JP3993651B2 - シクロプロパクロメンカルボン酸誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なシクロプロパクロメンカルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容される塩に関する。さらに詳細には、メタボトロピック（代謝調節）型グルタミン酸受容体の拮抗作用を有し、脳内の機能性及び器質性障害、例えば脳梗塞後遺症、脳出血後遺症、脳動脈硬化後遺症などの脳虚血性障害に由来する諸症状及び老年痴呆、頭部外傷後遺症、脳手術後遺症、アルツハイマー病、パーキンソン病などに由来する各種器質的障害に基づく症状の改善・治療に有効である、新規なシクロプロパクロメンカルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容される塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】
頭部外傷及び脳血管疾患（脳出血、一過性脳虚血、脳梗塞）に伴う脳損傷後に見られる進行性の遅延性神経細胞死は、生体内の興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸の過剰遊離によるグルタミン酸受容体の異常な活性化が関与していると考えられている [D. T. Monaghanら：Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989)；B. Meldrum ら：Trends Pharmacol. Sci., 11, 379 (1990)]。グルタミン酸受容体は、受容体それ自体がイオンチャンネルの機能を有するイオノトロピック型受容体（ｉＧｌｕＲ）と、Ｇ蛋白を介して細胞内情報伝達系に連結するメタボトロピック型受容体（ｍＧｌｕＲ）の二つのタイプに大きく分類され [S. Nakanishi, Science, 258, 597 (1992)] ており、その拮抗剤は、神経細胞死を防止または抑制する薬物として開発研究が行われている。しかし、その多くはｉＧｌｕＲの拮抗剤であり [J. C. Watkins ら：Trends Pharmacol. Sci., 11,25 (1990); D. Lodge ら：ibid. 11, 81 (1990)]、最近、神経細胞死への関与が示唆されているｍＧｌｕＲの拮抗剤 [D. Bleakman ら：Mol. Pharmacol., 42, 192 (1992)；J. W. McDonaldら：J. Neurosci., 13, 4445 (1993)]に関しては、僅かに L-AP3 [D. Schoeppら：Trends Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993)]及びフェニルグリシン誘導体 [Y. Hayashiら：J. Neurosci., 14, 3370 (1994)]が知られているのみであった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
以上の様な背景の下、ｍＧｌｕＲの拮抗作用を有し、脳内における機能性及び器質性障害の改善・治療薬として有用な新規化合物を提供することが、本発明が解決すべき課題である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、先にシクロプロパクロメン誘導体が、減圧低酸素下における脳保護作用を示すことを見いだし、特許出願を行った（特開平４−２３５１８０号公報参照）。さらに、本発明者らは、ｍＧｌｕＲの中でも、特にイノシトールリン脂質の水解と共役したサブタイプであるｍＧｌｕＲ１[M. Masuら：Nature, 349, 760 (1991)]に注目し、ラットｍＧｌｕＲ１発現ＣＨＯ細胞 [S. Nakanishiら： Neuron, 8, 757 (1992)]を用い、グルタミン酸で誘発される細胞内カルシウムイオン上昇に対する拮抗作用を指標に合成展開を行い、シクロプロパクロメンのカルボン酸誘導体が、ｍＧｌｕＲ１拮抗作用を有することを見いだし、本発明を完成した。即ち、本発明は、ｍＧｌｕＲ１拮抗作用物質として、次の一般式（１）
【０００５】
【化２】
【０００６】
〔式中、Ａは、酸素原子、ヒドロキシイミノ基、炭素数１〜５のアルキルオキシイミノ基又は基＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−ＮＲ1Ｒ2 （ここで、ｎは２〜８の整数を表し、Ｒ1及びＲ2は各々独立して、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基を表す）を表し、Ｂは、基−ＣＯＯＲ3（ここでＲ3は、水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を表す）又は基−ＣＯＮＲ4Ｒ5（ここでＲ4及びＲ5は独立して、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルケニル基、Ｎが置換されていても良いアミノアルキル基、ハロゲン原子又は置換されていても良い水酸基で置換されたフェニル基、２−ピリジル基、炭素数７〜１０のアラルキル基、又はＮＲ4Ｒ5が一緒になって、置換されていても良い含窒素複素環基を表す）を表し、Ｘはハロゲン原子又は基−ＯＲ6 （ここでＲ6 は水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数３〜６のアルケニル基、または炭素数７〜１０のアラルキル基を表す）を表す〕で表されるシクロプロパクロメンカルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容される塩を提供する。
【０００７】
一般式（１）において、Ａが表す炭素数１〜５のアルキルオキシイミノ基は、具体的には、メトキシイミノ基、エトキシイミノ基、直鎖及び分岐のプロパオキシイミノ基（例えば、３−メチルアミノプロピルオキシイミノ基）、直鎖及び分岐のブトキシイミノ基、直鎖及び分岐のペントキシイミノ基等が例示される。また、Ａが表す基＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−ＮＲ1Ｒ2 において、ｎは２〜８の整数を示し、好ましくは２〜４の整数、より好ましくは３を示す。また、ここでＲ1及びＲ2が表す炭素数１〜５のアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、直鎖及び分岐のプロピル基、直鎖及び分岐のブチル基、直鎖及び分岐のペンチル基等が例示され、メチル基又はエチル基が好ましい。
【０００８】
一般式（１）のＢにおいて、基−ＣＯＯＲ3のＲ3が表す炭素数１〜５のアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、直鎖及び分岐のプロピル基、直鎖及び分岐のブチル基、直鎖及び分岐のペンチル基等が例示され、メチル基、エチル基又はイソブチル基が好ましい。
【０００９】
一般式（１）のＢにおいて、基−ＣＯＯＮＲ4Ｒ5のＲ4及びＲ5が独立して示す炭素数１〜５のアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、直鎖及び分岐のプロピル基、直鎖及び分岐のブチル基、直鎖及び分岐のペンチル基等が例示され、メチル基又はエチル基が好ましい。また、このアルキル基は、二重結合が導入されたアルケニル基に変換されても良い。
【００１０】
Ｒ4及びＲ5が独立して示すアミノアルキル基とは、メチル基、エチル基、直鎖及び分岐のプロピル基、直鎖及び分岐のブチル基、直鎖及び分岐のペンチル基の末端メチル部分にアミノ基が置換された炭素数１〜５のアルキル基、またはアミノ基がアルキル部分と環化して、ピロリジル基、ピペリジル基等の含窒素飽和複素環基を意味する。このアミノ基のＮまたは含窒素飽和複素環基のＮは、炭素数１〜５のアルキル基またはベンゾチアゾリル基などの基、またはｔ−ブトキシカルボニル基などの保護基で置換されていても良い。
【００１１】
Ｒ4及びＲ5が独立して示すフェニル基の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子のハロゲン原子が例示されるが、フッ素原子又は塩素原子が好ましい。また、フェニル基は１個もしくは複数個の水酸基で置換されていても良く、この水酸基の水素は、炭素数１〜５のアルキル基又は、メトキシメチル基（ＭＯＭ基）、メトキシエトキシメチル基（ＭＥＭ基）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基（ＳＥＭ基）等のエーテル型の保護基で置換されていても良い。さらに、Ｒ4及びＲ5が独立して示す炭素数７〜１０のアラルキル基の代表例としては、ベンジル基が例示される。
【００１２】
ＮＲ4Ｒ5が一緒になって表す、含窒素複素環基の例としては、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルフォリノ基又はチオモルフォリノ基が例示される。これらの含窒素複素環基の４位は置換されていても良い。それらの置換基としては、フェニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ピリジル基又はピリミジル基等のアリール基、フェニル基で置換されていてもよいベンジル基等のアラルキル基、またはフェニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ピリジル基またはピリミジル基等のアリール基によって置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。また、これらの置換基はさらにハロゲンで置換されていてもよい。
一般式（１）のＸにおいて、Ｘが表すハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が例示されるが、フッ素原子又塩素原子が好ましい。
基−ＯＲ6 のＲ6 が表す炭素数１〜５のアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、直鎖及び分岐のプロピル基、直鎖及び分岐のブチル基、直鎖及び分岐のペンチル基等が例示され、メチル基又はエチル基が好ましい。Ｒ6 が表す炭素数３〜６のアルケニル基としては２−プロペニル基が例示され、炭素数７〜１０のアラルキル基としてはベンジル基又はｐ−メトキシベンジル基が例示される。また、Ｒ6 はメトキシメチル基（ＭＯＭ基）、メトキシエトキシメチル基（ＭＥＭ基）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基（ＳＥＭ基）等のエーテル型の保護基で置換されていても良い。
【００１３】
本発明の、一般式（１）で示される化合物のうち、側鎖にアミノ基を有する化合物は、所望により薬理学的に許容される酸との付加塩とすることができ、このような酸付加塩も本発明の範囲に包含される。このような酸付加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩類、酢酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸等の有機酸との塩類が挙げられる。
【００１４】
本発明の化合物は、例えば次のようにして合成することができる。即ち、公知化合物か、又は公知の方法[G.P.Ellisら; J. Chem. Soc.(c), 2230(1970)] により合成される４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸誘導体を、常法に従ってエステル化またはアミド化し、次いで得られたエステル体またはアミド体を、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン等の反応に関与しない溶媒中、１〜１０当量のナトリウム、カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属塩基の存在下、−２０℃〜１００℃、好ましくは室温〜６０℃で、１〜１０当量のヨウ化トリメチルスルホキソニウムと処理することにより、一般式（１ａ）
【００１５】
【化３】
【００１６】
〔式中Ｂ’は、基−ＣＯＯＲ6（ここでＲ6は、炭素数１〜５のアルキル基を表す）又は基−ＣＯＮＲ4Ｒ5（ここでＲ4及びＲ5は独立して、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、Ｎが置換されていても良いアミノアルキル基、ハロゲン原子又は置換されていても良い水酸基で置換されたフェニル基、２−ピリジル基、炭素数７〜１０のアラルキル基、又はＮＲ4Ｒ5が一緒になって、置換されていても良い含窒素複素環基を表す）を表し、Ｘ’はハロゲン原子又は基−ＯＲ6 （ここでＲ6 は炭素数1 〜5 のアルキル基、炭素数３〜６のアルケニル基、炭素数７〜１０のアラルキル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、または2 −（トリメチルシリル）エトキシメチル基を表す）を表す〕で表されるシクロプロパクロメンカルボン酸誘導体とする。
【００１７】
得られた化合物（１ａ）は、ピリジン、水、アルコール、水／アルコール等の反応に関与しない溶媒中、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、ヒドロキシアミンまたはその酸付加塩と反応させることにより、一般式（１ｂ）
【００１８】
【化４】
【００１９】
（式中、Ｂ’及びＸ’は前記と同じ基を示す）で表されるオキシム化合物へ変換することができる。得られたオキシム化合物（１ｂ）は、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アルコール等の反応に関与しない溶媒中、ナトリウム、カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属塩基の存在下、炭素数１〜５のハロゲン化アルキルと−２０〜１２０℃、好ましくは０〜８０℃で 1〜２４時間反応させることにより、一般式（１ｃ）
【００２０】
【化５】
【００２１】
（式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基を表し、Ｂ’及びＸ’は前記と同じ基を示す）で表されるアルキルオキシム化合物が得られる。また、一般式（１ｃ）で表されるアルキルオキシム化合物は、カルボニル化合物（１ａ）を、Ｏ−アルキルヒドロキシアミンを用いて、同様の方法でオキシム化することによっても得られる。さらに、オキシム化合物（１ｂ）を、一般式（２）
【００１２】
【化６】
【００２３】
（式中、ｎは２〜８の整数を表し、Ｒ1及びＲ2は各々独立して、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基を表し、Ｌはハロゲン原子、トシルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基を表す）で表される化合物と、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アルコール等の反応に関与しない溶媒中、ナトリウム、カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属塩基の存在下、−２０〜１２０℃、好ましくは０〜８０℃で１〜２４時間反応させることにより、一般式（１ｄ）
【００２４】
【化７】
【００２５】
（式中、Ｂ’，Ｘ’，ｎ，Ｒ1及びＲ2は前記と同じものを表す）、で表される化合物が得られる。又、Ｘ’の示す基−ＯＲ6 のＲ6 が２−プロペニル基である化合物（１ａ）〜（１ｄ）を公知の方法[A.B.Smithら; J. Am. Chem. Soc., 114, 9343 (1992)]に準じて、触媒量の塩化ロジウムトリフェニルホスフィン錯体存在下、脱アリル化することにより、あるいはＸ’の示す基−ＯＲ6 のＲ6 がベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基である化合物（１ａ）〜（１ｄ）を、触媒量のＰｄ−Ｃ存在下、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒中、水素添加することにより、あるいはＸ’の示す基−ＯＲ6 のＲ6 がメトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基である化合物（１ａ）〜（１ｄ）を、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸等の酸で処理することにより、式（１）においてＸの示す基−ＯＲ6 のＲ6 が水素原子である化合物を得ることができる。さらに一般式（１ａ）〜（１ｄ）で示される化合物を公知の方法で加水分解すれば、式（１）において、Ｂの示す基−ＣＯＯＲ3のＲ3が水素原子である化合物を得ることができる。
【００２６】
本発明の一般式（１）で表される化合物は、低毒性でありそれ自体単独で使用してもよいが、所望により他の通常の薬学的に許容される公知慣用の担体と共に、脳内の各種障害に起因する症状の改善、治療を目的とする製剤に調製することができる。例えば、有効成分を単独、又は慣用の賦形剤と共にカプセル剤、錠剤、注射剤等の適宜な剤形として、経口的又は非経口的に投与することができる。例えば、カプセル剤は、粉末状の原体を乳糖、澱粉又はその誘導体、セルロース誘導体等の賦形剤と混合してゼラチンカプセルに詰めて調製する。また、錠剤は、上記賦形剤の他にカルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、アラビアゴム等の結合剤と水を加えて混練し、必要により顆粒とした後、更にタルク、ステアリン酸等の潤滑剤を添加して通常の圧縮打錠機を用いて調製する。注射による非経口投与に際しては、有効成分を溶解補助剤と共に滅菌蒸留水又は滅菌生理食塩水に溶解し、アンプルに封入して注射用製剤とする。必要により安定化剤、緩衝物質等を含有させてもよい。
本発明の機能性及び器質性障害治療剤の投与量は、種々の要因、例えば治療すべき患者の症状、年齢、投与経路、剤形、投与回数等に依存するが、通常、０．１〜１，０００mg／日／人、好ましくは 1〜５００mg／日／人が適当である。
【実施例】
【００２７】
以下、実施例に基づいて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲をこれらの実施例に限定するものでないことはいうまでもない。
【００２８】
実施例１ . 1a- エトキシカルボニル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
水素化ナトリウム 66 mg の 6 ml ジメチルホルムアミド懸濁液に、氷冷下、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム 363 mg を加え、室温で 30 分間撹拌した。2-エトキシカルボニル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン 300 mg を加え、室温にて 15 分間攪拌した。反応液に氷水 10 ml を添加し、エーテルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝５：３）にて精製することにより標題化合物 143 mg (収率 45%) を得た。
【００２９】
実施例２． 1a- カルボキシ -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
氷冷下、実施例１で合成した 1a-エトキシカルボニル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン 100 mg の 4 ml ジオキサン溶液に、10%水酸化ナトリウム水溶液 4 ml を滴下した。室温で 2 時間攪拌後、氷冷下、濃塩酸にて pH = 3 に調整し、エーテルにて抽出した。抽出液を乾燥、濾過後、減圧濃縮して粗結晶を得、エーテル／ヘキサンから再結晶することにより 標題化合物 80 mg (収率 90%) を得た。
【００３０】
実施例３． 1a- イソブトキシカルボニル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-イソブトキシカルボニル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例１と同様にして製造した。
【００３１】
実施例４． 1a-(N- フェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
水酸化ナトリウム 633 mg の 30 ml ジメチルホルムアミド懸濁液に、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム 3.73 g を加え、50 ℃で 1 時間撹拌した。2-(N-フェニル)カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン 1.5 g を加え、同温度で 2 時間攪拌した。反応液に氷水 50 ml を添加し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝３：２）にて精製することにより、標題化合物 790 mg (収率 50%) を得た。
【００３２】
実施例５． 1a-(N- メチル -N- フェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(N-メチル-N-フェニル)カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００３３】
実施例６． 1a-(N-3,4,5- トリメトキシフェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(N-3,4,5-トリメトキシフェニル)カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００３４】
実施例７． 1a-(N-3,4,5- トリメトキシフェニル -N- メチル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(N-3,4,5-トリメトキシフェニル-N-メチル)カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００３５】
実施例８． 1a-(N-4-(2- トリメチルシリルエトキシメチル ) フェニル -N- メチル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(N-4-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)フェニル-N-メチル)カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００３６】
実施例９． 1a-(N-4- メトキシフェニル -N- メチル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(N-4-メトキシフェニル-N-メチル)カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００３７】
実施例１０． 1a-(N-4- クロロフェニル -N- メチル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(N-4-クロロフェニル-N-メチル)カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００３８】
実施例１１． 1a-(N- ベンジル -N- メチル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シ クロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(N-ベンジル-N-メチル)カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００３９】
実施例１２． 1a-(N- メチル -N-(2- ピリジル )) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(N-メチル-N-(2-ピリジル))カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００４０】
実施例１３． 1a-(N- メチル -N-(4-(N-t- ブトキシカルボニル ) ピペリジル )) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(N-メチル-N-(4-(N-tert ブトキシカルボニル)ピペリジル))カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００４１】
実施例１４． 1a-(N- エチル -N-(2- メチル -2- プロペニル )) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(N-エチル-N-(2-メチル-2-プロペニル))カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００４２】
実施例１５． 1a-(N-(N,N- ジエチルアミノプロピル )) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(N-(N,N-ジエチルアミノプロピル))カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００４３】
実施例１６． 1a-(N-4-(1-(2- ベンゾチアゾリル ) ピペリジル )-N- メチル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(N-4-(1-(2-ベンゾチアゾリル)ピペリジル)-N-メチル)カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００４４】
実施例１７． 1a-(4-(N-(2- ベンゾチアゾリル )-N- メチル ) ピペリジル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(4-(N-(2-ベンゾチアゾリル)-N-メチル)ピペリジル)カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００４５】
実施例１８． 1a-( チオモルホリノ ) カルボニル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(チオモルホリノ)カルボニル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００４６】
実施例１９． 1a-(1- ビス (4- フルオロフェニル ) メチルピペラジニル ) カルボニル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(1-ビス(4-フルオロフェニル)メチルピペラジニル)カルボニル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００４７】
実施例２０． 1a-(1-(2- ベンゾキサゾリル ) ピペラジニル ) カルボニル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(1-(2-ベンゾキサゾリル)ピペラジニル)カルボニル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００４８】
実施例２１． 1a-(1-(4- フルオロフェニル ) ピペラジニル ) カルボニル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(1-(4-フルオロフェニル)ピペラジニル)カルボニル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００４９】
実施例２２． 1a-(1-(5- フルオロ -2- ピリミジル ) ピペラジニル ) カルボニル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(1-(5-フルオロ-2-ピリミジル)ピペラジニル)カルボニル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００５０】
実施例２３． 1a-(N- メチル -N- フェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -5- メトキシ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
6-メトキシ-2-(N-メチル-N-フェニル) カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００５１】
実施例２４． 1a-(N- メチル -N- フェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -5- メトキシメチルオキシ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
6-メトキシメチルオキシ-2-(N-メチル-N-フェニル) カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００５２】
実施例２５． 1a-(N- メチル -N- フェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -5- ヒドロキシ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
1a-(N-メチル-N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-5-メトキシメチルオキシ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例２４の化合物）500mg の15ml 50%酢酸溶液に濃塩酸２滴を滴下し、80℃で30分間加熱攪拌した。反応液に氷水10mlを添加し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）にて精製することにより、標題化合物333mg(収率76％) を得た。
【００５３】
実施例２６． 5- アリルオキシ -1a-( ビス (4- フルオロフェニル ) メチルピペラジニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
6-アリルオキシ-2-(ビス-(4-フルオロフェニル)メチルピペラジニル)カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００５４】
実施例２７． 5- アリルオキシ -1a-(4-(N-(2- ベンゾチアゾリル )-N- メチル ) ピペリジル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの 合成
6-アリルオキシ-2-(4-(N-(2-ベンゾチアゾリル)-N-メチル)ピペリジル)カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００５５】
実施例２８．1a-(4-(N-(2- ベンゾチアゾリル )-N- メチル ) ピペリジル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -5- ヒドロキシ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
5-アリルオキシ-1a-(4-(N-(2-ベンゾチアゾリル)-N-メチル)ピペリジル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例２７の化合物）315mg 、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン（ＤＡＢＣＯ）303 mg及び塩化ロジウムトリフェルニホスフィン錯体155 mgの10ml 90%エタノール溶液を80℃で５時間加熱攪拌した。反応液に氷水15mlを添加し、エーテルにて抽出した。抽出液を５％塩酸(10ml×2)にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）にて精製することにより、表題化合物188 mg（収率65%）を得た。
【００５６】
実施例２９． 1a-(N- メチル -N- フェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -6- ヒドロキシ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
5-メトキシメチルオキシ-2-(N-メチル-N-フェニル)カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラゾンより、実施例４と同様にしてシクロプロパン化した後、実施例２５と同様の処理により製造した。
【００５７】
実施例３０． 1a-( ビス (4- フルオロフェニル ) メチルヒペラジニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -6- ヒドロキシ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(ビス-4-フルオロフェニル)メチルピペラジニル)カルバモイル-5-メトキシメチルオキシ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にしてシクロプロパン化した後、実施例２５と同様の処理により製造した。
【００５８】
実施例３１． 1a-(4-(N-(2- ベンゾチアゾリル )-N- メチル ) ピペリジル ) カルバモイ ル -1a,7a- ジヒドロ -6- ヒドロキシ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(4-(N-(2-ベンゾチアゾリル)-N-メチル)ピペリジル)カルバモイル-5-メトキシメチルオキシ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラゾンより、実施例４と同様にしてシクロプロパン化した後、実施例２５と同様の処理により製造した。
実施例１〜３１で得た化合物の物性データを下記表１に示す。
【００５９】
表１
【表１】
【００６０】
実施例３２． 1a- エトキシカルボニル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-エトキシカルボニル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例１の化合物）380 mgと塩酸ヒドロキシアミン 137 mg の 8 mlピリジン溶液を１００℃で２時間攪拌した。反応液に氷水 10 mlを添加し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた粗結晶をエーテル／ヘキサンから再結晶することにより、標題化合物 275 mg (収率 68%) を得た。
【００６１】
実施例３３． 1a- カルボキシ -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-エトキシカルボニル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-ヒドロキシイミノシクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例３２の化合物）より、実施例２と同様にして製造した。
【００６２】
実施例３４． 1a- イソブトキシ -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-イソブトキシ-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-ヒドロキシイミノシクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例３の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００６３】
実施例３５． 1a-(N- フェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例４の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００６４】
実施例３６． 1a-(N- メチル -N- フェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-メチル-N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例５の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００６５】
実施例３７． 1a-(N-3,4,5- トリメトキシフェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-3,4,5-トリメトキシフェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例６の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００６６】
実施例３８． 1a-(N-3,4,5- トリメトキシフェニル -N- メチル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-3,4,5-トリメトキシフェニル-N-メチル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例７の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００６７】
実施例３９． 1a-(N-4-(2- トリメチルシリルエトキシメチル ) フェニル -N- メチル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-4-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)フェニル-N-メチル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例８の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００６８】
実施例４０． 1a-(N-4- ヒドロキシフェニル -N- メチル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
氷冷下、1a-(N-4-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)フェニル-N-メチル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-ヒドロキシイミノシクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例３９の化合物）305 mgの 10 ml 塩化メチレン溶液にトリフルオロ酢酸 8 ml を滴下した。室温で 30 分間攪拌後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウムにて pH = 9 に調整し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製することにより、標題化合物 219 mg （定量的）を得た。
【００６９】
実施例４１． 1a-(N-4- メトキシフェニル -N- メチル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-4-メトキシフェニル-N-メチル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例９の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００７０】
実施例４２． 1a-(N-4- クロロフェニル -N- メチル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-4-クロロフェニル-N-メチル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例１０の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００７１】
実施例４３． 1a-(N- ベンジル -N- メチル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-ベンジル-N-メチル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例１１の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００７２】
実施例４４． 1a-(N- メチル -N-(2- ピリジル )) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-メチル-N-(2-ピリジル))カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-クロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例１２の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００７３】
実施例４５． 1a-(N- メチル -N-(4-(N-tert ブトキシカルボニル ) ピペリジル )) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-メチル-N-(4-(N-tert ブトキシカルボニル)ピペリジル))カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例１３の化合物）より、実施例３２と同様にしてオキシム体へ変換した後、実施例４０と同様の処理により製造した。
【００７４】
実施例４６． 1a-(N- エチル -N-(2- メチル -2- プロペニル )) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-エチル-N-(2-メチル-2-プロペニル))カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例１４の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００７５】
実施例４７． 1a-(N-(N,N- ジエチルアミノプロピル )) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-(N,N-ジエチルアミノプロピル))カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例１５の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００７６】
実施例４８． 1a-(N-4-(1-(2- ベンゾチアゾリル ) ピペリジル )-N- メチル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-4-(1-(2-ベンゾチアゾリル)ピペリジル)-N-メチル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例１６の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００７７】
実施例４９． 1a-(4-(N-(2- ベンゾチアゾリル )-N- メチル ) ピペリジル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(4-(N-(2-ベンゾチアゾリル)-N-メチル)ピペリジル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例１７の合成）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００７８】
実施例５０． 1a-( チオモルホリノ ) カルボニル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(チオモルホリノ)カルボニル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例１８の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００７９】
実施例５１． 1a-(1- ビス (4- フルオロフェニル ) メチルピペラジニル ) カルボニル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(1-ビス(4-フルオロフェニル)メチルピペラジニル)カルボニル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例１９の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００８０】
実施例５２． 1a-(1-(2- ベンゾキサゾリル ) ピペラジニル ) カルボニル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(1-(2-ベンゾキサゾリル)ピペラジニル)カルボニル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例２０の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００８１】
実施例５３． 1a-(1-(4- フルオロフェニル ) ピペラジニル ) カルボニル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(1-(4-フルオロフェニル)ピペラジニル)カルボニル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例２１の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００８２】
実施例５４． 1a-(1-(5- フルオロ -2- ピリミジル ) ピペラジニル ) カルボニル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(1-(5-フルオロ-2-ピリミジル)ピペラジニル)カルボニル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例２２の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００８３】
実施例５５． 1a-(N- メチル -N- フェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- メトキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-メチル-N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例５の化合物）とＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩より、実施例３２と同様にして製造した。
【００８４】
実施例５６． 1a-(N- フェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)-3- メチルアミノプロピルオキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
氷冷下、1a-(N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-ヒドロキシイミノシクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例３５）308 mg の 5 ml ジメチルホルムアミド溶液に水酸化ナトリウム 100 mg を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に塩酸 3-メチルアミノプロピルクロリド 173 mg を添加し、同温度で２時間撹拌した。氷水 10 mlを添加後、エーテルにて抽出した。抽出液を乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１５：１）にて精製することにより、標題化合物 340 mg (90%) を得た。更に、常法により、本化合物のマレイン酸塩を得た。
【００８５】
実施例５７． 1a-(N- メチル -N- フェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)-3- メチルアミノプロピルオキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-メチル-N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-ヒドロキシイミノシクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例３６の化合物）より、実施例５６と同様にして製造した。
【００８６】
実施例５８． 1a-(N- フェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)-3- ジメチルアミノプロピルオキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-ヒドロキシイミノシクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例３５の化合物）と塩酸 3-ジメチルアミノプロピルクロリドより、実施例５６と同様にして製造した。
【００８７】
実施例５９． 1a-(N- メチル -N- フェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)-3- ジメチルアミノプロピルオキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-メチル-N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-ヒドロキシイミノシクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例３６）と塩酸 3-ジメチルアミノプロピルクロリドより、実施例５６と同様にして製造した。
【００８８】
実施例６０． 1a-(N- メチル -N- フェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノ -5- メトキシシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-メチル-N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-5-メトキシ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例２３の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００８９】
実施例６１． 1a-(N- メチル -N- フェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノ -5-( メトキシメチルオキシ ) シクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-メチル-N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-5-メトキシメチルオキシ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例２４の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００９０】
実施例６２． 1a-(N- メチル -N- フェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノ -5- ヒドロキシシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-メチル-N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-ヒドロキシイミノ-5-(メトキシメチルオキシ)シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例６１の化合物）より、実施例４０と同様にして製造した。
【００９１】
実施例６３． 5- アリルオキシ -1a-( ビス (4- フルオロフェニル ) メチルヒペラジニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
5-アリルオキシ-1a-(ビス(4-フルオロフェニル)メチルピペラジニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例２６の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００９２】
実施例６４． 5- アリルオキシ -1a-(4-(N-(2- ベンゾチアゾリル )-N- メチル ) ピペリジル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
5-アリルオキシ-1a-(4-(N-(2-ベンゾチアゾリル)-N-メチル)ピペリジル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例２７の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００９３】
実施例６５． 1a-(4-(N-(2- ベンゾチアゾリル )-N- メチル ) ピペリジル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -5- ヒドロキシ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(4-(N-(2-ベンゾチアゾリル)-N-メチル)ピペリジル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例２８の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００９４】
実施例６６． 1a-(N- メチル -N- フェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノ -6- ヒドロキシシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-メチル-N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例２９の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００９５】
実施例６７． 1a-( ビス (4- フルオロフェニル ) メチルピペラジニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -6- ヒドロキシ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(ビス(4-フルオロフェニル)メチルピペラジニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例３０の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００９６】
実施例６８． 1a-(4-(N-(2- ベンゾチアゾリル )-N- メチル ) ピペリジル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -6- ヒドロキシ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(4-(N-(2-ベンゾチアゾリル)-N-メチル)ピペリジル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例３１の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
実施例３２〜６８で得た化合物の物性データを下記表２に示す。
【００９７】
【表２】
【００９８】
評価例１．ｍＧｌｕＲ１発現ＣＨＯ細胞の細胞内Ｃａ 2+ 応答を指標としたｍＧｌｕＲ１拮抗作用の評価
ｍＧｌｕＲ１（代謝調節型グルタミン酸受容体１）は、細胞内情報伝達系として、イノシトール−１，４，５−三リン酸の産生を介した、細胞内Ｃａ2+貯蔵部位からのＣａ2+遊離を誘発するため、ｍＧｌｕＲ１を発現させた細胞内でのＣａ2+応答を指標に、ｍＧｌｕＲ１拮抗作用を評価することができる。
【００９９】
この評価系を適用し、ラットｍＧｌｕＲ１を発現させたＣＨＯ細胞[S. Nakanishiら：Neuron, 8, 757 (1992)]を用い、本発明の化合物を種々の濃度添加した場合の、１０μＭのグルタミン酸で誘発される細胞内Ｃａ2+を、Ｆｕｒａ−２を用いた蛍光測定法[H. Suginoら：Brain Res., 322, 127 (1984)]により測定し、被検試料無添加の場合と比較し、細胞内Ｃａ2+上昇に対する拮抗作用を指標に、本発明の化合物のｍＧｌｕＲ１に対する拮抗作用を評価した。その結果、本発明の化合物はいずれもｍＧｌｕＲ１に対する拮抗作用を示し、特に、表３に示す様に、実施例番号３２，３４，３５，３６，４１，４２，４３及び５３の化合物では、その５０％拮抗濃度（ＩＣ50と表記する）が１００μＭ以下の強い拮抗作用を示した。又、対照薬として用いた（Ｓ）−４ＣＰＧ及びＭＣＰＧ[Y. Hayashiら: J. Neurosci., 14, 3370 (1994)]のIC50値も併記した。
【０１００】
【表３】
【発明の効果】
【０１０１】
本発明によれば、代謝調節型グルタミン酸受容体に対する拮抗作用を有する、新規なシクロプロパクロメンカルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容される塩を提供することができる。本発明の化合物は、代謝調節型グルタミン酸受容体に対して拮抗作用を有し、かつ、低毒性であるため、脳内の機能性障害及び器質性障害に基づく種々の症状を改善する、医薬としての応用が期待される。
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なシクロプロパクロメンカルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容される塩に関する。さらに詳細には、メタボトロピック（代謝調節）型グルタミン酸受容体の拮抗作用を有し、脳内の機能性及び器質性障害、例えば脳梗塞後遺症、脳出血後遺症、脳動脈硬化後遺症などの脳虚血性障害に由来する諸症状及び老年痴呆、頭部外傷後遺症、脳手術後遺症、アルツハイマー病、パーキンソン病などに由来する各種器質的障害に基づく症状の改善・治療に有効である、新規なシクロプロパクロメンカルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容される塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】
頭部外傷及び脳血管疾患（脳出血、一過性脳虚血、脳梗塞）に伴う脳損傷後に見られる進行性の遅延性神経細胞死は、生体内の興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸の過剰遊離によるグルタミン酸受容体の異常な活性化が関与していると考えられている [D. T. Monaghanら：Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989)；B. Meldrum ら：Trends Pharmacol. Sci., 11, 379 (1990)]。グルタミン酸受容体は、受容体それ自体がイオンチャンネルの機能を有するイオノトロピック型受容体（ｉＧｌｕＲ）と、Ｇ蛋白を介して細胞内情報伝達系に連結するメタボトロピック型受容体（ｍＧｌｕＲ）の二つのタイプに大きく分類され [S. Nakanishi, Science, 258, 597 (1992)] ており、その拮抗剤は、神経細胞死を防止または抑制する薬物として開発研究が行われている。しかし、その多くはｉＧｌｕＲの拮抗剤であり [J. C. Watkins ら：Trends Pharmacol. Sci., 11,25 (1990); D. Lodge ら：ibid. 11, 81 (1990)]、最近、神経細胞死への関与が示唆されているｍＧｌｕＲの拮抗剤 [D. Bleakman ら：Mol. Pharmacol., 42, 192 (1992)；J. W. McDonaldら：J. Neurosci., 13, 4445 (1993)]に関しては、僅かに L-AP3 [D. Schoeppら：Trends Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993)]及びフェニルグリシン誘導体 [Y. Hayashiら：J. Neurosci., 14, 3370 (1994)]が知られているのみであった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
以上の様な背景の下、ｍＧｌｕＲの拮抗作用を有し、脳内における機能性及び器質性障害の改善・治療薬として有用な新規化合物を提供することが、本発明が解決すべき課題である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、先にシクロプロパクロメン誘導体が、減圧低酸素下における脳保護作用を示すことを見いだし、特許出願を行った（特開平４−２３５１８０号公報参照）。さらに、本発明者らは、ｍＧｌｕＲの中でも、特にイノシトールリン脂質の水解と共役したサブタイプであるｍＧｌｕＲ１[M. Masuら：Nature, 349, 760 (1991)]に注目し、ラットｍＧｌｕＲ１発現ＣＨＯ細胞 [S. Nakanishiら： Neuron, 8, 757 (1992)]を用い、グルタミン酸で誘発される細胞内カルシウムイオン上昇に対する拮抗作用を指標に合成展開を行い、シクロプロパクロメンのカルボン酸誘導体が、ｍＧｌｕＲ１拮抗作用を有することを見いだし、本発明を完成した。即ち、本発明は、ｍＧｌｕＲ１拮抗作用物質として、次の一般式（１）
【０００５】
【化２】
〔式中、Ａは、酸素原子、ヒドロキシイミノ基、炭素数１〜５のアルキルオキシイミノ基又は基＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−ＮＲ1Ｒ2 （ここで、ｎは２〜８の整数を表し、Ｒ1及びＲ2は各々独立して、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基を表す）を表し、Ｂは、基−ＣＯＯＲ3（ここでＲ3は、水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を表す）又は基−ＣＯＮＲ4Ｒ5（ここでＲ4及びＲ5は独立して、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルケニル基、Ｎが置換されていても良いアミノアルキル基、ハロゲン原子又は置換されていても良い水酸基で置換されたフェニル基、２−ピリジル基、炭素数７〜１０のアラルキル基、又はＮＲ4Ｒ5が一緒になって、置換されていても良い含窒素複素環基を表す）を表し、Ｘはハロゲン原子又は基−ＯＲ6 （ここでＲ6 は水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数３〜６のアルケニル基、または炭素数７〜１０のアラルキル基を表す）を表す〕で表されるシクロプロパクロメンカルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容される塩を提供する。
【０００７】
一般式（１）において、Ａが表す炭素数１〜５のアルキルオキシイミノ基は、具体的には、メトキシイミノ基、エトキシイミノ基、直鎖及び分岐のプロパオキシイミノ基（例えば、３−メチルアミノプロピルオキシイミノ基）、直鎖及び分岐のブトキシイミノ基、直鎖及び分岐のペントキシイミノ基等が例示される。また、Ａが表す基＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−ＮＲ1Ｒ2 において、ｎは２〜８の整数を示し、好ましくは２〜４の整数、より好ましくは３を示す。また、ここでＲ1及びＲ2が表す炭素数１〜５のアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、直鎖及び分岐のプロピル基、直鎖及び分岐のブチル基、直鎖及び分岐のペンチル基等が例示され、メチル基又はエチル基が好ましい。
【０００８】
一般式（１）のＢにおいて、基−ＣＯＯＲ3のＲ3が表す炭素数１〜５のアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、直鎖及び分岐のプロピル基、直鎖及び分岐のブチル基、直鎖及び分岐のペンチル基等が例示され、メチル基、エチル基又はイソブチル基が好ましい。
【０００９】
一般式（１）のＢにおいて、基−ＣＯＯＮＲ4Ｒ5のＲ4及びＲ5が独立して示す炭素数１〜５のアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、直鎖及び分岐のプロピル基、直鎖及び分岐のブチル基、直鎖及び分岐のペンチル基等が例示され、メチル基又はエチル基が好ましい。また、このアルキル基は、二重結合が導入されたアルケニル基に変換されても良い。
【００１０】
Ｒ4及びＲ5が独立して示すアミノアルキル基とは、メチル基、エチル基、直鎖及び分岐のプロピル基、直鎖及び分岐のブチル基、直鎖及び分岐のペンチル基の末端メチル部分にアミノ基が置換された炭素数１〜５のアルキル基、またはアミノ基がアルキル部分と環化して、ピロリジル基、ピペリジル基等の含窒素飽和複素環基を意味する。このアミノ基のＮまたは含窒素飽和複素環基のＮは、炭素数１〜５のアルキル基またはベンゾチアゾリル基などの基、またはｔ−ブトキシカルボニル基などの保護基で置換されていても良い。
【００１１】
Ｒ4及びＲ5が独立して示すフェニル基の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子のハロゲン原子が例示されるが、フッ素原子又は塩素原子が好ましい。また、フェニル基は１個もしくは複数個の水酸基で置換されていても良く、この水酸基の水素は、炭素数１〜５のアルキル基又は、メトキシメチル基（ＭＯＭ基）、メトキシエトキシメチル基（ＭＥＭ基）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基（ＳＥＭ基）等のエーテル型の保護基で置換されていても良い。さらに、Ｒ4及びＲ5が独立して示す炭素数７〜１０のアラルキル基の代表例としては、ベンジル基が例示される。
【００１２】
ＮＲ4Ｒ5が一緒になって表す、含窒素複素環基の例としては、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルフォリノ基又はチオモルフォリノ基が例示される。これらの含窒素複素環基の４位は置換されていても良い。それらの置換基としては、フェニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ピリジル基又はピリミジル基等のアリール基、フェニル基で置換されていてもよいベンジル基等のアラルキル基、またはフェニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ピリジル基またはピリミジル基等のアリール基によって置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。また、これらの置換基はさらにハロゲンで置換されていてもよい。
一般式（１）のＸにおいて、Ｘが表すハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が例示されるが、フッ素原子又塩素原子が好ましい。
基−ＯＲ6 のＲ6 が表す炭素数１〜５のアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、直鎖及び分岐のプロピル基、直鎖及び分岐のブチル基、直鎖及び分岐のペンチル基等が例示され、メチル基又はエチル基が好ましい。Ｒ6 が表す炭素数３〜６のアルケニル基としては２−プロペニル基が例示され、炭素数７〜１０のアラルキル基としてはベンジル基又はｐ−メトキシベンジル基が例示される。また、Ｒ6 はメトキシメチル基（ＭＯＭ基）、メトキシエトキシメチル基（ＭＥＭ基）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基（ＳＥＭ基）等のエーテル型の保護基で置換されていても良い。
【００１３】
本発明の、一般式（１）で示される化合物のうち、側鎖にアミノ基を有する化合物は、所望により薬理学的に許容される酸との付加塩とすることができ、このような酸付加塩も本発明の範囲に包含される。このような酸付加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩類、酢酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸等の有機酸との塩類が挙げられる。
【００１４】
本発明の化合物は、例えば次のようにして合成することができる。即ち、公知化合物か、又は公知の方法[G.P.Ellisら; J. Chem. Soc.(c), 2230(1970)] により合成される４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸誘導体を、常法に従ってエステル化またはアミド化し、次いで得られたエステル体またはアミド体を、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン等の反応に関与しない溶媒中、１〜１０当量のナトリウム、カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属塩基の存在下、−２０℃〜１００℃、好ましくは室温〜６０℃で、１〜１０当量のヨウ化トリメチルスルホキソニウムと処理することにより、一般式（１ａ）
【００１５】
【化３】
〔式中Ｂ’は、基−ＣＯＯＲ6（ここでＲ6は、炭素数１〜５のアルキル基を表す）又は基−ＣＯＮＲ4Ｒ5（ここでＲ4及びＲ5は独立して、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、Ｎが置換されていても良いアミノアルキル基、ハロゲン原子又は置換されていても良い水酸基で置換されたフェニル基、２−ピリジル基、炭素数７〜１０のアラルキル基、又はＮＲ4Ｒ5が一緒になって、置換されていても良い含窒素複素環基を表す）を表し、Ｘ’はハロゲン原子又は基−ＯＲ6 （ここでＲ6 は炭素数1 〜5 のアルキル基、炭素数３〜６のアルケニル基、炭素数７〜１０のアラルキル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、または2 −（トリメチルシリル）エトキシメチル基を表す）を表す〕で表されるシクロプロパクロメンカルボン酸誘導体とする。
【００１７】
得られた化合物（１ａ）は、ピリジン、水、アルコール、水／アルコール等の反応に関与しない溶媒中、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、ヒドロキシアミンまたはその酸付加塩と反応させることにより、一般式（１ｂ）
【００１８】
【化４】
（式中、Ｂ’及びＸ’は前記と同じ基を示す）で表されるオキシム化合物へ変換することができる。得られたオキシム化合物（１ｂ）は、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アルコール等の反応に関与しない溶媒中、ナトリウム、カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属塩基の存在下、炭素数１〜５のハロゲン化アルキルと−２０〜１２０℃、好ましくは０〜８０℃で 1〜２４時間反応させることにより、一般式（１ｃ）
【００２０】
【化５】
（式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基を表し、Ｂ’及びＸ’は前記と同じ基を示す）で表されるアルキルオキシム化合物が得られる。また、一般式（１ｃ）で表されるアルキルオキシム化合物は、カルボニル化合物（１ａ）を、Ｏ−アルキルヒドロキシアミンを用いて、同様の方法でオキシム化することによっても得られる。さらに、オキシム化合物（１ｂ）を、一般式（２）
【００１２】
【化６】
（式中、ｎは２〜８の整数を表し、Ｒ1及びＲ2は各々独立して、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基を表し、Ｌはハロゲン原子、トシルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基を表す）で表される化合物と、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アルコール等の反応に関与しない溶媒中、ナトリウム、カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属塩基の存在下、−２０〜１２０℃、好ましくは０〜８０℃で１〜２４時間反応させることにより、一般式（１ｄ）
【００２４】
【化７】
（式中、Ｂ’，Ｘ’，ｎ，Ｒ1及びＲ2は前記と同じものを表す）、で表される化合物が得られる。又、Ｘ’の示す基−ＯＲ6 のＲ6 が２−プロペニル基である化合物（１ａ）〜（１ｄ）を公知の方法[A.B.Smithら; J. Am. Chem. Soc., 114, 9343 (1992)]に準じて、触媒量の塩化ロジウムトリフェニルホスフィン錯体存在下、脱アリル化することにより、あるいはＸ’の示す基−ＯＲ6 のＲ6 がベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基である化合物（１ａ）〜（１ｄ）を、触媒量のＰｄ−Ｃ存在下、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒中、水素添加することにより、あるいはＸ’の示す基−ＯＲ6 のＲ6 がメトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基である化合物（１ａ）〜（１ｄ）を、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸等の酸で処理することにより、式（１）においてＸの示す基−ＯＲ6 のＲ6 が水素原子である化合物を得ることができる。さらに一般式（１ａ）〜（１ｄ）で示される化合物を公知の方法で加水分解すれば、式（１）において、Ｂの示す基−ＣＯＯＲ3のＲ3が水素原子である化合物を得ることができる。
【００２６】
本発明の一般式（１）で表される化合物は、低毒性でありそれ自体単独で使用してもよいが、所望により他の通常の薬学的に許容される公知慣用の担体と共に、脳内の各種障害に起因する症状の改善、治療を目的とする製剤に調製することができる。例えば、有効成分を単独、又は慣用の賦形剤と共にカプセル剤、錠剤、注射剤等の適宜な剤形として、経口的又は非経口的に投与することができる。例えば、カプセル剤は、粉末状の原体を乳糖、澱粉又はその誘導体、セルロース誘導体等の賦形剤と混合してゼラチンカプセルに詰めて調製する。また、錠剤は、上記賦形剤の他にカルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、アラビアゴム等の結合剤と水を加えて混練し、必要により顆粒とした後、更にタルク、ステアリン酸等の潤滑剤を添加して通常の圧縮打錠機を用いて調製する。注射による非経口投与に際しては、有効成分を溶解補助剤と共に滅菌蒸留水又は滅菌生理食塩水に溶解し、アンプルに封入して注射用製剤とする。必要により安定化剤、緩衝物質等を含有させてもよい。
本発明の機能性及び器質性障害治療剤の投与量は、種々の要因、例えば治療すべき患者の症状、年齢、投与経路、剤形、投与回数等に依存するが、通常、０．１〜１，０００mg／日／人、好ましくは 1〜５００mg／日／人が適当である。
【実施例】
【００２７】
以下、実施例に基づいて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲をこれらの実施例に限定するものでないことはいうまでもない。
【００２８】
実施例１ . 1a- エトキシカルボニル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
水素化ナトリウム 66 mg の 6 ml ジメチルホルムアミド懸濁液に、氷冷下、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム 363 mg を加え、室温で 30 分間撹拌した。2-エトキシカルボニル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン 300 mg を加え、室温にて 15 分間攪拌した。反応液に氷水 10 ml を添加し、エーテルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝５：３）にて精製することにより標題化合物 143 mg (収率 45%) を得た。
【００２９】
実施例２． 1a- カルボキシ -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
氷冷下、実施例１で合成した 1a-エトキシカルボニル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン 100 mg の 4 ml ジオキサン溶液に、10%水酸化ナトリウム水溶液 4 ml を滴下した。室温で 2 時間攪拌後、氷冷下、濃塩酸にて pH = 3 に調整し、エーテルにて抽出した。抽出液を乾燥、濾過後、減圧濃縮して粗結晶を得、エーテル／ヘキサンから再結晶することにより 標題化合物 80 mg (収率 90%) を得た。
【００３０】
実施例３． 1a- イソブトキシカルボニル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-イソブトキシカルボニル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例１と同様にして製造した。
【００３１】
実施例４． 1a-(N- フェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
水酸化ナトリウム 633 mg の 30 ml ジメチルホルムアミド懸濁液に、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム 3.73 g を加え、50 ℃で 1 時間撹拌した。2-(N-フェニル)カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン 1.5 g を加え、同温度で 2 時間攪拌した。反応液に氷水 50 ml を添加し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝３：２）にて精製することにより、標題化合物 790 mg (収率 50%) を得た。
【００３２】
実施例５． 1a-(N- メチル -N- フェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(N-メチル-N-フェニル)カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００３３】
実施例６． 1a-(N-3,4,5- トリメトキシフェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(N-3,4,5-トリメトキシフェニル)カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００３４】
実施例７． 1a-(N-3,4,5- トリメトキシフェニル -N- メチル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(N-3,4,5-トリメトキシフェニル-N-メチル)カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００３５】
実施例８． 1a-(N-4-(2- トリメチルシリルエトキシメチル ) フェニル -N- メチル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(N-4-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)フェニル-N-メチル)カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００３６】
実施例９． 1a-(N-4- メトキシフェニル -N- メチル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(N-4-メトキシフェニル-N-メチル)カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００３７】
実施例１０． 1a-(N-4- クロロフェニル -N- メチル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(N-4-クロロフェニル-N-メチル)カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００３８】
実施例１１． 1a-(N- ベンジル -N- メチル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シ クロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(N-ベンジル-N-メチル)カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００３９】
実施例１２． 1a-(N- メチル -N-(2- ピリジル )) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(N-メチル-N-(2-ピリジル))カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００４０】
実施例１３． 1a-(N- メチル -N-(4-(N-t- ブトキシカルボニル ) ピペリジル )) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(N-メチル-N-(4-(N-tert ブトキシカルボニル)ピペリジル))カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００４１】
実施例１４． 1a-(N- エチル -N-(2- メチル -2- プロペニル )) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(N-エチル-N-(2-メチル-2-プロペニル))カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００４２】
実施例１５． 1a-(N-(N,N- ジエチルアミノプロピル )) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(N-(N,N-ジエチルアミノプロピル))カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００４３】
実施例１６． 1a-(N-4-(1-(2- ベンゾチアゾリル ) ピペリジル )-N- メチル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(N-4-(1-(2-ベンゾチアゾリル)ピペリジル)-N-メチル)カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００４４】
実施例１７． 1a-(4-(N-(2- ベンゾチアゾリル )-N- メチル ) ピペリジル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(4-(N-(2-ベンゾチアゾリル)-N-メチル)ピペリジル)カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００４５】
実施例１８． 1a-( チオモルホリノ ) カルボニル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(チオモルホリノ)カルボニル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００４６】
実施例１９． 1a-(1- ビス (4- フルオロフェニル ) メチルピペラジニル ) カルボニル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(1-ビス(4-フルオロフェニル)メチルピペラジニル)カルボニル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００４７】
実施例２０． 1a-(1-(2- ベンゾキサゾリル ) ピペラジニル ) カルボニル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(1-(2-ベンゾキサゾリル)ピペラジニル)カルボニル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００４８】
実施例２１． 1a-(1-(4- フルオロフェニル ) ピペラジニル ) カルボニル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(1-(4-フルオロフェニル)ピペラジニル)カルボニル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００４９】
実施例２２． 1a-(1-(5- フルオロ -2- ピリミジル ) ピペラジニル ) カルボニル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(1-(5-フルオロ-2-ピリミジル)ピペラジニル)カルボニル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００５０】
実施例２３． 1a-(N- メチル -N- フェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -5- メトキシ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
6-メトキシ-2-(N-メチル-N-フェニル) カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００５１】
実施例２４． 1a-(N- メチル -N- フェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -5- メトキシメチルオキシ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
6-メトキシメチルオキシ-2-(N-メチル-N-フェニル) カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００５２】
実施例２５． 1a-(N- メチル -N- フェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -5- ヒドロキシ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
1a-(N-メチル-N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-5-メトキシメチルオキシ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例２４の化合物）500mg の15ml 50%酢酸溶液に濃塩酸２滴を滴下し、80℃で30分間加熱攪拌した。反応液に氷水10mlを添加し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）にて精製することにより、標題化合物333mg(収率76％) を得た。
【００５３】
実施例２６． 5- アリルオキシ -1a-( ビス (4- フルオロフェニル ) メチルピペラジニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
6-アリルオキシ-2-(ビス-(4-フルオロフェニル)メチルピペラジニル)カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００５４】
実施例２７． 5- アリルオキシ -1a-(4-(N-(2- ベンゾチアゾリル )-N- メチル ) ピペリジル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの 合成
6-アリルオキシ-2-(4-(N-(2-ベンゾチアゾリル)-N-メチル)ピペリジル)カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にして製造した。
【００５５】
実施例２８．1a-(4-(N-(2- ベンゾチアゾリル )-N- メチル ) ピペリジル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -5- ヒドロキシ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
5-アリルオキシ-1a-(4-(N-(2-ベンゾチアゾリル)-N-メチル)ピペリジル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例２７の化合物）315mg 、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン（ＤＡＢＣＯ）303 mg及び塩化ロジウムトリフェルニホスフィン錯体155 mgの10ml 90%エタノール溶液を80℃で５時間加熱攪拌した。反応液に氷水15mlを添加し、エーテルにて抽出した。抽出液を５％塩酸(10ml×2)にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）にて精製することにより、表題化合物188 mg（収率65%）を得た。
【００５６】
実施例２９． 1a-(N- メチル -N- フェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -6- ヒドロキシ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
5-メトキシメチルオキシ-2-(N-メチル-N-フェニル)カルバモイル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラゾンより、実施例４と同様にしてシクロプロパン化した後、実施例２５と同様の処理により製造した。
【００５７】
実施例３０． 1a-( ビス (4- フルオロフェニル ) メチルヒペラジニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -6- ヒドロキシ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(ビス-4-フルオロフェニル)メチルピペラジニル)カルバモイル-5-メトキシメチルオキシ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピランより、実施例４と同様にしてシクロプロパン化した後、実施例２５と同様の処理により製造した。
【００５８】
実施例３１． 1a-(4-(N-(2- ベンゾチアゾリル )-N- メチル ) ピペリジル ) カルバモイ ル -1a,7a- ジヒドロ -6- ヒドロキシ -7(1H)- シクロプロパ [b] クロメン -7- オンの合成
2-(4-(N-(2-ベンゾチアゾリル)-N-メチル)ピペリジル)カルバモイル-5-メトキシメチルオキシ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラゾンより、実施例４と同様にしてシクロプロパン化した後、実施例２５と同様の処理により製造した。
実施例１〜３１で得た化合物の物性データを下記表１に示す。
【００５９】
表１
【表１】
実施例３２． 1a- エトキシカルボニル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-エトキシカルボニル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例１の化合物）380 mgと塩酸ヒドロキシアミン 137 mg の 8 mlピリジン溶液を１００℃で２時間攪拌した。反応液に氷水 10 mlを添加し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた粗結晶をエーテル／ヘキサンから再結晶することにより、標題化合物 275 mg (収率 68%) を得た。
【００６１】
実施例３３． 1a- カルボキシ -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-エトキシカルボニル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-ヒドロキシイミノシクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例３２の化合物）より、実施例２と同様にして製造した。
【００６２】
実施例３４． 1a- イソブトキシ -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-イソブトキシ-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-ヒドロキシイミノシクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例３の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００６３】
実施例３５． 1a-(N- フェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例４の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００６４】
実施例３６． 1a-(N- メチル -N- フェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-メチル-N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例５の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００６５】
実施例３７． 1a-(N-3,4,5- トリメトキシフェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-3,4,5-トリメトキシフェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例６の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００６６】
実施例３８． 1a-(N-3,4,5- トリメトキシフェニル -N- メチル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-3,4,5-トリメトキシフェニル-N-メチル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例７の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００６７】
実施例３９． 1a-(N-4-(2- トリメチルシリルエトキシメチル ) フェニル -N- メチル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-4-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)フェニル-N-メチル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例８の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００６８】
実施例４０． 1a-(N-4- ヒドロキシフェニル -N- メチル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
氷冷下、1a-(N-4-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)フェニル-N-メチル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-ヒドロキシイミノシクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例３９の化合物）305 mgの 10 ml 塩化メチレン溶液にトリフルオロ酢酸 8 ml を滴下した。室温で 30 分間攪拌後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウムにて pH = 9 に調整し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製することにより、標題化合物 219 mg （定量的）を得た。
【００６９】
実施例４１． 1a-(N-4- メトキシフェニル -N- メチル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-4-メトキシフェニル-N-メチル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例９の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００７０】
実施例４２． 1a-(N-4- クロロフェニル -N- メチル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-4-クロロフェニル-N-メチル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例１０の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００７１】
実施例４３． 1a-(N- ベンジル -N- メチル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-ベンジル-N-メチル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例１１の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００７２】
実施例４４． 1a-(N- メチル -N-(2- ピリジル )) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-メチル-N-(2-ピリジル))カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-クロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例１２の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００７３】
実施例４５． 1a-(N- メチル -N-(4-(N-tert ブトキシカルボニル ) ピペリジル )) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-メチル-N-(4-(N-tert ブトキシカルボニル)ピペリジル))カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例１３の化合物）より、実施例３２と同様にしてオキシム体へ変換した後、実施例４０と同様の処理により製造した。
【００７４】
実施例４６． 1a-(N- エチル -N-(2- メチル -2- プロペニル )) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-エチル-N-(2-メチル-2-プロペニル))カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例１４の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００７５】
実施例４７． 1a-(N-(N,N- ジエチルアミノプロピル )) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-(N,N-ジエチルアミノプロピル))カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例１５の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００７６】
実施例４８． 1a-(N-4-(1-(2- ベンゾチアゾリル ) ピペリジル )-N- メチル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-4-(1-(2-ベンゾチアゾリル)ピペリジル)-N-メチル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例１６の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００７７】
実施例４９． 1a-(4-(N-(2- ベンゾチアゾリル )-N- メチル ) ピペリジル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(4-(N-(2-ベンゾチアゾリル)-N-メチル)ピペリジル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例１７の合成）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００７８】
実施例５０． 1a-( チオモルホリノ ) カルボニル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(チオモルホリノ)カルボニル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例１８の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００７９】
実施例５１． 1a-(1- ビス (4- フルオロフェニル ) メチルピペラジニル ) カルボニル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(1-ビス(4-フルオロフェニル)メチルピペラジニル)カルボニル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例１９の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００８０】
実施例５２． 1a-(1-(2- ベンゾキサゾリル ) ピペラジニル ) カルボニル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(1-(2-ベンゾキサゾリル)ピペラジニル)カルボニル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例２０の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００８１】
実施例５３． 1a-(1-(4- フルオロフェニル ) ピペラジニル ) カルボニル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(1-(4-フルオロフェニル)ピペラジニル)カルボニル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例２１の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００８２】
実施例５４． 1a-(1-(5- フルオロ -2- ピリミジル ) ピペラジニル ) カルボニル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(1-(5-フルオロ-2-ピリミジル)ピペラジニル)カルボニル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例２２の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００８３】
実施例５５． 1a-(N- メチル -N- フェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- メトキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-メチル-N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例５の化合物）とＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩より、実施例３２と同様にして製造した。
【００８４】
実施例５６． 1a-(N- フェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)-3- メチルアミノプロピルオキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
氷冷下、1a-(N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-ヒドロキシイミノシクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例３５）308 mg の 5 ml ジメチルホルムアミド溶液に水酸化ナトリウム 100 mg を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に塩酸 3-メチルアミノプロピルクロリド 173 mg を添加し、同温度で２時間撹拌した。氷水 10 mlを添加後、エーテルにて抽出した。抽出液を乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１５：１）にて精製することにより、標題化合物 340 mg (90%) を得た。更に、常法により、本化合物のマレイン酸塩を得た。
【００８５】
実施例５７． 1a-(N- メチル -N- フェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)-3- メチルアミノプロピルオキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-メチル-N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-ヒドロキシイミノシクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例３６の化合物）より、実施例５６と同様にして製造した。
【００８６】
実施例５８． 1a-(N- フェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)-3- ジメチルアミノプロピルオキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-ヒドロキシイミノシクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例３５の化合物）と塩酸 3-ジメチルアミノプロピルクロリドより、実施例５６と同様にして製造した。
【００８７】
実施例５９． 1a-(N- メチル -N- フェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)-3- ジメチルアミノプロピルオキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-メチル-N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-ヒドロキシイミノシクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例３６）と塩酸 3-ジメチルアミノプロピルクロリドより、実施例５６と同様にして製造した。
【００８８】
実施例６０． 1a-(N- メチル -N- フェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノ -5- メトキシシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-メチル-N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-5-メトキシ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例２３の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００８９】
実施例６１． 1a-(N- メチル -N- フェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノ -5-( メトキシメチルオキシ ) シクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-メチル-N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-5-メトキシメチルオキシ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例２４の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００９０】
実施例６２． 1a-(N- メチル -N- フェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノ -5- ヒドロキシシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-メチル-N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-ヒドロキシイミノ-5-(メトキシメチルオキシ)シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例６１の化合物）より、実施例４０と同様にして製造した。
【００９１】
実施例６３． 5- アリルオキシ -1a-( ビス (4- フルオロフェニル ) メチルヒペラジニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
5-アリルオキシ-1a-(ビス(4-フルオロフェニル)メチルピペラジニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例２６の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００９２】
実施例６４． 5- アリルオキシ -1a-(4-(N-(2- ベンゾチアゾリル )-N- メチル ) ピペリジル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
5-アリルオキシ-1a-(4-(N-(2-ベンゾチアゾリル)-N-メチル)ピペリジル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例２７の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００９３】
実施例６５． 1a-(4-(N-(2- ベンゾチアゾリル )-N- メチル ) ピペリジル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -5- ヒドロキシ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(4-(N-(2-ベンゾチアゾリル)-N-メチル)ピペリジル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例２８の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００９４】
実施例６６． 1a-(N- メチル -N- フェニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -7(1H)- ヒドロキシイミノ -6- ヒドロキシシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(N-メチル-N-フェニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例２９の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００９５】
実施例６７． 1a-( ビス (4- フルオロフェニル ) メチルピペラジニル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -6- ヒドロキシ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(ビス(4-フルオロフェニル)メチルピペラジニル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例３０の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
【００９６】
実施例６８． 1a-(4-(N-(2- ベンゾチアゾリル )-N- メチル ) ピペリジル ) カルバモイル -1a,7a- ジヒドロ -6- ヒドロキシ -7(1H)- ヒドロキシイミノシクロプロパ [b] クロメンの合成
1a-(4-(N-(2-ベンゾチアゾリル)-N-メチル)ピペリジル)カルバモイル-1a,7a-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-7(1H)-シクロプロパ[b]クロメン-7-オン（実施例３１の化合物）より、実施例３２と同様にして製造した。
実施例３２〜６８で得た化合物の物性データを下記表２に示す。
【００９７】
【表２】
評価例１．ｍＧｌｕＲ１発現ＣＨＯ細胞の細胞内Ｃａ 2+ 応答を指標としたｍＧｌｕＲ１拮抗作用の評価
ｍＧｌｕＲ１（代謝調節型グルタミン酸受容体１）は、細胞内情報伝達系として、イノシトール−１，４，５−三リン酸の産生を介した、細胞内Ｃａ2+貯蔵部位からのＣａ2+遊離を誘発するため、ｍＧｌｕＲ１を発現させた細胞内でのＣａ2+応答を指標に、ｍＧｌｕＲ１拮抗作用を評価することができる。
【００９９】
この評価系を適用し、ラットｍＧｌｕＲ１を発現させたＣＨＯ細胞[S. Nakanishiら：Neuron, 8, 757 (1992)]を用い、本発明の化合物を種々の濃度添加した場合の、１０μＭのグルタミン酸で誘発される細胞内Ｃａ2+を、Ｆｕｒａ−２を用いた蛍光測定法[H. Suginoら：Brain Res., 322, 127 (1984)]により測定し、被検試料無添加の場合と比較し、細胞内Ｃａ2+上昇に対する拮抗作用を指標に、本発明の化合物のｍＧｌｕＲ１に対する拮抗作用を評価した。その結果、本発明の化合物はいずれもｍＧｌｕＲ１に対する拮抗作用を示し、特に、表３に示す様に、実施例番号３２，３４，３５，３６，４１，４２，４３及び５３の化合物では、その５０％拮抗濃度（ＩＣ50と表記する）が１００μＭ以下の強い拮抗作用を示した。又、対照薬として用いた（Ｓ）−４ＣＰＧ及びＭＣＰＧ[Y. Hayashiら: J. Neurosci., 14, 3370 (1994)]のIC50値も併記した。
【０１００】
【０１０１】
本発明によれば、代謝調節型グルタミン酸受容体に対する拮抗作用を有する、新規なシクロプロパクロメンカルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容される塩を提供することができる。本発明の化合物は、代謝調節型グルタミン酸受容体に対して拮抗作用を有し、かつ、低毒性であるため、脳内の機能性障害及び器質性障害に基づく種々の症状を改善する、医薬としての応用が期待される。
Claims (2)
- 次の一般式（１）
- Ａがヒドロキシイミノ基である請求項１記載の一般式（１）で表されるシクロプロパクロメンカルボン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有してなる、脳梗塞後遺症、脳出血後遺症、脳動脈硬化後遺症、老年痴呆、頭部外傷後遺症、脳手術後遺症、アルツハイマー病、又はパーキンソン病の治療剤。
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