DE10336570A1 - New pyrazolidine-1,2-dicarboxamide derivatives, are factor Xa and factor VIIa inhibitors useful e.g. for treating thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation or tumors - Google Patents

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Christos Dr. Tsaklakidis
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Abstract

Pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid diamide derivatives (I) are new. Pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid diamide derivatives of formula (I), and their derivatives, salts, solvates and stereoisomers (including mixtures in all proportions), are new. [Image] R : H, A, COA, halo, ethynyl, -CC-A or -CC-COA; R 1>H, =O, A, OH, OA, OCOA, OCO(CH 2) nPh', OCO(CH 2) n-cycloalkyl, NHCOA, N(A)COA, N(A)COPh', N 3, NH 2, NO 2, CN, COOH, COOA, CONH 2, CONHA, CON(A) 2, allyloxy, propargyloxy, benzyloxy, =N-OH, =N-OA or b=CF 2; Ph' : phenyl (optionally substituted (os) by 1-3 of A, OA or halo); R 2>H, halo or A; R 3>saturated, unsaturated or aromatic heterocycle containing 1-4 of N, O and/or S (os by 1-3 of halo, A, OA, CN, (CH 2) nOH, (CH 2) n-halo, NR 4>R 5>, =NH, =NOH, =NOA and/or =O); or CONR 4>R 5>; R 4>, R 5>H or A; R 4>+R 5>3-5C alkylene chain (os by A, halo, OA and/or =O); A : 1-10C linear, branched or cyclic alkyl, optionally substituted by 1-7 F; n : 0-4. Independent claims are also included for: (a) the preparation of (I); (b) pyrazolidine-1-carboxamide intermediates of formulae (III-1) and (III-2), and their isomers and salts, as new compounds, provided that if R 1> = OH then the OH group is protected and (in (III-2)) if R 1> = H then R is not Cl; (c) N-protected pyrazolidine intermediates of formula (VI), and their isomers, as new compounds; and (d) the preparation of (VI). [Image] R 1> 1>OH or OR 6>; R 6>silyl protecting group; R 7>tert. butoxycarbonyl (BOC) or benzyloxycarbonyl (Z). ACTIVITY : Thrombolytic; Anticoagulant; Cardiant; Antiarteriosclerotic; Antiinflammatory; Cerebroprotective; Antianginal; Vasotropic; Antimigraine; Cytostatic; Antiarthritic; Antidiabetic. MECHANISM OF ACTION : Factor Xa inhibitor; Factor VIIa inhibitor. In receptor affinity assays, pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-(4-bromophenyl)-amide) 2-((4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl)-amide) (Ia) had IC 5 0 of 55 nM for factor Xa and 120 nM for factor VIIa.

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I

Figure 00010001
worin
R H, A, A-CO-, Hal, -C≡C-H, -C≡C-A oder -C≡C-C(=O)-A,
R1 H, =O, Hal, A, OH, OA, A-COO-, Ph-(CH2)n-COO-, Cycloalkyl-(CH2)n-COO-, A-CONH-, A-CONA-, Ph-CONA-, N3, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2, O-Allyl, O-Propargyl, O-Benzyl, =N-OH, =N-OA oder =CF2,
Ph unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreimal durch A, OA oder Hal substituiertes Phenyl,
R2 H, Hal oder A,
R3 einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OA, CN, (CH2)nOH, (CH2)nHal, NR4R5, =NH, =N-OH, =N-OA und/oder Carbonylsauerstoff (=O) substituiert sein kann, oder CONR4R5,
R4, R5 unabhängig voneinander H oder A,
R4 und R5 zusammen auch eine Alkylenkette mit 3, 4 oder 5 C-Atomen, die auch durch A, Hal, OA und/oder Carbonylsauerstoff (=CO) substituiert sein kann,
A unverzweigtes, verzweigtes oder cylisches Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1, 2, 3 oder 4,
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.The invention relates to compounds of the formula I.
Figure 00010001
wherein
R is H, A, A-CO-, Hal, -C≡CH, -C≡CA or -C≡CC (= O) -A,
R 1 is H, = O, Hal, A, OH, OA, A-COO-, Ph- (CH 2 ) n -COO-, cycloalkyl- (CH 2 ) n -COO-, A-CONH-, A-CONA -, Ph-CONA-, N 3 , NH 2 , NO 2 , CN, COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CON (A) 2 , O-allyl, O-propargyl, O-benzyl, = N-OH, = N-OA or = CF 2 ,
Ph unsubstituted or substituted once, twice or three times by A, OA or Hal phenyl,
R 2 is H, Hal or A,
R 3 is a monocyclic saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OA, CN, (CH 2 ) n OH, (CH 2 ) n Hal, NR 4 R 5 , = NH, = N-OH, = N-OA and / or carbonyl oxygen (= O) may be substituted, or CONR 4 R 5 ,
R 4 , R 5 independently of one another are H or A,
R 4 and R 5 together also represent an alkylene chain having 3, 4 or 5 C atoms, which may also be substituted by A, Hal, OA and / or carbonyl oxygen (= CO),
A is unbranched, branched or cyclic alkyl having 1-10 C atoms, in which also 1-7 H atoms may be replaced by F and / or chlorine,
Hal F, Cl, Br or I,
n 0, 1, 2, 3 or 4,
mean,
and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.Of the Invention was based on the object, new compounds with valuable Find properties, especially those for the production of medicines can be used.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.It was found that the Compounds of the formula I and their salts with good compatibility possess very valuable pharmacological properties. Especially show factor Xa inhibiting properties and therefore can for fighting and contraception of thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial Infarction, arteriosclerosis, inflammation, Apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and claudication be used intermittently.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin Inhibitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor VIIa, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.The Compounds of the invention of the formula I can Furthermore, inhibitors of coagulation factors factor VIIa, factor IXa and thrombin of the blood coagulation cascade.

Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z.B. aus der EP 0 540 051 B1 , WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511, WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 oder WO 00/71516 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung thromboembolischer Erkrankungen sind z.B. in der WO 97/08165 beschrieben.Aromatic amidine derivatives having an antithrombotic effect are known, for example, from EP 0 540 051 B1 WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511, WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 or WO 00/71516. Cyclic guanidines for the treatment of thromboembolic disorders are described, for example, in WO 97/08165.

Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z.B. aus der WO 96/10022 bekannt. Substituierte N-[(Aminoiminomethyl)-phenylalkyl]-azaheterocyclylamide als Faktor Xa Inhibitoren sind in WO 96/40679 beschrieben.aromatic Heterocycles with factor Xa inhibitory activity are e.g. known from WO 96/10022. Substituted N - [(aminoiminomethyl) phenylalkyl] azaheterocyclylamides as factor Xa inhibitors are described in WO 96/40679.

Andere Carbonsäureamidderivate sind aus WO 02/48099 und WO 02/57236 bekannt, andere Pyrrolidinderivate sind in WO 02/100830 beschrieben.Other carboxamide are known from WO 02/48099 and WO 02/57236, other pyrrolidine derivatives are described in WO 02/100830.

Weitere heterocyclische Derivate kennt man aus der WO 03/045912.Further Heterocyclic derivatives are known from WO 03/045912.

Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der aktivierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor VIIa, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.Of the Antithrombotic and anticoagulant effect of the compounds of the invention is due to the inhibitory activity against the activated coagulation protease, known under the name factor Xa, or on the inhibition of others activated serine proteases such as factor VIIa, factor IXa or thrombin recycled.

Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blutgerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Prothrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Aktivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Erkrankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren.factor Xa is one of the proteases involved in the complex process of blood clotting is involved. Factor Xa catalyzes the conversion of prothrombin in thrombin. Thrombin cleaves fibrinogen into fibrin monomers, which after cross-linking contribute elementally to thrombus formation. A Activation of thrombin may lead to the occurrence of thromboembolic Cause illness. However, inhibition of thrombin may result in thrombus formation inhibit fibrin formation involved.

Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z.B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen.The Measurement of the inhibition of thrombin can e.g. after the method by G.F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712.

Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin gebildet wird.A Inhibition of the factor Xa can thus prevent thrombin is formed.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze greifen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.The Compounds of the invention of formula I and their salts attack by inhibiting the factor Xa in the blood clotting process and thus inhibit the formation of thrombi.

Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 beschrieben.The Inhibition of factor Xa by the compounds of the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity may be carried out according to usual in vitro or in vivo methods be determined. A suitable method is described e.g. by J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223.

Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z.B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen.The Measurement of inhibition of factor Xa may be e.g. after the method by T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319.

Der Gerinnungsfaktor VIIa initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den extrinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor VIIa verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende Thrombinbildung.Of the Coagulation Factor VIIa initiates binding to Tissue Factor extrinsic part of the coagulation cascade and contributes to the activation of the factor X to factor Xa at. Inhibition of factor VIIa prevented thus the formation of the factor Xa and thus a subsequent one Thrombin formation.

Die Inhibierung des Faktors VIIa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor VIIa wird z.B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben.The Inhibition of factor VIIa by the compounds of the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity may be carried out according to usual in vitro or in vivo methods be determined. A common one Method for measuring the inhibition of factor VIIa is e.g. by H.F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 described.

Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade generiert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa beteiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise verhindern, daß Faktor Xa gebildet wird.Of the Coagulation Factor IXa becomes in the intrinsic coagulation cascade is also generated by factor X activation Xa involved. Inhibition of factor IXa may therefore be otherwise prevent factor Xa is formed.

Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J.The Inhibition of factor IXa by the compounds of the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity may be carried out according to usual in vitro or in vivo methods be determined. A suitable method is described e.g. from J.

Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben.Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094 described.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin zur Behandlung von Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden.The Compounds of the invention can furthermore for the treatment of tumors, tumor diseases and / or Tumor metastases are used.

Ein Zusammenhang zwischen dem Tissuefaktor TF/Faktor VIIa und der Entwicklung verschiedener Krebsarten wurde von T.Taniguchi und N.R.Lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59, aufgezeigt.One Correlation between the tissue factor TF / factor VIIa and the development Various cancers were detected by T.Taniguchi and N.R.Lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59.

Die im nachfolgenden aufgeführten Publikationen beschreiben eine antitumorale Wirkung von TF-VII und Faktor Xa Inhibitoren bei verschiedenen Tumorarten:
K.M. Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
E.G. Fischer et al. in J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999);
B.M. Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998);
M.E. Bromberg et al. in Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92The publications listed below describe an antitumour effect of TF-VII and factor Xa inhibitors in various tumor types:
KM Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
EG Fischer et al. in J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999);
BM Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998);
ME Bromberg et al. in Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Behandlung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, venöse Thrombose, pulmonale Embolie, arterielle Thrombose, myocardiale Ischämie, instabile Angina und auf Thrombose basierender Schlaganfall.The Compounds of the formula I can used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine especially for the treatment and prevention of thromboembolic Diseases such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, Apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, claudication intermittens, venous Thrombosis, pulmonary embolism, arterial thrombosis, myocardial ischemia, unstable angina and thrombosis-based stroke.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch zur Behandlung oder Prophylaxe von atherosklerotischen Erkrankungen wie koronarer arterieller Erkrankung, cerebraler arterieller Erkrankung oder peripherer arterieller Erkrankung eingesetzt.The Compounds of the invention are also used for the treatment or prophylaxis of atherosclerotic Diseases such as coronary arterial disease, cerebral arterial Disease or peripheral arterial disease.

Die Verbindungen werden auch in Kombination mit anderen Thrombolytika bei myocardialem Infarkt eingesetzt, ferner zur Prophylaxe zur Reocclusion nach Thrombolyse, percutaner transluminaler Angioplastie (PTCA) und koronaren Bypass-Operationen.The Compounds are also used in combination with other thrombolytic agents used in myocardial infarction, further for the prophylaxis of reocclusion after thrombolysis, percutaneous transluminal angioplasty (PTCA) and coronary bypass operations.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ferner verwendet zur Prävention von Rethrombose in der Mikrochirurgie, ferner als Antikoagulantien im Zusammenhang mit künstlichen Organen oder in der Hämodialyse.The Compounds of the invention are also used for prevention of rethrombosis in microsurgery, also as anticoagulants in connection with artificial Organs or in hemodialysis.

Die Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Reinigung von Kathetern und medizinischen Hilfsmitteln bei Patienten in vivo, oder als Antikoagulantien zur Konservierung von Blut, Plasma und anderen Blutprodukten in vitro. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung bei solchen Erkrankungen, bei denen die Blutkoagulation entscheidend zum Erkrankungsverlauf beiträgt oder eine Quelle der sekundären Pathologie darstellt, wie z.B. bei Krebs einschließlich Metastasis, entzündlichen Erkrankungen einschließlich Arthritis, sowie Diabetes.The Compounds are also used in the cleaning of catheters and medical aids to patients in vivo, or as anticoagulants for the preservation of blood, plasma and other blood products in vitro. The compounds of the invention continue to find use in those diseases in which the blood coagulation contributes significantly to the course of the disease or a source of secondary Pathology, e.g. in cancer, including metastasis, inflammatory Illnesses including Arthritis, as well as diabetes.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur Behandlung von Migräne (F.Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47).The Compounds of the invention continue to find use for the treatment of migraine (F.Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47).

Bei der Behandlung der beschriebenen Erkrankungen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Kombination mit anderen thrombolytisch wirksamen Verbindungen eingesetzt, wie z.B. mit dem "tissue plasminogen activator" t-PA, modifiziertem t-PA, Streptokinase oder Urokinase. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit den anderen genannten Substanzen entweder gleichzeitig oder vorher oder nachher gegeben.at The compounds of the invention also become the treatment of the described diseases in combination with other thrombolytically active compounds used, such as with the "tissue plasminogen activator "t-PA, modified t-PA, streptokinase or urokinase. The compounds of the invention become either simultaneously with the other substances mentioned or given before or after.

Besonders bevorzugt ist die gleichzeitige Gabe mit Aspirin, um ein Neuauftreten der Thrombenbildung zu verhindern.Especially Concurrent administration with aspirin is preferred to a reoccurrence to prevent thrombogenesis.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch verwendet in Kombination mit Blutplättchen-Glycoprotein-Rezeptor (IIb/IIIa)-Antagonisten, die die Blutplättchenaggregation inhibieren.The Compounds of the invention are also used in combination with platelet glycoprotein receptor (IIb / IIIa) antagonists, the platelet aggregation inhibit.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-10 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-10 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man

  • a) eine Verbindung der Formel II
    Figure 00070001
    worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Chloroformiatderivat zu einem intermediären Carbamatderivat umsetzt, das anschließend mit einer Verbindung der Formel III-1
    Figure 00070002
    worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und falls R1 OH bedeutet, die OH-Gruppe gegebenenfalls geschützt vorliegt, umgesetzt wird, und anschließend gegebenenfalls die OH-Schutzgruppe abgespalten wird, oder
  • b) eine Verbindung der Formel IV
    Figure 00080001
    worin R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Chloroformiatderivat zu einem intermediären Carbamatderivat umsetzt, das anschließend mit einer Verbindung der Formel III-2
    Figure 00080002
    worin R und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und falls R1 OH bedeutet, die OH-Gruppe gegebenenfalls geschützt vorliegt, umgesetzt wird,
und anschließend gegebenenfalls die OH-Schutzgruppe abgespalten wird,
und/oder
eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.The invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for preparing compounds of the formula I according to claims 1-10 and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, characterized in that processes for the preparation of compounds of the formula I according to claims 1-10 and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, characterized in that
  • a) a compound of formula II
    Figure 00070001
    wherein R has the meaning given in claim 1, with a chloroformate derivative to give an intermediate carbamate derivative which is subsequently reacted with a compound of formula III-1
    Figure 00070002
    wherein R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given in claim 1, and if R 1 is OH, the OH group is optionally protected, is reacted, and then optionally the OH-protecting group is eliminated, or
  • b) a compound of formula IV
    Figure 00080001
    wherein R 2 and R 3 have the meaning given in claim 1, with a chloroformate derivative to give an intermediate carbamate derivative, which is then reacted with a compound of formula III-2
    Figure 00080002
    wherein R and R 1 have the meaning given in claim 1, and if R 1 is OH, the OH group is optionally protected, is reacted,
and then, if appropriate, the OH protective group is split off,
and or
converts a base or acid of the formula I into one of its salts.

Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.object The invention also relates to the optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds. Among solvates of the compounds are deposits of inert solvent molecules to the Compounds understood because of their mutual attraction form. Solvates are e.g. Mono or dihydrate or alcoholates.

Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.Under pharmaceutically usable derivatives are understood e.g. the salts the compounds of the invention as well as so-called prodrug compounds.

Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.Under Prodrug derivatives are understood with z. B. alkyl or acyl groups, Sugars or oligopeptides modified compounds of the formula I, which in the organism rapidly to the effective compounds of the invention be split.

Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.For this belong also biodegradable polymer derivatives of the compounds according to the invention, as this z. In Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).

Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 oder 1:1000.object The invention also relates to mixtures of the compounds according to the invention of the formula I, e.g. Mixtures of two diastereomers, e.g. in the ratio 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1:10, 1: 100 or 1: 1000.

Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.Especially These are preferably mixtures of stereoisomeric compounds.

Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z.B. A, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.For all the leftovers, which occur several times, e.g. A, holds that their meanings independently are.

Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R, R2 und R3 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.Above and below, the radicals or parameters R, R 2 and R 3 have the meanings given for the formula I, unless expressly stated otherwise.

A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1- , 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.A is alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C-atoms. A is preferably Methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1,1-, 1,2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- or 1,2,2-trimethylpropyl, further preferred e.g. Trifluoromethyl.

A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1,1,1-Trifluorethyl. A bedeutet auch Cycloalkyl.A is very particularly preferably alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, preferably Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, Pentyl, hexyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl or 1,1,1-trifluoroethyl. A also denotes cycloalkyl.

Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.cycloalkyl preferably denotes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.

Alkylen bedeutet vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen oder Hexylen, ferner verzweigtes Alkylen.alkylene is preferably methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene or hexylene, further branched alkylene.

R bedeutet vorzugsweise Hal oder -C≡C-H.R is preferably Hal or -C≡C-H.

R1 bedeutet vorzugsweise H, =O, OH, OA, A-COO-, Ph-(CH2)n-COO- oder Cycloalkyl-(CH2)n-COO-, besonders bevorzugt H, =O oder OH.R 1 is preferably H, = O, OH, OA, A-COO-, Ph- (CH 2 ) n -COO- or cycloalkyl- (CH 2 ) n -COO-, more preferably H, = O or OH.

R2 bedeutet vorzugsweise H, Cl, F oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Trifluormethyl.R 2 is preferably H, Cl, F or alkyl having 1-6 C atoms, such as methyl, ethyl, propyl, butyl or trifluoromethyl.

R3 bedeutet vorzugsweise einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OA, =NH und/oder Carbonylsauerstoff (=O) substituiert sein kann, oder R3 bedeutet auch CONR4R5.R 3 is preferably a monocyclic saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OA, = NH and / or Carbonyl oxygen (= O) may be substituted, or R 3 is also CONR 4 R 5 .

R3 bedeutet besonders bevorzugt 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 4-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 2-Oxo-1H-Pyrazin-1-yl, 2-Oxo-imidazolidin-1-yl, 2-Imino-piperidin-1-yl, 2-Imino-pyrrolidin-1-yl, 3-Imino-morpholin-4-yl, 2-Imino-imidazolidin-1-yl, 2-Imino-1H-Pyrazin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperidin1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperazin-1-yl, 2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-Oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-Caprolactam-1-yl (=2-Oxo-azepan-1-yl), 2-Azabicyclo[2.2.2]-octan-3-on-2-yl, 5,6-Dihydro-1H-pyrimidin-2-oxo-1-yl, 2-Oxo-[1,3]oxazinan-3-yl, 4H-[1,4]Oxazin-4-yl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Hal und/oder A substituiert, oder CONR4R5.R 3 particularly preferably denotes 2-oxopiperidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-oxomorpholin-4-yl, 4-oxo 1H-pyridin-1-yl, 2-oxo-1H-pyrazino-1-yl, 2-oxo-imidazolidin-1-yl, 2-imino-piperidin-1-yl, 2-imino-pyrrolidin-1-yl , 3-Imino-morpholin-4-yl, 2-imino-imidazolidin-1-yl, 2-imino-1H-pyrazino-1-yl, 2,6-dioxo-piperidin-1-yl, 2-oxo-piperazine-1 -yl, 2,6-dioxo -piperazin-1-yl, 2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-oxo-2H-pyridazine-2 -yl, 2-caprolactam-1-yl (= 2-oxo-azepan-1-yl), 2-azabicyclo [2.2.2] octan-3-one-2-yl, 5,6-dihydro-1H- pyrimidin-2-oxo-1-yl, 2-oxo- [1,3] oxazinan-3-yl, 4H- [1,4] oxazin-4-yl, furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, Isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, optionally mono- or di-substituted by Hal and / or A, or CONR 4 R 5 .

In einer weiteren Ausführungsform bedeutet R3 vorzugsweise 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 4-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 2-Oxo-1H-Pyrazin-1-yl, 2-Oxo-imidazolidin-1-yl, 2-Imino-piperidin-1-yl, 2-Imino-pyrrolidin-1-yl, 3-Imino-morpholin-4-yl, 2-Imino-imidazolidin-1-yl, 2-Imino-1H-Pyrazin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperidin1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperazin-1-yl, 2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-Oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-Caprolactam-1-yl (= 2-Oxo-azepan-1-yl), 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-3-on-2-yl, 5,6-Dihydro-1H-pyrimidin-2-oxo-1-yl, 2-Oxo-[1,3]oxazinan-3-yl, 4H-[1,4]Oxazin-4-yl, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Hal und/oder A substituiert.In another embodiment, R 3 is preferably 2-oxopiperidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-oxomorpholin-4-yl, 4-oxo-1H-pyridin-1-yl, 2-oxo-1H-pyrazino-1-yl, 2-oxo-imidazolidin-1-yl, 2-imino-piperidin-1-yl, 2-imino-pyrrolidine 1-yl, 3-iminomorpholin-4-yl, 2-imino-imidazolidin-1-yl, 2-imino-1H-pyrazine-1-yl, 2,6-dioxo-piperidin-1-yl, 2-oxo piperazin-1-yl, 2,6-dioxo-piperazin-1-yl, 2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-oxo-2H- pyridazin-2-yl, 2-caprolactam-1-yl (= 2-oxo-azepan-1-yl), 2-azabicyclo [2.2.2] octan-3-one-2-yl, 5,6 Dihydro-1H-pyrimidine-2-oxo-1-yl, 2-oxo [1,3] oxazinan-3-yl, 4H- [1,4] oxazin-4-yl, optionally once or twice by Hal and / or A substituted.

R3 bedeutet ganz besonders bevorzugt 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxopyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 4-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 2-Oxo-1H-Pyrazin-1-yl, 2-Oxo-imidazolidin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperidin1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperazin-1-yl, 2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-Oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-Caprolactam-1-yl (= 2-Oxo-azepan-1-yl), 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-3-on-2-yl, 5,6-Dihydro-1H-pyrimidin-2-oxo-1-yl, 2-Oxo-[1,3]oxazinan-3-yl oder 4H-[1,4]Oxazin-4-yl.R 3 very particularly preferably denotes 2-oxopiperidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-oxomorpholin-4-yl, 4-oxo 1H-pyridin-1-yl, 2-oxo-1H-pyrazino-1-yl, 2-oxo-imidazolidin-1-yl, 2,6-dioxo-piperidin-1-yl, 2-oxo-piperazin-1-yl, 2,6-dioxo-piperazin-1-yl, 2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-caprolactam-1-yl (= 2-oxo-azepan-1-yl), 2-azabicyclo [2.2.2] octan-3-one-2-yl, 5,6-dihydro-1H-pyrimidine 2-oxo-1-yl, 2-oxo [1,3] oxazinan-3-yl or 4H- [1,4] oxazin-4-yl.

In CONR4R5 bedeutet NR4R5 vorzugsweise Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, Pyrrolidino oder Piperidino.In CONR 4 R 5 , NR 4 R 5 is preferably methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, pyrrolidino or piperidino.

Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.The Compounds of the formula I can possess one or more chiral centers and therefore in different stereoisomeric forms occur. Formula I encloses everyone these forms.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ih ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch

  • in Ia: R Hal oder -C≡C-H bedeutet;
  • in Ib: R3 einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OA, =NH und/oder Carbonylsauerstoff (=O) substituiert sein kann, oder CONR4R5 R4, R5 unabhängig voneinander H oder A, R4 und R5 zusammen auch eine Alkylenkette mit 3, 4 oder 5 C-Atomen, bedeuten;
  • in Ic: R3 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 4-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 2-Oxo-1H-Pyrazin-1-yl, 2-Oxo-imidazolidin-1-yl, 2-Imino-piperidin-1-yl, 2-Imino-pyrrolidin-1-yl, 3-Imino-morpholin-4-yl, 2-Imino-imidazolidin-1-yl, 2-Imino-1H-Pyrazin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperidin1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperazin-1-yl, 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-Oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-Caprolactam-1-yl (= 2-Oxo-azepan-1-yl), 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-3-on-2-yl, 5,6-Dihydro-1H-pyrimidin-2-oxo-1-yl, 2-Oxo-[1,3]oxazinan-3-yl, 4H-[1,4]Oxazin-4-yl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Hal und/oder A substituiert, oder CONR4R5, R4, R5 unabhängig voneinander H oder A, R4 und R5 zusammen auch eine Alkylenkette mit 3, 4 oder 5 C-Atomen, bedeuten;
  • in Id: R1 H, =O, OH, OA, A-COO-, Ph-(CH2)n-COO-, Cycloalkyl-(CH2)n-COO-, Ph unsubstituiertes Phenyl, bedeuten;
  • in Ie: R Hal oder -C≡C-H, R1 H, =O, OH, OA, A-COO-, Ph-(CH2)n-COO-, Cycloalkyl-(CH2)n-COO-, Ph unsubstituiertes Phenyl, R2 H, Hal oder A, R3 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 4-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 2-Oxo-1H-Pyrazin-1-yl, 2-Oxo-imidazolidin-1-yl, 2-Imino-piperidin-1-yl, 2-Imino-pyrrolidin-1-yl, 3-Imino-morpholin-4-yl, 2-Imino-imidazolidin-1-yl, 2-Imino-1H-Pyrazin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperidin1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperazin-1-yl, 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-Oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-Caprolactam-1-yl (= 2-Oxo-azepan-1-yl), 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-3-on-2-yl, 5,6-Dihydro-1H-pyrimidin-2-oxo-1-yl, 2-Oxo-[1,3]oxazinan-3-yl, 4H-[1,4]Oxazin-4-yl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Hal und/oder A substituiert, oder CONR4R5, R4, R5 unabhängig voneinander H oder A, R4 und R5 zusammen auch eine Alkylenkette mit 3, 4 oder 5 C-Atomen, bedeuten;
  • in If: R3 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 4-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 2-Oxo-1H-Pyrazin-1-yl, 2-Oxo-imidazolidin-1-yl, 2-Imino-piperidin-1-yl, 2-Imino-pyrrolidin-1-yl, 3-Imino-morpholin-4-yl, 2-Imino-imidazolidin-1-yl, 2-Imino-1H-Pyrazin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperidin1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperazin-1-yl, 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-Oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-Caprolactam-1-yl (= 2-Oxo-azepan-1-yl), 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-3-on-2-yl, 5,6-Dihydro-1H-pyrimidin-2-oxo-1-yl, 2-Oxo-[1,3]oxazinan-3-yl oder 4H-[1,4]Oxazin-4-yl, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Hal und/oder A substituiert;
  • in Ig: R3 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 4-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 2-Oxo-1H-Pyrazin-1-yl, 2-Oxo-imidazolidin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperidin1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperazin-1-yl, 2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-Oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-Caprolactam-1-yl (= 2-Oxo-azepan-1-yl), 2-Azabicyclo[2.2.2]-octan-3-on-2-yl, 5,6-Dihydro-1H-pyrimidin-2-oxo-1-yl, 2-Oxo-[1,3]oxazinan-3-yl oder 4H-[1,4]Oxazin-4-yl;
  • in Ih: R Hal oder -C≡C-H, R1 H, =O, OH, OA, A-COO-, Ph-(CH2)n-COO-, Cycloalkyl-(CH2)n-COO-, Ph unsubstituiertes Phenyl, R2 H, Hal oder A, R3 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 4-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 2-Oxo-1H-Pyrazin-1-yl, 2-Oxo-imidazolidin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperidin1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperazin-1-yl, 2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-Oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-Caprolactam-1-yl (= 2-Oxo-azepan-1-yl), 2-Azabicyclo[2.2.2]-octan-3-on-2-yl, 5,6-Dihydro-1H-pyrimidin-2-oxo-1-yl, 2-Oxo-[1,3]oxazinan-3-yl oder 4H-[1,4]Oxazin-4-yl, A unverzweigtes, verzweigtes oder cylisches Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können, Hal F, Cl, Br oder I, n 0, 1, 2, 3 oder 4, bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Accordingly, the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings given above. Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas Ia to Ih which correspond to the formula I and in which the unspecified radicals have the meaning given in the formula I but in which
  • in Ia: R is Hal or -C≡CH;
  • in Ib: R 3 is a monocyclic saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OA, = NH and / or carbonyl oxygen (= O), or CONR 4 R 5 R 4 , R 5 independently of one another are H or A, R 4 and R 5 together also denote an alkylene chain having 3, 4 or 5 C atoms;
  • in Ic: R 3 2-oxopiperidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-oxomorpholin-4-yl, 4-oxo 1H-pyridin-1-yl, 2-oxo-1H-pyrazino-1-yl, 2-oxo-imidazolidin-1-yl, 2-imino-piperidin-1-yl, 2-imino-pyrrolidin-1-yl , 3-Imino-morpholin-4-yl, 2-imino-imidazolidin-1-yl, 2-imino-1H-pyrazino-1-yl, 2,6-dioxo-piperidin-1-yl, 2-oxo-piperazine-1 -yl, 2,6-dioxo -piperazin-1-yl, 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-oxo-2H-pyridazin-2-yl , 2-caprolactam-1-yl (= 2-oxo-azepan-1-yl), 2-azabicyclo [2.2.2] octan-3-one-2-yl, 5,6-dihydro-1H- pyrimidin-2-oxo-1-yl, 2-oxo- [1,3] oxazinan-3-yl, 4H- [1,4] oxazin-4-yl, furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, Isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl or pyrazinyl, optionally mono- or disubstituted by Hal and / or A, or CONR 4 R5, R 4 , R 5 are independently H or A. R 4 and R 5 together also form an alkylene chain with 3, 4 or 5 C-A toms, mean;
  • in Id: R 1 is H, = O, OH, OA, A-COO-, Ph- (CH 2 ) n -COO-, cycloalkyl- (CH 2 ) n -COO-, Ph unsubstituted phenyl;
  • in Ie: R Hal or -C≡CH, R 1 H, = O, OH, OA, A-COO-, Ph- (CH 2 ) n -COO-, cycloalkyl- (CH 2 ) n -COO-, Ph unsubstituted phenyl, R 2 H, Hal or A, R 3 2-oxopiperidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-oxomorpholine 4-yl, 4-oxo-1H-pyridin-1-yl, 2-oxo-1H-pyrazine-1-yl, 2-oxo-imidazolidin-1-yl, 2-imino-piperidin-1-yl, 2 -Imino-pyrrolidin-1-yl, 3-iminomorpholin-4-yl, 2-imino-imidazolidin-1-yl, 2-imino-1H-pyrazine-1-yl, 2,6-dioxo-piperidin-1-yl , 2-oxopiperazin-1-yl, 2,6-dioxo-piperazin-1-yl, 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-oxo -2H-pyridazin-2-yl, 2-caprolactam-1-yl (= 2-oxo-azepan-1-yl), 2-azabicyclo [2.2.2] octan-3-one-2-yl, 5,6-dihydro-1H-pyrimidine-2-oxo-1-yl, 2-oxo- [1,3] oxazinan-3-yl, 4H- [1,4] oxazin-4-yl, furyl, thienyl, Pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl or pyrazinyl, optionally once or twice by Hal and / or he A substituted, or CONR 4 R 5 , R 4 , R 5 independently of one another H or A, R 4 and R 5 together also an alkylene chain having 3, 4 or 5 C-atoms, mean;
  • in If: R 3 2-oxopiperidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-oxomorpholin-4-yl, 4-oxo 1H-pyridin-1-yl, 2-oxo-1H-pyrazino-1-yl, 2-oxo-imidazolidin-1-yl, 2-imino-piperidin-1-yl, 2-imino-pyrrolidin-1-yl , 3-Imino-morpholin-4-yl, 2-imino-imidazolidin-1-yl, 2-imino-1H-pyrazino-1-yl, 2,6-dioxo-piperidin-1-yl, 2-oxo-piperazine-1 -yl, 2,6-dioxo -piperazin-1-yl, 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-oxo-2H-pyridazin-2-yl , 2-caprolactam-1-yl (= 2-oxo-azepan-1-yl), 2-azabicyclo [2.2.2] octan-3-one-2-yl, 5,6-dihydro-1H- pyrimidin-2-oxo-1-yl, 2-oxo [1,3] oxazinan-3-yl or 4H- [1,4] oxazin-4-yl, optionally substituted once or twice by Hal and / or A. ;
  • in Ig: R 3 2-oxopiperidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-oxomorpholin-4-yl, 4-oxo 1H-pyridin-1-yl, 2-oxo-1H-pyrazino-1-yl, 2-oxo-imidazolidin-1-yl, 2,6-dioxo-piperidin-1-yl, 2-oxo-piperazin-1-yl , 2,6-dioxo-piperazin-1-yl, 2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-oxo-2H-pyridazin-2-yl , 2-caprolactam-1-yl (= 2-oxo-azepan-1-yl), 2-azabicyclo [2.2.2] octan-3-one-2-yl, 5,6-dihy dro-1H-pyrimidine-2-oxo-1-yl, 2-oxo- [1,3] oxazinan-3-yl or 4H- [1,4] oxazin-4-yl;
  • in Ih: R Hal or -C≡CH, R 1 H, = O, OH, OA, A-COO-, Ph- (CH 2 ) n -COO-, cycloalkyl- (CH 2 ) n -COO-, Ph unsubstituted phenyl, R 2 H, Hal or A, R 3 2-oxopiperidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-oxomorpholine -4-yl, 4-oxo-1H-pyridin-1-yl, 2-oxo-1H-pyrazine-1-yl, 2-oxo-imidazolidin-1-yl, 2,6-dioxo-piperidin-1-yl, 2 Oxo-piperazin-1-yl, 2,6-dioxo-piperazin-1-yl, 2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-oxo -2H-pyridazin-2-yl, 2-caprolactam-1-yl (= 2-oxo-azepan-1-yl), 2-azabicyclo [2.2.2] octan-3-one-2-yl, 5, 6-dihydro-1H-pyrimidine-2-oxo-1-yl, 2-oxo [1,3] oxazinan-3-yl or 4H- [1,4] oxazin-4-yl, A is unbranched, branched or cyclic Alkyl having 1-10 C atoms, in which also 1-7 H atoms may be replaced by F and / or chlorine, Hal is F, Cl, Br or I, n is 0, 1, 2, 3 or 4,
and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.The Compounds of the formula I and also the starting materials for their preparation the rest are after methods known per se, as described in the literature (e.g., in standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg Thieme Verlag, Stuttgart) are described, under Reaction conditions for the said reactions are known and suitable. It can we also make use of known per se, not mentioned here variants.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.The Starting materials can, if desired, also be formed in situ so that they can be removed from the reaction mixture not isolated, but immediately further to the compounds of the formula I implements.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln II, III-1, III-2 und IV sind teilweise neu.The Starting compounds of the formulas II, III-1, III-2 and IV are partial New.

Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II bzw. IV mit einem Chloroformiatderivat, z.B. 4-Nitrophenylchlorformiat zu einem intermediären Carbamat umsetzt und anschließend mit Verbindungen der Formel III-1 bzw. III-2 umsetzt.links of the formula I can preferably obtained by reacting compounds of the formula II or IV with a chloroformate derivative, e.g. 4-nitrophenylchloroformate to an intermediate Carbamate and then reacted with compounds of formula III-1 or III-2.

Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Phenolkomponente der Formel II bzw. des Alkylierungsderivates der Formel III kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.The Reaction is usually carried out in an inert solvent, in the presence of an acid-binding Preferably by means of an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another weak salt Acid of Alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium, Calcium or cesium. The addition of an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, Pyridine or quinoline or an excess of the phenolic component of the formula II or of the alkylating derivative of the formula III Cheap be. The reaction time depends on the conditions used between a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about 0 ° and 150 °, usually between 20 ° and 130 °.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.When inert solvent are suitable e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, Toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (Diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids like formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned.

Verbindungen der Formel I können ferner erhalten werden, indem man aus Verbindungen der Formel I, die eine OH- oder NH-Schutzgruppe enthalten, die Schutzgruppe abspaltet.links of the formula I can are further obtained by reacting compounds of formula I, which contain an OH or NH-protecting group, the protective group splits off.

Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Schutzgruppenabspaltung sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -OH oder -COOH eine Gruppe -OR'' oder -COOR'' tragen, worin R'' eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.Preferred starting materials for the deprotection are those which otherwise correspond to the formula I, but in place of one or more free amino and / or hydroxyl groups corresponding protected amino and / or hydroxy groups, preferably those containing instead of an H atom, with a N-atom, carrying an amino protecting group, in particular those which replace an HN group pe carry an R'-N group, wherein R 'represents an amino protecting group, and / or those which carry a hydroxy protecting group instead of the H atom of a hydroxy group, for example those which correspond to the formula I, but instead of a group -OH or -COOH bear a group -OR '' or -COOR '', wherein R "represents a hydroxy-protecting group.

Es können auch mehrere – gleiche oder verschiedene – geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.It can also several - same or various protected amino and / or hydroxy groups in the molecule be present of the starting material. If the existing protection groups can be different from each other they in many cases be cleaved selectively.

Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyloxycarbonyl), 2-Iodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.Of the The term "amino protecting group" is well known and refers to groups that are suitable, an amino group to protect against (but block) chemical reactions are easily removable after the desired chemical reaction other parts of the molecule carried out has been. Typical for such groups are especially unsubstituted or substituted Acyl, aryl, aralkoxymethyl or Aralkyl groups. Since the amino protecting groups are according to the desired Reaction (or reaction sequence) is their nature and Size otherwise not critical; however, preferred are those with 1-20, in particular 1-8 C atoms. The term "acyl group" is related to be understood in the broadest sense with the present process. He surrounds of aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids derived acyl groups and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups. Examples of such Acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; aryloxyalkanoyl like POA; Alkoxycarbonyl, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC (tert-butyloxycarbonyl), 2-iodoethoxycarbonyl; aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl such as Mtr. Preferred amino protecting groups are BOC and Mtr, further CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.

Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Acylgruppen oder Alkylsilylschutzgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxyschutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind u.a. Benzyl, 4- Methoxybenzyl, p-Nitrobenzoyl, p-Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind. Ganz besonders bevorzugt ist, falls R1 OH bedeutet die tert.-Butyldimethylsilyl-Schutzgruppe.The term "hydroxy protecting group" is also well known and refers to groups which are suitable for protecting a hydroxy group from chemical reactions, but which are readily removable after the desired chemical reaction has been carried out at other sites on the molecule. Typical of such groups are the abovementioned unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or acyl groups, and also acyl groups or alkylsilyl protective groups. The nature and size of the hydroxy protecting groups is not critical because they are removed after the desired chemical reaction or reaction sequence; preferred are groups having 1-20, in particular 1-10 C-atoms. Examples of hydroxy protecting groups include benzyl, 4-methoxybenzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl, tert-butyl and acetyl, with benzyl and tert-butyl being particularly preferred. If R 1 is OH, the tert-butyldimethylsilyl protective group is very particularly preferred.

Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen Derivaten gelingt – je nach der benutzten Schutzgruppe – z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).The In-freedom setting of the compounds of formula I from their functional Derivatives succeed - depending on the used protective group - z. With strong acids, appropriate with TFA or perchloric acid, but also with other strong inorganic acids such as hydrochloric acid or Sulfuric acid, strong organic carboxylic acids like trichloroacetic acid or sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid. The presence of an additional inert solvent is possible, but not always required. As inert solvents are preferably suitable organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ether such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or Isopropanol, as well as water. Furthermore, mixtures of the aforementioned solvent in question. TFA is preferably in excess without addition of another solvent used, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in the ratio 9: 1. The reaction temperatures for the split is appropriate between about 0 and about 50 °, It is preferable to work between 15 and 30 ° (room temperature).

Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.The Groups BOC, OBut and Mtr can z. B. preferably with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5n HCl in dioxane at 15-30 ° split off be the FMOC group with an approximately 5-50% solution of Dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15-30 °.

Die Abspaltung von Alkylsilylschutzgruppen, wie z.B. der tert.-Butyldimethylsilyl-Schutzgruppe, gelingt z.B. mit Tetra-n-butylammoniumfluorid.The Cleavage of alkylsilyl protecting groups, e.g. the tert-butyldimethylsilyl protecting group, succeeds, e.g. with tetra-n-butylammonium fluoride.

Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat)) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.Hydrogenolytically removable protecting groups (e.g., CBZ, benzyl, or the release of the amidino group from its oxadiazole derivative)) may be e.g. By cleavage with hydrogen in the presence of a catalyst (e.g., a noble metal catalyst such as palladium, conveniently on a support such as carbon). Suitable solvents are those given above, in particular z. For example, alcohols such as Me ethanol or ethanol or amides such as DMF. The hydrogenolysis is usually carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar. Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds z. B. good at 5 to 10% Pd / C in methanol or with ammonium formate (instead of hydrogen) on Pd / C in methanol / DMF at 20-30 °.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Trifluormethylbenzol, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.When inert solvent are suitable e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, Toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, trifluoromethylbenzene, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers, such as diethyl ether, Diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone (NMP) or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids like formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned.

Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.ester can e.g. with acetic acid or with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane be saponified at temperatures between 0 and 100 °.

Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, oder mit CH3-C(=NH)-OEt umsetzen, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und/oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen –60 und +30°.Further, one can acylate free amino groups in the usual manner with an acid chloride or anhydride or alkylate with an unsubstituted or substituted alkyl halide, or react with CH 3 -C (= NH) -OEt, suitably in an inert solvent such as dichloromethane or THF and / or in the presence of a base such as triethylamine or pyridine at temperatures between -60 and + 30 °.

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.A Base of the formula I can be converted with an acid into the associated acid addition salt, for example, by implementing equivalent Amounts of base and acid in an inert solvent like ethanol and subsequent Evaporation. For This reaction is especially acids in question, the physiological provide safe salts. Thus, inorganic acids can be used be, e.g. Sulfuric acid, Nitric acid, Hydrogen halides like hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric like orthophosphoric acid, sulfamic, furthermore organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, e.g. formic acid, Acetic acid, propionic acid, pivalic, Diethylacetic, malonic, succinic, pimelic, fumaric, maleic, lactic, tartaric, malic, citric, gluconic, ascorbic, nicotinic, isonicotinic, methane or ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids, Lauryl sulfuric acid. Salts with physiologically unacceptable acids, e.g. Picrates, can to Isolation and / or purification of the compounds of formula I used become.

Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.on the other hand can Compounds of formula I with bases (e.g., sodium or potassium hydroxide or carbonate) into the corresponding metal, in particular alkali metal, or alkaline earth metal, or in the corresponding ammonium salts being transformed.

Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z.B. Ethanolamin können verwendet werden.Also physiologically acceptable organic bases, e.g. ethanolamine can be used.

Die bevorzugten Bedeutungen der Reste in den nachfolgend aufgeführten Verbindungen der Formel III-1, III-2 und VI entsprechen denen, wie oben für die Verbindungen der Formel I aufgeführt, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.The preferred meanings of the radicals in the compounds listed below of formula III-1, III-2 and VI correspond to those as above for the compounds of the formula I listed, if not explicitly otherwise stated.

Gegenstand der Erfindung sind auch die Zwischenverbindungen der Formel III-1

Figure 00230001
worin
R1 H, =O, Hal, A, OR6, OA, A-COO-, Ph-(CH2)n-COO-, Cycloalkyl-(CH2)n-COO-, A-CONH-, A-CONA-, Ph-CONA-, N3, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2, O-Allyl, O-Propargyl, O-Benzyl, =N-OH, =N-OA, oder =CF2,
Ph unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreimal durch A, OA oder Hal substituiertes Phenyl,
R2 H, Hal oder A,
R3 einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OA, CN, (CH2)nOH, (CH2)nHal, NR4R5, =NH, =N-OH, =N-OA und/oder Carbonylsauerstoff (=O) substituiert sein kann, CONR4R5,
R4, R5 unabhängig voneinander H oder A,
R4 und R5 zusammen auch eine Alkylenkette mit 3, 4 oder 5 C-Atomen, die auch durch A, Hal, OA und/oder Carbonylsauerstoff (=CO) substituiert sein kann,
R6 eine OH-Schutzgruppe,
A unverzweigtes, verzweigtes oder cylisches Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1, 2, 3 oder 4,
bedeuten,
sowie deren Isomere und Salze.The invention also relates to the intermediate compounds of the formula III-1
Figure 00230001
wherein
R 1 H, = O, Hal, A, OR 6 , OA, A-COO, Ph (CH 2 ) n -COO-, cycloalkyl- (CH 2 ) n -COO-, A-CONH-, A- CONA-, Ph-CO NA, N 3, NH 2, NO 2, CN, COOH, COOA, CONH 2, CONHA, CON (A) 2, O-allyl, O-propargyl, O-benzyl, = N-OH, = N-OA , or = CF 2 ,
Ph unsubstituted or substituted once, twice or three times by A, OA or Hal phenyl,
R 2 is H, Hal or A,
R 3 is a monocyclic saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OA, CN, (CH 2 ) n OH, (CH 2 ) n Hal, NR 4 R 5 , = NH, = N-OH, = N-OA and / or carbonyl oxygen (= O) may be substituted, CONR 4 R 5 ,
R 4 , R 5 independently of one another are H or A,
R 4 and R 5 together also represent an alkylene chain having 3, 4 or 5 C atoms, which may also be substituted by A, Hal, OA and / or carbonyl oxygen (= CO),
R 6 is an OH protective group,
A is unbranched, branched or cyclic alkyl having 1-10 C atoms, in which also 1-7 H atoms may be replaced by F and / or chlorine,
Hal F, Cl, Br or I,
n 0, 1, 2, 3 or 4,
mean,
and their isomers and salts.

Gegenstand der Erfindung sind vorzugsweise die Zwischenverbindungen der Formel III-1, worin
R1 H, =O, OR6, OA, A-COO-, Ph-(CH2)n-COO- oder Cycloalkyl-(CH2)n-COO-,
Ph unsubstituiertes Phenyl,
R2 H, Hal oder A,
R3 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 4-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 2-Oxo-1H-Pyrazin-1-yl, 2-Oxo-imidazolidin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperidin1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2,6-Dioxopiperazin-1-yl, 2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-Oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-Caprolactam-1-yl (= 2-Oxo-azepan-1-yl), 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-3-on-2-yl, 5,6-Dihydro-1H-pyrimidin-2-oxo-1-yl, 2-Oxo-[1,3]oxazinan-3-yl oder 4H-[1,4]Oxazin-4-yl,
R6 eine OH-Schutzgruppe,
A unverzweigtes, verzweigtes oder cylisches Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1, 2, 3 oder 4,
bedeuten,
sowie deren Isomere und Salze.The invention preferably relates to the intermediate compounds of formula III-1, wherein
R 1 is H, = O, OR 6 , OA, A-COO, Ph (CH 2 ) n -COO- or cycloalkyl- (CH 2 ) n -COO-,
Ph unsubstituted phenyl,
R 2 is H, Hal or A,
R 3 2-oxopiperidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-oxomorpholin-4-yl, 4-oxo-1H- pyridin-1-yl, 2-oxo-1H-pyrazino-1-yl, 2-oxo-imidazolidin-1-yl, 2,6-dioxo-piperidin-1-yl, 2-oxo-piperazin-1-yl, 2, 6-dioxopiperazin-1-yl, 2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-caprolactam 1-yl (= 2-oxo-azepan-1-yl), 2-azabicyclo [2.2.2] octan-3-one-2-yl, 5,6-dihydro-1H-pyrimidine-2-oxo 1-yl, 2-oxo [1,3] oxazinan-3-yl or 4H- [1,4] oxazin-4-yl,
R 6 is an OH protective group,
A is unbranched, branched or cyclic alkyl having 1-10 C atoms, in which also 1-7 H atoms may be replaced by F and / or chlorine,
Hal F, Cl, Br or I,
n 0, 1, 2, 3 or 4,
mean,
and their isomers and salts.

Gegenstand der Erfindung sind besonders bevorzugt die Zwischenverbindungen der Formel III-1, worin
R1 H, =O oder OR6,
R2 H, Hal oder A,
R3 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 4-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 2-Oxo-1H-Pyrazin-1-yl, 2-Oxo-imidazolidin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperidin1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2,6-Dioxopiperazin-1-yl, 2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-Oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-Caprolactam-1-yl (=2-Oxo-azepan-1-yl), 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-3-on-2-yl, 5,6-Dihydro-1H-pyrimidin-2-oxo-1-yl, 2-Oxo-[1,3]oxazinan-3-yl, 4H-[1,4]Oxazin-4-yl,
R6 eine Alkylsilyl-Schutzgruppe,
A unverzweigtes, verzweigtes oder cylisches Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1, 2, 3 oder 4,
bedeuten,
sowie deren Isomere und Salze.The invention particularly preferably relates to the intermediate compounds of the formula III-1, in which
R 1 is H, = O or OR 6 ,
R 2 is H, Hal or A,
R 3 2-oxopiperidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-oxomorpholin-4-yl, 4-oxo-1H- pyridin-1-yl, 2-oxo-1H-pyrazino-1-yl, 2-oxo-imidazolidin-1-yl, 2,6-dioxo-piperidin-1-yl, 2-oxo-piperazin-1-yl, 2, 6-dioxopiperazin-1-yl, 2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-caprolactam 1-yl (= 2-oxo-azepan-1-yl), 2-azabicyclo [2.2.2] octan-3-one-2-yl, 5,6-dihydro-1H-pyrimidine-2-oxo 1-yl, 2-oxo [1,3] oxazinan-3-yl, 4H- [1,4] oxazin-4-yl,
R 6 is an alkylsilyl protecting group,
A is unbranched, branched or cyclic alkyl having 1-10 C atoms, in which also 1-7 H atoms may be replaced by F and / or chlorine,
Hal F, Cl, Br or I,
n 0, 1, 2, 3 or 4,
mean,
and their isomers and salts.

Gegenstand der Erfindung sind auch die Zwischenverbindungen der Formel III-2

Figure 00260001
worin
R H, A, A-CO-, Hal, -C≡C-H, -C≡C-A oder -C≡C-C(=O)-A,
R1 H, =O, Hal, A, OR6, OA, A-COO-, Ph-(CH2)n-COO-, Cycloalkyl-(CH2)n-COO-, A-CONH-, A-CONA-, Ph-CONA-, N3, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2, O-Allyl, O-Propargyl, O-Benzyl, =N-OH, =N-OA oder =CF2,
Ph unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreimal durch A, OA oder Hal substituiertes Phenyl,
R6 eine OH-Schutzgruppe,
A unverzweigtes, verzweigtes oder cylisches Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1, 2, 3 oder 4,
bedeuten,
wobei, falls R1 H bedeutet, R nicht Cl bedeutet, sowie deren Isomere und Salze.The invention also relates to the intermediate compounds of the formula III-2
Figure 00260001
wherein
R is H, A, A-CO-, Hal, -C≡CH, -C≡CA or -C≡CC (= O) -A,
R 1 H, = O, Hal, A, OR 6 , OA, A-COO, Ph (CH 2 ) n -COO-, cycloalkyl- (CH 2 ) n -COO-, A-CONH-, A- ConA, Ph-ConA, N 3, NH 2, NO 2, CN, COOH, COOA, CONH 2, CONHA, CON (A) 2, O-allyl, O-propargyl, O-benzyl, = N-OH , = N-OA or = CF 2 ,
Ph unsubstituted or substituted once, twice or three times by A, OA or Hal phenyl,
R 6 is an OH protective group,
A is unbranched, branched or cyclic alkyl having 1-10 C atoms, in which also 1-7 H atoms may be replaced by F and / or chlorine,
Hal F, Cl, Br or I,
n 0, 1, 2, 3 or 4,
mean,
wherein, if R 1 is H, R is not Cl, and their isomers and salts.

Gegenstand der Erfindung sind vorzugsweise auch die Zwischenverbindungen der Formel III-2,
worin
R Hal oder -C≡C-H,
R1 H, =O, OR6, OA, A-COO-, Ph-(CH2)n-COO- oder Cycloalkyl-(CH2)n-COO-,
Ph unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreimal durch A, OA oder Hal substituiertes Phenyl,
R6 eine OH-Schutzgruppe,
A unverzweigtes, verzweigtes oder cylisches Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1, 2, 3 oder 4,
bedeuten,
wobei, falls R1 H bedeutet, R nicht Cl bedeutet,
sowie deren Isomere und Salze.The invention also preferably provides the intermediates of the formula III-2,
wherein
R Hal or -C≡CH,
R 1 is H, = O, OR 6 , OA, A-COO, Ph (CH 2 ) n -COO- or cycloalkyl- (CH 2 ) n -COO-,
Ph unsubstituted or substituted once, twice or three times by A, OA or Hal phenyl,
R 6 is an OH protective group,
A is unbranched, branched or cyclic alkyl having 1-10 C atoms, in which also 1-7 H atoms may be replaced by F and / or chlorine,
Hal F, Cl, Br or I,
n 0, 1, 2, 3 or 4,
mean,
when R 1 is H, R is not Cl,
and their isomers and salts.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin besonders bevorzugt die Zwischenverbindungen der Formel III-2,
worin
R Hal oder -C≡C-H,
R1 H, =O oder OR6,
R6 eine Alkylsilyl-Schutzgruppe,
Hal F, Cl, Br oder I,
bedeuten,
wobei, falls R1 H bedeutet, R nicht Cl bedeutet,
sowie deren Isomere und Salze.The invention furthermore particularly preferably relates to the intermediate compounds of the formula III-2,
wherein
R Hal or -C≡CH,
R 1 is H, = O or OR 6 ,
R 6 is an alkylsilyl protecting group,
Hal F, Cl, Br or I,
mean,
when R 1 is H, R is not Cl,
and their isomers and salts.

Die Verbindung N-(4-Chlorphenyl)-1-pyrazolidincarboxamid ist beschrieben in J. Heterocyclic Chem. (1993), 30(6), 1641-4 und in Pharmazie (1991), 46(6), 418-22.The Compound N- (4-chlorophenyl) -1-pyrazolidinecarboxamide is described in J. Heterocyclic Chem. (1993), 30 (6), 1641-4 and in Pharmacy (1991), 46 (6), 418-22.

Vorstufen zur Herstellung der Verbindungen der Formel III-1 bzw. III-2 sind die Verbindungen der Formel VI

Figure 00280001
worin
R1 die bei den Formeln III-1 bzw. III-2 angegebenen Bedeutungen hat
und
R1 eine Aminoschutzgruppe bedeutet.Precursors for the preparation of the compounds of the formula III-1 or III-2 are the compounds of the formula VI
Figure 00280001
wherein
R 1 has the meanings given for the formulas III-1 or III-2
and
R 1 represents an amino protecting group.

Vorzugsweise bedeutet die Aminoschutzgruppe tert.-Butyloxycarbonyl (BOC) oder Benzyloxycarbonyl (Z).Preferably the amino protecting group is tert-butyloxycarbonyl (BOC) or Benzyloxycarbonyl (Z).

Die Herstellung von Verbindungen der Formel VI, worin R1 H bedeutet, z.B. der Pyrazolidin-Verbindungen der Formel VI-1 und VI-2, erfolgt nach einer bekannten Herstellvorschrift ausgehend von Z-geschütztem tert.-Butylcarbazan und 1,3-Dibrompropan in 2 Stufen ( Dutta, A. S.; Morley, J. S. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1975, 1712)

Figure 00280002
The preparation of compounds of the formula VI in which R 1 is H, for example the pyrazolidine compounds of the formula VI-1 and VI-2, is carried out according to a known preparation procedure starting from Z-protected tert-butylcarbazane and 1,3-dibromopropane in 2 stages (Dutta, AS, Morley, JSJ Chem. Soc., Perkin Trans 1 1975, 1712)
Figure 00280002

Verbindungen der Formel VI, worin
R1 OH oder OR6,
R6 eine Silyl-Schutzgruppe,
R7 BOC oder Z
bedeuten, sind neu.Compounds of formula VI, wherein
R 1 is OH or OR 6 ,
R 6 is a silyl protecting group,
R 7 BOC or Z
mean are new.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch die Zwischenverbindungen der Formel VI

Figure 00290001
worin
R1 OH oder OR6,
R6 eine Silyl-Schutzgruppe,
R1 tert.-Butyloxycarbonyl (BOC) oder Benzyloxycarbonyl (Z)
bedeuten,
sowie deren Isomere.The invention therefore also relates to the intermediate compounds of the formula VI
Figure 00290001
wherein
R 1 is OH or OR 6 ,
R 6 is a silyl protecting group,
R 1 tert-butyloxycarbonyl (BOC) or benzyloxycarbonyl (Z)
mean,
and their isomers.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel VI, worin R6 tert.-Butyldimethylsilyl bedeutet.Particular preference is given to compounds of the formula VI in which R 6 is tert-butyldimethylsilyl.

Die Verbindungen werden analog nachstehendem Schema direkt aus tert.-Butylcarbazan und silylgeschützem 1,3-Dibrom-propan-2-ol in einer Stufe gewonnen. Die Reaktion gelingt nicht mit der freien OH-Verbindung.The Compounds are prepared analogously from the following scheme directly from tert-butylcarbazane and silylgeschützem 1,3-dibromo-propan-2-ol obtained in one step. The reaction succeeds not with the free OH connection.

Figure 00290002
Figure 00290002

Die Abspaltung der Silylschutzgruppe erfolgt, falls erforderlich, durch bekannte Methoden, z.B. mit Tetra-n-butylammoniumfluorid.The Cleavage of the silyl protecting group, if necessary, by known methods, e.g. with tetra-n-butylammonium fluoride.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von

Figure 00300001
worin
R1 OH oder OR6,
R6 eine Silylschutzgruppe,
R7 tert.-Butyloxycarbonyl (BOC) oder Benzyloxycarbonyl (Z)
bedeuten,
sowie deren Isomere,
erhältlich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VII R1-NHNH2 VII,worin R7 BOC oder Z bedeutet,
mit silylgeschütztem 1,3-Dibrom-propan-2-ol, und gegebenenfalls, anschließender Abspaltung der Schutzgruppe.The invention further relates to a process for the preparation of
Figure 00300001
wherein
R 1 is OH or OR 6 ,
R 6 is a silyl protecting group,
R 7 tert-butyloxycarbonyl (BOC) or benzyloxycarbonyl (Z)
mean,
and their isomers,
obtainable by reaction of a compound of the formula VII R 1 -NHNH 2 VII, wherein R 7 is BOC or Z,
with silyl-protected 1,3-dibromo-propan-2-ol, and optionally, subsequent removal of the protective group.

Besonders bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI, worin
R6 tert.-Butyldimethylsilyl bedeutet.Particularly preferred is a process for the preparation of compounds of formula VI, wherein
R 6 is tert-butyldimethylsilyl.

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.Compounds of the invention of the formula I can due to their molecular structure be and can be chiral Accordingly, they occur in different enantiomeric forms. You can therefore in racemic or optically active form.

Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.There the pharmaceutical activity of racemates or stereoisomers the compounds of the invention may differ, it may be desirable be to use the enantiomers. In these cases, the end product or but already the intermediates in enantiomeric compounds, by chemical or physical measures known to the person skilled in the art, separated or already used as such in the synthesis become.

Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Benzoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.In the case of racemic amines are from the mixture by reaction with an optically active Release agent formed diastereomers. Suitable release agents are, for example, optically active acids such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitably N-protected amino acids (eg N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optically active acids camphorsulfonic acids. Also advantageous is a chromatographic separation of enantiomers with the aid of an optically active resolving agent (for example dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or chirally derivatized methacrylate polymers fixed on silica gel). Suitable eluents for this purpose are aqueous or alcoholic solvent mixtures such as hexane / isopropanol / acetonitrile, for example in the ratio 82: 15: 3.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.object The invention further relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the production a pharmaceutical (pharmaceutical preparation), in particular non-chemical way. You can do this together with at least a solid, liquid and / or semi-liquid Carrier- or adjuvant and optionally in combination with one or several other active ingredients in a suitable dosage form become.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.object The invention furthermore relates to medicaments containing at least one Compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable Derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all conditions and, where appropriate, carrier and / or auxiliaries.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder oder auch als Nasenspray. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.These Preparations can used as medicaments in human or veterinary medicine. When excipients Organic or inorganic substances may be considered for the enteral (e.g., oral), parenteral or topical application and not react with the new compounds, such as water, vegetable oils, Benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin, Carbohydrates like lactose or starch, Magnesium stearate, talc, Vaseline. In particular, they are used for oral administration Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, Juices or Drops, for rectal use suppositories, for parenteral Application solutions, preferably oily or watery Solutions, also suspensions, emulsions or implants, for the topical Use ointments, creams or powder or as a nasal spray. The new connections can also lyophilized and the resulting lyophilisates e.g. for the production of injection preparations be used. The indicated preparations can be sterilized be and / or auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic Print, buffer substances, color, taste and / or more Active ingredients, e.g. one or more vitamins.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden.The Compounds of the formula I and their physiologically acceptable Salts can in the fight and contraception of thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial Infarction, arteriosclerosis, inflammation, Apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, claudication intermittens, migraine, Tumors, tumors and / or tumor metastases.

Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.there become the substances according to the invention usually preferably in dosages between about 1 and 500 mg, in particular administered between 5 and 100 mg per dosage unit. The daily Dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg of body weight. The special dose for everyone Patient hangs However, from a variety of factors, for example from the Effectiveness of the specific compound used, age, body weight, general health, sex, diet, time of administration and -weg, on the rate of excretion, drug combination and severity of the particular disease to which the therapy applies. Oral administration is preferred.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.object The invention further comprises medicaments containing at least one Compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable Derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all conditions and at least one other drug.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von

  • (a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
  • (b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
The invention is also a set (kit), consisting of separate packages of
  • (A) an effective amount of a compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, and
  • (b) an effective amount of another drug.

Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.The kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules. The kit may contain, for example, separate ampoules, each containing an effective amount of a compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, and an effective amount of another drug telwirkstoffs dissolved or in lyophilized form.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen, in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff.The invention furthermore relates to the use of compounds of the formula I and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios,
for the manufacture of a medicament for the treatment of thromboses, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, intermittent claudication, migraine, tumors, tumor diseases and / or tumor metastases, in combination with at least one other active pharmaceutical ingredient.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel:
Ethylacetat/Methanol 9:1
Massenspektrometrie (MS): EI (Elektronenstoß-Ionisation) M+
ESI (Electrospray Ionization) (M+H)+ (wenn nichts anderes angegeben)Above and below, all temperatures are given in ° C. In the following examples, "usual workup" means adding water if necessary, adjusting to pH values between 2 and 10, if necessary, depending on the constitution of the final product, extracting with ethyl acetate or dichloromethane, separating, drying organic phase over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography on silica gel and / or by crystallization. Rf values on silica gel; Eluent:
Ethyl acetate / methanol 9: 1
Mass spectrometry (MS): EI (electron impact ionization) M +
ESI (Electrospray Ionization) (M + H) + (unless otherwise indicated)

Beispiel 1example 1

Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A1")Pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] -2 - {[3-chloro-4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide} ( "A1")

Stufe 1step 1

2-[3-Chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrazolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester:2- [3-chloro-4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenylcarbamoyl] -pyrazolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester:

340 mg (1,5 mmol) 4-(4-Amino-2-chlor-phenyl)-morpholin-3-on werden in 10 mL Dichlormethan (DCM) gelöst, anschließend nacheinander 302 mg (1,5 mmol) 4-Nitrophenylchloroformiat und 121 μL (1,5 mmol) Pyridin zugegeben und 1 h bei RT gerührt. Zu dieser Reaktionsmischung werden 300,0 mg (0,7 mmol) Pyrazolidin-1-carbonsäure-terf.-butylester und 0,765 mg (4,5 mmol) N-Ethyldiisopropylamin gegeben. Nach 20 h Rühren bei RT wird wie üblich aufgearbeitet. So erhält man 420 mg (57,3%) Stufe 1; MS (FAB) m/z = 425/427 (M+H)+.340 mg (1.5 mmol) of 4- (4-amino-2-chloro-phenyl) -morpholin-3-one are dissolved in 10 ml of dichloromethane (DCM), followed successively by 302 mg (1.5 mmol) of 4-nitrophenyl chloroformate and 121 μL (1.5 mmol) of pyridine are added and stirred at RT for 1 h. To this reaction mixture is added 300.0 mg (0.7 mmol) of pyrazolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester and 0.765 mg (4.5 mmol) of N-ethyldiisopropylamine. After 20 h stirring at RT is worked up as usual. This gives 420 mg (57.3%) grade 1; MS (FAB) m / z = 425/427 (M + H) + .

Stufe 2Level 2

Pyrazolidin-1-carbonsäure-[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid: 410 mg (0,84 mmol) Stufe 1 werden in 5 mL Doxan gelöst und mit 5 ml (20 mmol) 4M HCl in Dioxan versetzt. Nach 5 h Rühren bei RT wird wie üblich aufgearbeitet und man erhält so 330 mg (Y = 91,5%) Stufe 2. MS (FAB) m/z = 325/327 (M+H)+.Pyrazolidine-1-carboxylic acid [3-chloro-4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide: 410 mg (0.84 mmol) of Step 1 are dissolved in 5 mL of Doxan and treated with 5 mL (20 mmol) 4M HCl in dioxane. After stirring at RT for 5 h, the mixture is worked up as usual and 330 mg (Y = 91.5%) of stage 2 are obtained. MS (FAB) m / z = 325/327 (M + H) + .

Stufe 3level 3

84,3 mg (0,7 mmol) 4-Ethinylanilin werden in 10 mL DCM gelöst, anschließend nacheinander 140,7 mg (0,7 mmol) 4-Nitrophenylchloroformiat und 56,4 μL (0,7 mmol) Pyridin zugegeben und 1 h bei RT gerührt. Zu dieser Reaktionsmischung werden 300,0 mg (0,7 mmol) Stufe 2 und 0,475 mL (2,8 mmol) N-Ethyldiisopropylamin gegeben. Nach 20 h Rühren bei RT wird wie üblich aufgearbeitet. Der Rückstand wird aus EE umkristallisiert und so erhält man 170 mg (Y = 50,6%) "A1" als Kristalle; MS (FAB) m/z = 468/470 (M+H)+.84.3 mg (0.7 mmol) of 4-ethynylaniline are dissolved in 10 ml of DCM, followed by successive addition of 140.7 mg (0.7 mmol) of 4-nitrophenyl chloroformate and 56.4 μL (0.7 mmol) of pyridine and 1 Stirred at RT. To this reaction mixture are added 300.0 mg (0.7 mmol) of Step 2 and 0.475 mL (2.8 mmol) of N-ethyldiisopropylamine. After 20 h stirring at RT is worked up as usual. The residue is recrystallized from EA to give 170 mg (Y = 50.6%) of "A1" as crystals; MS (FAB) m / z = 468/470 (M + H) + .

Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A2"), M+H+ 478, 480;
Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, M+H+ 438, 440;
Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, M+H+ 458, 460;
Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, M+H+ 462, 464;
Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[3-chlor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, M+H+ 472, 474;
Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[3-chlor-4-(2-aza-bicyclo[2.2.2]-octan-3-on-2-yl)-phenyl]-amid}, M+H+ 502, 504;
Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(2-oxo-pyrrolidin-yl)-phenyl]-amid},
4-Oxo-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{(4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-piperidin-yl)-phenyl]-amid}, M+H+ 442, 444;
Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, M+H+ 444, 446;
Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, M+H+ 462, 464;
Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[3-trifluormethyl-4-(2-aza-bicyclo[2.2.2]-octan-3-on-2-yl)-phenyl]-amid}, M+H+ 536, 538;
Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(2-aza-bicyclo[2.2.2]-octan-3-on-2-yl)-phenyl]-amid}, M+H+ 468, 470;
Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-[1,3]oxazinan-3-yl)-phenyl]-amid}, M+H+ 444, 446;
Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinylphenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-bromphenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid} ("A3"), M+H+ 483.Analogously, the following compounds are obtained
Pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[3-chloro-4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide} ("A2 "), M + H + 478, 480;
Pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide}, M + H + 438, 440;
Pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[3-methyl-4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, M + H + 458, 460;
Pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[3-fluoro-4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, M + H + 462, 464;
Pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chlorophenyl) -amide] 2 - {[3-chloro-4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide}, M + H + 472, 474;
Pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chlorophenyl) -amide] 2 - {[3-chloro-4- (2-aza-bicyclo [2.2.2] octan-3-one, 2- yl) -phenyl] -amide}, M + H + 502, 504;
Pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chlorophenyl) -amide] 2 - {[3-methyl-4- (2-oxo-pyrrolidin-yl) -phenyl] -amide},
4-Oxo-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chlorophenyl) -amide] 2 - {(4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide},
Pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[4- (2-oxopiperidin-yl) -phenyl] -amide}, M + H + 442, 444;
Pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, M + H + 444, 446;
Pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[2-fluoro-4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, M + H + 462, 464;
Pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chlorophenyl) -amide] 2 - {[3-trifluoromethyl-4- (2-aza-bicyclo [2.2.2] octan-3-one, 2- yl) -phenyl] -amide}, M + H + 536, 538;
Pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chlorophenyl) -amide] 2 - {[4- (2-aza-bicyclo [2.2.2] octan-3-on-2-yl) phenyl ] -amide}, M + H + 468, 470;
Pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[4- (2-oxo [1,3] oxazinan-3-yl) -phenyl] -amide}, M + H + 444, 446;
Pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynylphenyl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide},
Pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] 2 - {[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide},
Pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-bromophenyl) -amide] -2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide} ("A3") , M + H + 483.

Beispiel 2Example 2

4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid} ("B1")4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide} ( "B1")

Stufe 1step 1

(2-Brom-1-brommethyl-ethoxy)-tert.-butyl-dimethyl-silan: 26,7 g (122,4 mmol) 1,3-Dibrom-propan-2-ol werden in 150 mL DCM gelöst und mit 18,35 g (269,59 mmol) Imidazol versetzt. Anschließend werden 18,47 g (122,54 mmol) tert.-Butyldimethylchlorsilan in 150 mL DCM zugetropft. Man lässt 18 h bei RT rühren, arbeitet wie üblich auf und erhält so als Rohprodukt 39,1 g (Y = 95,9%) Stufe 1 als farbloses Öl, welches direkt in Stufe 2 eingesetzt wird.(2-bromo-1-bromomethyl-ethoxy) -tert-butyl-dimethyl-silane: 26.7 g (122.4 mmol) of 1,3-dibromo-propan-2-ol are dissolved in 150 mL DCM solved and 18.35 g (269.59 mmol) of imidazole added. Then be 18.47 g (122.54 mmol) of tert-butyldimethylchlorosilane in 150 mL DCM dropwise. You leave Stir at RT for 18 h, works as usual up and receive as crude product 39.1 g (Y = 95.9%) of stage 1 as a colorless oil, which is used directly in stage 2.

Stufe 2Level 2

4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-pyrazolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester:4- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -pyrazolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester:

9,87 g (246,6 mmol) Natriumhydrid (60%ig) werden in 50 mL DMF suspendiert. Dann gibt man 15,5 g (117,4 mmol) tert.-Butylcarbazan in 100 mL DMF tropfenweise hinzu (starkes Schäumen). Nach 2 h Rühren bei RT werden nun 39,0 g (117,5 mmol) Stufe 1 hinzugetropft und 18 h bei RT gerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält so 30,2 g (Y = 85%) Stufe 2 als braunes Rohöl, welches direkt in Stufe 3 eingesetzt wird.9.87 g (246.6 mmol) of sodium hydride (60%) are suspended in 50 ml of DMF. Then 15.5 g (117.4 mmol) of tert-butylcarbazane in 100 ml DMF added dropwise (strong foaming). After stirring for 2 h RT are now added dropwise 39.0 g (117.5 mmol) stage 1 and 18 h stirred at RT. You work up as usual and receives so 30.2 g (Y = 85%) grade 2 as brown crude oil, which is directly in stage 3 is used.

Stufe 3level 3

4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(4-chlor-phenylcarbamoyl)-pyrazolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester:4- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -2- (4-chloro-phenylcarbamoyl) -pyrazolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester:

30,1 g (99,8 mmol) Stufe 2 werden in 200 mL DCM gelöst und mit 15,3 g (99,8 mmol) 4-Chlorphenylisocyanat versetzt und 5 h bei RT gerührt. Das Rohprodukt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vom Feststoff abfiltriert und zur trockne eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit PE/EE = 8/2 erhält man so 23,4 g Stufe 3 (Y = 51 %).30.1 g (99.8 mmol) Step 2 are dissolved in 200 mL DCM and washed with 15.3 g (99.8 mmol) 4-chlorophenyl isocyanate and stirred for 5 h at RT. The crude product is washed with water, over Dried sodium sulfate, filtered from the solid and dried concentrated. After chromatography on silica gel with PE / EE = 8/2, this is obtained 23.4 g Stage 3 (Y = 51%).

Stufe 4Level 4

4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-pyrazolidin-1-carbonsäure-(4-chlor-phenyl)-amid:4- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -pyrazolidine-1-carboxylic acid (4-chloro-phenyl) -amide:

Zu einer Lösung von 10,2 g (22,4 mmol) Stufe 3 in 50 mL DCM werden 25,0 mL (13,0 mmol) Trifluoressigsäure getropft und 1 h bei RT gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man so 7,8 g (98%) Stufe 4; MS (FAB) m/z = 356/358 (M+H)+.To a solution of 10.2 g (22.4 mmol) Step 3 in 50 mL DCM is added 25.0 mL (13.0 mmol) trifluoro added dropwise acetic acid and stirred for 1 h at RT. After customary work-up, 7.8 g (98%) of stage 4 are thus obtained; MS (FAB) m / z = 356/358 (M + H) + .

Stufe 5Level 5

4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amide}:4- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin- 1-yl) phenyl] amides}:

145,3 mg (0,68 mmol) 1-(4-Amino-phenyl)-2H-pyridin-2-on werden in 2 mL DCM gelöst, anschließend nacheinander 157,2 mg (0,78 mmol) 4-Nitrophenylchloroformat und 62,96 μL (0,78 mmol) Pyridin zugegeben und 1 h bei RT gerührt. Zu dieser Reaktionsmischung werden 277,6 mg (0,78 mmol) Stufe 4, 0,4 mL (2,3 mmol) N-Ethyldiisopropylamin und 2 mL THF gegeben. Nach 18 h Rühren bei RT wird wie üblich aufgearbeitet und man erhält so 330 mg (Y = 74,5%) Stufe 5; MS (FAB) m/z = 568/570 (M+H)+.145.3 mg (0.68 mmol) of 1- (4-amino-phenyl) -2H-pyridin-2-one are dissolved in 2 ml of DCM, followed successively by 157.2 mg (0.78 mmol) of 4-nitrophenyl chloroformate and Added 62.96 μL (0.78 mmol) of pyridine and stirred at RT for 1 h. To this reaction mixture are added 277.6 mg (0.78 mmol) of Step 4, 0.4 mL (2.3 mmol) of N-ethyldiisopropylamine and 2 mL of THF. After stirring at RT for 18 h, the mixture is worked up as usual, giving 330 mg (Y = 74.5%) of step 5; MS (FAB) m / z = 568/570 (M + H) + .

Stufe 6Stage 6

"B1":"B1":

330 mg (0,58 mmol) Stufe 5 werden in 4,0 mL THF gelöst und mit 250,0 mg ( 0,8 mmol) Tetra-n-butylammoniumfluorid unter Rühren bei RT versetzt und anschließend 1 h bei dieser Temperatur weitergerührt. Man verdünnt mit Wasser und gibt 1N HCl-Lösung hinzu. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So erhält man 190 mg (Y = 72%) "B1" als Kristalle; MS (FAB) m/z = 454/456 (M+H)+.330 mg (0.58 mmol) of stage 5 are dissolved in 4.0 ml of THF and combined with 250.0 mg (0.8 mmol) of tetra-n-butylammonium fluoride with stirring at RT and then stirred for a further 1 h at this temperature. Dilute with water and add 1N HCl solution. The precipitate is filtered off with suction, washed with water and dried. Thus, 190 mg (Y = 72%) of "B1" are obtained as crystals; MS (FAB) m / z = 454/456 (M + H) + .

Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, M+H+ 460, 462;
4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}, M+H+ 458, 460;
4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, M+H+ 474, 476;
4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(2-oxo-pyrrolidin-yl)-phenyl]-amid}, M+H+ 458, 460;
4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, M+H+ 478, 480;
4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-((4-chlorphenyl)-amid]-2-{[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, M+H+ 494, 496;
4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-l-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(2-oxo-pyrrolidin-yl)-phenyl]-amid}, M+H+ 478, 480;
4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[3-chlor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, M+H+ 488, 490;
4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(2-aza-bicyclo[2.2.2]-octan-3-on-2-yl)-phenyl]-amid}, M+H+ 488, 486;
4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[3-trifluormethyl-4-(2-aza-bicyclo[2.2.2]-octan-3-on-2-yl)-phenyl]-amid}, M+H+ 552, 553;
4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[3-chlor-4-(2-aza-bicyclo[2.2.2]-octan-3-on-2-yl)-phenyl]-amid}, M+H+ 518, 520;
4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
4-Hydroxy-pyrazolidin-l,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{(4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
(R)-4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(S)-4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(S)-4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
(S)-4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-bromphenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
(S)-4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-bromphenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
(R)-4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-bromphenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}.Analogously, the following compounds are obtained
4-Hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, M + H + 460, 462;
4-Hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[4- (2-oxo-piperidin-1-yl) -phenyl] -amide}, M + H + 458, 460;
4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chlorophenyl) -amide] 2 - {[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide }, M + H + 474, 476;
4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chlorophenyl) -amide] 2 - {[3-methyl-4- (2-oxo-pyrrolidin-yl) -phenyl] -amide}, M + H + 458, 460;
4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chlorophenyl) -amide] 2 - {[3-fluoro-4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide }, M + H + 478, 480;
4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - ((4-chlorophenyl) -amide] 2 - {[3-chloro-4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide }, M + H + 494, 496;
4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid l - [(4-chlorophenyl) -amide] 2 - {[3-fluoro-4- (2-oxo-pyrrolidin-yl) -phenyl] -amide}, M + H + 478, 480;
4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chlorophenyl) -amide] 2 - {[3-chloro-4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) phenyl] -amide}, M + H + 488, 490;
4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chlorophenyl) -amide] 2 - {[4- (2-aza-bicyclo [2.2.2] octan-3-one, 2- yl) -phenyl] -amide}, M + H + 488, 486;
4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chlorophenyl) -amide] 2 - {[3-trifluoromethyl-4- (2-aza-bicyclo [2.2.2] octan-3- on-2-yl) -phenyl] -amide}, M + H + 552, 553;
4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chlorophenyl) -amide] 2 - {[3-chloro-4- (2-aza-bicyclo [2.2.2] octan-3- on-2-yl) -phenyl] -amide}, M + H + 518, 520;
4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] 2 - {[3-chloro-4- (3-oxo-morpholin-4-yl) phenyl] amide}
4-hydroxy-pyrazolidine-l, 2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide },
4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] 2 - {[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl) phenyl] amide}
(R) -4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] 2 - {[3-chloro-4- (3-oxo-morpholin-4-yl ) -phenyl] -amide},
(R) -4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] 2 - {(4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) - phenyl] -amide},
(R) -4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] 2 - {[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl ) -phenyl] -amide},
(S) -4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] 2 - {[3-chloro-4- (3-oxo-morpho lin-4-yl) -phenyl] -amide},
(S) -4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) - phenyl] -amide},
(S) -4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] 2 - {[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl ) -phenyl] -amide},
4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-bromophenyl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide},
(S) -4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-bromophenyl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) phenyl] amide}
(R) -4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-bromophenyl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) phenyl] amide}.

Beispiel 3Example 3

Durch Umsetzung von 1 Äquivalent der nachfolgend aufgeführten Hydroxyverbindungen
4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
mit 1,1 – 1,5 Äquivalenten der gewünschten Säurechloride in DCM bei Raumtemperatur erhält man nach üblicher Aufarbeitung die nachstehenden Verbindungen
4-Acetoxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
4-Benzylcarbonyloxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-uyl)-phenyl]-amid},
4-Benzoyloxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morphuolin-4-yl)-phenyl]-amid},
4-tert.-Butylcarbonyloxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
4-Isobutylcarbonyloxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
4-Cyclohexylmethylcarbonyloxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
4-Cyclopentylcarbonyloxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
4-Cyclopropylmethylcarbonyloxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
4-Cyclobutylcarbonyloxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}.By reacting 1 equivalent of the following hydroxy compounds
4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] 2 - {[3-chloro-4- (3-oxo-morpholin-4-yl) phenyl] amide}
4-hydroxyl-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic -1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide },
4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] 2 - {[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl) phenyl] amide}
4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] 2 - {[3-chloro-4- (3-oxo-morpholin-4-yl) phenyl] amide}
4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide },
4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] 2 - {[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl) phenyl] amide}
4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] 2 - {[3-chloro-4- (3-oxo-morpholin-4-yl) phenyl] amide}
4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide },
4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] 2 - {[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl) phenyl] amide}
with 1.1 to 1.5 equivalents of the desired acid chlorides in DCM at room temperature, the following compounds are obtained after usual work-up
4-acetoxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] 2 - {[3-chloro-4- (3-oxo-morpholin-4-yl) phenyl] amide}
4-benzylcarbonyloxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-Uyl) -phenyl] -amide },
4-benzoyloxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] 2 - {[3-methyl-4- (3-oxo-morphuolin-4-yl) phenyl] amide}
4-tert.-butylcarbonyloxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] 2 - {[3-chloro-4- (3-oxo-morpholin-4-yl) phenyl] amide}
4-Isobutylcarbonyloxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide },
4-Cyclohexylmethylcarbonyloxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] 2 - {[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl) phenyl] amide}
4-cyclopentylcarbonyloxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] 2 - {[3-chloro-4- (3-oxo-morpholin-4-yl) phenyl] amide}
4-Cyclopropylmethylcarbonyloxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide },
4-Cyclobutylcarbonyloxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] 2 - {[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl) phenyl] amide}.

14. Beispiele zur Herstellung von Zwischenverbindungen14. Examples of preparation of interconnections

  • 14.1 Nach folgendem Schema lassen sich alle Verbindungen der folgenden Formel VI (mit R = H oder Methyl; n = 3, 4 oder 5) synthetisieren.
    Figure 00420001
    Z.B. Synthese von 1-(4-Amino-2-methylphenyl)-piperidin-2-on:
    Figure 00420002
    14.1 According to the following scheme, all compounds of the following formula VI (where R = H or methyl, n = 3, 4 or 5) can be synthesized.
    Figure 00420001
    For example, synthesis of 1- (4-amino-2-methylphenyl) -piperidin-2-one:
    Figure 00420002
  • 14.2 Synthese des Phenylpiperidonbausteins ohne Methylgruppe:
    Figure 00430001
    14.2 Synthesis of the Phenylpiperidone Building Block without Methyl Group:
    Figure 00430001

Die Herstellung von 1-(4-Amino-2-methyl-phenyl)-piperidin-2-on erfogt z.B. wie nachfolgend angegeben:

Figure 00430002

  • 14.3 1-(4-Amino-phenyl)-1H-pyrazin-2-on
    Figure 00430003
  • 14.4 1-(4-Amino-2,5-dimethyl-phenyl)-piperidin-2-on
    Figure 00440001
  • 14.5 1-(4-Amino-3-methyl-phenyl)-piperidin-2-on
    Figure 00440002
  • 14.6 1-(5-Amino-pyridin-2-yl)-piperidin-2-on
    Figure 00440003
  • 14.7 1-(4-Aminomethyl-phenyl)-piperidin-2-on
    Figure 00450001
  • 14.8 2-(4-Amino-phenyl)-2-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on
    Figure 00450002
  • 14.9 1-(3-Amino-6-ethyl-phenyl)-pyrrolidin-2-on
    Figure 00460001
  • 14.10 2-(4-Amino-2-trifluormethyl-phenyl)-2-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on
    Figure 00460002
  • 14.11 1-(4-Amino-3-chlor-phenyl)-pyrrolidin-2-on
    Figure 00470001
  • 14.12 1-(4-Amino-2-trifluormethyl-phenyl)-piperidin-2-on
    Figure 00470002
  • 14.13 3-(4-Amino-2-methyl-phenyl)-[1,3]oxazinan-2-on
    Figure 00480001
  • 14.14 4-(4-Amino-phenyl)-morpholin-3-on
    Figure 00480002
  • 14.15 1-(4-Amino-phenyl)-pyridin-2-on
    Figure 00480003
  • 14.16 1-(4-Amino-2-methyl-phenyl)-piperidin-2-on
    Figure 00490001
  • 14.17 1-(4-Amino-phenyl)-1H-pyridin-4-on
    Figure 00490002
  • 14.18 1-(4-Amino-phenyl)-4-tert.-butyloxycarbonyl-piperazin-2-on
    Figure 00490003
  • 14.19 1-(3-Aminophenyl)-piperidin-2-on
    Figure 00500001
  • 14.20 1-(4-Amino-phenyl)-2-caprolactam
    Figure 00500002
  • 14.21 1-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-piperidin-2-on
    Figure 00500003
  • 14.22 1-(4-Amino-2-fluor-phenyl)-piperidin-2-on
    Figure 00510001
  • 14.23 1-(4-Amino-2-fluor)-2-caprolactam
    Figure 00510002
The preparation of 1- (4-amino-2-methyl-phenyl) -piperidin-2-one is, for example, as indicated below:
Figure 00430002
  • 14.3 1- (4-Amino-phenyl) -1H-pyrazine-2-one
    Figure 00430003
  • 14.4 1- (4-Amino-2,5-dimethyl-phenyl) -piperidin-2-one
    Figure 00440001
  • 14.5 1- (4-amino-3-methyl-phenyl) -piperidin-2-one
    Figure 00440002
  • 14.6 1- (5-Amino-pyridin-2-yl) -piperidin-2-one
    Figure 00440003
  • 14.7 1- (4-Aminomethyl-phenyl) -piperidin-2-one
    Figure 00450001
  • 14.8 2- (4-Amino-phenyl) -2-aza-bicyclo [2.2.2] octan-3-one
    Figure 00450002
  • 14.9 1- (3-Amino-6-ethyl-phenyl) -pyrrolidin-2-one
    Figure 00460001
  • 14.10 2- (4-Amino-2-trifluoromethyl-phenyl) -2-aza-bicyclo [2.2.2] octan-3-one
    Figure 00460002
  • 14.11 1- (4-Amino-3-chloro-phenyl) -pyrrolidin-2-one
    Figure 00470001
  • 14.12 1- (4-Amino-2-trifluoromethyl-phenyl) -piperidin-2-one
    Figure 00470002
  • 14.13 3- (4-Amino-2-methylphenyl) - [1,3] oxazinan-2-one
    Figure 00480001
  • 14.14 4- (4-Amino-phenyl) -morpholin-3-one
    Figure 00480002
  • 14.15 1- (4-Amino-phenyl) -pyridin-2-one
    Figure 00480003
  • 14.16 1- (4-Amino-2-methyl-phenyl) -piperidin-2-one
    Figure 00490001
  • 14.17 1- (4-Amino-phenyl) -1H-pyridin-4-one
    Figure 00490002
  • 14.18 1- (4-Amino-phenyl) -4-tert-butyloxycarbonyl-piperazin-2-one
    Figure 00490003
  • 14.19 1- (3-Aminophenyl) -piperidin-2-one
    Figure 00500001
  • 14.20 1- (4-Amino-phenyl) -2-caprolactam
    Figure 00500002
  • 14.21 1- (4-Amino-3-fluoro-phenyl) -piperidin-2-one
    Figure 00500003
  • 14.22 1- (4-Amino-2-fluoro-phenyl) -piperidin-2-one
    Figure 00510001
  • 14.23 1- (4-Amino-2-fluoro) -2-caprolactam
    Figure 00510002

Pharmakologische Datenpharmacological dates

Affinität zu Rezeptoren Tabelle 1

Figure 00520001
Affinity to receptors Table 1
Figure 00520001

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:The The following examples relate to pharmaceutical preparations:

Beispiel A: InjektionsgläserExample A: Injection glasses

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.A solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogen phosphate is dissolved in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid adjusted pH 6.5, sterile filtered, filled into injection jars, under sterile conditions and lyophilized sterile. each Contains injection glass 5 mg of active ingredient.

Beispiel B: SuppositorienExample B: Suppositories

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.you melts a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I with 100 g soy lecithin and 1400 g cocoa butter, pour into molds and allow to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.

Beispiel C: LösungExample C: Solution

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4·2 H2O, 28,48 g Na2HPO4·12 H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.A solution of 1 g of an active ingredient is prepared of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 · 2 H 2 O, 28.48 g Na 2 HPO 4 · 12 H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double- distilled water. Adjust to pH 6.8, make up to 1 liter and sterilize by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.

Beispiel D: SalbeExample D: Ointment

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.you mixes 500 mg of an active ingredient of the formula I with 99.5 g Vaseline under aseptic conditions.

Beispiel E: TablettenExample E: Tablets

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.One Mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is in the usual way to tablets pressed, such that each Tablet contains 10 mg of active ingredient.

Beispiel F: DrageesExample F: dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.Analogous Example E tablets are pressed, which are then in the usual Way with a plating Sucrose, potato starch, Talc, tragacanth and dyestuff coated become.

Beispiel G: KapselnExample G: Capsules

2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.2 kg of active ingredient of the formula I are in the usual way in hard gelatin capsules filled, so that everyone Capsule contains 20 mg of the active ingredient.

Beispiel H: AmpullenExample H: Ampoules

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.A solution of 1 kg of active compound of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, under sterile conditions lyophilized and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg Active ingredient.

Claims (26)

Verbindungen der Formel I
Figure 00550001
worin R H, A, A-CO-, Hal, -C≡C-H, -C≡C-A oder -C≡C-C(=O)-A, R1 H, =O, Hal, A, OH, OA, A-COO-, Ph-(CH2)n-COO-, Cycloalkyl-(CH2)n-COO-, A-CONH-, A-CONA-, Ph-CONA-, N3, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2, O-Allyl, O-Propargyl, O-Benzyl, =N-OH, =N-OA oder =CF2, Ph unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreimal durch A, OA oder Hal substituiertes Phenyl, R2 H, Hal oder A, R3 einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OA, CN, (CH2)nOH, (CH2)nHal, NR4R5, =NH, =N-OH, =N-OA und/oder Carbonylsauerstoff (=O) substituiert sein kann, oder CONR4R5, R4, R5 unabhängig voneinander H oder A, R4 und R5 zusammen auch eine Alkylenkette mit 3, 4 oder 5 C-Atomen, die auch durch A, Hal, OA und/oder Carbonylsauerstoff (=CO) substituiert sein kann, A unverzweigtes, verzweigtes oder cylisches Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können, Hal F, Cl, Br oder I, n 0, 1, 2, 3 oder 4, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds of the formula I
Figure 00550001
wherein R is H, A, A-CO-, Hal, -C≡CH, -C≡CA or -C≡CC (= O) -A, R 1 H, = O, Hal, A, OH, OA, A-COO -, Ph- (CH 2 ) n -COO-, cycloalkyl- (CH 2 ) n -COO-, A-CONH-, A-CONA-, Ph-CONA-, N 3 , NH 2 , NO 2 , CN, COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CON (A) 2 , O-allyl, O-propargyl, O-benzyl, = N-OH, = N-OA or = CF 2 , Ph unsubstituted or mono-, di- or phenyl substituted by A, OA or Hal three times, R 2 is H, Hal or A, R 3 is a monocyclic saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, two or three times by Hal, A, OA, CN, (CH 2 ) n OH, (CH 2 ) n Hal, NR 4 R 5 , = NH, = N-OH, = N-OA and / or carbonyl oxygen (= O), or CONR 4 R 5 , R 4 , R 5 independently of one another H or A, R 4 and R 5 together also form an alkylene chain having 3, 4 or 5 C atoms, which is also characterized by A, Hal, OA and / or carbonyl oxygen (= CO), A is unbranched, branched or cyclic alkyl having 1-10 C atoms, wherein a 1-7 H atoms can be replaced by F and / or chlorine, Hal is F, Cl, Br or I, n is 0, 1, 2, 3 or 4, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R Hal oder -C≡C-H bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to claim 1, wherein R Hal or -C≡C-H means and their pharmaceutically usable derivatives, Solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all Conditions. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R3 einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OA, =NH und/oder Carbonylsauerstoff (=O) substituiert sein kann, oder CONR4R5 R4, R5 unabhängig voneinander H oder A, R4 und R5 zusammen auch eine Alkylenkette mit 3, 4 oder 5 C-Atomen, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to claim 1 or 2, wherein R 3 is a monocyclic saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OA , = NH and / or carbonyl oxygen (= O), or CONR 4 R 5 R 4 , R 5 independently of one another are H or A, R 4 and R 5 together also denote an alkylene chain having 3, 4 or 5 C atoms, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin R3 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 4-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 2-Oxo-1H-Pyrazin-1-yl, 2-Oxo-imidazolidin-1-yl, 2-Iminopiperidin-1-yl, 2-Imino-pyrrolidin-1-yl, 3-Imino-morpholin-4-yl, 2-Imino-imidazolidin-1-yl, 2-Imino-1H-Pyrazin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperidin1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2,6-Dioxopiperazin-1-yl, 2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-Oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-Caprolactam-1-yl (= 2-Oxo-azepan-1-yl), 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-3-on-2-yl, 5,6-Dihydro-1H-pyrimidin-2-oxo-1-yl, 2-Oxo-[1,3]oxazinan-3-yl, 4H-[1,4]Oxazin-4-yl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Hal und/oder A substituiert, oder CONR4R5, R4, R5 unabhängig voneinander H oder A, R4 und R5 zusammen auch eine Alkylenkette mit 3, 4 oder 5 C-Atomen, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to one or more of claims 1-3, wherein R 3 is 2-oxopiperidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-oxo morpholin-4-yl, 4-oxo-1H-pyridin-1-yl, 2-oxo-1H-pyrazine-1-yl, 2-oxo-imidazolidin-1-yl, 2-iminopiperidin-1-yl, 2 Imino-pyrrolidin-1-yl, 3-imino-morpholin-4-yl, 2-imino-imidazolidin-1-yl, 2-imino-1H-pyrazine-1-yl, 2,6-dioxo-piperidin-1-yl, 2-oxopiperazin-1-yl, 2,6-dioxopiperazin-1-yl, 2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-oxo 2H-pyridazin-2-yl, 2-caprolactam-1-yl (= 2-oxo-azepan-1-yl), 2-azabicyclo [2.2.2] octan-3-one-2-yl, 5 , 6-Dihydro-1H-pyrimidine-2-oxo-1-yl, 2-oxo- [1,3] oxazinan-3-yl, 4H- [1,4] oxazin-4-yl, furyl, thienyl, pyrrolyl , Imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl or pyrazinyl, optionally mono- or di-substituted by Hal and / or A, or CONR 4 R 5 , R 4 , R 5 are independently H or A, R 4 u and R 5 together also denote an alkylene chain having 3, 4 or 5 C atoms, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin R1 H, =O, OH, OA, A-COO-, Ph-(CH2)n-COO-, Cycloalkyl-(CH2)n-COO-, Ph unsubstituiertes Phenyl, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to one or more of claims 1-4, wherein R 1 is H, = O, OH, OA, A-COO-, Ph- (CH 2 ) n -COO-, cycloalkyl- (CH 2 ) n -COO-, Ph unsubstituted phenyl, and their pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin R Hal oder -C≡C-H, R1 H, =O, OH, OA, A-COO-, Ph-(CH2)n-COO-, Cycloalkyl-(CH2)n-COO-, Ph unsubstituiertes Phenyl, R2 H, Hal oder A, R3 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 4-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 2-Oxo-1H-Pyrazin-1-yl, 2-Oxo-imidazolidin-1-yl, 2-Imino-piperidin-1-yl, 2-Imino-pyrrolidin-1-yl, 3-Iminomorpholin-4-yl, 2-Imino-imidazolidin-1-yl, 2-Imino-1H-Pyrazin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperidin1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperazin-1-yl, 2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-Oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-Caprolactam-1-yl (= 2-Oxo-azepan-1-yl), 2-Azabicyclo[2.2.2]-octan-3-on-2-yl, 5,6-Dihydro-1H-pyrimidin-2-oxo-1-yl, 2-Oxo-[1,3]oxazinan-3-yl, 4H-[1,4]Oxazin-4-yl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Hal und/oder A substituiert, oder CONR4R5, R4, R5 unabhängig voneinander H oder A, R4 und R5 zusammen auch eine Alkylenkette mit 3, 4 oder 5 C-Atomen, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to one or more of claims 1-5, wherein R is Hal or -C≡CH, R 1 is H, OO, OH, OA, A-COO-, Ph- (CH 2 ) n -COO-, cycloalkyl- (CH 2 ) n -COO-, Ph is unsubstituted phenyl, R 2 is H, Hal or A, R 3 2-oxopiperidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-oxomorpholin-4-yl, 4-oxo-1H- pyridin-1-yl, 2-oxo-1H-pyrazino-1-yl, 2-oxo-imidazolidin-1-yl, 2-imino-piperidin-1-yl, 2-imino-pyrrolidin-1-yl, 3 Iminomorpholin-4-yl, 2-imino-imidazolidin-1-yl, 2-imino-1H-pyrazine-1-yl, 2,6-dioxo-piperidin-1-yl, 2-oxo-piperazin-1-yl, 2, 6-dioxo-piperazin-1-yl, 2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2 Caprolactam-1-yl (= 2-oxo-azepan-1-yl), 2-azabicyclo [2.2.2] octan-3-one-2-yl, 5,6-dihydro-1H-pyrimidine-2-oxo 1-yl, 2-oxo- [1,3] oxazinan-3-yl, 4H- [1,4] oxazin-4-yl, furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl , Pyridyl, pyrimidinyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl or pyrazinyl, optionally mono- or disubstituted by Hal and / or A, or CONR 4 R 5 , R 4 , R 5 independently of one another are H or A, R 4 and R 5 together also denote an alkylene chain having 3, 4 or 5 C atoms, and also their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof all circumstances. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin R3 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 4-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 2-Oxo-1H-Pyrazin-1-yl, 2-Oxo-imidazolidin-1-yl, 2-Iminopiperidin-1-yl, 2-Imino-pyrrolidin-1-yl, 3-Imino-morpholin-4-yl, 2-Imino-imidazolidin-1-yl, 2-Imino-1H-Pyrazin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperidin1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2,6-Dioxopiperazin-1-yl, 2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-Oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-Caprolactam-1-yl (= 2-Oxo-azepan-1-yl), 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-3-on-2-yl, 5,6-Dihydro-1H-pyrimidin-2-oxo-1-yl, 2-Oxo-[1,3]oxazinan-3-yl oder 4H-[1,4]Oxazin-4-yl, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Hal und/oder A substituiert, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to one or more of claims 1-6, wherein R 3 is 2-oxopiperidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-oxo morpholin-4-yl, 4-oxo-1H-pyridin-1-yl, 2-oxo-1H-pyrazine-1-yl, 2-oxo-imidazolidin-1-yl, 2-iminopiperidin-1-yl, 2 Imino-pyrrolidin-1-yl, 3-imino-morpholin-4-yl, 2-imino-imidazolidin-1-yl, 2-imino-1H-pyrazine-1-yl, 2,6-dioxo-piperidin-1-yl, 2-oxopiperazin-1-yl, 2,6-dioxopiperazin-1-yl, 2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-oxo 2H-pyridazin-2-yl, 2-caprolactam-1-yl (= 2-oxo-azepan-1-yl), 2-azabicyclo [2.2.2] octan-3-one-2-yl, 5 , 6-dihydro-1H-pyrimidine-2-oxo-1-yl, 2-oxo- [1,3] oxazinan-3-yl or 4H- [1,4] oxazin-4-yl, optionally one or two times substituted by Hal and / or A, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, worin R3 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 4-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 2-Oxo-1H-Pyrazin-1-yl, 2-Oxo-imidazolidin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperidin1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperazin-1-yl, 2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-Oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-Caprolactam-1-yl (= 2-Oxo-azepan-1-yl), 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-3-on-2-yl, 5,6-Dihydro-1H-pyrimidin-2-oxo-1-yl, 2-Oxo-[1,3]oxazinan-3-yl oder 4H-[1,4]Oxazin-4-yl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to one or more of Claims 1-7, in which R 3 is 2-oxopiperidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-oxo morpholin-4-yl, 4-oxo-1H-pyridin-1-yl, 2-oxo-1H-pyrazino-1-yl, 2-oxo-imidazolidin-1-yl, 2,6-dioxo-piperidin-1-yl, 2-oxopiperazin-1-yl, 2,6-dioxo-piperazin-1-yl, 2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3 Oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-caprolactam-1-yl (= 2-oxo-azepan-1-yl), 2-azabicyclo [2.2.2] octan-3-one-2-yl , 5,6-dihydro-1H-pyrimidine-2-oxo-1-yl, 2-oxo [1,3] oxazinan-3-yl or 4H- [1,4] oxazin-4-yl, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, worin R Hal oder -C≡C-H, R1 H, =O, OH, OA, A-COO-, Ph-(CH2)n-COO-, Cycloalkyl-(CH2)n-COO-, Ph unsubstituiertes Phenyl, R2 H, Hal oder A, R3 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 4-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 2-Oxo-1H-Pyrazin-1-yl, 2-Oxo-imidazolidin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperidin1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2,6-Dioxopiperazin-1-yl, 2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-Oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-Caprolactam-1-yl (= 2-Oxo-azepan-1-yl), 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-3-on-2-yl, 5,6-Dihydro-1H-pyrimidin-2-oxo-1-yl, 2-Oxo-[1,3]oxazinan-3-yl oder 4H-[1,4]Oxazin-4-yl, A unverzweigtes, verzweigtes oder cylisches Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können, Hal F, Cl, Br oder I, n 0, 1, 2, 3 oder 4, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to one or more of claims 1-8, wherein R is Hal or -C≡CH, R 1 is H, = O, OH, OA, A-COO-, Ph- (CH 2 ) n -COO-, cycloalkyl- ( CH 2 ) n -COO-, Ph unsubstituted phenyl, R 2 H, Hal or A, R 3 2-oxopiperidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1H-pyridine 1-yl, 3-oxomorpholin-4-yl, 4-oxo-1H-pyridin-1-yl, 2-oxo-1H-pyrazine-1-yl, 2-oxo-imidazolidin-1-yl, 2, 6-dioxopiperidin-1-yl, 2-oxopiperazin-1-yl, 2,6-dioxopiperazin-1-yl, 2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1,3-oxazolidine 3-yl, 3-oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-caprolactam-1-yl (= 2-oxo-azepan-1-yl), 2-azabicyclo [2.2.2] octane-3 -on-2-yl, 5,6-dihydro-1H-pyrimidine-2-oxo-1-yl, 2-oxo [1,3] oxazinan-3-yl or 4H- [1,4] oxazine-4 -yl, A is unbranched, branched or cyclic alkyl having 1-10 C atoms, in which also 1-7 H atoms may be replaced by F and / or chlorine, Hal F, Cl, Br or I, n 0, 1, 2, 3 or 4, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all Ve rhältnissen. Verbindungen nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, 4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, 4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, 4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-amid}, 4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, 4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(2-oxo-pyrrolidin-yl)-phenyl]-amid}, 4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, 4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, 4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(2-oxo-pyrrolidin-yl)-phenyl]-amid}, 4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[3-chlor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, 4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(2-aza-bicyclo[2.2.2]-octan-3-on-2-yl)-phenyl]-amid}, 4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[3-trifluormethyl-4-(2-aza-bicyclo[2.2.2]-octan-3-on-2-yl)-phenyl]-amid}, 4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[3-chlor-4-(2-aza-bicyclo[2.2.2]-octan-3-on-2-yl)-phenyl]-amid}, Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-l-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[3-chlor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[3-chlor-4-(2-aza-bicyclo[2.2.2]-octan-3-on-2-yl)-phenyl]-amid}, Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(2-oxo-pyrrolidin-yl)-phenyl]-amid}, 4-Oxo-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-piperidin-yl)-phenyl]-amid}, Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[3-trifluormethyl-4-(2-aza-bicyclo[2.2.2]-octan-3-on-2-yl)-phenyl]-amid}, Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(2-aza-bicyclo[2.2.2]-octan-3-on-2-yl)-phenyl]-amid}, Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-[1,3]oxazinan-3-yl)-phenyl]-amid}, Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinylphenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, 4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, 4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, 4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (R)-4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinylphenyl)-amid]-2-{[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (R)-4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinylphenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, (R)-4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinylphenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (S)-4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinylphenyl)-amid]-2-{[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (S)-4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinylphenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, (S)-4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinylphenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, 4-Acetoxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, 4-Benzylcarbonyloxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, 4-Benzoyloxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinylphenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, 4-tert.-Butylcarbonyloxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{(3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, 4-Isobutylcarbonyloxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, 4-Cyclohexylmethylcarbonyloxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, 4-Cyclopentylcarbonyloxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, 4-Cyclopropylmethylcarbonyloxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, 4-Cyclobutylcarbonyloxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-ethinyl-phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-bromphenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, 4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-bromphenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, (S)-4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-bromphenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, (R)-4-Hydroxy-pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-bromphenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to claim 1 selected from the group pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] -2 - {[3-chloro-4- (3-oxo-morpholin-4-yl ) -phenyl] -amide}, Pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[3-chloro-4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, 4- Hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, 4-hydroxy- pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide}, 4-hydroxy- pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[4- (2-oxopiperidin-1-yl) -phenyl] -amide}, 4-hydroxy-pyrazolidine 1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[3-methyl-4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, 4-hydroxy pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[3-methyl-4- (2-oxopyrrolidin-yl) -phenyl] -amide}, 4-hydroxy- pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[3-fluoro-4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, 4- hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chlorophenyl) -amide] 2 - {[3-chloro-4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, 4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chlorophenyl) -amide] 2 - {[3-fluoro-4- (2-oxo-p yrrolidin-yl) -phenyl] -amide}, 4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[3-chloro-4- (2-oxo) 2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide}, 4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[4- (2-aza) bicyclo [2.2.2] octan-3-on-2-yl) -phenyl] -amide}, 4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chlorophenyl) -amide] -2- {[3-trifluoromethyl-4- (2-azabicyclo [2.2.2] octan-3-on-2-yl) -phenyl] -amide}, 4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chlorophenyl) -amide] 2 - {[3-chloro-4- (2-aza-bicyclo [2.2.2] octan-3-on-2-yl) -phenyl] -amide}, Pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide}, pyrazolidine-1, 2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[3-methyl-4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, pyrazolidine-1,2- dicarboxylic acid 1 - [(4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[3-fluoro-4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid l - [(4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[3-chloro-4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide}, pyrazolidine-1,2-dicarb oic acid 1 - [(4-chlorophenyl) -amide] 2 - {[3-chloro-4- (2-aza-bicyclo [2.2.2] octan-3-on-2-yl) phenyl] - amide}, pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[3-methyl-4- (2-oxopyrrolidin-yl) -phenyl] -amide}, 4 Oxo-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, pyrazolidine-1 , 2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[4- (2-oxopiperidin-yl) -phenyl] -amide}, pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1- [ (4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chlorophenyl) - amide] -2 - {[2-fluoro-4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[3-trifluoromethyl-4- (2-azabicyclo [2.2.2] octan-3-one-2-yl) -phenyl] -amide}, pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 [(4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[4- (2-azabicyclo [2.2.2] octan-3-one-2-yl) -phenyl] -amide}, pyrazolidine-1,2 dicarboxylic acid 1 - [(4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[4- (2-oxo [1,3] oxazinan-3-yl) -phenyl] -amide}, pyrazolidine-1,2- dicarboxylic acid-1 - [(4-ethynylphenyl) -amide] -2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide}, pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 [(4-ethynyl-phenyl) -amide] -2 - {[3-methyl-4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, 4-hydroxy-pyrazolidine-1,2- dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] -2 - {[3-chloro-4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, 4-hydroxy-pyrazolidine 1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] -2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide}, 4-hydroxy pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] 2 - {[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (R) -4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynylphenyl) -amide] 2 - {[3-chloro-4- (3-oxo-morpholin-4-yl) - phenyl] -amide}, (R) -4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-ethynylphenyl) -amide] -2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridine-1 -yl) -phenyl] -amide}, (R) -4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-ethynylphenyl) -amide] -2 - {[3-methyl-4- (3 -oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (S) -4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-ethynylphenyl) -amide] -2 - {[3- chloro-4- ( 3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (S) -4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynylphenyl) -amide] -2 - {[4 - (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide}, (S) -4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] -2 - {[3-methyl-4- (3-oxo-morpho lin-4-yl) -phenyl] -amide}, 4-acetoxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] -2 - {[3-chloro-4- (3-chloro-4-yl) 3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, 4-benzylcarbonyloxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] -2 - {[4- ( 2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide}, 4-benzoyloxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynylphenyl) -amide] -2 - {[3-methyl -4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, 4-tert-butylcarbonyloxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] - 2 - {(3-chloro-4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, 4-isobutylcarbonyloxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-ethynyl-phenyl) -amide] -2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide}, 4-cyclohexylmethylcarbonyloxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-ethynyl- phenyl) -amide] -2 - {[3-methyl-4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, 4-cyclopentylcarbonyloxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [( 4-ethynyl-phenyl) -amide] -2 - {[3-chloro-4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, 4-cyclopropylmethylcarbonyloxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-[( 4-ethynyl-phenyl) -amide] -2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide}, 4-cyclobutylcarbonyloxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 [(4-ethynyl-phenyl) -amide] -2 - {[3-methyl-4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 [(4-bromophenyl) -amide] -2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide}, 4-hydroxy-pyrazolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 [(4-bromophenyl) -amide] -2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide}, (S) -4-hydroxy-pyrazolidine-1,2- dicarboxylic acid-1 - [(4-bromophenyl) -amide] -2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide}, (R) -4-hydroxy-pyrazolidine 1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-bromophenyl) -amide] -2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide}, as well as its pharmaceutically usable derivatives, Solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-10 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel II
Figure 00650001
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Chloroformiatderivat zu einem intermediären Carbamatderivat umsetzt, das anschließend mit einer Verbindung der Formel III-1
Figure 00650002
worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und falls R1 OH bedeutet, die OH-Gruppe gegebenenfalls geschützt vorliegt, umgesetzt wird, und anschließend gegebenenfalls die OH-Schutzgruppe abgespalten wird, oder b) eine Verbindung der Formel IV
Figure 00660001
worin R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Chloroformiatderivat zu einem intermediären Carbamatderivat umsetzt, das anschließend mit einer Verbindung der Formel III-2
Figure 00660002
worin R und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und falls R1 OH bedeutet, die OH-Gruppe gegebenenfalls geschützt vorliegt, umgesetzt wird, und anschließend gegebenenfalls die OH-Schutzgruppe abgespalten wird, und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.Process for the preparation of compounds of the formula I according to claims 1-10 and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, characterized in that a) a compound of the formula II
Figure 00650001
wherein R has the meaning given in claim 1, with a chloroformate derivative to give an intermediate carbamate derivative which is subsequently reacted with a compound of formula III-1
Figure 00650002
wherein R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given in claim 1, and if R 1 is OH, the OH group is optionally protected, is reacted, and then optionally the OH-protecting group is eliminated, or b) a compound of formula IV
Figure 00660001
wherein R 2 and R 3 have the meaning given in claim 1, with a chloroformate derivative to give an intermediate carbamate derivative, which is then reacted with a compound of formula III-2
Figure 00660002
wherein R and R 1 have the meaning given in claim 1, and if R 1 is OH, the OH group is optionally protected, is reacted, and then optionally the OH-protecting group is eliminated, and / or a base or acid of the formula I converts to one of their salts. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.Compounds of the formula I according to one or more the claims 1 to 10 as inhibitors of the coagulation factor Xa. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 als Inhibitoren des Koagulationsfaktors VIIa.Compounds of the formula I according to one or more the claims 1 to 10 as inhibitors of coagulation factor VIIa. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.Medicament containing at least one compound of the formula I according to one or more of claims 1 to 10 and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions, and, where appropriate, carrier and / or auxiliaries. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.Medicaments containing at least one compound of the formula I according to one or more of the claims 1 to 10 and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions, and at least one other drug. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen.Use of compounds according to one or more of claims 1 to 10 and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment of thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, intermittent claudication, Migraine, Tumors, tumors and / or tumor metastases. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von (a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und (b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelswirkstoffs.Set (Kit) consisting of separate packs of (A) an effective amount of a compound of formula I according to one or more of the claims 1 to 10 and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions, and (b) an effective amount of another drug active. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen, in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff.Use of compounds of the formula I according to one or more of the claims 1 to 10 and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions, to Preparation of a drug for the treatment of thrombosis, myocardial Infarction, arteriosclerosis, inflammation, Apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, claudication intermittens, migraine, tumors, Tumor diseases and / or tumor metastases, in combination with at least one other active pharmaceutical ingredient. Zwischenverbindungen der Formel III-1
Figure 00680001
worin R1 H, =O, Hal, A, OR6, OA, A-COO-, Ph-(CH2)n-COO-, Cycloalkyl-(CH2)n-COO-, A-CONH-, A-CONA-, Ph-CONA-, N3, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2, O-Allyl, O-Propargyl, O-Benzyl, =N-OH, =N-OA, oder =CF2, Ph unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreimal durch A, OA oder Hal substituiertes Phenyl, R2 H, Hal oder A, R3 einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OA, CN, (CH2)nOH, (CH2)nHal, NR4R5, =NH, =N-OH, =N-OA und/oder Carbonylsauerstoff (=O) substituiert sein kann, CONR4R5, R4, R5 unabhängig voneinander H oder A, R4 und R5 zusammen auch eine Alkylenkette mit 3, 4 oder 5 C-Atomen, die auch durch A, Hal, OA und/oder Carbonylsauerstoff (=CO) substituiert sein kann, R6 eine OH-Schutzgruppe, A unverzweigtes, verzweigtes oder cylisches Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können, Hal F, Cl, Br oder I, n 0, 1, 2, 3 oder 4, bedeuten, sowie deren Isomere und Salze.Intermediates of formula III-1
Figure 00680001
wherein R 1 is H, = O, Hal, A, OR 6 , OA, A-COO-, Ph- (CH 2 ) n -COO-, cycloalkyl- (CH 2 ) n -COO-, A-CONH-, A -CONA-, Ph-CONA-, N 3 , NH 2 , NO 2 , CN, COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CON (A) 2 , O-allyl, O-propargyl, O-benzyl, = N- OH, = N-OA, or = CF 2 , Ph unsubstituted or one, two or three times by A, OA or Hal substituted phenyl, R 2 H, Hal or A, R 3 is a monocyclic saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N, O and / or S atoms which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OA, CN, (CH 2 ) n OH, (CH 2 ) n Hal, NR 4 R 5 , = NH, = N-OH, = N-OA and / or carbonyl oxygen (= O) may be substituted, CONR 4 R 5 , R 4 , R 5 independently of one another H or A, R 4 and R 5 together also an alkylene chain having 3, 4 or 5 C atoms, which may also be substituted by A, Hal, OA and / or carbonyl oxygen (= CO), R 6 is an OH protective group, A is unbranched, branched or cyclic alkyl having 1-10 C atoms, in which also 1-7 H atoms by F u Hal, F, Cl, Br or I, n is 0, 1, 2, 3 or 4, as well as their isomers and salts. Zwischenverbindungen nach Anspruch 19, worin R1 H, =O, OR6, OA, A-COO-, Ph-(CH2)n-COO- oder Cycloalkyl-(CH2)n-COO-, Ph unsubstituiertes Phenyl, R2 H, Hal oder A, R3 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 4-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 2-Oxo-1H-Pyrazin-1-yl, 2-Oxo-imidazolidin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperidin1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2,6-Dioxopiperazin-1-yl, 2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1,3- oxazolidin-3-yl, 3-Oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-Caprolactam-1-yl (= 2-Oxo-azepan-1-yl), 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-3-on-2-yl, 5,6-Dihydro-1H-pyrimidin-2-oxo-1-yl, 2-Oxo-[1,3]oxazinan-3-yl oder 4H-[1,4]Oxazin-4-yl, R6 eine OH-Schutzgruppe, A unverzweigtes, verzweigtes oder cylisches Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können, Hal F, Cl, Br oder I, n 0, 1, 2, 3 oder 4, bedeuten, sowie deren Isomere und Salze.Intermediates according to claim 19, wherein R 1 is H, = O, OR 6 , OA, A-COO-, Ph- (CH 2 ) n -COO- or cycloalkyl- (CH 2 ) n -COO-, Ph unsubstituted phenyl, R 2 H, Hal or A, R 3 2-oxopiperidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1 H -pyridin-1-yl, 3-oxomorpholin-4-yl , 4-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 2-oxo-1H-pyrazino-1-yl, 2-oxo-imidazolidin-1-yl, 2,6-dioxo-piperidin-1-yl, 2-oxo-piperazine 1-yl, 2,6-dioxopiperazin-1-yl, 2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-oxo-2H-pyridazine-2 -yl, 2-caprolactam-1-yl (= 2-oxo-azepan-1-yl), 2-azabicyclo [2.2.2] octan-3-one-2-yl, 5,6-dihydro- 1H-pyrimidine-2-oxo-1-yl, 2-oxo [1,3] oxazinan-3-yl or 4H- [1,4] oxazin-4-yl, R 6 is an OH-protecting group, A is unbranched, branched or cyclic alkyl having 1-10 C atoms, in which also 1-7 H atoms may be replaced by F and / or chlorine, Hal F, Cl, Br or I, n is 0, 1, 2, 3 or 4, and their isomers and salts. Zwischenverbindungen nach Anspruch 20, worin R1 H, =O oder OR6, R2 H, Hal oder A, R3 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 4-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 2-Oxo-1H-Pyrazin-1-yl, 2-Oxo-imidazolidin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperidin1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2,6-Dioxopiperazin-1-yl, 2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-Oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-Caprolactam-1-yl (= 2-Oxo-azepan-1-yl), 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-3-on-2-yl, 5,6-Dihydro-1H-pyrimidin-2-oxo-1-yl, 2-Oxo-[1,3]oxazinan-3-yl, 4H-[1,4]Oxazin-4-yl, R6 eine Alkylsilyl-Schutzgruppe, A unverzweigtes, verzweigtes oder cylisches Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können, Hal F, Cl, Br oder I, n 0, 1, 2, 3 oder 4, bedeuten, sowie deren Isomere und Salze.Intermediates according to claim 20, wherein R 1 is H, = O or OR 6 , R 2 is H, Hal or A, R 3 is 2-oxopiperidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2-oxo 1H-pyridin-1-yl, 3-oxomorpholin-4-yl, 4-oxo-1H-pyridin-1-yl, 2-oxo-1H-pyrazine-1-yl, 2-oxo-imidazolidine-1 yl, 2,6-dioxo-piperidin-1-yl, 2-oxo-piperazin-1-yl, 2,6-dioxopiperazin-1-yl, 2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1, 3-oxazolidin-3-yl, 3-oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-caprolactam-1-yl (= 2-oxo-azepan-1-yl), 2-azabicyclo [2.2.2] octan-3-one-2-yl, 5,6-dihydro-1H-pyrimidine-2-oxo-1-yl, 2-oxo [1,3] oxazinan-3-yl, 4H- [1,4 Oxazine-4-yl, R 6 is an alkylsilyl protective group, A is unbranched, branched or cyclic alkyl having 1-10 C atoms, in which also 1-7 H atoms may be replaced by F and / or chlorine, Hal F, Cl, Br or I, n is 0, 1, 2, 3 or 4, as well as their isomers and salts. Zwischenverbindungen der Formel III-2
Figure 00710001
worin R H, A, A-CO-, Hal, -C≡C-H, -C≡C-A oder -C≡C-C(=O)-A, R1 H, =O, Hal, A, OR6, OA, A-COO-, Ph-(CH2)n-COO-, Cycloalkyl-(CH2)n-COO-, A-CONH-, A-CONA-, Ph-CONA-, N3, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2, O-Allyl, O-Propargyl, O-Benzyl, =N-OH, =N-OA oder =CF2, Ph unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreimal durch A, OA oder Hal substituiertes Phenyl, R6 eine OH-Schutzgruppe, A unverzweigtes, verzweigtes oder cylisches Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können, Hal F, Cl, Br oder I, n 0, 1, 2, 3 oder 4, bedeuten, wobei, falls R1 H bedeutet, R nicht Cl bedeutet, sowie deren Isomere und Salze.Intermediates of formula III-2
Figure 00710001
wherein R is H, A, A-CO-, Hal, -C≡CH, -C≡CA or -C≡CC (= O) -A, R 1 H, = O, Hal, A, OR 6 , OA, A -COO-, Ph- (CH 2 ) n -COO-, cycloalkyl- (CH 2 ) n -COO-, A-CONH-, A-CONA-, Ph-CONA-, N 3 , NH 2 , NO 2 , CN, COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CON (A) 2 , O-allyl, O-propargyl, O-benzyl, = N-OH, = N-OA or = CF 2 , Ph unsubstituted or one, two or phenyl substituted three times by A, OA or Hal, R 6 is an OH protecting group, A is unbranched, branched or cyclic alkyl having 1-10 C atoms, in which also 1-7 H atoms have been replaced by F and / or chlorine may Hal, F, Cl, Br or I, n is 0, 1, 2, 3 or 4, wherein, if R 1 is H, R is not Cl, and their isomers and salts. Zwischenverbindungen nach Anspruch 22, worin R Hal oder -C≡C-H, R1 H, =O, OR6, OA, A-COO-, Ph-(CH2)n-COO- oder Cycloalkyl-(CH2)n-COO-, Ph unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreimal durch A, OA oder Hal substituiertes Phenyl, R6 eine OH-Schutzgruppe, A unverzweigtes, verzweigtes oder cylisches Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können, Hal F, Cl, Br oder I, n 0, 1, 2, 3 oder 4, bedeuten, wobei, falls R1 H bedeutet, R nicht Cl bedeutet, sowie deren Isomere und Salze.Intermediates according to claim 22, wherein R is Hal or -C≡CH, R 1 is H, = O, OR 6 , OA, A-COO-, Ph- (CH 2 ) n -COO- or cycloalkyl- (CH 2 ) n - COO, Ph unsubstituted or substituted once, twice or three times by A, OA or Hal phenyl, R 6 is an OH protecting group, A is unbranched, branched or cyclic alkyl having 1-10 C atoms, wherein also 1-7 H Atoms can be replaced by F and / or chlorine, Hal is F, Cl, Br or I, n is 0, 1, 2, 3 or 4, where, if R 1 is H, R is not Cl, and their isomers and salts. Zwischenverbindungen nach Anspruch 22, worin R Hal oder -C≡C-H, R1 H, =O oder OR6, R6 eine Alkylsilyl-Schutzgruppe, Hal F, Cl, Br oder I, bedeuten, wobei, falls R1 H bedeutet, R nicht Cl bedeutet, sowie deren Isomere und Salze.Intermediates according to claim 22, wherein R is Hal or -C≡CH, R 1 is H, = O or OR 6 , R 6 is an alkylsilyl protecting group, Hal is F, Cl, Br or I, where, if R 1 is H, R is not Cl, and their isomers and salts. Zwischenverbindungen der Formel VI
Figure 00720001
worin R1 OH oder OR6, R6 eine Silyl-Schutzgruppe, R7 tert.-Butyloxycarbonyl (BOC) oder Benzyloxycarbonyl (Z) bedeuten, sowie deren Isomere.Intermediates of formula VI
Figure 00720001
wherein R 1 is OH or OR 6 , R 6 is a silyl protecting group, R 7 is tert-butyloxycarbonyl (BOC) or benzyloxycarbonyl (Z), and their isomers. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI
Figure 00730001
worin R1 OH oder OR6, R6 eine Silylschutzgruppe, R7 tert.-Butyloxycarbonyl (BOC) oder Benzyloxycarbonyl (Z) bedeuten, sowie deren Isomere, erhältlich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VII R7-NHNH2 VII,worin R7 BOC oder Z bedeutet, mit silylgeschütztem 1,3-Dibrom-propan-2-ol, und gegebenenfalls, anschließender Abspaltung der Schutzgruppe.Process for the preparation of compounds of formula VI
Figure 00730001
wherein R 1 is OH or OR 6 , R 6 is a silyl protecting group, R 7 is tert-butyloxycarbonyl (BOC) or benzyloxycarbonyl (Z), and their isomers, obtainable by reaction of a compound of the formula VII R 7 -NHNH 2 VII, wherein R 7 BOC or Z, with silyl protected 1,3-dibromo-propan-2-ol, and optionally, then cleaving the protective group.
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