DE10138538A1

DE10138538A1 - Tumorhemmende Lanthanverbindungen

Info

Publication number: DE10138538A1
Application number: DE10138538A
Authority: DE
Inventors: Bernhard Keppler
Original assignee: Faustus Forschungs Cie Translational Cancer Research GmbH
Current assignee: KEPPLER, BERNHARD K., PROF.DR.DR., GAWEINSTAL, AT
Priority date: 2001-08-06
Filing date: 2001-08-06
Publication date: 2003-02-27
Anticipated expiration: 2021-08-07
Also published as: DE50208503D1; US20040176346A1; JP2005500383A; US7122643B2; EP1414830B1; DE10138538C2; EP1414830A1; CA2456551A1; ATE342907T1; WO2003016318A1; CA2456551C; JP4267447B2

Abstract

Die Erfindung betrifft Lanthanverbindungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen.

Description

Die vorlegende Erfindung betrifft Lanthanverbindungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Verbindung zur Verfügung zu stellen, die eine hohe Wirksamkeit zur Behandlung von Krebserkrankungen aufweist.
Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)

R⁺Y^- (I)

worin R eine Gruppe der allgemeinen Formel (A) ist

worin
R₁ und R₃ C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₆-C₁₄-Aryl, oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff ist;
R₂ C₁-C₆-Alkylen, C₃-C₆-Cycloalkylen, C₂-C₆-Alkenylen, C₆-C₁₄- Arylen oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist;
und R₁ und R₂, oder R₂ und R₃ einen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls weitere Stickstoffatome enthalten kann;
und
Y ein Metallhalogen, ein Halogen, ein Pseudohalogen, HCO₃ oder R'COO, worin R' C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl oder Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist.
In bevorzugten Ausführungsformen kann die Gruppe R der allgemeinen Formel (A) aus

gewählt werden.
R₁ und R₃ sind bevorzugt C₁-C₅ Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder Propyl. Ferner sind R₁ und R₃ bevorzugt Cyclobutyl, Cyclopropyl oder C₂-C₅-Alkenyl, insbesondere Ethenyl, Propenyl oder Butenyl. Weiterhin können R₁ und R₃ Benzyl oder Pyridyl sein.
R₁ und R₃ können durch Methyl, Ethyl oder Propyl substituiert sein, insbesondere wenn R₁ und R₂, oder R₂ und R₃ einen Heterocyclus bilden.
R₂ ist bevorzugt C₁-C₅ Alkylen, insbesondere Methylen, Ethylen oder Propylen. Ferner ist R₁ und R₃ bevorzugt Cyclobutylen, Cyclopropylen oder C₂-C₅-Alkenylen, insbesondere Ethenylen, Propenylen oder Butenylen. Weiterhin kann R₂ Benzylen oder Pyridylen sein.
R₂ kann durch Methyl, Ethyl oder Propyl substituiert sein, insbesondere wenn R₁ und R₂ oder R₂ und R₃ einen Heterocyclus bilden.
Weiterhin ist Y in der allgemeinen Formel (I) bevorzugt SCN.
Ferner wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch ein Arzneimittel gelöst, das die erfindungsgemäße Verbindung enthält. Die erfindungsgemäße Verbindung kann zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt werden.
Im folgenden wird das Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung, genauer beschrieben.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird vor allem intravenös, aber auch intramuskulär, intraperitoneal, subkutan oder peroral verabreicht. Auch eine äußerliche Applikation ist möglich. Bevorzugt ist die Verabreichung durch intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion.
Das Arzneimittel wird nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die erfindungsgemäße Verbindung als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt wird. Enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel neben dem Wirkstoff pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischung 0,1 bis 99,5, vorzugsweise 0,5 bis 95 Gew.- % der Gesamtmischung.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann in jeder geeigneten Formulierung angewandt werden unter der Voraussetzung, dass die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Wirkstoffpegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch orale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffs in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.
Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit verstanden, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält und deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z. B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für Applikationen z. B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0,1 bis 500 mg, bevorzugt 10 bis 200 mg und insbesondere 50 bis 150 mg Wirkstoff enthalten.
Im allgemeinen werden in der Humanmedizin der oder die Wirkstoffe in einer Tagesdosis von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Bei einer oralen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen.
Die therapeutische Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneimittels kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z. B. jeweils vor den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter der zu behandelnden Individuen, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Es kann sich auch als zweckmäßig erweisen, die Arzneimittel nur einmalig oder im Abstand von mehreren Tagen zu verabreichen.
Die Festlegung der erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel bestehen in der Regel aus den erfindungsgemäßen Verbindungen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel, beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z. B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
Zur oralen Anwendung können z. B. Tabletten Dragees, harte und weiche Kapseln, z. B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.
Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Laktose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z. B. Maisstärke oder Alginate; Bindemitte, z. B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z. B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, dass er eine verzögerte Auflösung und Resorption der Arzneimittelzubereitung im Gastrointestinaltrakt bewirkt, so dass z. B. eine bessere Verträglichkeit, Protahierung oder Retardierung erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z. B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z. B. Oliven-, Erdnuss-, oder Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten.
Wässrige Suspensionen können Suspendiermittel, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z. B. Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycatanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z. B. Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten.
Ölige Suspensionen können z. B. Erdnuss-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z. B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.
In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die erfindungsgemäße Verbindung in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z. B. den oben genannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.
Emulsionen können z. B. Oliven-, Erdnuss-, oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z. B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, und Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten.
Wässrige Lösungen können Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Verdickungsmittel; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z. B. Saccharose, Laktose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, sowie Geschmacksmittel und Farbstoffe enthalten.
Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare, wässrige Lösungen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1 Synthese von [Tris(1,10-phenantrolin)lanthan(III)]trithiocyanat
Die Herstellung von [Tris(1,10-phenantrolin)lanthan(III)]trithiocyanat erfolgt durch Vereinigung von Lanthantrichloridhexahydrat (LaCl₃ 6H₂O) in 0,05 M ethanolischer Lösung mit Kaliumthiocyanat (KSCH) in 0,053 M ethanolischer Lösung in einem molaren Verhältnis von 1 : 4. Nach Abfiltrieren des entstehenden Kaliumchlorid- Niederschlags wird das Filtrat langsam unter Rühren zu einer 0,1 M ethanolischen 1,10- Phenatrolinmonohydrat-Lösung getropft. Das dabei entstehende feinkristalline Produkt wird filtriert, mehrmals mit Ethanol gewaschen und im Vakuum über Calciumsulfat getrocknet.

Beispiel 2

Tumorhemmende Aktivität von [Tris(1,10-phenantrolin)lanthan(III)]trithiocyanat

Im 48 h-Sulforhodamin B-Assay an über 50 humanen Tumorzellinien wurde eine gute Wirksamkeit mit folgenden Kennwerten festgestellt:
Überdurchschnittliche Aktivitäten wurden hierbei insbesondere an einigen Melanom- und Nierenzellkarzinom-Zellinien beobachtet.
Im Propidiumiodid-Assay an 13 humanen Tumorxenografts und 10 humanen Tumorzellinien ebenfalls eine gute tumorhemmende Aktivität mit folgenden Kenndaten:
Dabei wurde eine Selektivität für Prostata- und kolorektales Karzinom beobachtet. Überdurchschnittliche Aktivitäten wurden weiters an zwei Mammakarzinom-Zellinien (MCF7, MDA468A) und einer kleinzelligen Bronchialkarzinom-Zellinie (DMS 114) sowie an je einem Melanom-, Ovarial-, Nierenzell- und nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom- Xenograft festgestellt.

Claims

1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)

R⁺Y^- (I)

worin R eine Gruppe der allgemeinen Formel (A) ist

worin
R₁ und R₃ C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₆-C₁₄-Aryl, oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff ist;
R₂ C₁-C₆-Alkylen, C₃-C₆-Cycloalkylen, C₂-C₆-Alkenylen, C₆-C₁₄- Arylen oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist;
und R₁ und R₂, oder R₂ und R₃ einen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls weitere Stickstoffatome enthalten kann;
und
Y ein Metallhalogen, ein Halogen, ein Pseudohalogen, HCO₃ oder R'COO, worin R' C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl oder Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Gruppe R in der allgemeinen Formel (A)

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Gruppe R in der allgemeinen Formel (A)

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Y in der allgemeinen Formel (I) SCN ist.

5. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4.

6. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen.