2-EthylhexyIisostearat, Mischungen aus C-|2-i5-Alkylbenzoat und Isotride- cylisononanoat sowie Mischungen aus C-i2-i5-Alkylbenzoat, 2-Ethylhexyl- isostearat und Isotridecylisononanoat. Von den Kohlenwasserstoffen sind Paraffinöl, Squalan und Squalen vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwenden.
Vorteilhaft kann auch die Ölphase ferner einen Gehalt an cyclischen oder linearan Silikonölen aufweisen oder vollständig aus solchen Ölen bestehen, wobei allerdings bevorzugt wird, außer dem Silikonöl oder den Silikonölen einen zusätzlichen Gehalt an anderen Ölphasenkomponenten zu verwenden.
Vorteilhaft wird Cyclomethicon (Octamethylcyclotetrasiloxan) als erfindungsgemäß zu verwendendes Silikonöl eingesetzt. Aber auch andere Silikonöle sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwenden, beispielsweise Hexamethylcyclotrisiloxan, Polydimethylsiloxan, Poly(methylphenylsiloxan).
Besonders vorteilhaft sind ferner Mischungen aus Cyclomethicon und Iso- tridecylisononanoat, aus Cyclomethicon und 2-Ethylhexylisostearat.
Die wässrige Phase der erfindungsgemäßen Zubereitungen enthält gegebenenfalls vorteilhaft Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonoethyl- oder -monobutylether, Propylenglykolmonomethyl, -monoethyl- oder -monobutylether, Diethylen- glykolmonomethyl- oder -monoethylether und analoge Produkte, ferner
Alkohole niedriger C-Zahl, z. B. Ethanol, Isopropanol, 1 ,2-Propandiof, Glycerin sowie insbesondere ein oder mehrere Verdickungsmittel, welches oder welche vorteilhaft gewählt werden können aus der Gruppe Siliciumdioxid, Aluminiumsilikate, Polysaccharide bzw. deren Derivate, z.B. Hyaluronsäure, Xanthangummi, Hydroxypropylmethylcellulose, besonders vorteilhaft aus der Gruppe der Polyacrylate, bevorzugt ein Polyacrylat aus der Gruppe der sogenannten Carbopole, beispielsweise Carbopole der Typen 980, 981 , 1382, 2984, 5984, jeweils einzeln oder in Kombination. Insbθsondere werden Gemisch der vorstehend genannten Lösemittel verwendet. Bei alkoholischen Lösemitteln kann Wasser ein weiterer Bestandteil sein.
Erfindungsgemäße Emulsionen sind vorteilhaft und enthalten z. B. die genannten Fette, Öle, Wachse und anderen Fettkörper, sowie Wasser und einen Emulgator, wie er üblicherweise für einen solchen Typ der Formu- ierung verwendet wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen hydrophile Tenside.
Die hydrophilen Tenside werden bevorzugt gewählt aus der Gruppe der Alkylglucoside, der Acyllactylate, der Betaine sowie der Cocoampho- acetate.
Die Alkylglucoside werden ihrerseits vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Alkylglucoside, welche sich durch die Strukturformel
Figure imgf000030_0001
auszeichnen, wobei R einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 4 bis 24 Kohlenstoffatomen darstellt und wobei DP einen mittleren Glucosylierungsgrad von bis zu 2 bedeutet.
Der Wert DP repräsentiert den Glucosidierungsgrad der erfindungsgemäß verwendeten Alkylglucoside und ist definiert als
Figure imgf000031_0001
100 100 100 100
Dabei stellen pi, P2, P3 ... bzw. pi den Anteil der einfach, zweifach dreifach
... i-fach glucosylierten Produkte in Gewichtsprozenten dar. Erfindungs- emäß vorteilhaft werden Produkte mit Glucosylierungsgraden von 1-2, insbesondere vorteilhaft von 1 , 1 bis 1 ,5, ganz besonders vorteilhaft von 1 ,2-1 ,4, insbesondere von 1 ,3 gewählt.
Der Wert DP trägt den Umstände Rechnung, dass Alkylglucoside herstellungsedingt in der Regel Gemische aus Mono- und Oligoglucosiden darstellen. Erfindungsgemäß vorteilhaft ist ein relativ hoher Gehalt an Monoglucosiden, typischerweise in der Größenordnung von 40- 70 Gew.-%.
Erfindungsgemäß besonders vorteilhaft verwendete Alkylglylcoside werden gewählt aus der Gruppe Octylglucopyranosid, Nonylglucopyranosid, Decyl- glucopyranosid, Undecylglucopyranosid, Dodecylglucopyranosid, Tetra- decylglucopyranosid und Hexadecylglucopyranosid.
Es ist ebenfalls von Vorteil, natürliche oder synthetische Roh- und Hilfs- stoffe bzw. Gemische einzusetzen, welche sich durch einen wirksamen Gehalt an den erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffen auszeichnen, beispielsweise Plantaren® 1200 (Henkel KGaA), Oramix® NS 10 (Seppic).
Die Acyllactylate werden ihrerseits vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der
Substanzen, welche sich durch die Strukturformel
Figure imgf000031_0002
M®
auszeichnen, wobei R1 einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet und M+ aus der Gruppe der Alkali- ionen sowie der Gruppe der mit einer oder mehreren Alkyl- und/oder mit einer oder mehreren Hydroxyalkylresten substituierten Ammoniumionen gewählt wird bzw. dem halben Äquivalent eines Erdalkalions entspricht.
Vorteilhaft ist beispielsweise Natriumisostearyllactylat, beispielsweise das
Produkt Pathionic® ISL von der Gesellschaft American Inhaltsstoffs Company.
Die Betaine werden vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Substanzen, welche sich durch die Strukturformel
Figure imgf000032_0001
auszeichnen, wobei R2 einen verzweigten oder unverzeigten Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Insbesondere vorteilhaft bedeutet R2 einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen.
Vorteilhaft ist beispielsweise Capramidopropylbetain, beispielsweise das
Produkt Tego® Betain 810 von der Gesellschaft Th. Goldschmidt AG.
Als erfindungsgemäß vorteilhaftes Cocoamphoacetat wird beispielsweise Natriumcocoamphoacetat gewählt, wie es unter der Bezeichnung Miranol® Ultra C32 von der Gesellschaft Miranol Chemical Corp. erhältlich ist.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind vorteilhaft dadurch gekennzeichnet, dass das oder die hydrophilen Tenside in Konzentrationen von 0,01-20 Gew.-% bevorzugt 0,05-10 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1-5 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt oder vorliegen. Zu Anwendung werden die erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen in der für Kosmetika üblichen Weise aufdie Haut und/oder die Haare in ausreichender Menge aufgebracht.
Erfindungsgemäße kosmetische und dermatologische Zubereitungen können in verschiedenen Formen vorliegen. So können sie z. B. eine Lösung, eine wasserfreie Zubereitung, eine Emulsion oder Mikroemulsion vom Typ Wasser-in-ÖI (W/O) oder vom Typ Öl-in-Wasser (O/W), eine multiple Emulsion, beispielsweise vom Typ Waser-in-ÖI-in-Wasser (W/O/W), ein Gel, einen festen Stift, eine Salbe oder auch ein Aerosol darstellen. Es ist auch vorteilhaft, Ectoine in verkapselter Form darzureichen, z. B. in Kollagenmatrices und anderen üblichen Verkapselungsmaterialien, z. B. als Celluloseverkapselungen, in Gelatine, Wachsmatrices oder liposomal verkapselt. Insbesondere Wachsmatrices wie sie in der DE-OS 43 08 282 beschrieben werden, haben sich als günstig herausgestellt. Bevorzugt werden Emulsionen. O/W-Emulsinen werden besonders bevorzugt. Emulsionen, W/O-Emulsionen und O/W-Emulsionen sind in üblicher weise erhältlich.
Als Emulgatoren können beispielsweise die bekannten W/O- und O/W-
Emulgatoren verwendet werden. Es ist vorteilhaft, weitere übliche Co- emulgatoren in den erfindungsgemäßen bevorzugten O/W-Emulsionen zu verwenden.
Erfindungsgemäß vorteilhaft werden als Co-Emulgatoren beispielsweise
O/W-Emulgatoren gewählt, vornehmlich aus der Gruppe der Substanzen mit HLB-Werten von 1 1-16, ganz besonders vorteilhaft mit HLB-Werten von 14,5-15,5, sofern die O/W-Emulgatoren gesättigte Reste R und R1 aufweisen. Weisen die O/W-Emulgatoren ungesättigte Reste R und/oder R1 auf, oder liegen Isoalkylderivate vor, so kann der bevorzugte HLB-Wert solcher Emulgatoren auch niedriger oder darüber liegen.
Es ist von Vorteil, die Fettalkoholethoxylate aus der Gruppe der ethoxyl- ierten Stearylalkhole, Cetylalkohole, Cetylstearylalkohole (Cetearylalko- hole) zu wählen. Insbesondere bevorzugt sind: Polyethylen- glycol(13)stearylether (Steareth-13), Polyethylenglycol(14)stearylether (Steareth-14), Polyethylenglycol(15)stearylether (Steareth-15),
Polyethylenglycol(16)stθarylether (Steareth-16), Polyethylenglycol(17)- stearylether (Steareth-17),Polyθthylenglycol(18)stearylether (Steareth-18), Polyethylenglycol(19)stearylether (Steareth-19), Polyethylenglycol(20)- stearylether (Steareth-20), Polyethylenglycol(12)isostearylether
(lsosteareth-12), Polyethylenglycol(13)isostearylether (lsosteareth-13), Polyethylenglycol(14)isostearylether (lsosteareth-14), Polyethylen- glycol(15)isostearylether (lsosteareth-15), Polyethylenglycol(16)- isostearylether (lsosteareth-16), Polyethylenglycol(17)isostearylether (lsosteareth-17), Polyethylenglycol(18)isostearylether (lsosteareth-18),
Polyethylenglycol(19)isostearylether (lsosteareth-19), Polyethylen- glycol(20)isostearylether (lsosteareth-20), Polyethylenglycol(13)cetylether (Ceteth-13), Polyethylenglycol(14)cetylether (Ceteth-14), Polyethylen- glycol(15)cetylether (Ceteth-15), Polyethylenglycol(16)cetylether (Ceteth- 16), Polyethylenglycol(17)cetylether (Ceteth-17), Polyethylenglycol(18)- cetylether (Ceteth-18), Polyethylenglycol(19)cetylether (Ceteth-19), Polyethylen-glycol(20)cetylether (Ceteth-20), Polyethylen- glycol(13)isocetylether (lsoceteth-13), Polyethylenglycol(14)isocetylether (lsoceteth-14), Polyethylenglycol(15)isocetylether (lsoceteth-15), Polyethylenglycol(16)isocetylether (lsoceteth-16), Polyethylenglycol(17)- isocetylether (lsoceteth-17), Polyethylenglycol(18)isocetylether (Isoceteth- 18), Polyethylenglycol(19)isocetylether (lsoceteth-19), Polyethylen- glycol(20)isocetylether (lsoceteth-20), Polyethylenglycol(12)oleylether (Oleth-12), Polyethylenglycol(13)oleylether (Oleth-13), Polyethylen- glycol(14)oleylether (Oleth-14), Polyethylenglycol(15)oleylether (Oleth-15),
Polyethylenglycol(12)laurylether (Laureth-12), Polyethylenglycol(12)- isolaurylether (lsolaureth-12), Polyethylenglycol(13)cetylstearylether (Ceteareth-13), Polyethylenglycol(14)cetylstearylether (Ceteareth-14), Polyethylenglycol(15)cetylstearylether (Ceteareth-15), Polyethylen- glycol(16)cetylstearylether (Ceteareth-16), Polyethylenglycol(17)- cetylstearylether (Ceteareth-17), Polyethylenglycol(18)cetylstearylether (Ceteareth-18), Polyethylenglycol(19)cetylstearylether (Ceteareth-19), Polyethylenglycol(20)cetylstearylether (Ceteareth-20).
Es ist ferner von Vorteil, die Fettsäureethoxylate ausfolgender Gruppe zu wählen: Polyethylenglycol(20)stearat, Polyethylenglycol(21 )stearat, Polyethylenglycol(22)stearat, Polyethylenglycol(23)stearat, Polyethylenglycol(24)stearat, Polyethylenglycol(25)stearat, Polyethylenglycol(12)isostearat, Polyethylenglycol(13)isostearat,
Polyethylenglycol(14)isostearat, Polyethylenglycol(15)isostearat, Polyethylenglycol(16)isostearat, Polyethylenglycol(17)isostearat, Polyethylenglycol(18)isostearat, Polyethylenglycol(19)isostearat, Polyethylenglycol(20)isostearat, Polyethylenglycol(21 )isostearat, Polyethylenglycol(22)isostearat, Polyethylenglycol(23)isostearat,
Polyethylenglycol(24)isostearat, Polyethylenglycol(25)isostearat, Polyethylenglycol(12)oleat, Polyethylenglycol(13)oleat, Polyethylenglycol(14)oleat, Polyethylenglycol(15)oleat, Polyethylenglycol(16)oleat, Polyethylenglycol(17)oleat, Polyethylenglycol(18)oleat, Polyethylenglycol(19)oleat,
Polyethylenglycol(20)oleat,
Als ethoxylierte Alkylethercarbonsäure bzw. deren Salz kann vorteilhaft das Natriumlaureth-11-carboxylat verwendet werden. Als Alkylethersulfat kann Natrium Laureth1-4sulfat vorteilhaft verwendet werden. Als ethoxyl- iertes Cholesterinderivat kann vorteilhaft Polyethylenglycol(30)Chole- sterylether verwendet werden. Auch Po!yethylenglycol(25)Sojasterol hat sich bewährt. Als ethoxylierte Triglyceride können vorteilhaft die PoIy- ethylenglycol(60) Evening Primrose Glycerides verwendet werden (Evening Primrose = Nachtkerze).
Weiterhin ist von Vorteil, die Polyethylenglycolglycerinfettsäureester aus der Gruppe Polyethylenglycol(20)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(21)gly- ceryllaurat, Polyethylenglycol(22)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(23)gly- ceryllaurat, Polyethylenglycol(6)glycerylcaprat/cprinat, Polyethylenglycol-
(20)glyceryloleat, Polyethylenglycol(20)glycerylisostearat, Polyethylengly- col(18)glycerylo!eat(cocoat zu wählen.
Es ist ebenfalls günstig, die Sorbitanester aus der Gruppe Polyethylen- glycol(20)sorbitanmonolaurat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonostearat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonoisostearat, Polyethylenglycol(20)sorbi- tanmonopalmitat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonooleat zu wählen.
Als fakultative, dennoch erfindungsgemäß gegebenenfalls vorteilhafte W/O-Emulgatoren können eingesetzt werden:
Fettalkohole mit 8 bis 30 Kohlenstoffatomen, Monoglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbon- säuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atome, Diglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen, Monoglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkohole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen, Diglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter
Alkhole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen, Propylenglycolester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen sowie Sorbitanester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen.
Insbesondere vorteilhafte W/O-Emulgatoren sind Glycerylmonostearat, Glycerylmonoisostearat, Glycerylmonomyristat, Glycerylmonooleat, Diglycerylmonostearat, Diglycerylmonoisostearat, Propylenglycol- monostearat, Propylenglycolmonoisostearat, Propyfenglycolmonocaprylat, Propylenglycolmonolaurat, Sorbitanmonoisostearat, Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonocaprylat, Sorbitanmonoisooleat, Saccharosedistearat, Cetyl- alkohol, Stearylalkohol, Arachidylalkohol, Behenylalkohol, isobehenyl- alkohol, Selachylalkohol, Chimylalkohol, Polyethylenglycol(2)stearylether
(Steareth-2), Glycerylmonolaurat, Glycerylmonocaprinat, Glycerylmono- caprylat
Erfindungsgemäß bevorzugte Zubereitungen eignen sich besonders zum Schutz menschlicher Haut gegen Alterungsprozesse sowie vor oxidativem
Stress, d.h. gegen Schädigungen durch Radikale, wie sie z.B. durch Sonneneinstrahlung, Wärme oder andere Einflüsse erzeugt werden. Dabei liegt sie in verschiedenen, für diese Anwendung üblicherweise verwendeten Darreichungsformen vor. So kann sie insbesondere als Lotion oder Emulsion, wie als Creme oder Milch (O/W, W/O, O/W/O, W/O/W), in Form ölig-alkoholischer, ölig-wässriger oder wässrig- alkoholischer Gele bzw. Lösungen, als feste Stifte vorliegen oder als Aerosol konfektioniert sein.
Die Zubereitung kann kosmetische Adjuvanten enthalten, welche in dieser Art von Zubereitungen üblicherweise verwendet werden, wie z.B.
Verdickungsmittel, weichmachende Mittel, Befeuchtungsmittel, grenzflächenaktive Mittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Mittel gegen Schaumbildung, Parfüms, Wachse, Lanolin, Treibmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente, welche das Mittel selbst oder die Haut färben, und andere in der Kosmetik gewöhnlich verwendete Ingredienzien.
Man kann als Dispersions- bzw. Solubilisierungsmittel ein Öl, Wachs oder sonstigen Fettkörper, einen niedrigen Monoalkohol oder ein niedriges Polyol oder Mischungen davon verwenden. Zu den besonders bevorzugten Monoalkoholen oder Polyolen zählen Ethanol, i-Propanol,
Propylenglykol, Glycerin und Sorbit.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Emulsion, welche als Schutzcreme oder -Milch vorliegt und außer der oder den Verbin- düngen der Formel I beispielsweise Fettalkohole, Fettsäuren, Fettsäureester, insbesondere Triglyceride von Fettsäuren, Lanolin, natürliche und synthetische Öle oder Wachse und Emulgatoren in Anwesenheit von Wasser enthält.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen stellen ölige Lotionen auf Basis von natürlichen oder synthetischen Ölen und Wachsen, Lanolin, Fettsäureestern, insbesondere Triglyceriden von Fettsäuren, oder öligalkoholische Lotionen auf Basis eines Niedrigalkohols, wie Ethanol, oder eines Glycerols, wie Propylenglykol, und/oder eines Polyols, wie Glycerin, und Ölen, Wachsen und Fettsäureestern, wie Triglyceriden von
Fettsäuren, dar. Die erfindungsgemäße Zubereitung kann auch als alkoholisches Gel vorliegen, welches einen oder mehrere Niedrigalkohole oder -polyole, wie Ethanol, Propylenglykol oder Glycerin, und ein Verdickungsmittel, wie Kieselerde umfaßt. Die ölig-alkoholischen Gele enthalten außerdem natürliches oder synthetisches Öl oder Wachs.
Die festen Stifte bestehen aus natürlichen oder synthetischen Wachsen und Ölen, Fettalkoholen, Fettsäuren, Fettsäureestern, Lanolin und anderen Fettkörpern.
Ist eine Zubereitung als Aerosol konfektioniert, verwendet man in der Regel die üblichen Treibmittel, wie Alkane, Fluoralkane und Chlorfluoralkane.
Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind ein Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass mindestens eine Verbindung der Formel I mit Resten wie oben beschrieben mit einem kosmetisch oder dermatologisch oder für Nahrungsmittel geeigneten Träger vermischt wird, und die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung einer Zubereitung.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können dabei mit Hilfe von Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind.
Das Vermischen kann ein Lösen, Emulgieren oder Dispergieren der Verbindung gemäß Formel In dem Träger zur Folge haben.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können dabei beispielsweise nach folgendem Schema erhalten werden:
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
Dabei stehen die Reste R3, R4 und R6 in obigem Schema für die erfindungsgemäßen Reste gemäß oben gegebener Definition oder für erfindungsgemäße Reste in denen die reaktive Funktion, beispielsweise die Hydroxyfunktion, in einer dem Fachmann bekannten Weise blockiert ist.
In einem erfindungsgemäß bevorzugten Verfahren wird ein Alkylester einer Chromen-4-on-carbonsäure mit einem Amin, vorzugsweise einem n- Alkylamine, wie Butylamin, Octylamin oder Dodecylamin, oder einem Diamin, wie vorzugsweise 3-Dimethylaminopropylamin, umgesetzt. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ammonium-Salze kann das resultierende Amin D beispielsweise mit lodmethan umgesetzt werden. Auf diesem Weg können die erfindungsgemäßen Verbindungen in wirtschaftlicher Weise - in wenigen Stufen mit hoher Ausbeute - erhalten werden. Ein entsprechendes Verfahren ist daher ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Der Alkylester der Chromen-4-on-carbonsäure nach Formel B kann dabei durch die Cyclisierung eines entsprechend substituierten o- Hydroxyacetophenones A mit einem geeigneten Ester unter basischen Bedingungen hergestellt werden. Dabei kann die Umsetzung analog zu Kelly, T ; Kim M. H.; J. Org. Chem. 1992, 57, 1593-97 erfolgen. Alternativ werden die freien Hydroxy-Gruppen acyliert, anschließend folgt eine Baker-Venkatamaran-Umlagerung in basischen Bedingungen mit anschließend Ringschluss unter sauren Bedingungen. Entsprechende Umsetzungen, deren Adaption an die hier gewünschten Verbindungen dem Fachmann keinerlei Probleme bereitet, sind aus der Patentanmeldung WO 2002/060889 bekannt.
Durch übliche Umsetzungen an dem Ringsystem oder Derivatisierung der funktionellen Gruppen können weitere Derivate gemäß Formel I erhalten werden. Die dazu notwendigen Reaktionsbedingungen für solche
Reaktionen, wie beispielsweise Oxidationen, Reduktionen, Umesterungen, Veretherungen, findet ein Fachmann für derartige Synthesen problemlos in der allgemein zugänglichen Literatur zu organischen Reaktionen.
Es wurde auch festgestellt, dass Verbindungen der Formel I stabilisierend auf die Zubereitung wirken können. Bei der Verwendung in entsprechenden Produkten bleiben diese daher auch länger stabil und verändern ihr Aussehen nicht. Insbesondere bleibt auch bei längendauernder Anwendung bzw. längerer Lagerung die Wirksamkeit der Inhaltsstoffe, z.B. Vitamine, erhalten. Dies ist unter anderem besonders vorteilhaft bei Zusammensetzungen zum Schutz der Haut gegen die Einwirkung von UV-Strahlen, da diese Kosmetika besonders hohen Belastungen durch die UV-Strahlung ausgesetzt sind.
Die positiven Wirkungen von Verbindungen der Formel I ergeben deren besondere Eignung zur Verwendung in kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen.
Ebenso positiv sind die Eigenschaften von Verbindungen mit der Formel I zu werten für eine Verwendung in Nahrungsmitteln oder als Nahrungs- ergänzungsmitte! oder als „functional food". Die weiteren zu Nahrungsmitteln ausgeführten Erläuterungen gelten sinngemäß auch für Nahrungsergänzungsmittel und für „functional food". Die Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert werden können, umfassen alle Materialien, die für den Verzehr durch Tiere oder für den Verzehr durch Menschen geeignet sind, beispielsweise Vitamine und Provitamine davon, Fette, Mineralien oder Aminosäuren. (Die Nahrungsmittel können fest sein aber auch flüssig, also als Getränk vorliegen). Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind dementsprechend die Verwendung einer Verbindung nach Formel I als Nahrungsmittelzusatz für die human- oder Tierernährung sowie Zubereitungen, die Nahrungsmittel oder Nahrungsergänzungsmittel sind und entsprechende
Träger enthalten.
Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert werden können, sind beispielsweise auch Nahrungsmittel, die aus einer einzigen natürlichen
Quelle stammen, wie z.B. Zucker, ungesüßter Saft, Nektar oder Püree von einer einzigen Pflanzenspezies, wie z.B. ungesüßter Apfelsaft (z.B. auch eine Mischung verschiedener Sorten Apfelsaft), Grapefruitsaft, Orangensaft, Apfelkompott, Aprikosennektar, Tomatensaft, Tomatensoße, Tomatenpüree usw. Weitere Beispiele für Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert werden können, sind Korn oder Getreide einer einzigen Pflanzenspezies und Materialien, die aus derartigen Pflanzenspezies hergestellt werden, wie z.B. Getreidesirup, Roggenmehl, Weizenmehl oder Haferkleie. Auch Mischungen von derartigen Nahrungsmitteln sind geeignet, um nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert zu werden, beispielsweise MultiVitaminpräparate, Mineralstoffmischungen oder gezuckerter Saft. Als weitere Beispiele für Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert werden können, seien Nahrungsmittelzubereitungen, beispielsweise zubereitete Cerealien, Gebäck, Mischgetränke, speziell für Kinder zubereitete Nahrungsmittel, wie Joghurt, Diätnahrungsmittel, kalorienarme Nahrungsmittel oder Tierfutter, genannt. Die Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert werden können, umfassen somit alle genießbaren Kombinationen von Kohlehydraten, Lipiden, Proteinen, anorganischen Elementen, Spurenelementen, Vitaminen, Wasser oder aktiven Metaboliten von Pflanzen und Tieren.
Die Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert werden können, werden vorzugsweise oral angewendet, z.B. in Form von Speisen, Pillen, Tabletten, Kapseln, Pulver, Sirup, Lösungen oder Suspensionen.
Die mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereicherten erfindungsgemäßen Nahrungsmittel können mit Hilfe von Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind.
Durch ihre Wirkung eignen sich Verbindungen der Formel I auch als Arzneimittelinhaltsstoff. Verbindungen der Formel I können beispielsweise zur vorbeugenden Behandlungen von Entzündungen und Allergien der Haut sowie in bestimmten Fällen zur Verhütung bestimmter Krebsarten verwendet werden. Insbesondere eignen sich Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungen, Allergien und Irritationen, insbesondere der Haut. Femer können Arzneimittel hergestellt werden in einer Wirkung als Venentonikum, als Hemmstoff für Cuperose, als Hemmstoff chemischer, physikalischer oder aktinischer Erytheme, als Mittel zur Behandlung empfindlicher Haut, als
Dekongestionsmittel, als Entwässerungsmittel, als Mittel zum Schlankmachen, als Antifaltenmittel, als Stimulatoren der Synthese von Komponenten der extrazellulären Matrix, als stärkendes Mittel zur Verbesserung der Hautelastizität und als Ansäuerungsmittel. Weiter zeigen in diesem Zusammenhang bevorzugte Verbindungen der Formel I antiallergische und anti-inflammatorische und antiirritative Wirkungen. Sie eignen sich daher zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Entzündungen oder allergischen Reaktionen. Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert. Die Erfindung ist im gesamten beanspruchten Bereich ausführbar und nicht auf die hier genannten Beispiele beschränkt.
Beispiele
Beispiel 1: Ethyl-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylat Natrium (1.49 g, 65 mmol) wird in absolutem Ethanol gelöst (100 ml). Dietliyloxalat (5.12 g, 35 mmol) und 2-Hydroxyacetophenon (2.04 g, 15 mmol) werden in absolutem Ethanol (10 ml) gelöst und zu der Natriumethanolatlösung zugegeben. Die Lösung wird Ih unter Rückfluss gerührt. Mit konzentriertem HCl wird angesäuert. Der weiße Niederschlag wird abfiltriert und die gelbe Lösung aufkonzentriert. Nach Extraktion mit Ethylacetat und Trocknen über Na2SO4 wird ein gelber Feststoff erhalten. Umkristallisation aus Methanol/Diisopropylether (4:1) liefert weiße Nadeln (3.20 g, 14.6 mmol, 98 %).
MP: 63 0C; IR (KBr): v (cm"1) = 3447, 3067, 2985, 2938, 1734, 1647, 1466, 758; 1H- NMR (600 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3 H, CH3), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2 H, CH2), 7.11 (s, 1 H, H-3), 7.44 (ddd, J = 1.2 Hz, 7.1 Hz, 8.0 Hz, 1 H, H-6), 7.61 (ddd, J - 0.4 Hz, 1.2 Hz, 8.5 Hz, 1 H, H-8), 7.74 (ddd, J = 1.7 Hz, 7.1 Hz, 8.5 Hz, 1 H, H-7), 8.20 (ddd, J = 0.4 Hz, 1.7 Hz, 8.0 Hz, 1 H, H-5); 13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.1 (+, CH3), 63.0 (-, CH2), 114.8 (+, C-3), 118.8 (+, C-8), 124.4 (Cquat, C-9), 125.7 (+, C-5), 125.9 (+, C-6), 134.7 (+, C-I), 152.2 (Cquab C-2), 156.0 (Cquat, C-10), 160.6 (Cquat, C=O), 178.4 (Cquat, C-4); MS (ESI-MS, EtOH/MeOH + 10 mmol/1 NH4OAc) m/z (%): 219 (100) [MH]+; Elementar Analyse: C12Hi0O4 CaIc: C 66.05; H 4.62; Found: C 66.07; H 4.72;
Beispiel 2: 4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylsäure-Butylamid
Ethyl-4-oxo-4H-Cliromen-2-Carboxylat aus Beispiel 1 (655 mg, 3 mmol) wird in Butylamin (658 mg, 9 mmol) gelöst und bei 50 0C 10 Minuten gerührt. Die Lösung wird verdampft und ein gelber Feststoff erhalten. Eisessig (5 ml) wird zugegeben und bei 7O0C 10 Minuten gerührt. Die Mischung wird in Eiswasser gegeben und der entstehende weiße Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Urnkristallisation des weißen Feststoffes aus Ethylacetat liefert weiße Nadeln (630 mg, 2.6 mmol, 86 %).
MP: 130 0C; IR (KBr): v (cm"1) = 3319, 3079, 2954, 2868, 1685, 1642, 1387, 755; UV/VIS (MeOH): λmax [nm] (log ε) = 202 (4.37), 236 (4.29), 305 (3.85); 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ [ppm] = 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3 H, CH3), 1.34 (qd, J = 7.2 Hz, 14.1 Hz, 2 H, CH2), 1.54 (XX, J = 7.2 Hz, 2 H, CH2), 3.30 (q, J = 7.2 Hz, 2 H, CH2), 6.82 (s, 1 H, H- 3), 7.53 (ddd, J = 1.0 Hz, 7.1 Hz, 8.0 Hz, 1 H, H-6), 7.73 (dd, J = 1.0 Hz, 8.5 Hz, 1 H, H-8), 7.89 (ddd, J = 1.7 Hz, 7.1 Hz, 8.5 Hz, 1 H, H-7), 8.05 (dd, 1.7 Hz, 8.0 Hz, 1 H, H-5), 9.10 (t, J = 5.6 Hz, 1 H, N-H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 13.6 (+, CH3), 19.5 (-, CH2), 30.8 (-, CH2), 38.8 (-, CH2), 110.2 (-, C-3), 118.7 (+, C-8), 123.5 (Cquat, C-9), 124.8 (+, C-5), 125.9 (+, C-6), 134.9 (+, C-7), 155.0 (Cquβb C-2), 155.7 (Cquat, C-10), 158.7 (Cquat, C=O), 177.2 (CqUat, C-4); MS (CI-MS, NH3) m/z (%): 263.1 (100) [M+NH3]+, 246.1 (26) [MH]+; Elementar Analyse: C14Hi5NO3 CaIc: C 68.56; H 6.16; N 5.71; Found: C 68.58; H 6.04; N 5.61;
Beispiel 3: 4-Oxo-4H-Chromen~2-Carboxylsäure-Octylamid
Ethyl-4-Oxo-4H-ClxiOmen-2-Carboxylat aus Beispiel 1 (655 mg, 3 mmol) und Octylamin (1163 mg, 9 mmol) werden in Dichlormethan (5 ml) gelöst und 10 Minuten unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wird verdampft und ein hellgelber Feststoff erhalten. Eisessig (5 ml) wird zugegeben und bei 70°C 10 Minuten gerührt. Die Mischung wird in Eiswasser gegeben und mit Ethylacetet extrahiert. Die organische Schicht wird über Na2SO4 getrocknet und ein gelber Feststoff erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat liefert weiße Nadeln (826 mg, 2.7 mmol, 91 %).
MP: 131 0C; IR (KBr): v (cm"1) = 3314, 2927, 2849, 1684, 1646, 1529, 1392, 751; UV/VIS (MeOH): λmax [nm] (log ε) = 202 (4.36), 236 (4.29), 305 (3.84); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.85 - 0.91 (m, 3 H, CH3), 1.24 - 1.46 (m, 10 H, 5 x CH2), 1.61 - 1.72 (m, 2 H, CH2), 3.49 (tq, J = 6.2 Hz, 7.2 Hz, 2 H, CH2), 6.91 (s, IH, N-H), 7.16 (s, 1 H, H-3), 7.45 (ddd, J = 1.0 Hz, 7.2 Hz, 8.1 Hz, 1 H, H-6), 7.52 (dd, J - 0.5 Hz, 8.5 Hz, 1 H, H-8), 7.73 (ddd, J = 1.7 Hz, 7.2 Hz, 8.5 Hz5 1 H5 H-7), 8.22 (dd, J = 1.7 Hz, 8.0 Hz, 1 H, H-5); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.1 (+, CH3), 22.6 (-, CH2), 26.7 (-, CH2), 27.0 (-, CH2), 29.1 (-, CH2), 29.2 (-, CH2), 29.5 (-, CH2), 31.8 (-, CH2), 40.1 (-, CH2), 112.1 (+, C-3), 118.0 (+, C-8), 124.4 (Cquat5 C-9), 126.0 (+, C-5), 126.2 (+, C-6), 134.5 (+, C-7), 154.8 (CqUat, C-2), 155.3 (Cquat, C-10), 159.2 (Cquat, C=O), 178.2 (Cquat5 C-4); MS (CI- MS, NH3) m/z (%): 319.1 (100) [M+NH3]+, 302.1 (40) [MH]+; Elementar Analyse: C18H23NO3 CaIc: C 71.73; H 7.69, N 4.65; Found: C 71.62; H 7.58, N 4.43;
Beispiel 4: 4-Oxo-4H-Chromen-2-CarboxyIsäure-Dodecylamid
Ethyl-4-Oxo-4H-Cliromen-2-Carboxylat aus Beispiel 1 (1.96 g, 9 mmol) und Dodecylamin (5.0 g, 27 mmol) werden in Dichlormethan (10 ml) gelöst und 10 Minuten unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wird verdampft und ein hellgelber Feststoff erhalten.
Eisessig (10 ml) wird zugegeben und bei 70 0C 10 Minuten gerührt. Die Mischung wird in
Eiswasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über
Na2SO4 getrocknet und ein gelber Feststoff erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat liefert weiße Nadeln (2.30 g, 6.4 mmol, 71 %).
MP: 108 0C; IR (KBr): v (cm"1) = 3319, 2959, 2932, 2850, 1982, 1642, 1522, 1387, 753; UV/VIS (MeOH): λmax [nm] (log ε) = 203 (4.37), 236 (4.29), 305 (3.83); 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ [ppm] = 0.83 (t, J - 6.7 Hz, 3 H, CH3), 1.16 - 1.33 (m, 18 H, 9 x CH2), 1.48 - 1.60 (m, 2 H, CH2), 3.28 (m, 2 H, CH2), 6.81 (s, IH, H-3), 7.53 (ddd, J = 1.0 Hz, 7.2 Hz, 8.0 Hz, 1 H, H-6), 7.73 (dd, J = 0.6 Hz, 8.5 Hz, 1 H, H-8), 7.89 (ddd, J = 1.7 Hz, 7.2 Hz, 8.5 Hz, 1 H, H-T), 8.05 (dd, J = 1.7 Hz, 8.0 Hz, 1 H, H-5), 9.12 (t, J = 5.8 Hz, 1 H, N-H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 13.8 (+, CH3), 22.0 (-, CH2), 26.3 (-, CH2), 28.6 (-, CH2), 28.7 (-, CH2), 28.8 (-, CH2), 28.9 (-, CH2), 28.9 (-, CH2), 28.9 (-, CH2), 31.2 (-, CH2), 39.2 (-, CH2), 39.4 (-, CH2), 110.2 (+, C-3), 118.7 (+, C-8), 123.5 (Cquat, C- 9), 124.8 (+, C-5), 125.9 (+, C-6), 134.9 (+, C-7), 155.0 (Cquab C-2), 155.7 (Cquat, C-10), 158.7 (Cquat, C=O), 177.2 (Cquat, C-4); MS (CI-MS, NH3) m/z (%): 375.2 (100) [M+NH3]+, 358.2 (56) [MH]+; Elementar Analyse: C22H31NO3 CaIc: C 73.92; H 8.74; N 3.92; Found: C 73.75; H 8.75; N 3.74; Beispiel 5:
4~Oxo-4H-Chromen-2-CarboxyIsäure (3-Dimethylamino-Propyl)-Amid
Etliyl-4-Oxo-4H-Cliromen-2-Carboxylat (655 mg, 3 mmol) und 3-Dimethylamino- Propylamin (920 mg, 9 mmol) werden in Dichlormethan (5 ml) gelöst und 20 Minuten unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wird verdampft, Eisessig (5 ml) zugegeben und die
Lösung bei 70°C 10 Minuten gerührt. Die Mischung wird in Eiswasser gegeben und mit
Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über Na2SO4 getrocknet und ein gelber
Feststoff erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat liefert weiße Nadeln (691 mg, 2.5 mmol, 84 %).
MP: 125 0C; IR (KBr): v (cm"1) = 3289, 2976, 2946, 2805, 1686, 1640, 1534, 1460, 1392, 759; UV/VIS (MeOH): λmax [nm] (log ε) = 203 (4.37), 236 (4.29), 305 (3.84); 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ [ppm] = 1.69 (p, J = 6.9 Hz, 2 H, CH2), 2.15 (s, 6 H, 2 x CH3), 2.28 (t, J - 6.9 Hz, 2 H, CH2), 3.33 (dd, J = 7.2 Hz, 12.7 Hz, 2 H, CH2), 6.82 (s, 1 H, H-3), 7.53 (ddd, J = 1.0 Hz, 7.2 Hz, 8.0 Hz, 1 H, H-6), 7.71 (dd, J = 0.7 Hz, 8.5 Hz, 1 H, H- 8), 7.89 (ddd, J = 1.7 Hz, 7.2 Hz, 8.5 Hz, 1 H, H-7), 8.05 (dd, J = 1.7 Hz, 8.0 Hz, 1 H, H-5), 9.25 (t, J = 5.5 Hz, 1 H, N-H) ; 13C-NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 26.4 (-, CH2), 38.0 (-, CH2), 45.1 (+, 2 x CH3), 56.9 (-, CH2), 110.2 (+, C-3), 118.6 (+, C-8), 123.5 (Cquat, C-9), 124.9 (+, C-5), 125.9 (+, C-6), 134.9 (+, C-7), 155.0 (Cquatj C-2), 155.6 (Cquat, C-10), 158.7 (Cquat, C=O), 177.2 (Cquat, C-4); MS (PI-EIMS) m/z (%): 58.1 (100) [Me2N=CH2J+, 274.1 (11) [M]+'; Elementar Analyse: C15H18N2O3 CaIc: C 65.68; H 6.61; N 10.21; Found: C 65.63; H 6.41; N 10.08;
Beispiel 6: Trimethyl-{3-[(4-Oxo-4H-Chromen-2-Carbonyl)-Amino]-PropyI}-Ammonium Iodid
IodmeÜian (260 mg, 1.83 mmol) wird in Chloroform (5 ml) gelöst und in eine Lösung aus 4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylsäure (3-Dimethylamino-Propyl)-Amid aus Beispiel 5 (500 mg, 1.82 mmol) in Chloroform (5 ml) gegeben. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur 30 Minuten und dann unter Rückfluss 15 Minuten gerührt, wobei sich ein Niederschlag bildet. Der gelbe Niederschlag wird abfiltriert und mit Chloroform gewaschen und ein gelber Feststoff erhalten (578 mg, 1.39 mmol, 76 %).
MP: 240 °C+; IR (KBr): v (cm"1) - 3404, 3022, 2956, 1673, 1643, 1458, 740; UV/VIS (CH3CN): λmax [um] (log ε) = 204 (4.62), 246 (4.43), 304 (3.83); 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ [ppm] = 1.95 - 2.06 (m, 2 H, CH2), 3.07 (s, 9 H, 3 x CH3), 3.34 - 3.44 (m, 6 H, 2 x CH2), 6.86 (s, 1 H, H-3), 7.55 (ddd, J = 1.0 Hz, 7.2 Hz, 8.0 Hz, 1 H, H-6), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, H-8), 7.92 (ddd, J = 1.7 Hz, 7.2 Hz, 8.5 Hz, 1 H, YL-T), 8.06 (dd, J = 1.7 Hz, 8.0 Hz, 1 H, H-5), 9.25 (t, J = 5.9 Hz, 1 H, N-H) ; 13C-NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 22.6 (-, CH2), 36.3 (-, CH2), 52.1 (+, CH3), 52.2 (+, CH3), 52.2 (+, CH3), 63.2 (-, CH2), 110.5 (+, C-3), 118.6 (+, C-8), 123.5 (Cquat, C-9), 124.9 (+, C-5), 126.0 (+, C-6), 135.0 (+, C-7), 155.0 (Cquat, C-2), 155.4 (Cquat, C-10), 159.2 (Cquat, C=O), 177.2 (Cquat, C-4); MS (ESI, H2O/AcN) m/z (%): 289.0 (100) [K]+; Elementar Analyse: C16H21N2O3I CaIc: C 46.17; H 5.08; N 6.73; Found: C 45.79; H 4.70; N 6.51;
Beispiel 7: Ethyl-7-Hydroxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-CarboxyIat
Natrium (1.84 g, 80 mmol) wird in absolutem Ethanol gelöst (100 ml). Diethyloxalat (7.31 g, 50 mmol) und 2,4-Dihydroxyacetophenon (2.28 g, 15 mmol) werden in absolutem Ethanol (10 ml) gelöst und zu der Natriumethanolatlösung zugegeben. Die Lösimg wird Ih unter Rückfluss gerührt. Mit konzentriertem HCl wird angesäuert. Der weiße Niederschlag wird abfiltriert und das gelb/braune Filtrat aufkonzentriert. Nach Extraktion mit Ethylacetat, Trocknen über Na2SO4 wird ein hell oranger Feststoff erhalten. Umkristallisation aus Methanol/Diisopropylether (3:1) liefert weiße Nadeln (2.78 g, 12 mmol, 79 %).
MP: 210 - 211 °C; IR (KBr): v (cm'1) = 3521, 3109, 1742, 1640, 1601, 1570, 1456, 1253, 829; UV/VIS (MeOH): λmax [im] (log ε) = 211 (4.44), 239 (4.24), 313 (3.96); 1H- NMR (600 MHz, DMSO): δ [ppm] = 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3 H, CH3), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2 H, CH2), 6.82 (s, 1 H, H-3), 6.90 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, H-8), 6.96 (dd, J = 2.2 Hz, 8.7 Hz, 1 H, H-6), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1 H, H-5), 11.02 (s, 1 H, OH); 13C-NMR (150 MHz, DMSO): δ [ppm] = 13.8 (+, CH3), 62.5 (-, CH2), 102.4 (+, C-8), 113.6 (+, C-3), 115.8 (+, C-6), 116.6 (Cquat, C-9), 126.7 (+, C-5), 151.5 (Cquat, C-2), 157.1 (Cquat, C-10), 159.9 (Cquat, C=O), 163.5 (Cquat, C-7), 176.1 (Cquat, C-4); MS (EI-MS, 70 eV) m/z (%): 234.1 (100) [M]+'; HRMS (Ci2H10Os)+' CaIc: 234.0528; Found: 234.0528 ± 0.76 ppm; Elementar Analyse: C12Hi0O5 CaIc: C 61.54; H 4.30; Found: C 60.97; H 4.21;
Beispiel 8: 7-Hydroxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-CarboxyIsäure-Butylamid
Ethyl-7-HydiOxy-4-Oxo-4H-CliiOmen-2-Carboxylat (585 mg, 2.5 mmol) und Butylamin (512 mg, 7 mmol) werden in Dichlormethan (10 ml) gelöst und 10 Minuten unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wird verdampft und ein hellgelber Feststoff erhalten. Eisessig (10 ml) wird zugegeben und bei 7O0C 10 Minuten gerührt. Die Mischung wird in Eiswasser gegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Ethylacetate/Diisopropylether (4:1) liefert einen braunen Feststoff (573 mg, 2.2 mmol, 88 %).
MP: 240 0C+; IR (KBr): v (ein 1) = 3340, 3195, 3081, 2960, 2875, 1639, 1618, 1394, 829; UV/VIS (MeOH): λmax [nm] (log ε) = 211 (4.41), 238 (4.31), 307 (3.98); 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ [ppm] = 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3 h, CH3), 1.32 (qd, J = 7.2 Hz, 14.2 Hz, 2 H, CH2), 1.47 - 1.58 (m, 2 H, CH2), 3.28 (dd, J = 6.9 Hz, 13.2 Hz, 2 H, CH2), 6.69 (s, 1 H, H-3), 6.94 (dd, J = 2.3 Hz, 8.7 Hz, 1 H, H-6), 6.99 (d, J = 2.2, 1 H, H-8), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1 H, H-5), 9.06 (t, J - 5.8 Hz, N-H), 10.98 (s, 1 H, OH); 13C-NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 13.6 (+, CH3), 19.5 (-, CH2), 30.9 (-, CH2), 38.8 (-, CH2), 102.6 (+, C-8), 110.1 (+, C-3), 115.6 (+, C-6), 116.4 (Cquat, C-9), 126.6 (+, C-5), 155.1 (Cquat, C-2), 156.9 (Cquat, C-10), 158.8 (Cquat, C=O), 163.1 (Cquat, C-7), 176.3 (Cquat, C-4); MS (CI-MS, NH3) m/z (%): 262.2 (100) [MH]+; Elementar Analyse: C14H15NO4 CaIc: C 64.36; H 5.79; N 5.36; Found: C 64.12; H 5.48; N 5.11;
Beispiel 9: 7-Hydroxy-4-Oxo-4H-ChiOmen-2-Carboxylsäure-OctyIamid
Ethyl-7-Hydroxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylat (585 mg, 2.5 mmol) und Octylamin (905 mg, 7 mmol) werden in Diclilormethan gelöst (10 ml) und 10 Minuten unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wird verdampft und ein brauner Feststoff erhalten. Eisessig (10 ml) wird zugegeben und 10 Minuten bei 7O0C gerührt. Die Mischung wird in Eiswasser gegeben und ein Niederschlag erhalten, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Umkristallisation aus Ethylacetat liefert einen weißen Feststoff (642 mg, 2.0 mmol, 81 %).
MP: 215 0C; IR (KBr): v (cm"1) = 3256, 3155, 2947, 2919, 2853, 1634, 1598, 1530, 1388, 1242, 838; UV/VIS (MeOH): λmax [um] (log ε) = 210 (4.44), 238 (4.33), 308 (3.99); 1H-NMR (600 MHz, DMSO): δ [ppm] = 0.84 (t, J = 6.7 Hz, 3 H, CH3), 1.20 - 1.31 (m, 10 H, 5 x CH2), 1.50 - 1.56 (m, 2 H, CH2), 3.27 (dd, J = 6.7 Hz, 13.4 Hz, 2 H, CH2), 6.69 (s, 1 H, H-3), 6.94 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.7 Hz, 1 H, H-6), 6.99 (d, J = 1.9 Hz, 1 H, H-8), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1 H, H-5), 9.03 (t, J = 5.5 Hz, 1 H, N-H), 10.96 (s, 1 H, OH); 13C-NMR (150 MHz, DMSO): δ [ppm] = 13.8 (+, CH3), 22.0 (-, CH2), 26.3 (-, CH2), 28.5 (-, CH2), 28.6 (-, CH2), 28.7 (-, CH2), 31.1 (-, CH2), 39.1 (-, CH2), 102.6 (+, C-8), 110.1 (+, C-3), 115.6 (+, C-6), 116.4 (Cquab C-9), 126.6 (+, C-5), 155.1 (Cquab C-2), 156.9 (Cquat, C-10), 158.8 (Cquab C=O), 163.1 (Cquat, C-I), 176.2 (Cquat, C-4); MS (ESI, DCM/MeOH + 10 mmol/1 NH4Ac) m/z (%): 318.1 (100) [MH]+; Elementar Analyse: C18H23NO4 CaIc: C 68.12; H 7.30; N 4.41; Found: C 67.85; H 7.30; N 4.24;
Beispiel 10: 7-Hydroxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylsäure (3-Dimethylamino-PropyI)-Amid
Ethyl-7-Hydroxy-4-Oxo-4H-Cliromen-2-Carboxylat (1.17 g, 5 mmol) und 3-Dimemylammopropylamin (1.53 g, 15 mmol) werden in Dichlormethan (10 ml) gelöst und Ih unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wird verdampft, Eisessig (10 ml) zugegeben und 10 Minuten bei 7O0C gerührt. Die Mischung wird in Eiswasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit Natriumliydrogencarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit konzentriertem HCl angesäuert und dann getrocknet. Es wird ein gelber Feststoff erhalten. Der gelbe Feststoff wird in Methanol gegeben und ein weißer Feststoff kristallisiert aus. Das gelbe Filtrat wird getrocknet und wiederholt in Methanol gelöst, bis kein weißer Feststoff mehr auskristallisiert. Die gelbe Ursprungslösung wird verdampft und ein gelber Feststoff erhalten, der in siedendem Ethanol gelöst, abfiltriert und getrocknet wird und einen gelben Feststoff liefert (1.37 g, 4.7 mmol, 94 %).
MP: 240 0C+; IR (ICBr): v (ein 1) =3455, 3273, 3064, 2999, 1683, 1650, 1619, 1548, 1468, 1272, 786; UV/VIS (MeOH): λmax [nm] (log ε) = 210 (3.92), 237 (3.80), 307 (3.46); 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ [ppm] = 2.00 (t, J - 7.2 Hz, 2 H, CH2), 2.72 (s, 6 H, 2 x CH3), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2 H, CH2), 3.02 - 3.18 (m, 2 H, CH2), 6.72 (s, 1 H, H-3), 7.00 (dd, J = 2.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H, H-6), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, H-5), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1 H, H-8), 9.40 (t, J = 5.9 Hz, 1 H, N-H), 11.36 (s, 1 H, OH); 13C-NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 21.8 (-, CH2), 36.0 (-, CH2), 41.8 (+, 2 x N-CH3), 53.3 (-, CH2), 102.7 (+, C-8), 110.2 (+, C- 3), 115.8 (+, C-6), 116.3 (Cquat, C-9), 126.5 (+, C-5), 154.8 (Cquab C-2), 156.9 (Cquat, C-10), 159.2 (Cquat, C=O), 163.4 (Cquat, C-7), 176.3 (Cquab C-4); MS (ESI, DCM/MeOH + 10 mmol/1 NH4Ac) m/z (%): 291.1 (100) [MH]+; HRMS (Ci5Hi8N2O4^' CaIc: 290.1266; Found: 290.1266 ± 0.7 ppm; Beispiel 11:
{3-[(7-Hydroxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-CarbonyI)-Ammo]-Propyl}-Trimethyl- Ammonium Iodid
7-Hydroxy-4-Oxo-4H-ChiOmen-2-Carboxylsäure (3-Dimethylamino-Propyl)-Amid (436 mg, 1.5 mmol) wird in Acetonitril (30 ml) gegeben, das Natriumcarbonat enthält (415 mg, 5 mmol). Iodmethan (227 mg, 1.6 mmol) wird der Lösung zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird getrocknet und in Methanol resuspendiert. Ein weißer Niederschlag wird abfütriert, die entstandene gelbe Flüssigkeit getrocknet und ein gelber Feststoff erhalten (439 mg, 1 mmol, 68 %).
MP: 240 0C+; IR (KBr): v (cm'1) = 3445, 3266, 3064, 2979, 1681, 1645, 1252, 832; 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ [ppm] - 1.90 - 2.02 (m, 2 H, CH2), 3.07 (s, 9 H, 3 x CH3), 3.27 - 3.40 (m, 4 H, 2 x CH2), 6.66 (s, 1 H, H-3), 6.80 (d, J - 2.2 Hz, 1 H, H-8), 6.83 (dd, J = 2.2 Hz, 8.6 Hz, 1 H, H-6), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H-5), 9.15 (t, J = 5.9 Hz, 1 H, N-H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 22.7 (-, CH2), 36.2 (-, CH2), 52.1 (+, 3 x N-CH3), 63.2 (-, CH2), 102.3 (+, C-8), 110.2 (+, C-3), 114.5 (Cquat, C-9), 117.2 (+, C-6), 126.2 (+, C- 5), 154.3 (Cquat, C-2), 157.4 (Cquat, C-10), 159.4 (Cquat, C=O), 167.1 (Cquab C-7), 175.9 (Cquat, C-4); MS (ESI, H2O/AcN) m/z (%): 305.0 (100) [M]+; HRMS (Ci6H2iN2O4)+ CaIc: 305.1501; Found: 305.1500 ± 1.23 ppm;
Beispiel 12: EthyJl-7-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylat
Natrium (1.49 g, 65 mmol) wird in absolutem Ethanol gelöst (100 ml). Diethyloxalat
(5.12 g, 35 mmol) und 2-HydiOxy-4-Methoxyacetophenon (2.49 g, 15 mmol) werden in absolutem Ethanol (10 ml) gelöst und zu der Natriumethanolatlösung zugegeben. Die
Lösung wird Ih unter Rückfluss gerührt. Mit konzentriertem HCl wird angesäuert. Der weiße Niederschlag wird abfiltriert und die gelbe Lösung aufkonzentriert. Nach Extraktion mit Ethylacrylat, Trocknen über Na2SO4 wird ein gelber Feststoff erhalten.
Umkristallisation aus Methanol/Diisopropylether (4:1) liefert einen gelben Feststoff (3.65 g, 14.7 mmol, 98 %).
MP: 109 0C; IR (KBr): v (cm"1) = 3459, 3110, 2997, 2856, 1742, 1664, 1628, 1442, 1258, 838; UV/VIS (MeOH): λmax [ran] (log ε) = 212 (4.44), 238 (4.29), 310 (4.01); 1H- NMR (300 MHz, DMSO): δ [ppm] = 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3 H, CH3), 3.91 (s, 3 H, 0-CH3), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2 H, CH2), 6.85 (s, 1 H, H-3), 7.07 (dd, J = 2.4 Hz, 8.9 Hz, 1 H, H-6), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1 H, H-8), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 1 H, H-5); 13C-NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 13.8 (+, CH3), 56.2 (+, 0-CH3), 62.5 (-, CH2), 100.8 (+, C-8), 113.8 (+, C-3), 115.6 (+, C-6), 117.5 (Cquat, C-9), 126.7 (+, C-5), 151.5 (Cquat, C-2), 157.1 (Cquat, C-10), 159.9 (Cquat, C=O), 163.5 (Cquat, C-7), 176.1 (Cquat) C-4); MS (EI-MS, 70 eV) m/z (%): 248.1 (100) [M]+'; Elementar Analyse: C13H12O5 CaIc: C 62.9; H 4.87; Found: C 62.67; H 4.67;
Beispiel 13: 7-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylsäure-Butylamid
Ethyl-7-Methoxy-4-Oxo-4H-ChiOmen-2-Carboxylat (590 mg, 2.4 mmol) und Butylamin (512 mg, 7 mmol) werden in Dichlormethan (10 ml) gelöst und 10 Minuten unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wird verdampft und ein hellgelber Feststoff erhalten. Eisessig (10 ml) wird zugefügt und bei 70 0C 10 Minuten gerührt. Die Mischung wird in Eiswasser gegeben, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Dichloiiiαethane/Diisopropylether (1 :1) liefert weiße Nadeln (562 mg, 2.0 mmol, 86 %).
MP: 130 0C; IR (KBr): v (cm-1) = 3349, 2959, 2869, 1655, 1610, 1357, 843; UV/VIS (MeOH): λmax [nm] (log ε) = 212 (4.42), 236 (4.35), 255 (sh 4.10), 304 (4.04); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.97 (t, J = 7.3 Hz5 3 H, CH3), 1.43 (qd, J = 7.3 Hz, 14.4 Hz, 2 H, CH2), 1.64 (td, J = 7.3 Hz, 14.9 Hz, 2 H, CH2), 3.48 (dd, J = 6.9 Hz, 13.4 Hz, 2 H, CH2), 3.91 (s, 3 H, 0-CH3), 6.89 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, H-8), 6.99 (dd, J = 1.9 Hz, 8.9 Hz, 1 H, H-6), 7.09 (s, 1 H, H-3), 8.10 (d, J = 8.9 Hz, 1 H, H-5); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 13.8 (+, CH3), 20.1 (-, CH2), 31.5 (-, CH2), 39.8 (-, CH2), 56.0 (+, 0-CH3), 100.4 (+, C-8), 112.2 (+, C-3), 115.0 (+, C-6), 118.2 (Cquat) C-9), 127.4 (+, C-5), 154.6 (Cquat, C-2), 157.0 (Cquat, C-IO), 159.3 (Cquat, C=O), 164.7 (Cquat, C-7), 177.5 (Cquat, C-4); MS (CI-MS, NH3) m/z (%): 276.2 (100) [MH]+; Elementar Analyse: C15HnNO4 CaIc: C 65.44; H 6.22; N 5.09; Found: C 65.43; H 5.82; N 4.91;
Beispiel 14 7-Methoxy-4-Oxo-4H-Chroraen-2-Carboxylsäure (3-Dimethylamino-Propyl)-Amid
Ethyl-7-Methoxy-4-Oxo-4H-Cliromen-2-Carboxylat (620 mg, 2.5 mmol) und
3-Dimethylaminopropylamin (766 mg, 7.5 mmol) werden in Dichlormethan gelöst (10 ml) und die Mischung Ih unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wird verdampft, Eisessig (10 ml) zugegeben und die Lösung bei 70 0C 10 Minuten gerührt. Die Mischung wird in Eiswasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit
Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über Na2SO4 getrocknet und verdampft und liefert einen gelben Feststoff (654 mg, 2.1 mmol, 86 %).
MP: 127 - 128 0C; IR (ICBr): v (cm"1) = 3440, 3257, 3032, 2950, 1667, 1630, 1442, 845; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.79 (td, J = 5.9 Hz, 11.8 Hz, 2 H5 CH2), 2.36 (s, 6 H, 2 x CH3), 2.51 - 2.58 (m, 2 H, CH2), 3.58 (td, J = 5.2 Hz, 5.9 Hz, 2 H, CH2), 3.91 (s, 3 H, 0-CH3), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, H-5), 6.99 (dd, J = 2.3 Hz, 8,9 Hz, H-6), 7.05 (s, 1 H, H-3), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 1 H, H-8), 9.28 (s, 1 H, N-H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 24.8 (-, CH2), 40.6 (-, CH2), 45.6 (+, 2 x N-CH3), 55.8 (+, 0-CH3), 59.2 (-, CH2), 100.5 (+, C-8), 111.8 (H-, C-3), 114.5 (+, C-6), 118.3 (Cquat) C-9), 127.5 (+, C-5), 155.1 (Cquat, C-2), 157.1 (Cquat, C-10), 159.2 (Cquat, C=O), 164.6 (Cquat, C-7), 177.7 (Cquat, C-4);
MS (ESI, H2O/AcN) m/z (%): 305.0 (100) [MH]+; HRMS (Ci6H20N2O4)"1"" CaIc: 304.1423; Found: 304.1421 ± 0.44 ppm;
Beispiel 15:
{3-[(7-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carbonyl)-Amino]-Propyl}-Trimethyl- Ammonium Iodid
7-Methoxy-4-Oxo-4H-ChiOmen-2-Carboxylsäure (3-Dimethylamino-Propyl)-Amid (456 mg, 1.5 mmol) wird, in Chloroform gelöst (10 ml), Iodmethan (284 mg, 2 mmol) zugegeben und die Mischung Ih bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird unter Rückfluss 10 Minuten erhitzt, der Niederschlag abfiltriert und mit Chloroform gewaschen. Der Niederschlag wird getrocknet und liefert einen weißen Feststoff (575 mg, 1.3 mmol, 86 %).
MP: 208 0C (decomposition); IR (KBr): v (cm"1) = 3490, 3411, 3257, 3012, 2954, 1676, 1633, 1604, 1442, 848; UV/VIS (CH3CN): λmax [nm] (log ε) = 210 (4.47), 242 (4.32), 304 (3.80); 1H-NMR (600 MHz, DMSO): δ [ppm] = 1.97 - 2.03 (m, 2 H, CH2), 3.07 (s, 9 H, 3 x CH3), 3.35 - 3.39 (m, 2 H, CH2), 3.36 - 3.41 (m, 2 H, CH2), 3.93 (s, 3 H, 0-CH3), 6.78 (s, 1 H, H-3), 7.13 (dd, J = 2.4 Hz, 8.9 Hz, H-6), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1 H, H-8), 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 1 H, H-5), 9.19 (s, 1 H, N-H); 13C-NMR (150 MHz, DMSO): δ [ppm] = 22.7 (-, CH2), 36.3 (-, CH2), 52.2 (+, 3 x N-CH3), 56.1 (+, 0-CH3), 63.3 (-, CH2), 100.8 (+, C-8), 110.6 (+, C-3). 115.3 (+, C-6), 117.5 (Cquat, C-9), 126.5 (+, C-5), 155.1 (Cquat; C-2), 156.9 (Cquat; C- 10), 159.3 (Cquat, C=O), 164.3 (Cquat, C-7), 176.4 (Cquat] C-4); MS (ESI, H2O/AcN) m/z (%): 319.0 (100) [M]+; HRMS (C17H23N2O4)4" CaIc: 319.1657; Found: 319.1661 ± 1.16 ppm;
Beispiel 16: Ethyl-6-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylat
Natrium (1.49 g, 65 mmol) wird in absolutem Ethanol gelöst (100 ml). Diethyloxalat
(5.12 g, 35 mmol) und 2-Hydroxy-5-Methoxyacetophenon (2.49 g, 15 mmol) werden in absolutem Ethanol gelöst (10 ml) und zu der Natriumethanolatlösung zugegeben. Die
Lösung wird Ih unter Rückfluss gerührt. Mit konzentriertem HCl wird angesäuert. Der weiße Niederschlag wird abfiltriert und die gelbe Lösung aufkonzentriert. Nach Extraktion mit Ethylacetat, Trocknen über Na2SO4 wird ein hellgelber Feststoff erhalten.
Urnkristallisation aus Methanol/Diisopropylether (3:1) liefert einen gelben Feststoff (3.66 g, 14.8 mmol, 98 %).
MP: 98 °C; IR (KBr): v (cm'1) = 3455, 3114, 3078, 2984, 2844, 1740, 1657, 1610, 1488, 1288, 839; UV/VIS (MeOH): λmax [um] (log ε) = 206 (4.45), 238 (4.22), 253 (4.31), 343 (3.77); 1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3 H, CH3), 3.89 (s, 3 H, 0-CH3), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2 H, CH2), 7.10 (s, 1 H, H-3), 7.32 (dd, J = 3.2 Hz, 9.2 Hz, 1 H, H-7), 7.53 (dd, J = 0.4 Hz, 3.2 Hz, 1 H, H-5), 7.54 (dd, J = 0.4 Hz, 9.2 Hz, 1 H, H- 8); 13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.1 (+, CH3), 56.0 (+, 0-CH3), 62.9 (-, CH2), 104.6 (+, C-5), 113.8 (+, C-3), 120.2 (+, C-8), 125.0 (+, C-7), 125.2 (Cquat> C-9), 150.8 (CquB,, C-10), 152.0 (Cquat, C-2), 157.5 (Cquat, C-6), 160.6 (Cquat) C=O), 178.3 (Cquatj C-4); MS (PI-EIMS, 70 eV) m/z (%): 248.0 (100) [M]+"; Elementar Analyse: C13H12O5 CaIc: C 62.90; H 4.87; Found: C 62.67; H 4.66;
Beispiel 17: 6-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-CarboxyIsäure-Butylamid
Ethyl-6-Methoxy-4-Oxo-4H-ChiOinen-2-Carboxylat (590 mg, 2.4 mmol) und Butylamin (512 mg, 7 mmol) werden in Dichlormethaii gelöst (10 ml) und die Mischung 10 Minuten unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wird verdampft und ein hellgelber Feststoff erhalten. Eisessig (10 ml) wird hinzugegeben und bei 7O0C 10 Minuten gerührt. Die Mischung wird in Eiswasser gegeben, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Dichloπnethan/Diisopropylether (1:3) liefert weiße Nadeln (572 mg, 2.1 mmol, 87 %).
MP: 146 0C; IR (KBr): v (cm"1) = 3305, 3091, 2956, 2869, 1639, 1610, 1359, 833; UV/VIS (MeOH): λmax [im] (log ε) = 205 (4.43), 230 (4.25), 252 (4.36), 338 (3.75); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3), 1.43 (qd, J = 7.3 Hz, 14.3 Hz, 2 H, CH2), 1.65 (td, J = 7.3 Hz, 14.9 Hz, 2 H, CH2), 3.49 (dd, J = 7.1 Hz, 13.3 Hz, 2 H, CH2), 3.90 (s, 3 H, 0-CH3), 7.15 (s, 1 H, H-3), 7.31 (dd, J = 3.1 Hz, 9.2 Hz, 1 H, H-7), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1 H, H-8), 7.56 (d, J = 3.0 Hz, 1 H, H-5); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 13.8 (+, CH3), 20.1 (-, CH2), 31.5 (-, CH2), 39.8 (-, CH2), 56.0 (+, 0-CH3), 105.1 (+, C-5), 111.2 (+, C-3), 119.4 (+, C-8), 124.6 (+, C-7), 125.1 (Cquat, C-9), 150.0 (Cquat, C-10), 154.6 (Cquat> C-2), 157.5 (Cquat, C-6), 159.3 (Cquat, C=O), 178.1 (Cquat, C- 4); MS (CI-MS, NH3) m/z (%): 276.2 (100) [MH]+; Elementar Analyse: C15H17NO4 CaIc: C 65.44; H 6.22; N 5.09; Found: C 65.33; H 5.92; N 4.80;
Beispiel 18:
6-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-CarboxyIsäure (3-Dimethylamino-Propyl)-Amid
Ethyl-6-Metlioxy-4-Oxo-4H-ChiOmen-2-Carboxylat (620 mg, 2.5 mmol) und
3-Dimethylaminopropylamin (766 mg, 7.5 mmol) werden in Dichlormethan gelöst (10 ml) und die Mischung Ih unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wird verdampft, Eisessig zugegeben (10 ml) und die Lösung bei 7O0C 10 Minuten gerührt. Die Mischung wird in
Eiswasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit
Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über Na2SO4 getrocknet und liefert einen gelben Feststoff (615 mg, 2.1 mmol,
81 %).
MP: 108-109 °C; IR (KBr): v (cm"1) = 3434, 3305, 3041, 2945, 1680, 1641, 1385, 830; 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ [ppm] = 1.68 (p, J = 6.9 Hz, 2 H, CH2), 2.15 (s, 6 H, 2 x CH3), 2.28 (t, J = 6.9 Hz, 2 H, CH2), 3.32 (dd, J = 6.9 Hz, 13.3 Hz, 2 H, CH2), 3.86 (s, 3 H, 0-CH3), 6.79 (s, 1 H, H-3), 7.40 (d, J = 3.1 Hz, 1 H, H-5), 7.48 (dd, J = 3.1 Hz, 9.1 Hz, 1 H, H-7), 7.66 (d, J = 9.1 Hz, 1 H, H-8), 9.23 (t, J = 5.6 Hz, 1 H, N-H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 26.4 (-, CH2), 37.9 (-, CH2), 45.0 (+, 2 x CH3), 55.7 (+, 0-CH3), 56.8 (-, CH2),' 104.5 (+, C-5), 109.3 (+, C-3), 120.2 (+, C-8), 124.1 (+, C-7), 124.3 (Cquat, C-9), 149.6 (Cquat, C-IO), 155.4 (Cquat, C-2), 156.8 (Cquat> C-6), 158.7 (Cquat, C=O), 176.9 (Cquat> C- 4); MS (CI-MS, NH3) m/z (%): 305.2 (100) [MH]+; HRMS (C16H20N2O4)+' CaIc: 304.1423; Found: 304.1425 ± 0.71 ppm;
Beispiel 19:
{S-tCö-Methoxy^-Oxo^H-Chromen^-CarbonyO-AminoJ-PropylJ-Trimethyl- Ammonium Iodid
6-Methoxy-4-Oxo-4H-CluOmen-2-Carboxylsäure (3-Dimetliylamino-PiOpyl)-Amid (456 mg, 1.5 mmol) wird in Chloroform gelöst (10 ml), Iodmethan (284 mg, 2 mmol) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur Ih gerührt. Die Lösung wird 10 Minuten unter Rückfluss gerührt, der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit Chloroform gewaschen. Der Niederschlag wird getrocknet und liefert einen weißen Feststoff (620 mg, 1.4 mmol, 93 %).
MP: 240 °C +; IR (ICBr): v (cm'1) = 3422, 3298, 3031, 3013, 2945, 1680, 1651, 1615, 1485, 828; UV/VIS (CH3CN): λmax [nm] (log ε) = 205 (4.42), 248 (4.34), 333 (3.54); 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ [ppm] = 1.93 - 2.06 (m, 2 H, CH2), 3.07 (s, 9 H, 3 x CH3), 3.30 - 3.41 (m, 4 H, 2 x CH2), 3.87 (s, 3 H, 0-CH3), 6.83 (s, 1 H, H-3), 7.42 (d, J = 3.1 Hz, I H, H-5), 7.51 (dd, J = 3.1 Hz, 9.2 Hz, 1 H, H-7), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1 H, H-8), 9.24 (t, J = 5.9 Hz, 1 H, N-H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 22.6 (-, CH2), 36.2 (-, CH2), 52.1 (+, 3 x CH3), 55.7 (+, 0-CH3), 63.2 (-, CH2), 104.5 (+, C-S), 109.5 (+, C-3), 120.3 (+, C-8), 124.2 (+, C-7), 124.3 (Cquat) C-9), 149.6 (Cquat, C-10), 155.1 (Cquat> C-2), 156.8 (Cquat, C-6), 159.2 (Cquat, C=O), 176.9 (Cquat, C-4); MS (ESI, H2O/AcN) m/z (%): 319.0 (100) [M]+; Elementar Analyse: CnH23N2O4I CaIc: C 45.75; H 5.19; N 6.28; Found: C 45.40; H 5.14; N 6.51; HRMS (Ci7H23N2O4)+ Calc: 319.1658; Found: 319.1660 ± 0.76 ppm;
Beispiel 20: Ethyl-5-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylat
Natrium (1.49 g, 65 mmol) wird in absolutem Etlianol gelöst (100 ml). Diethyloxalat
(5.12 g, 35 mmol) und 2-Hydroxy-6-Methoxyacetophenon (2.49 g, 15 mmol) werden in absolutem Etlianol gelöst (10 ml) und zu der Natiϊumethanolatlösung zugegeben. Die
Lösung wird Ih unter Rückfluss gerührt. Mit konzentriertem HCl wird angesäuert. Der weiße Niederschlag wird abfiltriert und die gelbe Lösung aufkonzentriert. Nach Extrahieren mit Ethylacetat, Trocknen über Na2SO4 wird ein hellgelber Feststoff erhalten.
Umkristallisation aus Methanol/Diisopropylether (2:1) liefert einen gelben Feststoff (2.99 g, 12.1 mmol, 80 %).
MP: 124 0C; IR (KBr): v (cm4) = 3433, 3084, 2988, 2844, 1728, 1659, 1507, 1478, 1269, 800; UV/VIS (MeOH): λmax [nm] (log ε) = 238 (4.22), 271 (4.00), 327 (3.64); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3 H, CH3), 3.97 (s, 3 H, 0-CH3), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2 H, CH2), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, H-6), 6.99 (s, 1 H, H-3), 7.14 (dd, J = 0.9 Hz, 8.5 Hz, 1 H, H-8), 7.59 (t, J = 8.5 Hz, 1 H, H-7); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.1 (+, CH3), 56.5 (+, 0-CH3), 62.8 (-, CH2), 106.9 (+, C-6), 110.6 (+, C-8), 115.3 (Cquat, C-9), 116.5 (+, C-3), 134.7 (+, C-7), 150.3 (Cquat) C-2), 158.0 (Cquat, C-IO)5 159.8 (Cquat> C-5), 160.6 (Cquat, C=O), 178.0 (Cquat, C-4); MS (PI-EMS, 70 eV) m/z (%): 248.0 (100) [M]+"; Elementar Analyse: C13H12O5 CaIc: C 62.90; H 4.87; Found: C 62.84; H 4.75;
Beispiel 21: 5-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylsäure-Butylamid
Ethyl-5-Methoxy-4-Oxo-4H-CliiOmen-2-Carboxylat (590 mg, 2.4 mmol) und Butylamin (512 mg, 7 mmol) werden in Dichlormethan gelöst (10 ml) und die Mischung 10 Minuten unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wird verdampft und ein hellgelber Feststoff erhalten. Eisessig (10 ml) wird zugegeben, die Lösung bei 70 0C 10 Minuten gerührt, in Eiswasser gegeben, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Dichlormethan/Diisopropylether (2/1) liefert weiße Nadeln (607 mg,
2.2 mmol, 93 %).
MP: 128 0C; IR (KBr): v (cm"1) = 3314, 3090, 2961, 1650, 1605, 1387, 794; UV/VIS (MeOH): λmax [im] (log ε) = 238 (4.29), 260 (4.16), 323 (3.71); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3), 1.35 - 1.47 (m, 2 H, CH2), 1.63 (td, J =
7.3 Hz, 15.0 Hz, 2 H, CH2), 3.47 (dd, J = 6.8 Hz, 13.6 Hz, 2 H, CH2), 3.97 (s, 3 H, 0-CH3), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-6), 7.03 (s, 1 H, H-3), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-8), 7.60 (t, J -
8.4 Hz, 1 H, H-7); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 13.8 (+, CH3), 20.1 (-, CH2), 31.5 (-, CH2), 39.7 (-, CH2), 56.6 (+, 0-CH3), 107.0 (+, C-6), 109.8 (+, C-8), 113.7 (+, C-3), 115.0 (Cquat> C-9), 134.5 (+, C-I), 152.8 (Cquat, C-2), 157.3 (Cquat, C-10), 159.2 (Cquat, C-5), 160.1 (Cquat, C=O), 177.9 (Cquat, C-4); MS (CI-MS, NH3) m/z (%): 276.1 (100) [MH]+; Elementar Analyse: C15H17NO4 CaIc: C 65.44; H 6.22; N 5.09; Found: C 65.40; H 6.00; N 4.96;
Beispiel 22: 5-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylsäure (3-Dimethylammo-Propyl)-Amid
Ethyl-5-Methoxy-4-Oxo-4H-Cliromen-2-Carboxylat (620 mg, 2.5 mmol) und
3-Dimethylaminopropylamin (766 mg, 7.5 mmol) werden in Dichlormethan gelöst (10 ml) und die Mischung Ih unter Rückfluss gerührt. Die Lösimg wird verdampft, Eisessig (10 ml) zugegeben und die Lösung bei 70 0C 10 Minuten gerührt. Die Mischung wird in Eiswasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit
Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über Na2SO4 getrocknet und liefert einen gelben Feststoff (627 mg, 2.1 mmol,
83 %).
MP: 87 - 88 0C; IR (KBr): v (cm"1) = 3420, 3312, 3080, 2955, 1650, 1603, 798; 1H- NMR (300 MHz, DMSO): δ [ppm] = 1.67 (p, J = 6.9 Hz, 2 H, CH2), 2.15 (s, 6 H, 2 x CH3), 2.27 (t, J = 6.9 Hz, 2 H, CH2), 3.31 (dd, J = 6.9 Hz, 13.3 Hz, 2 H, CH2), 3.86 (s, 3 H, O- CH3), 6.61 (s, 1 H, H-3), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-6), 7.20 (dd, J = 0.7 Hz, 8.4 Hz, 1 H, H-8), 7.75 (t, J = 8.4 Hz, 1 H, H-7), 9.17 (t, J = 5.6 Hz, 1 H, N-H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 26.4 (-, CH2), 37.9 (-, CH2), 45.0 (+, 2 x CH3), 56.0 (+, 0-CH3), 56.8 (-, CH2), 107.4 (+, C-6), 109.9 (+, C-8), 111.8 (+, C-3), 114.0 (Cquat, C-9), 134.9 (+, C-7), 153.3 (Cquat> C-2), 156.9 (Cquat, C-10), 158.7 (Cquat) C-5), 159.1 (Cquat> C=O), 176.4 (Cquat, C-4); MS (CI-MS, NH3) m/z (%): 305.2 (100) [MH]+; HRMS (C16H20N2O4)+' CaIc: 304.1424; Found: 304.1425 ± 1.1 ppm;
Beispiel 23:
{3-[(5-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carbonyl)-Amino]-Propyl}-Trimethyl- Ammonium Iodid
5-Methoxy-4-Oxo-4H-CliiOmen-2-Carboxylsäure (3-Dimethylamino-Propyl)-Amid (456 mg, 1.5 mmol) wird in Chloroform, gelöst (10 ml), Iodmethan (284 mg, 2 mmol) zugegeben und die Mischung Ih bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird 10 Minuten unter Rückfluss gerührt, der erhaltene Feststoff abfiltriert und mit Chloroform gewaschen.
Der Niederschlag wird getrocknet und liefert einen weißen Feststoff (625 mg, 1.4 mmol, 93
%)•
MP: 240 °C +; IR (KBr): v (cm"1) = 3433, 3244, 3018, 2940, 1683, 1650, 1602, 1475, 802; UV/VIS (CH3CN): λmax [ran] (log ε) = 242 (4.25), 319 (3.53); 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ [ppm] = 1.92 - 2.04 (m, 2 H, CH2), 3.06 (s, 9 H, 3 x CH3), 3.30 - 3.41 (m, 4 H, 2 x CH2), 3.87 (s, 3 H, 0-CH3), 6.65 (s, 1 H, H-3), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-6), 7.23 (dd, J - 0.7 Hz, 8.4 Hz, 1 H, H-8), 7.77 (t, J = 8.4 Hz, 1 H, H-7), 9.17 (t, J = 5.9 Hz, 1 H, N-H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 22.6 (-, CH2), 36.2 (-, CH2), 52.1 (+, 3 x CH3), 56.1 (+, 0-CH3), 63.2 (-, CH2), 107.5 (+, C-6), 109.9 (+, C-8), 112.0 (+, C-3), 114.0 (Cquat, C-9), 135.0 (+, C-7), 153.1 (Cquat, C-2), 156.9 (Cquat, C-10), 159.1 (Cquat, C-5), 159.2 (Cquat, C=O), 176.3 (Cquat, C-4); MS ESI, H2O/AcN) m/z (%): 319.0 (100) [M]+; HRMS (Ci7H23N2O4)+ Calc: 319.1658; Found: 319.1660 ± 1.02 ppm;
Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen:
Haarhaftung:
Die Haarhaftung der efindungsgemäßen Verbindungen kann mittels
MALDI MS bzw. durch Auflösen der Haare gefolgt von einer HPLC Analyse (in Analogie zu Hubbard, D. L.; Wilkins, D. G.; Rollins, D. E. Drug Metab. Dispos. 2000, 28, 1464; Haasnoot, W.; Stouten, P.; Schilt, R.; Hooijerink, D. Analyst 1998, 123, 2707; Nielen, M. W. F.; Hooijerink, H.; Essers, M. L.; Lasaroms, J. J. P.; van Bennekom, E. O.; Brouwer, L. Anal. Chim. Acta 2003, 483,
11) nachgewiesen werden.
Zur Durchführung des Nachweises mittels HPLC wird die erfindungsgemäße Verbindung in einer 70:30 Ethanol:Wasser- Mischung für eine Stunde mit den Haaren gerührt. Das behandelte Haar wird gewaschen, getrocknet und in NaOH-Lösung bei 60°C aufgelöst. Als referenz dienen blonde Haare, die im HPLC Signale nach 1.54 min, 1.77 min, 2.05 min and 4.79 min liefern. Ohne Haarbehandlung zeigt die 4-Oxo- 4H-chromen-2-carboxylsäure, als Abbauprodukt der erfindungsgemäßen Verbindungen unter den basischen Bedingungen der Haarauflösung ein
Signal nach 5.47 min. Ein entsprechendes Signal wird für mit erfindungsgemäßen Ammonium-Salzen behandelte Haare erhalten. Es zeigt sich, dass es dabei ohne belang ist, welche Farbe die Haare haben und ob die Haare, beispielsweise durch Bleichen, vorbehandelt sind.
Antioxidante Eigenschaften
Mittels der DPPH- (2,2-diphenyl-1~picrylhydrazyl) Methode bzw. Cyclovoltammetrie können die antioxidativen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen untersucht werden. UV Absorption
Die UV Absorption verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen ist in der folgenden Tabelle angegeben:
Figure imgf000068_0001
Es zeigt sich, dass durch geeignete Auswahl des Substitutionsmusters am Chromon-Ringsystem die UV-Absorption an die Anwendungsbedürfnisse angepasst werden kann. Während die Verbindung nach Beispiel 15 gegen UV-B schützt und damit insbesondere Haarproteine schützt, schützt die Verbindung nah Beispiel 19 besser im UVA-Bereich und damit gegen licchtbedingte Farbveränderungen der Haare. Zubereitungen
Im folgenden werden beispielhaft Rezepturen für kosmetische Zubereitungen angegeben, die erfindungsgemäße Amide nach nach
Beispielen 2, 3, 4, 5, 8, 9, 10, 13, 14, 17, 18, 21 bzw. 22 oder erfindungsgemäße Ammonium-Salze nach Beispielen 6, 11 , 15, 19 bzw. 23 enthalten. Im übrigen sind die INCI-Bezeichnungen der handelsüblichen Verbindungen angegeben.
UV-Pearl , OMC steht für die Zubereitung mit der INCI-Bezeichnung: Water (for EU: Aqua), Ethylhexyl Methoxycinnamate, Silica, PVP, Chlorphenesin, BHT; diese Zubereitung ist im handel unter der Bezeichnung EusolexΘUV Pearl™OMC von der Merck KGaA, Darmstadt erhältlich.
Die anderen in den Tabellen angegebenen UV-Pearl sind jeweils analog zusammengesetzt, wobei OMC gegen die angegebenen UV-Filter ausgetauscht wurde.
Beispiel 24: Shampoozubereitung
Figure imgf000070_0001
Verfahren:
Phase A kombinieren. Mischen bis die Mischung homogen ist. Phase B hinzufügen. Mischen bis die Mischung homogen ist.
Beispiel 25: Shampoozubereitung mit Spülung
Figure imgf000071_0001
Verfahren:
Phase A mischen und auf 700C erhitzen. Mischen bis die Mischung homogen ist. Phase B hinzufügen. Mischen bis die Mischung homogen ist und auf ca. 50°C abkühlen. Phase C zu der oben genannten Mischung hinzufügen und gut verrühren. Den pH-Wert durch Zugabe von Zitronensäure auf 5-6 einstellen.
Beispiel 26: Haarkurzubereitung mit pflanzlichem Protein
Figure imgf000072_0001
Verfahren:
Phase A unter Rühren auf 70-75 0C erhitzen. In einem separaten Behälter Phase B auf 70-75 °C erhitzen, bis sie geschmolzen ist. B zu A unter Rühren hinzugeben. Auf 500C abkühlen und Phase C und D unter Rühren hinzugeben. Auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Dann Phase E hinzufügen, wenn nötig unter Rühren. Beispiel 27: Shampoo zur Farbintensivierung
Figure imgf000073_0001
Verfahren:
Phase B unter Rühren in Phase A auflösen. Phase C auf 70-800C erhitzen; zu AB hinzufügen. D hinzufügen, dann langsam E zufügen. Wenn die Mischung homogen ist, nach Abkühlen auf ca. 50 0C Phase F hinzufügen. pH-Wert durch Zugabe von Zitronensäure auf 5-6 einstellen. Beispiel 28: Sonnenschutzlotion
Figure imgf000074_0001
Verfahren:
Phase A auf ca. 75 0C erhitzen. Phase B mischen; auf 750C erhitzen. B unter Rühren zu A hinzugeben. Homogen vermischen und die Temperatur auf ca. 50°C herunterkühlen und Phase C hinzufügen.
Beispiel 29: weitere Zubereitungen
Tabelle 1 W/O-Emulsionen (Zahlen in Gew.-%)
Figure imgf000075_0001
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Figure imgf000076_0001
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Figure imgf000077_0001
Tabelle 2: O/W-Emulsionen, Zahlen in GΘW.-%
Figure imgf000078_0001
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Figure imgf000079_0001
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Figure imgf000080_0001
Tabelle 3: Gele, Zahlen in Gew.-%
Figure imgf000081_0001

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel I
Figure imgf000082_0001
wobei
R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus -H oder -C(=O)-NR7R8, wobei mindestens ein Rest aus R1 und
R2 verschieden von H ist,
R3 bis R6 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus
- -H,
- -OH,
- geradkettigen oder verzweigten C-i- bis C2o-Alkylgruppen,
- geradkettigen oder verzweigten C3- bis C-20-Alkenylgruppen,
- geradkettigen oder verzweigten Cr bis C2o-Hydroxyalkylgruppen, wobei die Hydroxygruppe an ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom der Kette gebunden sein kann und weiter die Alkylkette auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann und
R7 steht für H oder geradkettige oder verzweigte Cr bis C20-
Alkylgruppen und
R8 steht für eine geradkettige oder verzweigte Cr bis C2o-Alkylgruppe oder einen Rest -(CH2)n-NR9R10 oder einen Rest -(CH2)n-N+R9R10R11
X", wobei
R9 bis R11 stehen für geradkettige oder verzweigte Cr bis C20-
Alkylgruppen und n steht für eine ganze Zahl aus dem Bereich von 1 bis 30 und
X" steht für ein Anion, wie Cl", Br", I", C-i-a-Alkylsulfat, Ci-8-
Alkylsulfonat, p-Tolylsulfonat.
2. Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R steht für einen Rest -(CH2)n-NR9R10 oder einen Rest -(CHk)n- N+R9R10R11 X"' wobei vorzugsweise ein Substituent aus R1 und R2, vorzugsweise R1, für -C(=O)-NH-(CH2)n-N+R9R10R11 steht, wobei n vorzugsweise für eine ganze Zahl aus dem Bereich von 1 bis 8, insbesondere bevorzugt für 2, 3 oder 4 steht.
3. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Verbindung nach Formel I um eine Verbindung ausgewählt aus den Verbindungen mit den Formeln Ia-In handelt:
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
4. Verbindung nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet dass mindestens 2, vorzugsweise mindestens 3 der Substituenten R1, R2, R3-R6 verschieden von H sind.
5. Verbindung nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet dass R3 steht für OH und R4 steht für OH, wobei vorzugsweise zusätzlich mindestens einer der Reste R5 und R6 für OH steht.
6. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet dass R5 und R6 für H stehen.
7. Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel I oder einer
Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I mit Resten gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Pflege, Konservierung oder Verbesserung des allgemeinen Zustandes der Haut oder Haare.
8. Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel I oder einer
Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I mit Resten gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Prophylaxe gegen zeit- und/oder lichtinduzierte Alterungsprozesse der menschlichen Haut oder menschlicher Haare, insbesondere zur Reduktion oder Verhinderung schädigender Effekte von UV-Strahlen auf die Haut oder Haare.
9. Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I mit Resten gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 und mindestens einen geeigneten Träger.
10. Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitungen eine oder mehrere Verbindungen der Formel I in einer Menge von 0,01 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise in einer Menge von
0,1 bis 10 Gew.-% enthält.
11. Zubereitung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung mindestens einen weiteren pflegenden Inhaltsstoff enthält, wobei es sich vorzugsweise um ein oder mehrere Antioxidantien und/oder Vitamine, vorzugsweise ausgewählt aus Vitamin C und dessen Derivaten, DL-α-Tocopherol, Tocopherol-E-Acetat, Nicotinsäure, Pantothensäure und Biotin, handelt.
12. Zubereitung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zubereitung einen oder mehrere UV-Filter enthält, die vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe, die 3-(4'- Methylbenzyliden)-dl-kampfer, 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxy- phenyi)propan-1 ,3-dion, 4-isopropyldibenzoylmethan, 2-Hydroxy-4- methoxybenzophenon, Methoxyzimtsäureoctylester, 3,3,5-Trimethyl- cyclohexylsalicylat, 4-(Dimethylamino)benzoesäure2-ethylhexylester, 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester, 2-Phenyl- benzimidazol-5-sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsalze enthält.
13. Zubereitung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei mindestens einem weiteren pflegenden Inhaltsstoff um Pyrimidincarbonsäuren und/oder Aryloxime, vorzugsweise um Ectoin handelt.
14. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I mit Resten gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit einem kosmetisch oder dermatologisch oder für Nahrungsmittel geeignetem Träger vermischt wird.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I mit Resten gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Herstellung erfolgt durch Umsetzung eines Alkylesters einer Chromen-4-on-carbonsäure mit einem Amin, vorzugsweise einem n-Alkylamin, wie Butylamin, Octylamin oder Dodecylamin, oder einem Diamin, wie vorzugsweise 3- Dimethylaminopropylamin.
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I mit Resten gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R8 steht für einen Rest -(CH2)n-N+R9R10R11 X", dadurch gekennzeichnet, dass in Anschluss an die Schritte nach Anspruch 15 das resultierende Amin mit lodmethan umgesetzt wird.
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