Ein
erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen
ausgewählt
aus den Verbindungen der Formeln Ia–Ic
wobei
R
1 und
R
2 gleich oder verschieden sein können und
ausgewählt
sind aus
- – H,
-C(=O)-R7, -C(=O)-OR1,
- – geradkettigen
oder verzweigten C1- bis C20-Alkylgruppen,
- – geradkettigen
oder verzweigten C3- bis C20-Alkenylgruppen,
geradkettigen oder verzweigten C1- bis C20-Hydroxyalkylgruppen, wobei die Hydroxygruppe
an ein primäres
oder sekundäres
Kohlenstoffatom der Kette gebunden sein kann und weiter die Alkylkette
auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, und/oder
- – C3- bis C10-Cycloalkylgruppen
und/oder C3- bis C12-Cycloalkenylgruppen,
wobei die Ringe jeweils auch durch -(CH2)n-Gruppen
mit n = 1 bis 3 überbrückt sein
können,
R3 steht für
H oder geradkettige oder verzweigte C1-
bis C20-Alkylgruppen,
R4 steht für
H oder OR8, R5 und
R6 gleich oder verschieden sein können und
ausgewählt
sind aus - – -H,
-OH,
- – geradkettigen
oder verzweigten C1- bis C20-Alkylgruppen,
- – geradkettigen
oder verzweigten C3- bis C20-Alkenylgruppen,
- – geradkettigen
oder verzweigten C1- bis C20-Hydroxyalkylgruppen,
wobei die Hydroxygruppe an ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom
der Kette gebunden sein kann und weiter die Alkylkette auch durch Sauerstoff
unterbrochen sein kann und
R7 steht
für H,
geradkettige oder verzweigte C1- bis C20-Alkylgruppen, eine Polyhydroxy-Verbindung,
wie vorzugsweise einen Ascorbinsääurerest
oder glycosidische Reste und
R8 steht
für H oder
geradkettige oder verzweigte C1- bis C20-Alkylgruppen,
wobei
einer der Reste R1 oder R2 für H oder
eine geradkettige oder verzweigte C1–20-Alkylgruppe
steht und der andere Rest steht für -C(=O)-R7,
-C(=O)-OR7 oder eine geradkettige oder verzweigte
C1- bis C20-Alkylgruppe, und
mindestens einer der Reste R3 oder R4 nicht für
H steht, wenn R7 gleich H ist.
Grundsätzlich sind
im Sinne der vorliegenden Erfindung von der Bezeichnung „Verbindung
nach Formel Ia–m" auch die Salze der
jeweiligen Verbindungen nach Formel Ia–m umfasst. Zu den bevorzugten
Salzen gehören
dabei insbesondere Alkali- und Erdalkalimetallsalze sowie Ammonium-Salze,
insbesondere jedoch Natrium- und Kalium-Salze.
Erfindungsgemäß insbesondere
bevorzugt sind dabei Verbindungen nach Formel Ia, wobei es sich
um eine Verbindung ausgewählt
aus den Verbindungen mit den Formeln Id–Im handelt:
In
einer Erfindungsvariante sind Verbindungen, die dadurch gekennzeichnet
sind, dass mindestens 2 der Substituenten R1,
R2, R4-R6 verschieden von H sind, besonders bevorzugt.
Weiter
ist es erfindungsgemäß bevorzugt,
wenn die Verbindungen dadurch gekennzeichnet sind, dass ein Substituent
aus R1 und R2 für -C(=O)-R7 oder -C(=O)-OR7 steht.
Im
Hinblick auf das gewünschte
Eigenschaftsprofil hat es sich weiterhin als bevorzugt erwiesen,
wenn die Verbindungen dadurch gekennzeichnet sind, dass R3 steht für
H und R4 steht für OH, wobei vorzugsweise zusätzlich mindestens
einer der Reste R5 und R6 für OH steht.
In
einer weiteren Gruppe erfindungsgemäß bevorzugter Verbindungen
stehen R5 und R6 für H.
Weitere
Gegenstände
der vorliegenden Erfindung sind Zubereitungen enthaltend mindestens
eine Verbindung gemäß Formel
Ia–m mit
Resten wie oben definiert, sowie mindestens einen weiteren hautpflegenden
Inhaltsstoff und mindestens einen für topische Anwendungen geeigneten
Träger
und die Verwendung der oben genannten Verbindungen zur Pflege, Konservierung
oder Verbesserung des allgemeinen Zustandes der Haut oder Haare.
Erfindungsgemäß bevorzugte
Verwendungen der Verbindungen gemäß Formel Ia–m bzw. von Zubereitungen enthaltend
mindestens eine Verbindung nach Formel Ia–m sind dabei insbesondere
die Verwendung zur Prophylaxe gegen zeit- und/oder lichtinduzierte
Alterungsprozesse der menschlichen Haut oder menschlicher Haare,
insbesondere zur Prophylaxe gegen trockene Haut, Faltenbildung und/oder
Pigmentstörungen, und/oder
zur Reduktion oder Verhinderung schädigender Effekte von UV-Strahlen
auf die Haut, sowie zur Prophylaxe gegen oder Reduktion von Hautunebenheiten,
wie Falten, feinen Linien, rauher Haut oder großporiger Haut.
Erfindungsgemäß bevorzugte
Verwendungen der Verbindungen gemäß Formel Ia–m bzw. von Zubereitungen enthaltend
mindestens eine Verbindung nach Formel Ia–m sind weiter die Verwendung
zur Prophylaxe und/oder Verhinderung von vorzeitiger Hautalterung,
insbesondere zur Prophylaxe und/oder Verhinderung von licht- oder
alterungsbedingter Faltenbildung der Haut, zur Verminderung der
Pigmentierungen und der Keratosis actinica und zur Prophylaxe und/oder
Behandlung aller Krankheiten, die mit der normalen Alterung oder
der licht-bedingten Alterung der Haut zusammenhängen, sowie zur Prophylaxe
und/oder Behandlung von Hautkrankheiten, die mit einer Störung der
Keratinisierung verbunden sind, die die Differenzierung und Zellproliferation
betrifft, insbesondere zur Behandlung der Akne vulgaris, Akne comedonicá, der
polymorphen Akne, der Akne rosaceae, der nodulären Akne, der Akne conglobata,
der alters-bedingten Aknen, der als Nebenwirkung auftretenden Aknen,
wie der Akne solaris, der medikamenten-bedingten Akne oder der Akne professionalis,
zur Behandlung anderer Störungen
der Keratinisierung, insbesondere der Ichtyosen, der ichtyosi-formen
Zustände,
der Darrier-Krankheit, der Keratosis palmoplantaris, der Leukoplasien,
der leukoplasiformen Zustände,
der Haut- und Schleimhaut-flechten (Buccal) (Lichen), zur Behandlung
anderer Hauterkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung zusammenhängen und
eine entzünd-liche
und/oder immunoallergische Komponente haben und insbesondere aller
Formen der Psoriasis, die die Haut, die Schleimhäute und die Finger und Zehennägel betreffen,
und des psoriatischen Rheumas und der Hautatopien, wie Ekzemen oder
der respiratorischen Atopie oder auch der Hypertrophie des Zahnfleisches,
sowie zur Prophylaxe und/oder Behandlung aller gutartigen oder bösartigen
Wucherungen der Dermis oder Epidermis, die gegebenenfalls viralen
Ursprungs sind, wie Verruca vulgaris. Veruca plana, Epidermodysplasia
verruciformis, orale Papillomatose, Papillo-matosis florida, und
der Wucherungen, die durch UV-Strahlung hervor-gerufen werden können, insbesondere
des Epithelioma baso-cellulare und Epithelioma spinocellulare.
Dabei
ist jeweils die Verwendung der Verbindungen gemäß Formel Ia-m zur Herstellung
von Zubereitungen geeignet zu den oben angegebenen Verwendungen
auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Bei
den Zubereitungen handelt es sich dabei üblicherweise entweder um topisch
anwendbare Zubereitungen, beispielsweise kosmetische oder dermatologische
Formulierungen, oder um Nahrungsmittel bzw. Nahrungsergänzungsmittel.
Die Zubereitungen enthalten in diesem Fall einen kosmetisch oder
dermatologisch oder Nahrungsmittel-geeigneten Träger und je nach gewünschtem
Eigenschaftsprofil optional weitere geeignete Inhaltsstoffe.
Die
erfindungsgemäße Verwendung
von Chromen-4-on-Derivaten der Formel Ia–m in Zubereitungen bietet
u.a. einen Schutz vor Schäden,
die durch UV-Strahlung oder durch reaktive Verbindungen hervorgerufene
Prozesse direkt oder indirekt verursacht werden, wie z. B. der Hautalterung,
dem Verlust der Hautfeuchtigkeit, dem Verlust der Hautelastizität, der Bildung
von Falten oder Runzeln oder von Pigmentstörungen oder Altersflecken.
Weiterhin
betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der o.g. Zubereitungen
zur Vorbeugung unerwünschter
Veränderungen
des Hautbildes, wie z.B. Akne oder fettige Haut, Keratosen, lichtempfindliche, entzündliche,
erythrematöse,
allergische oder autoimmunreaktive Reaktionen.
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
bzw. Zubereitungen dienen vorzugsweise aber auch zur Beruhigung
von empfindlicher und gereizter Haut, zur vorbeugenden Regulation
der Kollagen-, Hyaluronsäure-, Elastinsynthese,
Stimulation der DNA-Synthese, insbesondere bei defizitären oder
hypoaktiven Hautzuständen,
Regulation der Transkription und Translation matrixabbauender Enzyme,
insbesondere der MMPs, Steigerung der Zellerneuerung und Regeneration
der Haut, Steigerung der hauteigenen Schutz- und Reparaturmechanismen
für DNA,
Lipide und/oder Proteine.
Bevorzugt
einzusetzende Verbindungen gemäß Formel
Ia–m sind
dadurch gekennzeichnet, dass R3 steht für H und
R4 steht für OH da das Wirkpotential von
Vertreten dieser Erfindungsklasse im oben genannten Sinne besonders
hoch ist. Wenn zusätzlich
mindestens einer der Reste R5 und R6 für
OH steht, verfügen
diese bevorzugten Verbindungen neben den oben genannten Eigenschaften
zusätzlich über ein
antioxidantes Potential. Daher können
sie in Zubereitungen gleichzeitig als Antioxidans fungieren.
Andere
bevorzugt einzusetzende Verbindungen nach Formel Ia–m sind
dadurch gekennzeichnet, dass R5 und R6 für
H stehen. In diesem Fall sind die Reste R3 und
R4 frei zugänglich, was, wie vermutet wird,
vorteilhaft für
die Interaktion mit an den genannten Wirkungen beteiligten Enzymen
ist.
Ebenfalls
bevorzugt einzusetzende Verbindungen nach Formel Ia–m sind
dadurch gekennzeichnet, dass einer der Reste R1 oder
R2 für
H steht und der andere Rest steht für -C(=O)-R7,
-C(=O)-OR7 oder eine geradkettige oder verzweigte
C1- bis C20-Alkylgruppe.
Zusätzlich haben
erfindungsgemäß bevorzugt
einzusetzende Verbindungen Vorteile bei der Einarbeitung in die
Zubereitungen:
- – Mono- und/oder Oligoglycosylreste
verbessern die Wasserlöslichkeit
der erfindungsgemäß einzusetzenden
Verbindungen;
- – geradkettige
oder verzweigte C1- bis C20-Alkoxygruppen,
insbesondere die langkettigen Alkoxyfunktionen, wie Ethylhexyloxy-Gruppen
erhöhen
die Öllöslichkeit
der Verbindungen;
d.h. über die geeignete Auswahl der
Substituenten kann die Hydrophilie bzw. Lipophilie der erfindungsgemäßen Verbindungen
gesteuert werden.
Als
glycoside Reste können
insbesondere Mono- oder Oligosaccharidreste eingesetzt werden. Bevorzugt
sind dabei Hexosylreste, insbesondere Ramnosylreste und Glucosylreste.
Aber auch andere Hexosylreste, beispielsweise Allosyl, Altrosyl,
Galactosyl, Gulosyl, Idosyl, Mannosyl und Talosyl sind gegebenenfalls
vorteilhaft zu verwenden. Es kann auch vorteilhaft sein, Pentosylreste
zu verwenden. Die Glycosylreste können α- oder β-glycosidisch mit dem Grundkörper verbunden
sein. Ein bevorzugtes Disaccharid ist beispielsweise das 6-O-(6-deoxy-α-L-mannopyranosyl)-β-D-glucopyranosid.
Die
erfindungsgemäßen Zubereitungen
können
in ebenfalls bevorzugten Ausführungsformen
der Erfindung jedoch auch in der Zubereitungs-Matrix schlecht oder
nicht lösliche
Verbindungen der Formel Ia-m enthalten. In diesem Fall liegen die
Verbindungen vorzugsweise in feinteiliger Form in der kosmetischen
Zubereitung dispergiert vor.
Die
Verbindungen der Formel Ia-m werden erfindungsgemäß typisch
in Mengen von 0,01 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise in Mengen von 0,1
Gew.-% bis 10 Gew.-%
und insbesondere bevorzugt in Mengen von 1 bis 8 Gew.-% eingesetzt.
Dabei bereitet es dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten die Mengen
abhängig von
der beabsichtigten Wirkung der Zubereitung entsprechend auszuwählen.
Die
schützende
Wirkung gegen oxidativen Stress bzw. gegen die Einwirkung von Radikalen
kann also weiter verbessert werden, wenn die Zubereitungen ein oder
mehrere weitere Antioxidantien enthalten, wobei es dem Fachmann
keinerlei Schwierigkeiten bereitet geeignet schnell oder zeitverzögert wirkende
Antioxidantien auszuwählen.
In
einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindungen handelt es sich bei mindestens einem
weiteren hautpflegenden Inhaltsstoff um ein oder mehrere Antioxidantien
und/oder Vitamine.
Dabei
ist es aus den oben genannten Gründen
insbesondere bevorzugt, wenn die Zubereitung kein Retinol-Derivat
enthält.
Es
gibt viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen,
die als Antioxidantien verwendet werden können, z.B. Aminosäuren (z.B.
Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole,
(z.B. Urocaninsäure)
und deren Derivate, Peptide wie D,L-Carnosin, D-Carnosin, L-Carnosin und deren Derivate
(z.B. Anserin), Carotinoide, Carotine (z.B. α-Carotin, β-Carotin, Lycopin) und deren
Derivate, Chlorogensäure
und deren Derivate, Liponsäure
und deren Derivate (z.B. Dihydroliponsäure), Aurothioglucose, Propylthiouracil
und andere Thiole (z.B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin,
Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-,
Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl, Cholesteryl- und Glycerylester)
sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat,
Thiodipropionsäure
und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside
und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z.B. Buthioninsulfoximine,
Homocysteinsulfoximin, Buthioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathioninsulfoximin)
in sehr geringen verträglichen
Dosierungen (z.B. pmol bis μmol/kg),
ferner (Metall-)Chelatoren, (z.B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren (z.B.
Citronensäure,
Milchsäure, Äpfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte,
Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und
deren Derivate, Vitamin C und Derivate (z.B. Ascorbylpalmitat, Magnesium-Ascorbylphosphat,
Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate (z.B. Vitamin-E-acetat)
sowie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutinsäure und deren Derivate, α-Glycosylrutin,
Ferulasäure,
Furfurylidenglucitol, Carnosin, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol,
Nordohydroguajaretsäure,
Trihydroxybutyrophenon, Quercitin, Harnsäure und deren Derivate, Mannose
und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z.B. ZnO, ZnSO4), Selen und dessen Derivate (z.B. Selenmethionin),
Stilbene und deren Derivate (z.B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid).
Mischungen
von Antioxidantien sind ebenfalls zur Verwendung in den erfindungsgemäßen kosmetischen
Zubereitungen geeignet. Bekannte und käufliche Mischungen sind beispielsweise
Mischungen enthaltend als aktive Inhaltsstoffe Lecithin, L-(+)-Ascorbylpalmitat
und Zitronensäure
(z.B. (z.B. Oxynex® AP), natürliche Tocopherole,
L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbinsäure und
Zitronensäure
(z.B. Oxynex® KLIQUID), Tocopherolextrakte
aus natürlichen
Quellen, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbinsäure und Zitronensäure (z.B.
Oxynex® L
LIQUID), DL-α-Tocopherol,
L-(+)-Ascorbylpalmitat, Zitronensäure und Lecithin (z.B. Oxynex® LM)
oder Butylhydroxytoluol (BHT), L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z.B.
Oxynex® 2004).
Derartige Antioxidantien werden mit Verbindungen der Formel Ia–m in solchen
Zusammensetzungen überlicherweise
in Verhältnissen
im Bereich von 1000:1 bis 1:1000, bevorzugt in Mengen von 100:1
bis 1:100 eingesetzt.
Die
erfindungsgemäßen Zubereitungen
können
als weitere Inhaltsstoffe Vitamine enthalten. Bevorzugt sind Vitamine
und Vitamin-Derivate ausgewählt
aus Vitamin B, Thiaminchloridhydrochlorid (Vitamin B1), Riboflavin
(Vitamin B2), Nicotinsäureamid, Vitamin C (Ascorbinsäure), Vitamin
D, Ergocalciferol (Vitamin D2), Vitamin
E, DL-α-Tocopherol,
Tocopherol-E-Acetat,
Tocopherolhydrogensuccinat, Vitamin K1,
Esculin (Vitamin P-Wirkstoff),
Thiamin (Vitamin B1), Nicotinsäure (Niacin),
Pyridoxin, Pyridoxal, Pyridoxamin, (Vitamin B6),
Panthothensäure,
Biotin, Folsäure
und Cobalamin (Vitamin B12) in den erfindungsgemäßen kosmetischen
Zubereitungen enthalten, insbesondere bevorzugt Vitamin C und dessen
Derivaten, DL-α-Tocopherol,
Tocopherol-E-Acetat, Nicotinsäure,
Pantothensäure
und Biotin. Vitamine werden dabei mit Verbindungen der Formel Ia–m überlicherweise
in Verhältnissen
im Bereich von 1000:1 bis 1:1000, bevorzugt in Mengen von 100:1
bis 1:100 eingesetzt.
Unter
den Phenolen mit antioxidativer Wirkung sind die teilweise als Naturstoffe
vorkommenden Polyphenole für
Anwendungen im pharmazeutischen, kosmetischen oder Ernährungsbereich
besonders interessant. Beispielsweise weisen die hauptsächlich als
Pflanzenfarbstoffe bekannten Flavonoide oder Bioflavonoide häufig ein
antioxidantes Potential auf. Mit Effekten des Substitutionsmusters
von Mono- und Dihydoxyflavonen beschäftigen sich K. Lemanska, H.
Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, I.M.C.M. Rietjens; Current Topics
in Biophysics 2000, 24(2), 101–108.
Es wird dort beobachtet, dass Dihydroxyflavone mit einer OH-Gruppe
benachbart zur Ketofunktion oder OH-Gruppen in 3'4'-
oder 6,7- oder 7,8-Position antioxidative Eigenschaften aufweisen,
während
andere Mono- und Dihydroxyflavone teilweise keine antioxidativen
Eigenschaften aufweisen.
Häufig wird
Quercetin (Cyanidanol, Cyanidenolon 1522, Meletin, Sophoretin, Ericin,
3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavon)
als besonders wirksames Antioxidans genannt (z.B. C.A. Rice-Evans,
N.J. Miller, G. Paganga, Trends in Plant Science 1997, 2(4), 152–159). K.
Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, A.E.M.F. Softers,
I.M.C.M. Rietjens; Free Radical Biology&Medicine 2001, 31(7), 869–881 untersuchen
die pH-Abhängigkeit
der antioxidanten Wirkung von Hydoxyflavonen. Über den gesamten pH-Bereich
zeigt Quercetin die höchste
Aktivität
der untersuchten Strukturen.
Geeignete
Antioxidantien sind weiter Verbindungen der Formel II
wobei R
1 bis
R
10 gleich oder verschieden sein können und
ausgewählt
sind aus
- – H
- – OR11
- – geradkettigen
oder verzweigten C1- bis C20-Alkylgruppen,
- – geradkettigen
oder verzweigten C3- bis C20-Alkenylgruppen,
- – geradkettigen
oder verzweigten C1- bis C20-Hydroxyalkylgruppen,
wobei die Hydroxygruppe an ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom
der Kette gebunden sein kann und weiter die Alkylkette auch durch Sauerstoff
unterbrochen sein kann, und/oder
- – C3- bis C10-Cycloalkylgruppen
und/oder C3- bis C12-Cycloalkenylgruppen,
wobei die Ringe jeweils auch durch -(CH2)n-Gruppen
mit n = 1 bis 3 überbrückt sein
können,
- – wobei
alle OR11 unabhängig voneinander stehen für
– OH
– geradkettige
oder verzweigte C1- bis C20-Alkyloxygruppen,
– geradkettigen
oder verzweigten C3- bis C20-Alkenyloxygruppen,
– geradkettigen
oder verzweigten C1- bis C20-Hydroxyalkoxygruppen,
wobei die Hydroxygruppe(n) an ein primäre oder sekundäre Kohlenstoffatome
der Kette gebunden sein können
und weiter die Alkylkette auch durch Sauerstoff unterbrochen sein
kann, und/oder
– C3- bis C10-Cycloalkyloxygruppen
und/oder C3- bis C12-Cycloalkenyloxygruppen,
wobei die Ringe jeweils auch durch -(CH2)n-Gruppen mit n = 1 bis 3 überbrückt sein
können
und/oder,
– Mono-
und/oder Oligoglycosylreste,
mit der Maßgabe, dass mindestens 4 Reste
aus R1 bis R7 stehen
für OH
und dass im Molekül
mindestens 2 Paare benachbarter Gruppen -OH vorliegen,
- – oder
R2, R5 und R6 für
OH und die Reste R1, R3,
R4 und R7–10 für H stehen,
wie
sie in der älteren
Deutschen Patentanmeldung DE
10244282.7 beschrieben sind.
Vorteile
der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
enthaltend mindestens ein Antioxidans sind dabei neben den oben
genannten Vorteilen insbesondere die antioxidante Wirkung und die
gute Hautverträglichkeit.
Zusätzlich
sind bevorzugte der hier beschriebenen Verbindungen farblos oder
nur schwach gefärbt und
führen
so nicht oder nur in geringer Weise zu Verfärbungen der Zubereitungen.
Von Vorteil ist insbesondere das besondere Wirkprofil der Verbindungen
nach Formel Ia-mI,
welches sich im DPPH-Assay in einer hohen Kapazität Radikale
zu fangen (EC50), einer zeitverzögerten Wirkung
(TEC50 > 120
min) und damit einer mittleren bis hohen antiradikalischen Effizienz
(AE) äußert. Zudem
vereinigen die Verbindungen nach Formel Ia-mI im Molekül antioxidative
Eigenschaften mit UV-Absorption im UV-A- und/oder -B-Bereich. Bevorzugt
sind daher auch Zubereitungen enthaltend zumindest eine Verbindung
der Formel II, die dadurch gekennzeichnet ist, dass mindestens zwei
benachbarte Reste der Reste R1 bis R4 stehen für OH und mindestens zwei benachbarte Reste
der Reste R5 bis R7 stehen
für OH.
Insbesondere bevorzugte Zubereitungen enthalten zumindest eine Verbindung
der Formel II, die dadurch gekennzeichnet ist, dass mindestens drei
benachbarte Reste der Reste R1 bis R4 stehen für OH, wobei vorzugsweise die
Reste R1 bis R3 für OH stehen.
Damit
die Verbindungen der Formel Ia–m
ihre positive Wirkung auf die Haut besonders gut entwickeln können, kann
es bevorzugt sein die Verbindungen der Formel Ia–m in tiefere Hautschichten
eindringen zu lassen. Dazu stehen mehrere Möglichkeiten zur Verfügung. Zum
einen können
die Verbindungen der Formel Ia–m eine
ausreichende Lipophilie aufweisen, um durch die äußere Hautschicht in epidermale
Schichten vordringen zu können.
Als weitere Möglichkeit
können
in der Zubereitung auch entsprechende Transportmittel, beispielsweise
Liposomen, vorgesehen sein, die einen Transport der Verbindungen
der Formel Ia–m
durch die äußeren Hautschichten
ermöglichen.
Schließlich
ist auch ein systemischer Transport der Verbindungen der Formel Ia–m denkbar.
Die Zubereitung wird dann beispielsweise so gestaltet, dass sie
für eine
orale Gabe geeignet ist.
Es
ist auch vorteilhaft, die Verbindungen der Formel II in verkapselter
Form darzureichen, z. B. als Cellulose- oder Chitin-kapseln, in
Gelatine bzw. Wachsmatrices oder mit Cyclodextrinen verkapselt.
Es
wird vermutet, dass bevorzugte Verbindungen der Formel Ia–m auch
als Enzymhemmer wirken. Sie hemmen vermutlich Proteinkinasen, Elastase,
Aldosereduktase sowie Hyaluronidase, und ermöglichen daher, die Unversehrtheit
der Grundsubstanz vaskulärer
Hüllen
aufrecht zu erhalten. Ferner hemmen sie vermutlich nicht spezifisch
Katechol-O-methyltransferase,
wodurch die Menge der verfügbaren
Katecholamine und dadurch die Gefäßfestigkeit erhöht wird.
Weiter hemmen sie vermutlich die AMP-Phosphodiesterase, wodurch die
Substanzen ein Potential zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
aufweisen.
Aufgrund
dieser Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Zubereitungen
allgemein zur Immunprotektion und zum Schutz der DNA und RNA. Insbesondere
eignen sich die Zubereitungen dabei zum Schutz von DNA und RNA vor
oxidativen Angriffen, vor Radikalen und vor Schädigung durch Strahlung, insbesondere
UV-Strahlung. Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Zubereitungen
ist der Zellschutz, insbesondere der Schutz von Langerhans-Zellen
vor Schäden
durch die oben genannten Einflüsse.
Alle diese Verwendungen bzw. die Verwendung der Verbindungen der
Formel Ia–m
zur Herstellung entsprechend einsetzbarer Zubereitungen sind ausdrücklich auch
Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Insbesondere
eignen sich bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen auch zur
Behandlung von Hautkrankheiten, die mit einer Störung der Keratinisierung verbunden
sind, die die Differenzierung und Zellproliferation betrifft, insbesondere
zur Behandlung der Akne vulgaris, Akne comedonicá, der polymorphen Akne, der
Akne rosaceae, der nodulären
Akne, der Akne conglobata, der alters-bedingten Aknen, der als Nebenwirkung
auftretenden Aknen, wie der Akne solaris, der medikamenten-bedingten
Akne oder der Akne professionalis, zur Behandlung anderer Störungen der
Keratinisierung, insbesondere der Ichtyosen, der ichtyosi-formen
Zustände,
der Darrier-Krankheit, der Keratosis palmoplantaris, der Leukoplasien,
der leukoplasiformen Zustände,
der Haut- und Schleimhaut-flechten (Buccal) (Lichen), zur Behandlung
anderer Hauterkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung zusammenhängen und
eine entzündliche
und/oder immunoallergische Komponente haben und insbesondere aller
Formen der Psoriasis, die die Haut, die Schleimhäute und die Finger und Zehennägel betreffen,
und des psoriatischen Rheumas und der Hautatopien, wie Ekzemen oder der
respiratorischen Atopie oder auch der Hypertrophie des Zahnfleisches,
wobei die Verbindungen ferner bei einigen Entzündungen verwendet werden können, die
nicht mit einer Störung
der Keratinisierung zusammenhängen,
zur Behandlung aller gutartigen oder bösartigen Wucherungen der Dermis
oder Epidermis, die gegebenenfalls viralen Ursprungs sind, wie Verruca
vulgaris. Veruca plana, Epidermodysplasia verruciformis, orale Papillomatose,
Papillomatosis florida, und der Wucherungen, die durch UV-Strahlung
hervorgerufen werden können,
insbesondere des Epithelioma baso-cellulare und Epithelioma spinocellulare,
zur Behandlung anderer Hautkrankheiten, wie der Dermatitis bullosa
und der das Kollagen betreffenden Krankheiten, zur Behandlung bestimmter
Augenkrankheiten, insbesondere der Hornhaut- Erkrankungen, zur Behebung oder Bekämpfung der
lichtbedingten und der mit dem Älterwerden
zusammenhängenden
Hautalterung, zur Verminderung der Pigmentierungen und der Keratosis
actinica und zur Behandlung aller Krankheiten, die mit der normalen
Alterung oder der licht-bedingten Alterung zusammenhängen, zur
Vorbeugung vor oder der Heilung von Wunden/Narben der Atrophien
der Epidermis und/oder Dermis, die durch lokal oder systemisch angewendete
Corticosteroide hervorgerufen werden und aller sonstigen Arten der
Hautatrophie, zur Vorbeugung vor oder Behandlung von Störungen der
Wundheilung, zur Vermeidung oder Behebung von Schwanger-schaftsstreifen oder
auch zur Förderung
der Wundheilung, zur Bekämpfung
von Störungen
der Talgproduktion, wie Hypersebhorrhö bei Akne oder der einfachen
Seborrhö,
zur Bekämpfung
von oder Vorbeugung von krebsartigen Zuständen oder vor präkanzerogenen
Zuständen,
insbesondere der promyelozytären
Leukämien,
zur Behandlung von Entzündungserkrankungen,
wie Arthritis, zur Behandlung aller virusbedingten Erkrankungen
der Haut oder anderer Bereiche des Körpers, zur Vorbeugung vor oder
Behandlung der Alopecie, zur Behandlung von Hautkrankheiten oder
Krankheiten anderer Körperbereiche
mit einer immuno-logischen Komponente, zur Behandlung von Herz-/Kreislauf-Erkrankungen,
wie Arteriosklerose oder Bluthochdruck, sowie des Insulin-unabhängigen Diabetes,
zur Behandlung von Hautproblemen, die durch UV-Strahlung hervorgerufen
werden.
Erfindungsgemäß insbesondere
bevorzugte Zubereitungen enthalten neben den Verbindungen der Formel
lauch UV-Filter.
Bei
Einsatz der als UV-A-Filter insbesondere bevorzugten Dibenzoylmethanderivate
in Kombination mit den Verbindungen der Formel Ia–m ergibt
sich ein zusätzlicher
Vorteil: Die UV-empfindlichen Dibenzoylmethanderivate werden durch
die Anwesenheit der Verbindungen der Formel Ia–m zusätzlich stabilisiert. Ein weiterer
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung der
Verbindungen gemäß Formel
Ia–m zur
Stabilisierung von Dibenzoylmethanderivaten in Zubereitungen.
Prinzipiell
kommen alle UV-Filter für
eine Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
Ia–m in
Frage. Besonders bevorzugt sind solche UV-Filter, deren physiologische
Unbedenklichkeit bereits nachgewiesen ist. Sowohl für UVA wie
auch UVB-Filter gibt es viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen,
z.B.
Benzylidenkampferderivate wie 3-(4'-Methylbenzyliden)-dl-kampfer (z.B.
Eusolex® 6300),
3-Benzylidenkampfer (z.B. Mexoryl® SD),
Polymere von N-{(2 und 4)-[(2-oxoborn-3-yliden)methyl]benzyl}-acrylamid
(z.B. Mexoryl® SW),
N,N,N-Trimethyl-4-(2-oxoborn-3-ylidenmethyl)anilinium methylsulfat
(z.B. Mexoryl® SK)
oder (2-Oxoborn-3-yliden)toluol-4-sulfonsäure (z.B. Mexoryl® SL),
Benzoyl-
oder Dibenzoylmethane wie 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1,3-dion
(z.B. Eusolex® 9020)
oder 4-Isopropyldibenzoylmethan
(z.B. Eusolex® 8020),
Benzophenone
wie 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon (z.B. Eusolex® 4360)
oder 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonsäure und ihr Natriumsalz (z.B.
Uvinul® MS-40),
Methoxyzimtsäureester
wie Methoxyzimtsäureoctylester
(z.B. Eusolex® 2292),
4-Methoxyzimtsäureisopentylester,
z.B. als Gemisch der Isomere (z.B. Neo Heliopan® E
1000),
Salicylatderivate wie 2-Ethylhexylsalicylat (z.B. Eusolex® OS),
4-Isopropylbenzylsalicylat
(z.B. Megasol®)
oder 3,3,5-Trimethylcyclohexylsalicylat
(z.B. Eusolex® HMS),
4-Aminobenzoesäure und
Derivate wie 4-Aminobenzoesäure,
4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester
(z.B. Eusolex® 6007),
ethoxylierter 4-Aminobenzoesäureethylester
(z.B. Uvinul® P25),
Phenylbenzimidazolsulfonsäuren, wie
2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure
sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsalze (z.B. Eusolex® 232),
2,2-(1,4-Phenylen)-bisbenzimidazol-4,6-disulfonsäure bzw. deren Salze (z.B.
Neoheliopan® AP)
oder 2,2-(1,4-Phenylen)-bisbenzimidazol-6-sulfonsäure;
und weitere Substanzen
wie
- – 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester
(z.B. Eusolex® OCR),
- – 3,3'-(1,4-Phenylendimethylen)-bis-(7,7-dimethyl-2-oxobicyclo-[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonsäure sowie ihre
Salze (z.B. Mexoryl® SX) und
- – 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethylhexyl-1'-oxi)-1,3,5-triazin
( z.B. Uvinul® T
150)
- – 2-(4-Diethylamino-2-hydroxy-benzoyl)-benzoesäure hexylester
(z.B. Uvinul®UVA
Plus, Fa. BASF).
Die
in der Liste aufgeführten
Verbindungen sind nur als Beispiele aufzufassen. Selbstverständlich können auch
andere UV-Filter verwendet werden.
Diese
organischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5
bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1–8 %, in kosmetische Formulierungen
eingearbeitet.
Weitere
geeignete organische UV-Filter sind z.B.
- – 2-(2H-Benzotriazol-2-yl)-4-methyl-6-(2-methyl-3-(1,3,3,3-tetramethyl-1-(trimethylsilyloxy)disiloxanyl)propyl)phenol
(z.B. Silatrizole®),
- – 4,4'-[(6-[4-((1,1-Dimethylethyl)aminocarbonyl)phenylamino]-1,3,5-triazin-2,4-diyl)diimino]bis(benzoesäure-2-ethylhexylester)
(z.B. Uvasorb® HEB),
- – α-(Trimethylsilyl)-ω-[trimethylsilyl)oxy]poly[oxy(dimethyl
[und ca. 6% methyl[2-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl]vinyl]phenoxy]-1-methylenethyl]
und ca. 1,5 % methyl(3-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl)vinyl)phenoxy)-propenyl) und 0,1
bis 0,4% (methylhydrogen]silylen]] (n ≈ 60) (CAS-Nr. 207 574-74-1)
- – 2,2'-Methylen-bis-(6-(2H-benzotriazol-2-yl)-4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)phenol)
(CAS-Nr. 103 597-45-1)
- – 2,2'-(1,4-Phenylen)bis-(1H-benzimidazol-4,6-disulfonsäure, Mononatriumsalz)
(CAS-Nr. 180 898-37-7) und
- – 2,4-bis-{[4-(2-Ethyl-hexyloxy)-2-hydroxyl]-phenyl}-6-(4-methoxyphenyl)-1,3,5-triazin (CAS-Nr.
103 597-45-, 187 393-00-6).
- – 4,4'-[(6-[4-((1,1-Dimethylethyl)aminocarbonyl)phenylamino]-1,3,5-triazin-2,4-diyl)diimino]bis(benzoesäure-2-ethylhexylester)
(z.B. Uvasorb® HEB),
Weitere
geeignete UV-Filter sind auch Methoxyflavone ensprechend der älteren Deutschen
Patentanmeldung
DE 10232595.2 .
Organische
UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gewichtsprozent,
vorzugsweise 1–15
%, in kosmetische Formulierungen eingearbeitet.
Als
anorganische UV-Filter sind solche aus der Gruppe der Titandioxide
wie z.B. gecoatetes Titandioxid (z.B. Eusolex® T-2000,
Eusolex®T-AQUA), Zinkoxide
(z.B. Sachtotec®),
Eisenoxide oder auch Ceroxide denkbar. Diese anorganischen UV-Filter
werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise
2–10 %,
in kosmetische Zubereitungen eingearbeitet.
Bevorzugte
Verbindungen mit UV-filternden Eigenschaften sind 3-(4'-Methylbenzyliden)-dl-kampfer, 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxy-phenyl)-propan-1,3-dion,
4-Isopropyldibenzoylmethan, 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, Methoxyzimtsäureoctylester,
3,3,5-Trimethyl-cyclo-hexyl-salicylat,
4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-ethyl-hexylester,
2-Cyano-3,3-di-phenyl-acrylsäure-2-ethylhexylester,
2-Phenyl-benzimidazol-5-sulfonsäure
sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanol-aminsalze.
Durch
Kombination von einer oder mehrerer Verbindungen der Formel Ia-m mit weiteren UV-Filtern kann
die Schutzwirkung gegen schädliche
Einwirkungen der UV-Strahlung optimiert werden.
Optimierte
Zusammensetzungen können
beispielsweise die Kombination der organischen UV-Filter 4'-Methoxy-6-hydroxyflavon
mit 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1,3-dion
und 3-(4'-Methylbenzyliden)-dl-kampfer
enthalten. Mit dieser Kombination ergibt sich ein Breitbandschutz,
der durch Zusatz von anorganischen UV-Filtern, wie Titandioxid-Mikropartikeln
noch ergänzt
werden kann.
Alle
genannten UV-Filter können
auch in verkapselter Form eingesetzt werden. Insbesondere ist es von
Vorteil organische UV-Filter in verkapselter Form einzusetzen. Im
Einzelnen ergeben sich die folgende Vorteile:
- – Die Hydrophilie
der Kapselwand kann unabhängig
von der Löslichkeit
des UV-Filters eingestellt werden. So können beispielsweise auch hydrophobe
UV-Filter in rein wässrige
Zubereitungen eingearbeitet werden. Zudem wird der häufig als
unangenehm empfundene ölige
Eindruck beim Auftragen der hydrophobe UV-Filter enthaltenden Zubereitung
unterbunden.
- – Bestimmte
UV-Filter, insbesondere Dibenzoylmethanderivate, zeigen in kosmetischen
Zubereitungen nur eine verminderte Photostabilität. Durch Verkapselung dieser
Filter oder von Verbindungen, die die Photostabilität dieser
Filter beeinträchtigen,
wie beispielsweise Zimtsäurederivate,
kann die Photostabilität
der gesamten Zubereitung erhöht
werden.
- – In
der Literatur wird immer wieder die Hautpenetration durch organische
UV-Filter und das damit verbundene Reizpotential beim direkten Auftragen
auf die menschliche Haut diskutiert. Durch die hier vorgeschlagene
Verkapselung der entsprechenden Substanzen wird dieser Effekt unterbunden.
- – Allgemein
können
durch Verkapselung einzelner UV-Filter oder anderer Inhaltstoffe
Zubereitungsprobleme, die durch Wechselwirkung einzelner Zubereitungsbestandteile
untereinander entstehen, wie Kristallisationsvorgänge, Ausfällungen
und Agglomeratbildung vermieden werden, da die Wechselwirkung unterbunden
wird.
Daher
ist es erfindungsgemäß bevorzugt,
wenn ein oder mehrere der oben genannten UV-Filter in verkapselter
Form vorliegen. Vorteilhaft ist es dabei, wenn die Kapseln so klein
sind, dass sie mit dem bloßen Auge
nicht beobachtet werden können.
Zur Erzielung der o.g. Effekte ist es weiterhin erforderlich, dass
die Kapseln hinreichend stabil sind und den verkapselten Wirkstoff
(UV-Filter) nicht oder nur in geringem Umfang an die Umgebung abgeben.
Geeignete
Kapseln können
Wände aus
anorganischen oder organischen Polymeren aufweisen. Beispielsweise
wird in
US 6,242,099
B1 die Herstellung geeigneter Kapseln mit Wänden aus
Chitin, Chitin-Derivaten oder polyhydroxylierten Polyaminen beschrieben.
Erfindungsgemäß besonders
bevorzugt einzusetzende Kapseln weisen Wände auf, die durch einen SolGel-Prozeß, wie er
in den Anmeldungen WO 00/09652, WO 00/72806 und WO 00/71084 beschrieben
ist, erhalten werden können.
Bevorzugt sind hier wiederum Kapseln, deren Wände aus Kieselgel (Silica;
undefiniertes Silicium-oxid-hydroxid) aufgebaut sind. Die Herstellung
entsprechender Kapseln ist dem Fachmann beispielsweise aus den zitierten
Patentanmeldungen bekannt, deren Inhalt ausdrücklich auch zum Gegenstand
der vorliegenden Anmeldung gehört.
Dabei
sind die Kapseln in erfindungsgemäßen Zubereitungen vorzugsweise
in solchen Mengen enthalten, die gewährleisten, dass die verkapselten
UV-Filter in den oben angegebenen Mengen in der Zubereitung vorliegen.
Bei
den hautschonenden oder hautpflegenden Wirkstoffen kann es sich
prinzipiell um alle den Fachmann bekannten Wirkstoffe handeln.
Besonders
bevorzugte Wirkstoffe sind in einer Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung Pyrimidincarbonsäuren
und/oder Aryloxime.
Pyrimidincarbonsäuren kommen
in halophilen Mikroorganismen vor und spielen bei der Osmoregulation
dieser Organismen eine Rolle (E. A. Galinski et al., Eur. J. Biochem.,
149 (1985) Seite 135–139).
Dabei sind unter den Pyrimidincarbonsäuren insbesondere Ectoin ((S)-1,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure) und
Hydroxyectoin ((S,S)-1,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure und
deren Derivate zu nennen. Diese Verbindungen stabilisieren Enzyme
und andere Biomoleküle
in wässrigen
Lösungen
und organischen Lösungsmitteln.
Weiter stabilisieren sie insbesondere Enzyme gegen denaturierende Bedingungen,
wie Salze, extreme pH-Werte, Tenside, Harnstoff, Guanidiniumchlorid
und andere Verbindungen.
Ectoin
und Ectoin-Derivate wie Hydroxyectoin können vorteilhaft in Arzneimitteln
verwendet werden. Insbesondere kann Hydroxyectoin zur Herstellung
eines Arzneimittels zur Behandlung von Hauterkrankungen eingesetzt
werden. Andere Einsatzgebiete des Hydroxyectoins und anderer Ectoin-Derivate
liegen typischerweise in Gebieten in denen z.B. Trehalose als Zusatzstoff
verwendet wird. So können
Ectoin-Derivate, wie Hydroxyectoin, als Schutzstoff in getrockneten
Hefe- und Bakterienzellen Verwendung finden. Auch pharmazeutische
Produkte wie nicht glykosylierte, pharmazeutische wirksame Peptide
und Proteine z.B. t-PA können
mit Ectoin oder seinen Derivaten geschützt werden.
Unter
den kosmetischen Anwendungen ist insbesondere die Verwendung von
Ectoin und Ectoin-Derivaten zur Pflege von gealterter, trockener
oder gereizter Haut zu nennen. So wird in der europäischen Patentanmeldung
EP-A-0 671 161 insbesondere beschrieben, dass Ectoin und Hydroxyectoin
in kosmetischen Zubereitungen wie Pudern, Seifen, tensidhaltigen
Reinigungsprodukten, Lippenstiften, Rouge, Make-Ups, Pflegecremes
und Sonnenschutzpräparaten
eingesetzt werden.
Dabei
wird vorzugsweise eine Pyrimidincarbonsäure gemäß der unten stehenden Formel
II eingesetzt,
worin
R
1 ein Rest H oder C1-8-Alkyl, R
2 ein Rest H oder C1-4-Alkyl und R
3, R
4, R
5 sowie
R
6 jeweils unabhängig voneinander ein Rest aus
der Gruppe H, OH, NH
2 und C1-4-Alkyl sind.
Bevorzugt werden Pyrimidincarbonsäuren eingesetzt, bei denen
R
2 eine Methyl- oder eine Ethylgruppe ist
und R
1 bzw. R
5 und
R
6 H sind. Insbesondere bevorzugt werden
die Pyrimidincarbonsäuren
Ectoin ((S)-1,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidin-carbonsäure) und
Hydroxyectoin ((S,S)-1,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimidin-carbonsäure) eingesetzt.
Dabei enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen derartige
Pyrimidincarbonsäuren
vorzugsweise in Mengen bis zu 15 Gew.-%. Vorzugsweise werden die
Pyrimidincarbonsäuren
dabei in Verhältnissen
von 100:1 bis 1:100 zu den Verbindungen der Formel Ia–m eingesetzt,
wobei Verhältnisse
im Bereich 1:10 bis 10:1 besonders bevorzugt sind.
Unter
den Aryloximen wird vorzugsweise 2-Hydroxy-5-methyllaurophenonoxim, welches auch
als HMLO, LPO oder F5 bezeichnet wird, eingesetzt. Seine Eignung
zum Einsatz in kosmetischen Mitteln ist beispielsweise aus der Deutschen
Offenlegungsschrift DE-A-4116123
bekannt. Zubereitungen, die 2-Hydroxy-5-methyllaurophenonoxim enthalten,
sind demnach zur Behandlung von Hauterkrankungen, die mit Entzündungen einhergehen,
geeignet. Es ist bekannt, dass derartige Zubereitungen z.B. zur
Therapie der Psioriasis, unterschiedlicher Ekzemformen, irritativer
und toxischer Dermatitis, UV-Dermatitis sowie weiterer allergischer und/oder
entzündlicher
Erkrankungen der Haut und der Nautanhangsgebilde verwendet werden
können.
Erfindungsgemäße Zubereitungen,
die neben der Verbindung der Formel Ia-m zusätzlich eine Aryloxim, vorzugsweise
2-Hydroxy-5-methyllaurophenonoxim
enthalten, zeigen überraschende
antiinflammatorische Eignung. Dabei enthalten die Zubereitungen
vorzugsweise 0,01 bis 10 Gew.-% des Aryloxims, wobei es insbesondere bevorzugt
ist, wenn die Zubereitung 0,05 bis 5 Gew-% Aryloxim enthält.
Alle
Verbindungen oder Komponenten, die in den Zubereitungen verwendet
werden können,
sind entweder bekannt und käuflich
erwerbbar oder können
nach bekannten Verfahren synthetisiert werden. Die Herstellung der
neuen Verbindungen nach Formel Ia–m wird weiter unten beschrieben.
Die
eine oder die mehreren Verbindungen der Formel Ia–m können in
der üblichen
Weise in kosmetische oder dermatologische Zubereitungen eingearbeitet
werden. Geeignet sind Zubereitungen für eine äußerliche Anwendung, beispielsweise
als Creme, Lotion, Gel, oder als Lösung, die auf die Haut aufgesprüht werden kann.
Für eine
innerliche Anwendung sind Darreichungsformeln wie Kapseln, Dragees,
Pulver, Tabletten-Lösungen oder
Lösungen
geeignet.
Als
Anwendungsform der erfindungsgemäßen Zubereitungen
seien z.B. genannt: Lösungen,
Suspensionen, Emulsionen, PIT-Emulsionen, Pasten, Salben, Gele,
Cremes, Lotionen, Puder, Seifen, tensidhaltige Reinigungspräparate, Öle, Aerosole
und Sprays. Weitere Anwendungsformen sind z.B. Sticks, Shampoos
und Duschbäder.
Der Zubereitung können
beliebige übliche
Trägerstoffe,
Hilfsstoffe und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
Vorzuziehende
Hilfsstoffe stammen aus der Gruppe der Konservierungsstoffe, Antioxidantien,
Stabilisatoren, Lösungsvermittler,
Vitamine, Färbemittel,
Geruchsverbesserer.
Salben,
Pasten, Cremes und Gele können
die üblichen
Trägerstoffe
enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine,
Stärke,
Traganth, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silicone, Bentonite,
Kieselsäure,
Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder
und Sprays können
die üblichen
Trägerstoffe
enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat
und Polyamid-Pulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen
Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, Propan/Butan oder
Dimethylether, enthalten.
Lösungen und
Emulsionen können
die üblichen
Trägerstoffe
wie Lösungsmittel,
Lösungsvermittler
und Emulgatoren, z.B. Wasser, Ethanol, Iso propanol, Ethylcarbonat,
Ethlyacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylglykol, Öle, insbesondere
Baumwollsaatöl,
Erdnussöl,
Maiskeimöl,
Olivenöl,
Rizinusöl
und Sesamöl,
Glycerinfettsäureester,
Polyethylenglykole und Fettsäureester
des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Suspensionen
können
die üblichen
Trägerstoffe
wie flüssige
Verdünnungsmittel,
z.B. Wasser, Ethanol oder Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B.
ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitester und Polyoxyethylensorbitanester,
mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar
und Traganth oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Seifen
können
die üblichen
Trägerstoffe
wie Alkalisalze von Fettsäuren,
Salze von Fettsäurehalbestern,
Fettsäureeiweißhydrolysaten,
Isothionate, Lanolin, Fettalkohol, Pflanzenöle, Pflanzenextrakte, Glycerin, Zucker
oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Tensidhaltige
Reinigungsprodukte können
die üblichen
Trägerstoffe
wie Salze von Fettalkoholsulfaten, Fettalkoholethersulfaten, Sulfobernsteinsäurehalbestern,
Fettsäureeiweißhydrolysaten,
Isothionate, Imidazoliniumderivate, Methyltaurate, Sarkosinate,
Fettsäureamidethersulfate,
Alkylamidobetaine, Fettalkohole, Fettsäureglyceride, Fettsäurediethanolamide,
pflanzliche und synthetische Öle,
Lanolinderivate, ethoxylierte Glycerinfettsäureester oder Gemische dieser
Stoffe enthalten.
Gesichts-
und Körperöle können die üblichen
Trägerstoffe
wie synthetische Öle
wie Fettsäureester, Fettalkohole,
Silikonöle,
natürliche Öle wie Pflanzenöle und ölige Pflanzenauszüge, Paraffinöle, Lanolinöle oder
Gemische dieser Stoffe enthalten.
Weitere
typische kosmetische Anwendungsformen sind auch Lippenstifte, Lippenpflegestifte,
Mascara, Eyeliner, Lidschatten, Rouge, Puder-, Emulsions- und Wachs-Make
up sowie Sonnenschutz-, Prä-Sun-
und After-Sun-Präparate.
Zu
den bevorzugten erfindungsgemäßen Zubereitungsformen
gehören
insbesondere Emulsionen.
Erfindungsgemäße Emulsionen
sind vorteilhaft und enthalten z. B. die genannten Fette, Öle, Wachse und
anderen Fettkörper,
sowie Wasser und einen Emulgator, wie er üblicherweise für einen
solchen Typ der Zubereitung verwendet wird.
Die
Lipidphase kann vorteilhaft gewählt
werden aus folgender Substanzgruppe:
- – Mineralöle, Mineralwachse
- – Öle, wie
Triglyceride der Caprin- oder der Caprylsäure, ferner natürliche Öle wie z.
B. Rizinusöl;
- – Fette,
Wachse und andere natürliche
und synthetische Fettkörper,
vorzugsweise Ester von Fettsäuren
mit Alkoholen niedriger C-Zahl, z.B. mit Isopropanol, Propylenglykol
oder Glycerin, oder Ester von Fett-Ikoholen mit Alkansäuren niedriger C-Zahl oder
mit Fettsäuren;
- – Silikonöle wie Dimethylpolysiloxane,
Diethylpolysiloxane, Diphenylpolysiloxane sowie Mischformen daraus.
Die Ölphase der
Emulsionen, Oleogele bzw. Hydrodispersionen oder Lipodispersionen
im Sinne der vorliegenden Erfindung wird vorteilhaft gewählt aus
der Gruppe der Ester aus gesättigtem
und/oder ungesättigten,
verzweigten und/oder unverzweigten Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von
3 bis 30 C-Atomen und gesättigten
und/oder ungesättigten,
verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von
3 bis 30 C-Atomen, aus der Gruppe der Ester aus aromatischen Carbonsäure und
gesättigten
und/oder ungesättigten,
verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von
3 bis 30 C-Atomen. Solche Esteröle
können
dann vorteilhaft gewählt
werden aus der Gruppe Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat,
Isopropyloleat, n-Butylstearat, n-Hexyllaurat, n-Decyloleat, Isooctylstearat,
Isononylstearat, Isononylisononanoat, 2-Ethylhexylpalmitat, 2-Ethylhexyllaurat,
2-Hexaldecylstearat, 2-Octyldodecylpalmitat, Oleyloleat, Oleylerucat,
Eru cyloleat, Erucylerucat sowie synthetische, halbsynthetische und
natürliche
Gemische solcher Ester, z. B. Jojobaöl.
Ferner
kann die Ölphase
vorteilhaft gewählt
werden aus der Gruppe der verzweigten und unverzweigten Kohlenwasserstoffe
und -wachse, der Silikonöle,
der Dialkylether, der Gruppe der gesättigten oder ungesättigten,
verzweigten oder unverzweigten Alkohole, sowie der Fettsäuretriglyceride,
namentlich der Triglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter,
verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von
8 bis 24, insbesondere 12–18
C-Atomen. Die Fettsäuretriglyceride
können
beispielsweise vorteilhaft gewählt
werden aus der Gruppe der synthetischen, halbsynthetischen und natürlichen Öle, z. B.
Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnussöl, Rapsöl, Mandelöl, Palmöl, Kokosöl, Palmkernöl und dergleichen
mehr.
Auch
beliebige Abmischungen solcher Öl-
und Wachskomponenten sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden
Erfindung einzusetzen. Es kann auch gegebenenfalls vorteilhaft sein,
Wachse, beispielsweise Cetylpalmitat, als alleinige Lipidkomponente
der Ölphase
einzusetzen.
Vorteilhaft
wird die Ölphase
gewählt
aus der Gruppe 2-Ethylhexylisostearat, Octyldodecanol, Isotridecylisononanoat,
Isoeicosan, 2-Ethylhexylcocoat, C12–15-Alkylbenzoat,
Capryl-Caprinsäure-triglycerid,
Dicaprylether.
Besonders
vorteilhaft sind Mischungen aus C12–15-Alkylbenzoat
und 2-Ethylhexylisostearat, Mischungen aus C12–15-Alkylbenzoat
und Isotridecylisononanoat sowie Mischungen aus C12–15-Alkylbenzoat,
2-Ethylhexylisostearat und Isotridecylisononanoat.
Von
den Kohlenwasserstoffen sind Paraffinöl, Squalan und Squalen vorteilhaft
im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwenden.
Vorteilhaft
kann auch die Ölphase
ferner einen Gehalt an cyclischen oder linearan Silikonölen aufweisen
oder vollständig
aus solchen Ölen
bestehen, wobei allerdings bevorzugt wird, außer dem Silikonöl oder den Silikonölen einen
zusätzlichen
Gehalt an anderen Ölphasenkomponenten
zu verwenden.
Vorteilhaft
wird Cyclomethicon (Octamethylcyclotetrasiloxan) als erfindungsgemäß zu verwendendes Silikonöl eingesetzt.
Aber auch andere Silikonöle
sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwenden,
beispielsweise Hexamethylcyclotrisiloxan, Polydimethylsiloxan, Poly(methylphenylsiloxan).
Besonders
vorteilhaft sind ferner Mischungen aus Cyclomethicon und Isotridecylisononanoat,
aus Cyclomethicon und 2-Ethylhexylisostearat.
Die
wässrige
Phase der erfindungsgemäßen Zubereitungen
enthält
gegebenenfalls vorteilhaft Alkohole, Diole oder Polyole niedriger
C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin,
Ethylenglykol, Ethylenglykolmonoethyl- oder -monobutylether, Propylenglykolmonomethyl,
-monoethyl- oder -monobutylether, Diethylenglykolmonomethyl- oder
-monoethylether und analoge Produkte, ferner Alkohole niedriger
C-Zahl, z. B. Ethanol, Isopropanol, 1,2-Propandiol, Glycerin sowie
insbesondere ein oder mehrere Verdickungsmittel, welches oder welche
vorteilhaft gewählt
werden können
aus der Gruppe Siliciumdioxid, Aluminiumsilikate, Polysaccharide
bzw. deren Derivate, z.B. Hyaluronsäure, Xanthangummi, Hydroxypropylmethylcellulose,
besonders vorteilhaft aus der Gruppe der Polyacrylate, bevorzugt
ein Polyacrylat aus der Gruppe der sogenannten Carbopole, beispielsweise
Carbopole der Typen 980, 981, 1382, 2984, 5984, jeweils einzeln
oder in Kombination.
Insbesondere
werden Gemisch der vorstehend genannten Lösemittel verwendet. Bei alkoholischen Lösemitteln
kann Wasser ein weiterer Bestandteil sein.
Erfindungsgemäße Emulsionen
sind vorteilhaft und enthalten z. B. die genannten Fette, Öle, Wachse und
anderen Fettkörper,
sowie Wasser und einen Emulgator, wie er üblicherweise für einen
solchen Typ der Formuierung verwendet wird.
In
einer bevorzugten Ausführungsform
enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen
hydrophile Tenside.
Die
hydrophilen Tenside werden bevorzugt gewählt aus der Gruppe der Alkylglucoside,
der Acyllactylate, der Betaine sowie der Cocoamphoacetate.
Die
Alkylglucoside werden ihrerseits vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Alkylglucoside,
welche sich durch die Strukturformel
auszeichnen, wobei R einen
verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 4 bis 24 Kohlenstoffatomen
darstellt und wobei
DP einen
mittleren Glucosylierungsgrad von bis zu 2 bedeutet.
Der
Wert
DP repräsentiert
den Glucosidierungsgrad der erfindungsgemäß verwendeten Alkylglucoside
und ist definiert als
Dabei
stellen p1, p2,
p3 ... bzw. pi den
Anteil der einfach, zweifach dreifach ... i-fach glucosylierten
Produkte in Gewichtsprozenten dar. Erfindungsemäß vorteilhaft werden Produkte
mit Glucosylierungsgraden von 1–2,
insbesondere vorteilhaft von 1,1 bis 1,5, ganz besonders vorteilhaft
von 1,2–1,4,
insbesondere von 1,3 gewählt.
Der
Wert DP trägt
den Umstande Rechnung, dass Alkylglucoside herstellungsedingt in
der Regel Gemische aus Mono- und Oligoglucosiden darstellen. Erfindungsgemäß vorteilhaft
ist ein relativ hoher Gehalt an Monoglucosiden, typischerweise in
der Größenordnung
von 40-70 Gew.-%.
Erfindungsgemäß besonders
vorteilhaft verwendete Alkylglylcoside werden gewählt aus
der Gruppe Octylglucopyranosid, Nonylglucopyranosid, Decylglucopyranosid,
Undecylglucopyranosid, Dodecylglucopyranosid, Tetradecylglucopyranosid
und Hexadecylglucopyranosid.
Es
ist ebenfalls von Vorteil, natürliche
oder synthetische Roh- und Hilfsstoffe bzw. Gemische einzusetzen,
welche sich durch einen wirksamen Gehalt an den erfindungsgemäß verwendeten
Wirkstoffen auszeichnen, beispielsweise Plantaren® 1200
(Henkel KGaA), Oramix® NS 10 (Seppic).
Die
Acyllactylate werden ihrerseits vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Substanzen,
welche sich durch die Strukturformel
auszeichnen, wobei R
1 einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest
mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet und M
+ aus
der Gruppe der Alkaliionen sowie der Gruppe der mit einer oder mehreren
Alkyl- und/oder mit einer oder mehreren Hydroxyalkylresten substituierten
Ammoniumionen gewählt
wird bzw. dem halben Äquivalent
eines Erdalkalions entspricht.
Vorteilhaft
ist beispielsweise Natriumisostearyllactylat, beispielsweise das
Produkt Pathionic® ISL von der Gesellschaft
American Ingredients Company.
Die
Betaine werden vorteilhaft gewählt
aus der Gruppe der Substanzen, welche sich durch die Strukturformel
auszeichnen, wobei R
2 einen verzweigten oder unverzeigten Alkylrest
mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Insbesondere
vorteilhaft bedeutet R2 einen verzweigten
oder unverzweigten Alkylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen.
Vorteilhaft
ist beispielsweise Capramidopropylbetain, beispielsweise das Produkt
Tego® Betain
810 von der Gesellschaft Th. Goldschmidt AG.
Als
erfindungsgemäß vorteilhaftes
Cocoamphoacetat wird beispielsweise Natriumcocoamphoacetat gewählt, wie
es unter der Bezeichnung Miranol® Ultra
C32 von der Gesellschaft Miranol Chemical Corp. erhältlich ist.
Die
erfindungsgemäßen Zubereitungen
sind vorteilhaft dadurch gekennzeichnet, dass das oder die hydrophilen
Tenside in Konzentrationen von 0,01–20 Gew.-% bevorzugt 0,05–10 Gew.-%,
besonders bevorzugt 0,1–5
Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung,
vorliegt oder vorliegen.
Zu
Anwendung werden die erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen
Zubereitungen in der für
Kosmetika üblichen
Weise auf die Haut und/oder die Haare in ausreichender Menge aufgebracht.
Erfindungsgemäße kosmetische
und dermatologische Zubereitungen können in verschiedenen Formen
vorliegen. So können
sie z. B. eine Lösung,
eine wasserfreie Zubereitung, eine Emulsion oder Mikroemulsion vom
Typ Wasser-in-Öl
(W/O) oder vom Typ Öl-in-Wasser
(O/W), eine multiple Emulsion, beispielsweise vom Typ Waser-in-Öl-in-Wasser (W/O/W),
ein Gel, einen festen Stift, eine Salbe oder auch ein Aerosol darstellen.
Es ist auch vorteilhaft, Ectoine in verkapselter Form darzureichen,
z. B. in Kollagenmatrices und anderen üblichen Verkapselungsmaterialien,
z. B. als Celluloseverkapselungen, in Gelatine, Wachsmatrices oder
liposomal verkapselt. Insbesondere Wachsmatrices wie sie in der
DE-OS 43 08 282 beschrieben werden, haben sich als günstig herausgestellt.
Bevorzugt werden Emulsionen. O/W-Emulsinen werden besonders bevorzugt. Emulsionen,
W/O-Emulsionen und O/W-Emulsionen sind in üblicher Weise erhältlich.
Als
Emulgatoren können
beispielsweise die bekannten W/O- und O/W-Emulgatoren verwendet werden. Es ist
vorteilhaft, weitere übliche
Coemulgatoren in den erfindungsgemäßen bevorzugten O/W-Emulsionen
zu verwenden.
Erfindungsgemäß vorteilhaft
werden als Co-Emulgatoren beispielsweise O/W-Emulgatoren gewählt, vornehmlich
aus der Gruppe der Substanzen mit HLB-Werten von 11–16, ganz
besonders vorteilhaft mit HLB-Werten von 14,5–15,5, sofern die O/W-Emulgatoren
gesättigte
Reste R und R' aufweisen.
Weisen die O/W-Emulgatoren ungesättigte
Reste R und/oder R' auf,
oder liegen Isoalkylderivate vor, so kann der bevorzugte HLB-Wert
solcher Emulgatoren auch niedriger oder darüber liegen.
Es
ist von Vorteil, die Fettalkoholethoxylate aus der Gruppe der ethoxylierten
Stearylalkhole, Cetylalkohole, Cetylstearylalkohole (Cetearylalkohole)
zu wählen.
Insbesondere bevorzugt sind: Polyethylenglycol(13)stearylether (Steareth-13),
Polyethylenglycol(14)stearylether (Steareth-14), Polyethylenglycol(15)stearylether
(Steareth-15), Polyethylenglycol(16)stearylether (Steareth-16),
Polyethylenglycol(17)stearylether (Steareth-17), Polyethylenglycol(18)stearylether
(Steareth-18), Polyethylenglycol(19)stearylether (Steareth-19),
Polyethylenglycol(20)stearylether (Steareth-20), Polyethylenglycol(12)isostearylether
(Isosteareth-12), Polyethylenglycol(13)isostearylether (Isosteareth-13),
Polyethylenglycol(14)isostearylether (Isosteareth-14), Polyethylenglycol(15)isostearylether
(Isosteareth-15), Polyethylenglycol(16)isostearylether (Isosteareth-16),
Polyethylenglycol(17)isostearylether (Isosteareth-17), Polyethylenglycol(18)isostearylether
(Isosteareth-18), Polyethylenglycol(19)isostearylether (Isosteareth-19),
Polyethylenglycol(20)isostearylether (Isosteareth-20), Polyethylenglycol(13)cetylether
(Ceteth-13), Polyethylenglycol(14)cetylether (Ceteth-14), Polyethylenglycol(15)cetylether
(Ceteth-15), Polyethylenglycol(16)cetylether (Ceteth-16), Polyethylenglycol(17)cetylether
(Ceteth-17), Polyethylenglycol(18)cetylether (Ceteth-18), Polyethylenglycol(19)cetylether
(Ceteth-19), Polyethylen-glycol(20)cetylether (Ceteth-20), Polyethylenglycol(13)isocetylether
(Isoceteth-13), Polyethylenglycol(14)isocetylether (Isoceteth-14),
Polyethylenglycol(15)isocetylether (Isoceteth-15), Polyethylenglycol(16)isocetylether
(Isoceteth-16), Polyethylenglycol(17)isocetylether (Isoceteth-17),
Polyethylenglycol(18)isocetylether (Isoceteth-18), Polyethylenglycol(19)isocetylether
(Isoceteth-19), Polyethylenglycol(20)isocetylether (Isoceteth-20),
Polyethylenglycol(12)oleylether (Oleth-12), Polyethylenglycol(13)oleylether
(Oleth-13), Polyethylenglycol(14)oleylether (Oleth-14), Polyethylenglycol(15)oleylether
(Oleth-15), Polyethylenglycol(12)laurylether (Laureth-12), Polyethylenglycol(12)isolaurylether
(Isolaureth-12), Polyethylenglycol(13)cetylstearylether (Ceteareth-13),
Polyethylenglycol(14)cetylstearylether (Ceteareth-14), Polyethylenglycol(15)cetylstearylether
(Ceteareth-15), Polyethylenglycol(16)cetylstearylether (Ceteareth-16),
Polyethylenglycol(17)cetylstearylether (Ceteareth-17), Polyethylenglycol(18)cetylstearylether
(Ceteareth-18), Polyethylenglycol(19)cetylstearylether (Ceteareth-19),
Polyethylenglycol(20)cetylstearylether (Ceteareth-20).
Es
ist ferner von Vorteil, die Fettsäureethoxylate ausfolgender
Gruppe zu wählen:
Polyethylenglycol(20)stearat,
Polyethylenglycol(21)stearat, Polyethylenglycol(22)stearat, Polyethylenglycol(23)stearat,
Polyethylenglycol(24)stearat; Polyethylenglycol(25)stearat, Polyethylenglycol(12)isostearat, Polyethylenglycol(13)isostearat,
Polyethylenglycol(14)isostearat, Polyethylenglycol(15)isostearat,
Polyethylenglycol(16)isostearat, Polyethylenglycol(17)isostearat,
Polyethylenglycol(18)isostearat, Polyethylenglycol(19)isostearat,
Polyethylenglycol(20)isostearat, Polyethylenglycol(21)isostearat, Polyethylenglycol(22)isostearat,
Polyethylenglycol(23)isostearat, Polyethylenglycol(24)isostearat,
Polyethylenglycol(25)isostearat, Polyethylenglycol(12)oleat, Polyethylenglycol(13)oleat,
Polyethylenglycol(14)oleat, Polyethylenglycol(15)oleat, Polyethylenglycol(16)oleat,
Polyethylenglycol(17)oleat, Polyethylenglycol(18)oleat, Polyethylenglycol(19)oleat,
Polyethylenglycol(20)oleat,
Als
ethoxylierte Alkylethercarbonsäure
bzw. deren Salz kann vorteilhaft das Natriumlaureth-11-carboxylat
verwendet werden. Als Alkylethersulfat kann Natrium Laureth1-4sulfat
vorteilhaft verwendet werden. Als ethoxyliertes Cholesterinderivat
kann vorteilhaft Polyethylenglycol(30)Cholesterylether verwendet
werden. Auch Polyethylenglycol(25)Sojasterol hat sich bewährt. Als
ethoxylierte Triglyceride können
vorteilhaft die Polyethylenglycol(60) Evening Primrose Glycerides
verwendet werden (Evening Primrose = Nachtkerze).
Weiterhin
ist von Vorteil, die Polyethylenglycolglycerinfettsäureester
aus der Gruppe Polyethylenglycol(20)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(21)glyceryllaurat,
Polyethylenglycol(22)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(23)glyceryllaurat,
Polyethylenglycol(6)glycerylcaprat/cprinat, Polyethylenglycol(20)glyceryloleat,
Polyethylenglycol(20)glycerylisostearat, Polyethylenglycol(18)glyceryloleat(cocoat
zu wählen.
Es
ist ebenfalls günstig,
die Sorbitanester aus der Gruppe Polyethylenglycol(20)sorbitanmonolaurat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonostearat,
Polyethylenglycol(20)sorbitanmonoisostearat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonopalmitat,
Polyethylenglycol(20)sorbitanmonooleat zu wählen.
Als
fakultative, dennoch erfindungsgemäß gegebenenfalls vorteilhafte
W/O-Emulgatoren können
eingesetzt werden:
Fettalkohole mit 8 bis 30 Kohlenstoffatomen,
Monoglycerinester gesättigter
und/oder ungesättigter,
verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von
8 bis 24, insbesondere 12–18
C-Atome, Diglycerinester gesättigter
und/oder ungesättigter,
verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von
8 bis 24, insbesondere 12–18
C-Atomen, Monoglycerinether gesättigter
und/oder ungesättigter,
verzweigter und/oder unverzweigter Alkohole einer Kettenlänge von
8 bis 24, insbesondere 12–18 C-Atomen,
Diglycerinether gesättigter
und/oder ungesättigter,
verzweigter und/oder unverzweigter Alkhole einer Kettenlänge von
8 bis 24, insbesondere 12–18
C-Atomen, Propylenglycolester gesättigter und/oder ungesättigter,
verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von
8 bis 24, insbesondere 12–18
C-Atomen sowie Sorbitanester gesättigter
und/oder ungesättigter,
verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von
8 bis 24, insbesondere 12–18
C-Atomen.
Insbesondere
vorteilhafte W/O-Emulgatoren sind Glycerylmonostearat, Glycerylmonoisostearat,
Glycerylmonomyristat, Glycerylmonooleat, Diglycerylmonostearat,
Diglycerylmonoisostearat, Propylenglycolmonostearat, Propylenglycolmonoisostearat,
Propylenglycolmonocaprylat, Propylenglycolmonolaurat, Sorbitanmonoisostearat,
Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonocaprylat, Sorbitanmonoisooleat,
Saccharosedistearat, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Arachidylalkohol,
Behenylalkohol, Isobehenylalkohol, Selachylalkohol, Chimylalkohol,
Polyethylenglycol(2)stearylether (Steareth-2), Glycerylmonolaurat,
Glycerylmonocaprinat, Glycerylmonocaprylat.
Erfindungsgemäß bevorzugte
Zubereitungen eignen sich besonders zum Schutz menschlicher Haut gegen
Alterungsprozesse sowie vor oxidativem Stress, d.h. gegen Schädigungen
durch Radikale, wie sie z.B. durch Sonneneinstrahlung, Wärme oder
andere Einflüsse
erzeugt werden. Dabei liegt sie in verschiedenen, für diese
Anwendung üblicherweise
verwendeten Darreichungsformen vor. So kann sie insbesondere als
Lotion oder Emulsion, wie als Creme oder Milch (O/W, W/O, O/W/O,
W/O/W), in Form ölig-alkoholischer, ölig-wässriger
oder wässrig-alkoholischer Gele
bzw. Lösungen,
als feste Stifte vorliegen oder als Aerosol konfektioniert sein.
Die
Zubereitung kann kosmetische Adjuvantien enthalten, welche in dieser
Art von Zubereitungen üblicherweise
verwendet werden, wie z.B. Verdickungsmittel, weichmachende Mittel,
Befeuchtungsmittel, grenzflächenaktive
Mittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Mittel gegen Schaumbildung,
Parfums, Wachse, Lanolin, Treibmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente,
welche das Mittel selbst oder die Haut färben, und andere in der Kosmetik
gewöhnlich
verwendete Ingredienzien.
Man
kann als Dispersions- bzw. Solubilisierungsmittel ein Öl, Wachs
oder sonstigen Fettkörper,
einen niedrigen Monoalkohol oder ein niedriges Polyol oder Mischungen
davon verwenden. Zu den besonders bevorzugten Monoalkoholen oder
Polyolen zählen
Ethanol, i-Propanol, Propylenglykol, Glycerin und Sorbit.
Eine
bevorzugte Ausführungsform
der Erfindung ist eine Emulsion, welche als Schutzcreme oder -Milch
vorliegt und außer
der oder den Verbindungen der Formel Ia–m beispielsweise Fettalkohole,
Fettsäuren, Fettsäureester,
insbesondere Triglyceride von Fettsäuren, Lanolin, natürliche und
synthetische Öle
oder Wachse und Emulgatoren in Anwesenheit von Wasser enthält.
Weitere
bevorzugte Ausführungsformen
stellen ölige
Lotionen auf Basis von natürlichen
oder synthetischen Ölen
und Wachsen, Lanolin, Fettsäureestern,
insbesondere Triglyceriden von Fettsäuren, oder ölig-alkoholische Lotionen auf Basis eines
Niedrigalkohols, wie Ethanol, oder eines Glycerols, wie Propylenglykol, und/oder
eines Polyols, wie Glycerin, und Ölen, Wachsen und Fettsäureestern,
wie Triglyceriden von Fettsäuren,
dar.
Die
erfindungsgemäße Zubereitung
kann auch als alkoholisches Gel vorliegen, welches einen oder mehrere
Niedrigalkohole oder -polyole, wie Ethanol, Propylenglykol oder
Glycerin, und ein Verdickungsmittel, wie Kieselerde umfaßt. Die ölig-alkoholischen
Gele enthalten außerdem
natürliches
oder synthetisches Öl oder
Wachs.
Die
festen Stifte bestehen aus natürlichen
oder synthetischen Wachsen und Ölen,
Fettalkoholen, Fettsäuren,
Fettsäureestern,
Lanolin und anderen Fettkörpern.
Ist
eine Zubereitung als Aerosol konfektioniert, verwendet man in der
Regel die üblichen
Treibmittel, wie Alkane, Fluoralkane und Chlorfluoralkane.
Die
kosmetische Zubereitung kann auch zum Schutz der Haare gegen fotochemische
Schäden
verwendet werden, um Veränderungen
von Farbnuancen, ein Entfärben
oder Schäden
mechanischer Art zu verhindern. In diesem Fall erfolgt geeignet
eine Konfektionierung als Shampoo, Lotion, Gel oder Emulsion zum Ausspülen, wobei
die jeweilige Zubereitung vor oder nach dem Shamponieren, vor oder
nach dem Färben
oder Entfärben
bzw. vor oder nach der Dauerwelle aufgetragen wird. Es kann auch
eine Zubereitung als Lotion oder Gel zum Frisieren und Behandeln,
als Lotion oder Gel zum Bürsten
oder Legen einer Wasserwelle, als Haarlack, Dauerwellenmittel, Färbe- oder
Entfärbemittel
der Haare gewählt
werden. Die Zubereitung mit Lichtschutzeigenschaften kann außer der
oder den Verbindungen der Formel Ia–m verschiedene, in diesem
Mitteltyp verwendete Adjuvantien enthalten, wie Grenzflächen aktive
Mittel, Verdickungsmittel, Polymere, weichmachende Mittel, Konservierungsmittel,
Schaumstabilisatoren, Elektrolyte, organische Lösungsmittel, Silikonderivate, Öle, Wachse,
Antifettmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente, die das Mittel selbst
oder die Haare färben
oder andere für
die Haarpflege üblicherweise
verwendete Ingredienzien.
Weitere
Gegenstände
der vorliegenden Erfindung sind ein Verfahren zur Herstellung einer
Zubereitung, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass mindestens
eine Verbindung der Formel Ia–m
mit Resten wie oben beschrieben mit einem kosmetisch oder dermatologisch
oder für
nahrungsmittel geeigneten Träger
vermischt wird, und die Verwendung einer Verbindung der Formel Ia–m zur Herstellung
einer Zubereitung.
Die
erfindungsgemäßen Zubereitungen
können
dabei mit Hilfe von Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann
wohl bekannt sind.
Das
Vermischen kann ein Lösen,
Emulgieren oder Dispergieren der Verbindung gemäß Formel Ia–m in dem Träger zur
Folge haben.
In
einem erfindungsgemäß bevorzugten
Verfahren wird die Verbindung nach Formel Ia-m hergestellt durch
die Cyclisierung eines entsprechend substituierten o-Hydroxyacetophenones
mit einem Anhydrid oder mit einem Acylchlorid unter basischen Bedingungen.
Anschließend
können
die Acyl-Schutzgruppen entfernt werden. Dabei kann die Umsetzung
analog zu Kelly, T ; Kim M.H.; J. Org. Chem. 1992, 57, 1593–97 erfolgen. Alternativ
werden die freien Hydroxy-Gruppen acyliert, anschließend folgt
eine Baker-Venkatamaran-Umlagerung in basischen Bedingungen mit
anschließend
Ringschluss unter sauren Bedingungen. Entsprechende Umsetzungen,
deren Adaption an die hier gewünschten
Verbindungen dem Fachmann keinerlei Probleme bereitet, sind aus
der Patentanmeldung WO 2002/060889 bekannt.
Durch übliche Umsetzungen
an dem Ringsystem oder Derivatisierung der funktionellen Gruppen
können
weitere Derivate gemäß Formel
Ia–m erhalten
werden. Die dazu notwendigen Reaktionsbedingung für solche
Reaktionen, wie beispielsweise Oxidationen, Reduktionen, Umesterungen,
Veretherungen, findet ein Fachmann für derartige Synthesen problemlos
in der allgemein zugänglichen
Literatur zu organischen Reaktionen.
Es
wurde auch festgestellt, dass Verbindungen der Formel Ia–m stabilisierend
auf die Zubereitung wirken können.
Bei der Verwendung in entsprechenden Produkten bleiben diese daher
auch länger
stabil und verändern
ihr Aussehen nicht. Insbesondere bleibt auch bei längendauernder
Anwendung bzw. längerer
Lagerung die Wirksamkeit der Inhaltsstoffe, z.B. Vitamine, erhalten.
Dies ist unter anderem besonders vorteilhaft bei Zusammensetzungen
zum Schutz der Haut gegen die Einwirkung von UV-Strahlen, da diese
Kosmetika besonders hohen Belastungen durch die UV-Strahlung ausgesetzt
sind.
Die
positiven Wirkungen von Verbindungen der Formel Ia–m ergeben
deren besondere Eignung zur Verwendung in kosmetischen oder pharmazeutischen
Zubereitungen.
Ebenso
positiv sind die Eigenschaften von Verbindungen mit der Formel Ia–m zu werten
für eine
Verwendung in Nahrungsmitteln oder als Nahrungsergänzungsmittel
oder als „functional
food". Die weiteren
zu Nahrungsmitteln ausgeführten
Erläuterungen
gelten sinngemäß auch für Nahrungsergänzungsmittel
und für „functional
food".
Die
Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder
mehreren Verbindungen der Formel Ia–m angereichert werden können, umfassen
alle Materialien, die für
den Verzehr durch Tiere oder für den
Verzehr durch Menschen geeignet sind, beispielsweise Vitamine und
Provitamine davon, Fette, Mineralien oder Aminosäuren". (Die Nahrungsmittel können fest
sein aber auch flüssig,
also als Getränk
vorliegen).
Weitere
Gegenstände
der vorliegenden Erfindung sind dementsprechend die Verwendung einer
Verbindung nach Formel Ia–m
als Nahrungsmittelzusatz für
die human- oder Tierernährung
sowie Zubereitungen, die Nahrungsmittel oder Nahrungsergänzungsmittel
sind und entsprechende Träger
enthalten.
Nahrungsmittel,
die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen
der Formel Ia–m
angereichert werden können,
sind beispielsweise auch Nahrungsmittel, die aus einer einzigen
natürlichen
Quelle stammen, wie z.B. Zucker, ungesüßter Saft, Nektar oder Püree von
einer einzigen Pflanzenspezies, wie z.B. ungesüßter Apfelsaft (z.B. auch eine
Mischung verschiedener Sorten Apfelsaft), Grapefruitsaft, Orangensaft,
Apfelkompott, Aprikosennektar, Tomatensaft, Tomatensoße, Tomatenpüree usw.
Weitere Beispiele für
Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder
mehreren Verbindungen der Formel Ia–m angereichert werden können, sind
Korn oder Getreide einer einzigen Pflanzenspezies und Materialien,
die aus derartigen Pflanzenspezies hergestellt werden, wie z.B.
Getreidesirup, Roggenmehl, Weizenmehl oder Haferkleie. Auch Mischungen
von derartigen Nahrungsmitteln sind geeignet, um nach der vorliegenden Erfindung
mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel Ia–m angereichert
zu werden, beispielsweise Multivitaminpräparate, Mineralstoffmischungen
oder gezuckerter Saft. Als weitere Beispiele für Nahrungsmittel, die nach
der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen-
der Formel Ia–m
angereichert werden können,
seien Nahrungsmittelzubereitungen, beispielsweise zubereitete Cerealien,
Gebäck,
Mischgetränke,
speziell für
Kinder zubereitete Nahrungsmittel, wie Joghurt, Diätnahrungsmittel,
kalorienarme Nahrungsmittel oder Tierfutter, genannt.
Die
Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder
mehreren Verbindungen der Formel Ia–m angereichert werden können, umfassen
somit alle genießbaren
Kombinationen von Kohlehydraten, Lipiden, Proteinen, anorganischen
Elementen, Spurenelementen, Vitaminen, Wasser oder aktiven Metaboliten
von Pflanzen und Tieren.
Die
Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder
mehreren Verbindungen der Formel Ia–m angereichert werden können, werden
vorzugsweise oral angewendet, z.B. in Form von Speisen, Pillen,
Tabletten, Kapseln, Pulver, Sirup, Lösungen oder Suspensionen.
Die
mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel Ia–m angereicherten
erfindungsgemäßen Nahrungsmittel
können
mit Hilfe von Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann wohl
bekannt sind.
Durch
ihre Wirkung eignen sich Verbindungen der Formel Ia–m auch
als Arzneimittelinhaltsstoff. Verbindungen der Formel Ia–m können beispielsweise
zur vorbeugenden Behandlungen von Entzündungen und Allergien der Haut
sowie in bestimmten Fällen
zur Verhütung
bestimmter Krebsarten verwendet werden. Insbesondere eignen sich
Verbindungen der Formel Ia–m
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungen,
Allergien und Irritationen, insbesondere der Haut. Ferner können Arzneimittel
hergestellt werden in einer Wirkung als Venentonikum, als Hemmstoff
für Cuperose,
als Hemmstoff chemischer, physikalischer oder aktinischer Erytheme,
als Mittel zur Behandlung empfindlicher Haut, als Dekongestionsmittel,
als Entwässerungsmittel,
als Mittel zum Schlankmachen, als Antifaltenmittel, als Stimulatoren
der Synthese von Komponenten der extrazellulären Matrix, als stärkendes
Mittel zur Verbesserung der Hautelastizität und als Antialterungsmittel.
Weiter zeigen in diesem Zusammenhang bevorzugte Verbindungen der Formel
Ia–m antiallergische
und anti-inflammatorische und antiirritative Wirkungen. Sie eignen
sich daher zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von
Entzündungen
oder allergischen Reaktionen.
Im
folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert. die
Erfindung ist im gesamten beanspruchten Bereich ausführbar und
nicht auf die hier genannten Beispiele beschränkt.
wobei
