CN100586428C - 用于预防和治疗炎性疾病,自体免疫性疾病,和移植排斥的组成物及其制药用途 - Google Patents

用于预防和治疗炎性疾病,自体免疫性疾病,和移植排斥的组成物及其制药用途 Download PDF

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Abstract

本发明是相关于药物组成物及相关方法，确切地说，是相关于通过对病体的不同需要按配方A-E中的一种对病体给药以一定量纯化的组成物，来减弱一种或多种炎性疾病，自体免疫性疾病，和移植排斥引发的一种或多种症状。本发明主要应用于预防，改善和治疗炎性疾病，自体免疫性疾病，和移植排斥的连带疾病。

Description

用于预防和治疗炎性疾病，自体免疫性疾病，和移植排斥的组成物及其制药用途
背景说明
本申请案要求优先权，其优先权是相关于美国临时申请案，案号60/336,759，麦克尔大卫于2001年十一月二日发稿，该临时申请案全部内容和本案相关。
同时，本发明的完成也离不开美国政府的支持，特别是美国国家卫生学院给予的授权号AI 47182的保障。美国政府拥有本发明的一定权利。
技术领域
本发明是相关于药物组成物及相关方法，确切地说，是相关于通过对病体的不同需要按配方A-E中的一种对病体给药以一定量纯化的组成物，来减弱一种或多种炎性疾病，自体免疫性疾病，和移植排斥引发的一种或多种症状。本发明主要应用于预防，改善和治疗炎性疾病，自体免疫性疾病，和移植排斥的连带疾病。
背景技术
炎性疾病，自体免疫性疾病，和移植排斥的连带疾病给病人和社会不论在精神上和经济上都造成难以承受的负担和痛苦。炎性疾病发生于当发炎反应不合时宜地被引发并且没有被正当处理，从而导致慢性的炎症。常见的炎症疾病如脓血症，脓毒性休克，风湿性关节炎，肠炎症，牛皮癣，哮喘，肺气肿，大肠炎，和再灌流性缺血性损伤。特别是脓血症，其为一种由感染引起的全身***的发炎反应，经常导致播散性血管内凝血(DIC)从而引发多种器官衰竭。而且在此种疾病中，自动放大***更会加剧凝血异常，炎症，和内皮细胞损伤。在美国，脓血症每年导致约700,000人住院，其中百分之四十五的脓毒性休克致使100,000死亡，使脓毒性休克成为美国主要的导致死亡的疾病。
医药界也已尝试了各种努力来控制脓血症，如抗脂多糖抗血清(anti-LPSantiserum)，抗CD-14糖蛋白抗血清，防促炎性细胞因子抗血清(anti-TNF-a antiserum)或可溶性促炎性细胞因子受体(TNF-a receptor)，抗白血球间素抗血清(anti-IL1 antiserum)或白血球间素对抗剂(IL1-R antagonist)，血小板活化因子对抗剂(PAF antagonist)，第十淋巴激素(IL10)，组织因子途径抑制剂(tissue factor pathway inhibitors)，糖皮质激素(glucocorticoids)，非类固醇消炎止痛药(nonsteroidal anti-inflammatorydrugs(NSAIDs))，和氮氧化物抑制剂等等。但是，所有以上治疗方案在临床上的效果都不是太好。
自体免疫性疾病的典型病例是炎性肠道疾病，该病是一种很普及并很具伤害性的自体免疫综合症，其还包含了肠道炎症综合症(IBS)，克隆氏症(Crohn’disease)，和慢性潰疡性大肠炎。肠道炎症综合症(IBS)，和克隆氏症(Crohn’disease)代表了自体免疫***失调(Groux，et al.(1997)Nature 389，no.6652：737-42；Davidson，et al.(1996)J Exp Med 184，no.1：241-51)其特征还表现为血液中存在大量的内毒素，其能促进淋巴细胞和巨噬细胞的活性。(Aoki(1978)Acta Med 0kayama 32，no.2：147-58；Grimm，et al.(1995)Clin ExpImmunol 100，no.2：291-7).克隆氏症是一种严重的胃肠道的炎症，其特征表现和潰疡性大肠炎相似，并且很难鉴别。克隆氏症主要发病于小肠和大肠，也可发生于胃肠管道。但不像克隆氏症，在肠的每层都有感染，潰疡性大肠炎只是持续地感染最内层(粘膜)。
美国有400,000人患有克隆氏症，但有超过一百万人患有一般性发炎性肠道综合症。现在，对于发炎性肠道疾病的治疗局限于缓和炎症，和控制症状，并不能做到有效治疗。
另一个自体免疫性疾病的病例为风湿性关节炎(RA).风湿性关节炎为一种最常见的发炎性关节炎，为一种不知病因的病症，其能够影响大约百分之一的成年人，其特征为对称的，慢性的，侵蚀性的滑膜炎(关节膜层发炎)，并有多***牵连。很多患者都被此疾病长期地，周期性地折磨，一个共识是，如果不治疗，就会导致累积性关节坏损，关节变形，功能丧失，提前性关节坏死。风湿性关节炎的指示症状为关节肿痛(通常对称性发作)，早晨关节和肌肉僵硬，全身的虚弱和疲劳以及发烧并伴随体重降低。仅在美国，风湿性关节炎每年能造成九百万人看医生，超过二十五万人住院。还有，此种疾病大多影响能够创造生产力的人群，因此它对经济造成一定危害。
到目前为止，还没有对风湿性关节炎的治愈和预防措施，只能抑制它的症状如疼痛和僵直硬化。五种主要的治疗手段包括药物治疗(药理学)，物理治疗(锻炼)，关节保护，生活方式改变，以及外科手术。一般来说，对风湿性关节炎的治疗用药可分为三大类：即非类固醇消炎止痛药(NASIDs)，修饰性抗风湿性药物(DMARDs)也可称之为第二线性剂，和皮质类固醇(Corticosteroids)。但是，以上三种药物都有缺陷。
例如，非类固醇消炎止痛药只能作用于急性的病变体，来缓解风湿性关节炎的症状，但是不能改变潜在的病理进程。非类固醇消炎止痛药的毒性副作用会伴随给药过程的延长而恶化，该负作用主要发生在肠胃区(心痛，肠胃出血，溃疡等等)。
修饰性抗风湿性药物主要通过抑制发炎反应中的免疫细胞来减缓发病进程。然而，它不能改变永久性的关节损害。此类药物的常用药为金盐(Gold Salts)，甲氨蝶呤，咪唑硫嘌呤，硫酸酯酶，羟化氯喹，青霉胺和氯喹。而且通常要经过几个星期药效才能显示，在某些情况下，此类药物在治疗风湿性关节炎上的具体药效无法确定。它的很多副作用包括口疮疼痛，皮疹，腹泻，和头晕。更严重的副作用还会导致肝功能和肾功能损伤，因此用药时需要仔细的血检和尿检监控来检视白血球数量(免疫抑制)和血小板数量(血的凝固)。
还有，长期使用皮质类固醇也会导致严重的副作用，包括白内障，高血压，肌肉削度，青肿，皮肤和骨骼细化，体重增加，糖尿病，易感染等等。所以，以上种种努力对治疗风湿性关节炎均没有良好效果。
一个成功的器官移植需要对器官受体的免疫***进行有效的生理和药理的干扰。人类具有广泛的免疫机能。但是器官捐献者和器官受体之间组织适应性的差别会不可避免地会激发受体免疫***对捐赠体组织的排斥，除非有可能是捐赠体和受体为单卵体***类型。通常针对器官移植所带来的免疫***的抵抗，不管受体和捐赠体是同源或易源，医药界会应用免疫***抑制类药物。此类药物的应用会延长移植器官的寿命，这里的器官包括肾，肝，心脏，骨髓，和胰脏。
现在市场上有很多种免疫***抑制类药物用来抑制器官移植中的排斥现象。此类药物大体上可分为以下几类：抗增值剂，抗发炎组合物，及淋巴活动抑制剂。这些药物也存在很多缺陷。
例如，抗增值剂(如：咪唑硫嘌呤，环磷酰胺，和甲氨蝶呤)可以引发有丝***和细胞分割。然而，这些药剂对正常的有很高周转率的细胞有严重的副作用，如骨髓细胞，和胃肠道内衬细胞等等。因此，此类药通常有严重的毒副作用，如骨髓下降，肝功能损伤，脱发和胃肠道不适。
第二种用在器官移植中的免疫***抑制类药物是抗发炎类组合物，如肾上腺皮质类固醇药物(强的松(prednisone)和氢化波尼松(prednisolone))。但是，肾上腺皮质类固醇药物缺乏明确的药效特征，所以被用作新陈代谢，抗发炎，和自然免疫类的一般类药物。此类药物的副作用包括受体器官感染，伤口不易愈合，以及血液动力平衡紊乱，碳水化合物，骨和矿物质代谢紊乱。
第三种用在器官移植中的免疫***抑制类药物是提供一种预防和抑制淋巴活性的混合物，例如环孢霉素。但是环孢霉素有很多缺点。第一，环孢霉素不是专用的免疫***抑制类药物。第二，环孢霉素会给受体带来副作用。同时，环孢霉素还会对肝脏，中枢神经***，和胃肠道产生主体变异效果。一个主要的毒副作用是会对肾脏造成伤害，并且带来胶质组织增生。
总之，业界需要一种组合物及其制备方法来预防和治疗炎性疾病，自体免疫性疾病，和移植排斥。
发明内容
本发明通过提供一种组合物和一种方法用来预防和治疗炎性疾病，自体免疫性疾病，和移植排斥。在一个实施例中，本发明提供了一种方法用来减缓一个或多个由炎性疾病，自体免疫性疾病，和移植排斥所引发的症状，该方法包含对病体施药以一定有效剂量的纯化的化合物，该化合物具有如下化学结构A，
Figure C0282670700071
其中(a)R1，R2，R3，和R4可独立从氢基，氢氧基，具有1-4个碳原子的烷氧基，吡喃糖，和呋喃糖中选择；(b)每个α和β是1-5个原子，该原子是从一个或多个氧，碳，硫，氮和磷中选择，其中该一个或多个氧，碳，硫，氮和磷原子被一个或多个单键或被一个或多个双键相互连接，而且，其中该每个氧，碳，硫，氮和磷原子均可随意地和氢基，氢氧基相联接；(c)在位置4和位置5’的碳原子，或位置4和位置5’和氢基，氢氧基，具有1-4个碳原子的烷氧基，吡喃糖，和呋喃糖通过共价键相连，从而减缓以上所述症状。在本发明较佳实施例中，每个α和β为碳氢键-CH-，最理想地，每个R1，R2为氢氧键-OH-，或者作为选择，每个R1，R2是独立从-OCH3，和-OCH2-CH3中选择，当然R1，R2为-OCH3最好。或者，R1，R2，R3，和R4为-OH-，该组合物为四羟反式芪(Piceatannol)。或者，一个或多个R1，R2，R3，和R4为-OCH3，最佳情况下，每个R1，R2，R3，和R4均为-OCH3，该组合物为四甲氧基芪(Tetrarnethoxy-stilbene)。或者，一个或多个R1，R2，R3，和R4为-OCH2-CH3，最佳情况下，每个R1，R2，R3，和R4均为-OCH2-CH3，使得该组合物成为四乙氧基芪(Tetraethoxy-stilbene)。或者，每个R1，R2，和R4均为-OH-，并且R3为-H，该化合物为芪三酚(Resveratrol)。或者，一个或多个R1，R2，和R4为-OCH3，并且R3为-H，最理想地，每个R1，R2，和R4均为-OCH3，并且R3为-H，该组合物为三甲氧基芪(Trimethoxy-stilbene)。或者，一个或多个R1，R2，和R4为-OCH2-CH3，并且R3为-H，最理想地，每个R1，R2，和R4均为-OCH2-CH3，并且R3为-H，该组合物为祁卢配基芪(丹叶大黄素，Rhapontigenin)。在另一实施例中，该组合物为四羟反式芪，四甲氧基芪，芪三酚，或祁卢配基芪。
本发明还提供了一种方法来减缓一个或多个由脓血症，炎性肠道疾病，多发性硬化，和哮喘所引发的症状，该方法包含该方法包含对病体施药以一定有效剂量的纯化的化合物，该化合物具有如下化学结构A，
Figure C0282670700081
其中(a)每个R1，R2，R3，和R4可独立从氢基，氢氧基，具有1-4个碳原子的烷氧基，吡喃糖，和呋喃糖中选择；(b)每个α和β是1-5个原子，该原子是从一个或多个氧，碳，硫，氮和磷中选择，其中该一个或多个氧，碳，硫，氮和磷原子被一个或多个单键或被一个或多个双键相互连接，而且，其中该每个氧，碳，硫，氮和磷原子均可随意地和氢基，氢氧基相联接；(c)在位置4和位置5’的碳原子，或位置4和位置5’和氢基，氢氧基，具有1-4个碳原子的烷氧基，吡喃糖，和呋喃糖通过共价键相连，从而减缓以上所述脓血症症状。在一个实施例中，该病体为人类。在另一实施例中，该病体为鼠科动物。在另一实施例中，该病体为犬科动物。在本发明中最佳实施例中，该化合物为四羟反式芪，四甲氧基芪，或芪三酚。在一实施例中，给药方式为注射给药，口服给药，腹膜腔给药，或鼻腔给药。在另一实施例中，本发明进行了在一个或多个脓血症症状显现前给药，伴随一个或多个脓血症症状给药，和/或，在一个或多个脓血症症状显现后给药。
本发明还提供了一种方法来用来减缓一个或多个由炎性疾病，自体免疫性疾病，和移植排斥所引发的症状，该方法包含对病体施药以一定有效剂量的纯化的化合物，该化合物具有如下化学结构B
其中(a)X3，为可以独立地从氧，碳，硫，氮和磷原子选择的1-10个原子，其中该多个原子被一个或多个单键或被一个或多个双键相互连接，而且，其中该每个氧，碳，硫，氮和磷原子均可随意地和氢基，氢氧基相联接；(b)R3是从(-H)x(其中x从等于1-3之间的任何整数，直的或分支的具有1-20个碳原子的烃基中选择)，环戊基，环己基，苯基，吡喃，呋喃，吡啶，嘧啶中选择。而且，R3还可以从具有如下化学结构C的键合部分中选择.
Figure C0282670700092
(c)每个X1，X2，X3，和X4的可独立从氢，氢氧基，和具有1-10个碳原子的烷氧基中选择；(d)每个R1，R2，R3，和R4可独立从氢，具有1-20个碳原子的烷基，吡喃糖，和呋喃糖中选择；(e)在化学结构B中位置4的碳原子，在化学结构C中位置5’的碳原子，以及化学结构B中位置4和化学结构C中位置5’和氢基，氢氧基，具有1-4个碳原子的烷氧基，吡喃糖，和呋喃糖通过共价键相连，从而减缓以上所述症状。在一最佳实施体中，每个R1，R2，R3，和R4是从-H，-CH3和-C2H5中选择。或者，X3是从-C＝C-，-CH-CH-中选择。在另一实施体中，R1，R2，R4，和R5是具有具有1-4个碳原子的烷基。或在另一实施体中，R1，R2，R4，和R5是具有具有1个碳原子的烷基。或在另一实施例中，该纯化的组合物具有如下化学结构A，
Figure C0282670700101
其中，(a)每个R1，R2，R3，和R4可独立从氢基，氢氧基，具有1-4个碳原子的烷氧基，吡喃糖，和呋喃糖中选择；(b)每个α和β是1-5个原子，该原子是从一个或多个氧，碳，硫，氮和磷中选择，其中该一个或多个氧，碳，硫，氮和磷原子被一个或多个单键或被一个或多个双键相互连接，而且，其中该每个氧，碳，硫，氮和磷原子均可随意地和氢基，氢氧基相联接；(c)在位置4和位置5’的碳原子，或位置4和位置5’和氢基，氢氧基，具有1-4个碳原子的烷氧基，吡喃糖，和呋喃糖通过共价键相连。
同时，本发明还进一步提供了一种方法来用来减缓一个或多个由炎性疾病，自体免疫性疾病，和移植排斥所引发的症状，该方法包含对病体施药以一定有效剂量的纯化的化合物，该化合物具有如下化学结构D
其中，(a)X3，为可以独立地从氧，碳，硫，氮和磷原子选择的1-10个原子，其中该多个原子被一个或多个单键或被一个或多个双键相互连接，而且，其中该每个氧，碳，硫，氮和磷原子均可随意地和氢基，氢氧基相联接；(b)R3是从(-H)x(其中x从等于1-3之间的任何整数，直的或分支结构的的具有1-20个碳原子的烃基中选择)，环戊基，环己基，苯基，吡喃，呋喃，吡啶，嘧啶中选择。而且，R3还可以从具有如下化学结构E的键合部分中选择.
Figure C0282670700112
(d)每个X1，X2，X3，和X4的可独立从氢，氧，具有1-4个碳原子的烷基，具有1-4个碳原子的烷氧基，SY2，NY2，PY2，中选择，其中Y是独立地从是独立从-H，和-OH中选择。(h)每个R1，R2，R3，和R4可独立从氢是从(-H)x(其中x等于1-3之间的任何整数)，具有1-20个碳原子的烷基，吡喃糖，和呋喃糖中选择。(i)在化学结构D中位置5’的碳原子，在化学结构E中位置4的碳原子，以及化学结构D中位置5’和化学结构E中位置4和氢基，氢氧基，具有1-4个碳原子的烷氧基，吡喃糖，和呋喃糖通过共价键相连，从而减缓以上所述症状。在本发明一较佳实施例中，所示纯化的组合物具有化学结构A。
Figure C0282670700121
其中，(a)每个R1，R2，R3，和R4可独立从氢基，氢氧基，具有1-4个碳原子的烷氧基，吡喃糖，和呋喃糖中选择。(b)每个α和β是1-5个原子，该原子是从一个或多个氧，碳，硫，氮和磷中选择，其中该一个或多个氧，碳，硫，氮和磷原子被一个或多个单键或被一个或多个双键相互连接，而且，其中该每个氧，碳，硫，氮和磷原子均可随意地和氢基，氢氧基相联接。(c)在位置4和位置5’的碳原子，或位置4和位置5’和氢基，氢氧基，具有1-4个碳原子的烷氧基，吡喃糖，和呋喃糖通过共价键相连。
还有，本发明还进一步提供了一种方法来用来减缓一个或多个由炎性疾病，自体免疫性疾病，和移植排斥所引发的症状，该方法包含对病体施药以一定有效剂量的纯化的化合物，该化合物具有如下化学结构B
其中，(a)X3可独立从On，(CY)w，(CY2)w，(SY)w，(SY2)w，(NY)w，(NY2)w，(PY)w，和(PY2)w中选择。(b)R3是从(-H)x，直的或分支结构的的具有1-20个碳原子的烃基，环戊基，环己基，苯基，吡喃，呋喃，吡啶，嘧啶，或化学结构C中选择，化学结构C如下：
(c)x是从1，2，3中选择；(d)每个X1，X2，X4，和X5可独立从氢，氧，CY2SY2，NY2，PY2，中选择；(e)其中Y是独立地从是独立从-H，和-OH中选择；(f)w是从1到10之间的整数；(g)n是从0，1，2，3，4，5之中选择；(h)每个R1，R2，R3，和R4可独立从氢是从(-H)x，和具有1-20个碳原子的烷基中选择；(i)在位置4和位置5’的碳原子，或位置4和位置5’和氢基，氢氧基，具有1-4个碳原子的烷氧基，吡喃糖，呋喃糖，糖基衍生物，盐，溶化剂物，外消旋混合物，外消旋非对映形混合物，互变体，异构体等通过共价键相连从而减缓一种或多种以上所述症状。这里，为了不限制本发明中共价键部分的数量，在一个实施体中，w是从1到4之间的整数，w最理想为2。在另一实施体中，每个X1，X2，均为氧。在另一实施体中，每个R1，R2，R3，和R4是从-H，-CH3和-C2H5中选择。或者，在另一实施体中，X3是从-C＝C-，-CH-CH-中选择。或者，在另一实施体中，Y是-H。或者，在另一实施体中，R1，R2，R4，和R5是具有具有1-4个碳原子的烷基。或在另一实施体中，R1，R2，R4，和R5是具有具有1个碳原子的烷基。或者，该烷基是从烃基，卤烃基，氢卤烃基中选择。较佳地，卤烃基，氢卤烃基中的卤素为氯，溴，或氟。在另一实施例中，该吡喃为从葡萄糖吡喃，甘露吡喃，半乳糖吡喃，果聚糖吡喃中选择。特别是在最佳实施例中，该纯化的组合物具有如下化学结构A，
Figure C0282670700141
其中，(a)每个R1，R2-均是独立地从-OH和-O(CH2)n-CH3选择。(b)每个R3，和R4均是独立地从-H，-OH和-O(CH2)n-CH3选择；(c)每个α和β是独立地从On，(CY)w，(CY2)w，(SY)w，(SY2)w，(NY)w，(NY2)w，(PY)w，和(PY2)w中选择。(d)n是从0，1，2，3，4中选择；(e)w是从1，2，3，4中选择。(f)在位置4和位置5’的碳原子，或位置4和位置5’和氢基，氢氧基，具有1-4个碳原子的烷氧基，吡喃糖，和呋喃糖通过共价键相连。
还有，本发明还进一步提供了一种方法来用来减缓一个或多个由炎性疾病，自体免疫性疾病，和移植排斥所引发的症状，该方法包含对病体施药以一定有效剂量的纯化的化合物，该化合物具有如下化学结构D，
Figure C0282670700151
其中，每个X1是独立地从On，(CY)w，(CY2)w，(SY)w，(SY2)w，(NY)w，(NY2)w，(PY)w，和(PY2)w中选择；(b)R1是从(-H)x，直的或分支结构的的具有1-20个碳原子的烃基，环戊基，环己基，苯基，吡喃，呋喃，吡啶，嘧啶，或化学结构C中选择，化学结构C如下：
Figure C0282670700152
(c)x是从1，2，3，4中选择。(d)每个X2，X3，X4，和X5可独立从氢，氧，CY2SY2，NY2，PY2，中选择；(e)Y是独立地从-H，-OH中选择；(f)w为1-10之间的任何整数；(g)n是从0，1，2，3，4中选择；(h)每个R2，R3，R4，和R5可独立从氢是从(-H)x，和具有1-20个碳原子的烷基中选择；(i)在位置4和位置5’的碳原子，或位置4和位置5’和氢基，氢氧基，具有1-4个碳原子的烷氧基，吡喃糖，呋喃糖，糖基衍生物，盐，溶化剂物，外消旋混合物，外消旋非对映形混合物，互变体，异构体等通过共价键相连从而减缓一种或多种以上所述症状。这里，为了不限制本发明中共价键部分的数量，在一个实施体中，w是从1到4之间的整数，w最理想为2。在另一实施体中，每个X1，X2，均为氧。在另一实施体中，每个R1，R2，R3，和R4是从-H，-CH3和-C2H5中选择。或者，在另一实施体中，X3是从-C＝C-，-CH-CH-中选择。或者，在另一实施体中，Y是-H。或者，在另一实施例中，R1，R2，R4，和R5是具有具有1-4个碳原子的烷基。或在另一实施体中，R1，R2，R4，和R5是具有具有1个碳原子的烷基。或者，该烷基是从烃基，卤烃基，氢卤烃基中选择。较佳地，卤烃基，氢卤烃基中的卤素为氯，溴，或氟。在另一实施例中，该吡喃为从葡萄糖吡喃，甘露吡喃，半乳糖吡喃，果聚糖吡喃中选择。特别是在最佳实施例中，该纯化的组合物具有如下化学结构A，
Figure C0282670700161
其中，(a)每个R1，R2-均是独立地从-OH和-O(CH2)n-CH3选择；(b)每个R3，和R4均是独立地从-H，-OH和-O(CH2)n-CH3选择；(c)每个α和β是独立地从On，(CY)w，(CY2)w，(SY)w，(SY2)w，(NY)w，(NY2)w，(PY)w，和(PY2)w中选择；(d)n是从0，1，2，3，4中选择；(e)w是从1，2，3，4中选择；(f)在位置4和位置5’的碳原子，或位置4和位置5’和氢基，氢氧基，具有1-4个碳原子的烷氧基，吡喃糖，和呋喃糖通过共价键相连。
还有，本发明还进一步提供了一种方法来用来减缓一个或多个由炎性疾病，自体免疫性疾病，和移植排斥所引发的症状，该方法包含对病体施药以一定有效剂量的纯化的化合物，该化合物具有如下化学结构A，
Figure C0282670700171
其中，(a)每个R1，R2-均是独立地从-OH和-O(CH2)n-CH3选择。(b)每个R3，和R4均是独立地从-H，-OH和-O(CH2)n-CH3选择。(c)每个α和β是独立地从On，(CY)w，(CY2)w，(SY)w，(SY2)w，(NY)w，(NY2)w，(PY)w，和(PY2)w中选择。(d)n是从0，1，2，3，4中选择。(e)w是从1，2，3，4中选择。(f)在位置4和位置5’的碳原子，或位置4和位置5’和氢基，氢氧基，具有1-4个碳原子的烷氧基，吡喃糖，呋喃糖，糖基衍生物，盐，溶化剂物，外消旋混合物，外消旋非对映形混合物，互变体，异构体等通过共价键相连从而减缓一种或多种以上所述症状。在最佳实施例中，每个α和β均为-CH-。当然更理想地，每个R1，R2-均是-OH，每个R1，R2-均是独立地从-OH和-O(CH2)n-CH3选择。更理想地，每个R1，R2-均是-OCH3。在另一实施例中，R1，R2，R3，和R4为-OH-，该化合物为四羟反式芪(Piceatannol)。或者，一个或多个R1，R2，R3，和R4为-OCH3，最佳情况下，每个R1，R2，R3，和R4均为-OCH3，该化合物为四甲氧基芪。或者，一个或多个R1，R2，R3，和R4为-OCH2-CH3，最佳情况下，每个R1，R2，R3，和R4均为-OCH2-CH3，使得该化合物为四乙氧基芪。或者，每个R1，R2，和R4均为-OH-，并且R3为-H，该化合物为芪三酚。或者，一个或多个R1，R2，和R4为-OCH3，并且R3为-H，最理想地，每个R1，R2，和R4均为-OCH3，并且R3为-H，该组合物为三甲氧基芪。或者，一个或多个R1，R2，和R4为-OCH2-CH3，并且R3为-H，最理想地，每个R1，R2，和R4均为-OCH2-CH3，并且R3为-H，该组合物为祁卢配基芪。在另一实施例中，该组合物为四羟反式芪，四甲氧基芪，三甲氧基芪，或芪三酚。
当然，本发明组合物的一个优势为糖基化。在分子式A的实施例中，R1为吡喃糖，或呋喃糖。较佳地，吡喃糖为葡萄糖吡喃，甘露吡喃，半乳糖吡喃，或果聚糖吡喃。或者，呋喃糖为呋喃核糖，或树胶醛醣。或者，糖被酯化为酰成分。首选地，该酯为2”-O-五倍子酸盐或”-O-五倍子酸盐酯。
还有，本发明还进一步提供了一种方法来用来减缓一个或多个由炎性疾病，自体免疫性疾病，和移植排斥所引发的症状，该方法包含对病体施药以一定有效剂量的纯化的化合物，该化合物具有如下化学结构A，
其中，(a)每个R1，R2-均是独立地从-H，-OH和-O(CH2)n-CH3-OH和-O(CH2)n-CH3选择。(b)每个R3，和R4均是独立地从-OH和-O(CH2)n-CH3选择。(c)每个α和β是独立地从On，(CY)w，(CY2)w，(SY)w，(SY2)w，(NY)w，(NY2)w，(PY)w，和(PY2)w中选择。(d)n是从0，1，2，3，4中选择。(e)w是从1，2，3，4中选择。(f)在位置4和位置5’的碳原子，或位置4和位置5’和氢基，氢氧基，具有1-4个碳原子的烷氧基，吡喃糖，呋喃糖，糖基衍生物，盐，溶化剂物，外消旋混合物，外消旋非对映形混合物，互变体，异构体等通过共价键相连从而减缓一种或多种以上所述症状。在最佳实施例中，每个α和β均为-CH-。当然更理想地，每个R1，R2-均是-OH，每个R1，R2-均是独立地从-OH和-O(CH2)n-CH3选择。更理想地，每个R1，R2-均是-OCH3。在另一实施例中，R3，和R4为-OH-。或者，每个R3，和R4可以独立地从-OCH3或-OCH2-CH3中选取。最佳情况下，R3，和R4均为-CH3。在另一实施例中，R1，R2，R3，和R4为-OH-，该化合物为四羟反式芪(Piceatannol)。或者，一个或多个R1，R2，R3，和R4为-OCH3，最佳情况下，每个R1，R2，R3，和R4均为-OCH3，该化合物为四甲氧基芪。或者，一个或多个R1，R2，R3，和R4为-OCH2-CH3，最佳情况下，每个R1，R2，R3，和R4均为-OCH2-CH3，使得该化合物为四乙氧基芪。或者，每个R1，R2，和R4均为-OH-，并且R3为-H，该化合物为芪三酚。或者，一个或多个R1，R2，和R4为-OCH3，并且R3为-H，最理想地，每个R1，R2，和R4均为-OCH3，并且R3为-H，该组合物为三甲氧基芪。或者，一个或多个R1，R2，和R4为-OCH2-CH3，，并且R3为-H，最理想地，每个R1，R2，和R4均为-OCH2-CH3，并且R3为-H，该组合物为祁卢配基芪。在另一实施例中，该组合物为四羟反式芪，四甲氧基芪，三甲氧基芪，或芪三酚。
当然，在最佳状态下，在分子式A的实施例中，R1为吡喃糖，或呋喃糖。较佳地，吡喃糖为葡萄糖吡喃，甘露吡喃，半乳糖吡喃，或果聚糖吡喃。或者，呋喃糖为呋喃核糖，或树胶醛醣。或者，糖被酯化为酰成分。首选地，该酯为2”-O-五倍子酸盐或6”-O-五倍子酸盐酯。
附图说明
图1显示了抗表皮生长因子受体抑制剂四羟反式芪(Piceatannol)。
图2显示了四甲氧基芪(Tetramethoxy-stilbene)。
图3显示了四乙氧基芪(Tetraethoxy-stilbene)。
图4显示了芪三酚(Resveratrol)。
图5显示了三甲氧基芪(Trimethoxy-stilbene)。
图6显示了祁卢配基芪(丹叶大黄素)(Rhapontigenin)。
图7显示了土大黄甙”-O-五倍子酸盐(Rhaponticin 2”-O-gallate)。
图8显示了土大黄甙”-O-五倍子酸盐(Rhaponticin 2”-O-gallate)。
图9显示了土大黄甙(Rhaponticin)。
图10显示了实验鼠的统计数据。
图11显示了动物病体在试药以四羟反式芪前后的总淋巴数量和嗜伊紅球渗透入支气管肺泡灌洗液的情况。
定义介绍
为了更好地阐述本发明，本发明中的一些术语解释如下。
这里所用名称，“纯化”指从天然环境中获取，离析，和分离一化合物或组合物。当然，一离析的分子必然是纯化的分子。纯化的分子至少是20％游离于，更好是至少60％游离于，更加好为至少75％游离于，当然最好是至少90％与利于与其相关联的化合物或组合物。这里，纯化和正在纯化均表示一步或多步程序用来产生纯化的分子。
这里，术语“分解”和“分解过程“是相关于外消旋的混合物，特指将一外消旋物分离成某种对映形态，比如说，正和负。该名称也可指将一外消旋物异构体对映选择性地转化为产品。
这里，术语“对映体过量”和“ee”特指反应产品中一对映体过量生成，并被表示成一种混合物包含(+)-和(-)-对映体，其中的摩尔，或重量，或容积组成为F(+)和F(-)，其中F(+)和F(-)的和为1。对映体过量可被定义为F(+)-F(-)。对映体过量的百分数可被表示为100X(F(+)-F(-))。一种对映体的纯度可被描述为它的“ee”或者它的“ee”百分比。
不论表达为“纯化的对映体”(purified enantiomer)，“纯的对映结构”(pureenantiomeric)，或“分解的对映体”(resolved enantiomer)，或“一种混合物的对应过程”(a compound in enantiomeric excess)，这里均表示过量的对映体的量。所以，当引用对映体的准备，两种或者其中任何一种的主要对映体的百分比(比如，其中的摩尔，或重量，或容积组成)，或者主要对映体的对映体过量的百分比会被用来决定制备过程代表了纯化的对映体的制备过程。
这里，异构体的“对映体纯度”或“对映纯度”意指对该纯化的对映体数量上和质量上的度量。典型地说，该度量单位用“对映体过量”和“ee”来表示。
这里，名称“充分纯化的对映体”(substantially purified enantiomer)，“充分解析的对映体”(substantially resolved enantiomer)，“充分纯化的对映体制备”(substantially purified enantiomer preparation)均表示制备过程，(例如，来源于不能观察到的活性原材料，基质，和介质)其中一种对映体相对过剩，较佳地，其他对映体低于20％，更佳是低于10％，再好就是低于5％，最理想是在制备过程中低于2％。
还有，“纯化的对映体”(purified enantiomer)，“或“分解的对映体”(resolvedenantiomer)，纯的对映结构”(purified enantiomer prepration)，均表示制备过程，(例如，来源于不能观察到的活性原材料，基质，和介质)其中一种对映体相对过剩，较佳地，其他对映体低于20％，更佳是低于10％，再好就是低于5％，最理想是在制备过程中低于2％。一个纯化的对映体可以充分地合成来并取出其他物质，一个纯化的对映体可以通过立体优先法(stereopreferred)合成，然后再进行分离步骤，或者，个纯化的对映体可以从一个外消旋混合物衍生。
这里，名称“对映体选择性”(enantioslectivity)也被称作异构比率(enantiomeric ratio)并被用符号“E”表示，用来指示当酶从一种外消旋的基质产生出一种对映体时相对于外消旋混合物中其他物质的选择能力。换一种说法，它用来检测酶对不同的对映体的分辨能力。一个非选择性地反应通常E的值为1，而大多分辨率高于20的E的值用作合成反应。在不同的对映体之间对映体选择性是否影响转化率现在还不确定。总之，对映体多的结构在反应生成物有所体现。反之，剩余的基质会更多地体现其他对映体。在实践中，当然是能够大量获取一种对映体为好。所以，一般在一定转化率时停止转化来获取过量对映体。
这里，名称“hydrido”意指一个单独的氢原子。该氢原子基可以具有依附性，例如，与一个氧原子结合成为羟基，或者，两个该氢基与一个碳原子结合为-CH2-基。
这里所用之烃基(alkyl)，可以单独使用，也可与其他术语一起使用，如“hydroxyalkyl”表示羟烷基，具有线性的或分支的1-20不等的根(基)值，更理想地，1-10个碳原子，更佳地，是1-4个碳原子，当然最佳是只有一个碳原子。对很多取代物来说，较佳的烃基为低级烃基“lower alkyl”，特指具有1-10个碳原子的烃基，当然，具有1-4个碳原子的烃基更好，最理想是具有1个碳原子。这里的烃基包含烃基，卤烃基，和氢卤烃基等成分。
这里所用之环烃基(cycloalkyl)，具有环基团(cyclic radials)拥有大约3-10个环状碳原子，较理想为3-6个环状碳原子，例如环丙基，环丁基，环苯基，和环己基等等。这里，羟基(alkylol)和羟烷基(hydroxyalkyl)包含线性的或分支的烃基团，其具有约1-10个碳原子，每一个碳原子均可被一个或多个羟基(氢氧基)取代。同时，烯烃基(alkenyl)具有线性的或分支的2-20不等的根(基)值，更理想地，3-10个碳原子，并至少包含一个碳-碳双键，该碳-碳双键在烯烃基成分内或者具有顺式，或者横越式几何结构。同时，炔基(alkynyl)具有线性的或分支的2-20不等的碳原子根(基)值，更理想地，2-10个碳原子，并至少包含一个碳-碳三键。同时，环烯烃基(cycloalkenyl)具有线性的或分支的3-10个不等的环状碳原子，并且该碳原子包含一个或多个双键和比邻的环形碳相关联。这里所用之烷氧基(alkoxy)，和烷氧烃基(alkoxyalkyl)具有线性的或分支的含有氢氧基的根(基)团，该每个根(基)团都具有大约1-10个碳原子的烷基部分，这里，较理想的情况为1-4个碳原子，如甲氧基团和乙氧基团。这里所用之烷氧羰基(alkoxyalkyl)也具有烷基根(基)团包含有至少两个以上的]烷氧基依附于该烷基根(基)团上，这样一来，可以形成单烷氧烃基团和双烷氧烃基团。这里，硫烷基(alkylthio)包含线性的或分支的烃基团，其具有约1-10个碳原子附于于一个二价的硫原子，如甲基硫。这里，芳基(aryl)包含芳基团，如苯基，萘基，联苯基等。这里，芳烷基(arylkyl)包含可被芳基取代的烃基团，如苯甲基，二甲苯基，三甲苯基，苯乙基，苯丁基，二苯乙基等。这里，苯甲基(benzyl)和甲基苯基(alkoxyalkyl)两名称是相通的。这里，芳氧基(aryloxy)和芳硫基(arylthio)分别表示芳基基团具有氧和硫原子，使得该基团被附于核子上，例如，苯氧基和硫苯基。这里，亚硫酰基(sulfinyl)和磺酰(基)(sulfonyl)，无论单独使用，或是与其他术语连用，分别表示二价基氧化硫(SO)和二氧化硫(SO2)。这里，芳烷氧基(aralkoxy)无论单独使用，或是与其他术语连用，均表示芳基被附于烷氧基上用来形成，例如，苄氧基。这里，]酰基(acyl)无论单独使用，或是与其他术语连用如酰氧基(acyloxy)，表示通过将有机酸的羟基取出后得到的残留物的基团，例如，乙酰基，和苯酰基。这里，烷基(alkanoyl)为一较佳的低级的酰基。这里，氨基(amido)表示一基团包含有附于羰基上的氮原子，该基团可被进一步取代，本发明有进一步描述，氨基基团可通过羰基部分的结合，或通过氨基基团上的氮原子依附于本发明组合物的核子上。这里，烯烃烷基(alkenylalkyl)表示一基团具有一在双碳之间包含有不饱和的双键，其中该基团可以只包含一个碳原子，或可进一步被偶尔包含有不饱和的双键另外的烃基所取代。这里，杂芳基(heteroaryl)包含有芳环***，其中包含一到两个氧原子，氮原子，或硫原子，5到6个环结构成员，例如，噻吩基，呋喃基，吡啶基，噻唑基，嘧啶基，异唑基。同时，这样的杂芳基可以通过杂芳基环***的碳原子作为取代物依附，或者通过一个用来取代杂芳基环***的碳原子的碳原子取代部分依附，例如，通过咪唑甲基部分的亚甲基取代物。同时，该杂芳基也可通过环状氮原子来依附，但前提是，该杂芳基部分的芳香族化合物的结构(特性)被保留。一些特殊的烃基团为甲基，乙基，丙基，异丙基，甲基丁基，二甲基丁基，新戊(烷)基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二(烷)基，十三(烷)基，十四(烷)基，十五(烷)基。典型的烯烃基或炔基基团可以包含一不饱和键，多键之间可以相邻，象丙二烯结构，或者施共轭结构，或者由很多饱和碳原子隔开。
这里，术语药物可接受性，生理可容忍性，和其他同义表示方式，相关于本发明所含的组合物，载体，稀释液，试剂，这里可交互使用，并且表示该物质能被试药于病体，且不会带来严重的毒副作用，例如，不良的或过敏反应，头昏眼花，肠胃不适，中毒等等。更佳地，病理可接受性药物不会充分影响本发明结构A-E所能减缓一个或多个症状的治疗效果。
这里，药效剂量，治疗剂量，生物药量，临床剂量，等术语在本发明中，可交互使用，均指一定的剂量可以到较理想的质量上或数量上的治疗效果。尤其是，药效剂量是指一定剂量可以减缓，推迟，或去除病体上的令人不快的效果，(包括病理上的，临床的，和生理上的)。
这里，伴随性(concomitant)指示试药和疾病症状之间的关系，两者基本上是同时发生。
具体实施方式
本发明通过提供一种组成物及其方法用来预防和治疗炎性疾病，自体免疫性疾病，和移植排斥。更确切地说，本发明提供了一种组成物用来减缓一个或多个由炎性疾病，自体免疫性疾病，和移植排斥所引发的症状，本发明还包含对病体施药以一定有效剂量的纯化的化合物，该化合物具有如下化学结构A-E.
本发明是部分建立在一个前提下，该前提是指本案发明人发现当对健康的动物施药以四羟反式芪(piceatannol)时，试药动物表现出良好的容忍性，意即本案发明人发现即使反复地进行腹膜注射以大量的四羟反式芪(piceatannol)，试药动物也没有被发现急性或慢性的毒性。同时，当本案发明人检查干扰素调节的基因的脂多糖(内毒素)LPS活性时，也发现了天然的均二苯代乙烯混合物四羟反式芪和芪三酚(resveratrol)能够阻止脂多糖微摩尔级(的)浓度下的基因表达(RANTES，MCP-1，TNF)。鉴于这些结果，本案发明人进一步通过了动物试验检测了模拟的四羟反式芪组合物在治疗脓毒性体克上的效果。
本案发明人欣喜地发现即使对病体动物一次给药以四羟反式芪就能起对内毒性休克起到100％的保护作用(见第一例)。另外，在对有脓毒病的病体动物进行完脂多糖激惹试验若干小时后，四羟反式芪仍然能够挽救50％的病体。不去谈限定本发明的特殊机理，本案发明人联想到四羟反式芪的效能能够通过影响体内脂多糖转化的信号从而有效地减弱由炎性疾病和移植排斥所引发的一个或多个症状。跟重要的是，本案发明人论证了四羟反式芪阻止能够在体外阻止微摩尔级(的)浓度下的脂多糖引发基因表达(RANTES，MCP-1，TNF，ISG54)，同时，因脂多糖引发的促炎性细胞因子，白细胞介素6也会被抑制。
同样惊喜的是，本案发明人还发现在患有多部位硬化症的动物病体中，类似的四羟反式芪也可完全地抑制该疾病。
本发明在下面将介绍(A)本发明组合物，和(B)可减弱的疾病症状。
A.本发明组成物
本发明预期了组成物，其具有化学结构式A，B，C，D和E，将会在下文讨论。本发明组合物的一个优点为低毒性。例如，在第一例和第三例中的数据论证了四羟反式芪在体内的低毒性。例如，在第一例和第三例中的数据论证了四羟反式芪在体内的低毒性。本发明组合物的另一个优点为它的原料普遍性。实际上，很多植物都含有本发明组成物，例如，中药大黄，大戟属植物，葡萄，花生，意即甘蔗等等。本发明组成物的另一特点是它易于被人体吸收。例如，超过20％的被肠吸收的芪三酚进入血液循环***。
在一实施例中，本发明实施方式用于化学结构B：
Figure C0282670700251
在化学结构B的一个实施体中，其中(a)X3，为可以独立地从氧，碳，硫，氮和磷原子选择的1-10个原子，其中该多个原子被一个或多个单键或被一个或多个双键相互连接，而且，其中该每个氧，碳，硫，氮和磷原子均可随意地和氢键，氢氧基相联接。(b)R3是从(-H)x(其中x从等于1-3之间的任何整数，直的或分支结构的的具有1-20个碳原子的烃基中选择)，环戊基，环己基，苯基，吡喃，呋喃，吡啶，嘧啶中选择。而且，R3还可以从具有如下化学结构C的键合部分中选择，
Figure C0282670700261
(c)每个X1，X2，X3，和X4的可独立从氢，氢氧基，和具有1-10个碳原子的烷氧基中选择。(d)每个R1，R2，R3，和R4可独立从氢，具有1-20个碳原子的烷基，吡喃糖，和呋喃糖中选择。(e)在化学结构B中位置4的碳原子，在化学结构C中位置5’的碳原子，以及化学结构B中位置4和化学结构C中位置5’和氢基(hydrido)，氢氧基，具有1-4个碳原子的烷氧基，吡喃糖，和呋喃糖通过共价键相连，从而减缓以上所述症状。在一最佳实施例中，每个R1，R2，R4，和R5是从-H，-CH3和-C2H5中选择。或者，X3是从-C＝C-，-CH-CH-中选择。在另一实施例中，R1，R2，R4，和R5是具有具有1-4个碳原子的烷基。或在另一实施例中，R1，R2，R4，和R5是具有具有1个碳原子的烷基。
在另一实施体中，化学结构B中的R3具有化学结构B的结构。这就是说，通过X3可以把两化学结构B相连接。
在化学结构B的另一实施例中，X3可独立从On，(CY)w，(CY2)w，(SY)w，(SY2)w，(NY)w，(NY2)w，(PY)w，和(PY2)w中选择。在另一实施例中，R3是从(-H)x，直的或分支结构的的具有1-20个碳原子的烃基，环戊基，环己基，苯基，吡喃，呋喃，吡啶，嘧啶中选择，或从化学结构C中选择，该化学结构C如下：
Figure C0282670700271
在一较佳实施体中，x是从1，2，3中选择。另一实施例中，每个X1，X2，X4，和X5可独立从氢，氧，CY2SY2，NY2，PY2，中选择。在另一实施例中，Y是独立地从是独立从-H，和-OH中选择。在另一实施例中，w是从1到20之间的整数，较理想地，w是从1到10之间的整数，更理想地，w是从1到4之间的整数，更好是，w是从1到2之间的整数，最理想地，w为2。在另一实施例中，n是从1到20之间的整数，较理想地，w是从1到10之间的整数，最理想地，n是从0，1，2，3，4之中选择。在另一实施例中，每个R1，R2，R4，和R5可独立从氢是从(-H)x，和具有1-20个碳原子的烷基中选择。
在另一实施例中，每个X1，X2，均为氧。在另一实施例中，每个R1，R2，R4，和R5是从-H，-CH3和-C2H5中选择。在另一实施例中，X3是从-C＝C-，-CH-CH-中选择，较佳为-C＝C-。这里要强调在最优实施例中，Y是-H。或者，在一较佳实施例中，该烷基是具有1到20个碳原子的烷基，较理想地，是具有1到10个碳原子的烷基，更理想地，是只具有1个碳原子。
在另一实施例中，该烷基是从烃基，卤烃基，氢卤烃基中选择。较佳地，卤烃基，氢卤烃基中的卤素为氯，溴，或氟。在另一实施例中，该吡喃为从葡萄糖吡喃，甘露吡喃，半乳糖吡喃，果聚糖吡喃中选择。在另一实施例中，该呋喃糖为从呋喃核糖，和树胶醛醣中选择。
在化学结构B的另一实施例中，在化学结构C中位置5’的碳原子，在化学结构B中位置4的碳原子，以及化学结构C中位置5’和化学结构B中位置4和氢基，氢氧基，具有1-4个碳原子的烷氧基，吡喃糖，和呋喃糖通过共价键相连。
同时，在另一种实施例中，本发明组成物具有化学结构D：
Figure C0282670700281
在该化学结构D的一个实施体中，其中(a)X1，为可以独立地从氧，碳，硫，氮和磷原子选择的1-10个原子，其中该多个原子被一个或多个单键或被一个或多个双键相互连接，而且，其中该每个氧，碳，硫，氮和磷原子均可自由地和氢基，氢氧基相联接。(b)R1是从(-H)x(其中x从等于1-3之间的任何整数，直的或分支结构的的具有1-20个碳原子的烃基中选择)，环戊基，环己基，苯基，吡喃，呋喃，吡啶，嘧啶中选择。而且，R1还可以从具有如下化学结构E的键合部分中选择，
Figure C0282670700291
(d)每个X1，X2，X4，和X5的可独立从氢，氧，具有1-4个碳原子的烷基，具有1-4个碳原子的烷氧基，SY2，NY2，PY2，中选择，其中Y是独立地从是独立从-H，和-OH中选择。(h)每个R1，R2，R3，和R4可独立从(-H)x(其中x等于1-3之间的任何整数)，具有1-20个碳原子的烷基，吡喃糖，和呋喃糖中选择。(i)在化学结构D中位置5’的碳原子，在化学结构E中位置4的碳原子，以及化学结构D中位置5’和化学结构E中位置4和氢基(hydrido)，氢氧基，具有1-4个碳原子的烷氧基，吡喃糖，和呋喃糖通过共价键相连，从而减缓以上所述症状。
在另一实施体中，化学结构D中的R1具有化学结构D的结构。这就是说，通过X1可以把两化学结构D相连接。
在化学结构D的另一实施体中，在化学结构D的另一实施例中，X1可从On，(CY)w，(CY2)w，(SY)w，(SY2)w，(NY)w，(NY2)w，(PY)w，和(PY2)w中选择。在另一实施体中，R1是从(-H)x，直的或分支结构的的具有1-20个碳原子的烃基，环戊基，环己基，苯基，吡喃，呋喃，吡啶，嘧啶中选择，或从化学结构E中选择，该化学结构E如下：
Figure C0282670700301
在一较佳实施体中，x是从1，2，3中选择；每个X2，X3，X4，和X5可独立从氢，氧，CY2SY2，NY2，PY2，中选择；Y是独立地从是独立从-H，和-OH中选择；w是从1到20之间的整数，较理想地，w是从1到10之间的整数，更理想地，w是从1到4之间的整数，更好是，w是从1到2之间的整数，最理想地，w为2；n是从1到20之间的整数，较理想地，w是从1到10之间的整数，最理想地，n是从0，1，2，3，4之中选择。在另一实施例中，每个R2，R3，R4，和R5可独立从氢是从(-H)x，和具有1-20个碳原子的烷基中选择。
在另一较佳实施体中，每个X4，X5，均为氧。在另一实施体中，每个R2，R3，R4，和R5是从-H，-CH3和-C2H5中选择。在另一实施体中，X3是从-C＝C-，-CH-CH-中选择。在另一实施体中，Y是-H。或者，在一较佳实施体中，该烷基是具有1到4个碳原子的烷基，较理想地，是具有1个碳原子的烷基。在另一实施体中，该烷基是从烃基，卤烃基，氢卤烃基中选择，较佳地，卤烃基，氢卤烃基中的卤素为氯，溴，或氟；在另一实施例体中，该吡喃为从葡萄糖吡喃，甘露吡喃，半乳糖吡喃，果聚糖吡喃中选择，该呋喃糖为从呋喃核糖，和树胶醛醣中选择。
在本发明最佳实施例中，该纯化的组成物具有化学结构A：
Figure C0282670700311
在化学结构A的一个实施体中，(a)R1，R2，R3，和R4可独立从氢基(hydrido)，氢氧基，具有1-4个碳原子的烷氧基，吡喃糖，和呋喃糖中选择。(b)每个α和β是1-5个原子，该原子是从一个或多个氧，碳，硫，氮和磷中选择，其中该一个或多个氧，碳，硫，氮和磷原子被一个或多个单键或被一个或多个双键相互连接，而且，其中该每个氧，碳，硫，氮和磷原子均可自由地和氢基，氢氧基相联接。(c)在位置4和位置5’的碳原子，或位置4和位置5’和氢基，氢氧基，具有1-4个碳原子的烷氧基，吡喃糖，和呋喃糖通过共价键相连，从而减缓以上所述症状。在一较优实施体中，每个α和β为碳氢键-CH-，最理想地，每个R1，R2为氢氧键-OH-，或者作为选择，每个R1，R2是独立从-OCH3，和-OCH2-CH3中选择，当然R1，R2为-OCH3最好。或者，R1，R2，R3，和R4为-OH-，该组合物为四羟反式芪(Piceatannol)。或者，一个或多个R1，R2，R3，和R4为-OCH3，最佳情况下，每个R1，R2，R3，和R4均为-OCH3，该组合物为四甲氧基均二苯代乙烯(四甲氧基芪)。或者，一个或多个R1，R2，R3，和R4为-OCH2-CH3，最佳情况下，每个R1，R2，R3，和R4均为-OCH2-CH3，该组合物为四乙氧基均二苯代乙烯(四乙氧基芪)。或者，每个R1，R2，和R4均为-OH-，并且R3为-H，该化合物为芪三酚(白藜芦醇，resveratrol)。或者，一个或多个R1，R2，和R4为-OCH3，并且R3为-H，最理想地，每个R1，R2，和R4均为-OCH3，并且R3为-H，该组合物为三甲氧基均二苯代乙烯(三甲氧基芪)。或者，一个或多个R1，R2，和R4为-OCH2-CH3，，并且R3为-H，最理想地，每个R1，R2，和R4均为-OCH2-CH3，并且R3为-H，该组合物为祁卢配基芪(rhapontigenin)。在另一实施体中，该组成物为四羟反式芪，三甲氧基芪，芪三酚或祁卢配基芪。
在化学结构A的另一个实施体中，(a)每个R1，R2-均是独立地从-OH和-O(CH2)n-CH3；(b)每个R3，和R4均是独立地从-H，-OH和-O(CH2)n-CH3选择(c)每个α和β是独立地从On，(CY)w，(CY2)w，(SY)w，(SY2)w，(NY)w，(NY2)w，(PY)w，和(PY2)w中选择；(d)n是从0，1，2，3，4中选择；(e)w是从1，2，3，4中选择。(f)在位置4和位置5’的碳原子，或位置4和位置5’和氢基，氢氧基，具有1-4个碳原子的烷氧基，吡喃糖，呋喃糖等通过共价键相连从而减缓一种或多种以上所述症状。
在化学结构A的另一种形式是，(a)每个R1，R2-均是独立地从-H，-OH和-O(CH2)n-CH3选择。(b)每个R3，和R4均是独立地从-OH和-O(CH2)n-CH3选择。(c)每个α和β是独立地从On，(CY)w，(CY2)w，(SY)w，(SY2)w，(NY)w，(NY2)w，(PY)w，和(PY2)w中选择。(d)n是从0，1，2，3，4中选择。(e)w是从1，2，3，4中选择。(f)在位置4和位置5’的碳原子，或位置4和位置5’和氢基，氢氧基，具有1-4个碳原子的烷氧基，吡喃糖，呋喃糖等通过共价键相连从而减缓一种或多种以上所述症状。
对化学结构A，最佳情况是每个α和β均为-CH-，当然更理想地，每个R1，R2-均是-OH。或者，每个R1，R2-均是独立地从-OCH3和-O(CH2)n-CH3选择，更理想地，每个R1，R2-均是-OCH3。在另一实施体中，R1，R2，R3，和R4为-OH-，该组合物为四羟反式芪(Piceatannol)如图1。四羟反式芪为一种原子天然的，部分水溶性的芪(均二苯代乙烯)衍生物(四羟基芪的分子量为244.2)，但只是被局部应用于实验室中，被作为一种酪氨酸激酶Syk和ZAP70的抑制剂(Geahlen，et al.(1989)BBRC 165，no.1：241-5)。四羟反式芪对酪氨酸激酶Tyk2能够有效抑制(Su，et al.(2000)J Biol Chem 275，no.17：12661-6)。
或者，一个或多个R1，R2，R3，和R4为-OCH3，最佳情况下，每个R1，R2，R3，和R4均为-OCH3，该组合物为四甲氧基芪，如图2。或者，一个或多个R1，R2，R3，和R4为-OCH2-CH3，最佳情况下，每个R1，R2，R3，和R4均为-OCH2-CH3，该组合物为四乙氧基芪，如图3。或者，每个R1，R2，和R4均为-OH-，并且R3为-H，该化合物为芪三酚，如图4。或者，一个或多个R1，R2，和R4为-OCH3.并且R3为-H，最理想地，每个R1，R2，和R4均为-OCH3，并且R3为-H，该组合物为三甲氧基芪，如图5。或者，一个或多个R1，R2，和R4为-OCH2-CH3，，并且R3为-H，最理想地，每个R1，R2，和R4均为-OCH2-CH3，并且R3为-H，该组合物为祁卢配基芪(丹叶大黄素)，如图6。
在本发明最优实施例中，本发明组合物为糖基化物。这里，化学结构A-E最理想为糖基化物，本案发明人认为糖基化使本发明组合物的药效和溶解度升高。这里，糖基化组合物类似于土大黄甙，如图9。例如，在分子式A的实施例中，R1为糖基化的吡喃糖，或呋喃糖。较佳地，吡喃糖为葡萄糖吡喃，甘露吡喃，半乳糖吡喃，或果聚糖吡喃。或者，呋喃糖为呋喃核糖，或树胶醛醣。或者，本发明糖基可被酯化为酰成分。首选地，该酯为”-O-五倍子酸盐，如图7，或者，为”-O-五倍子酸盐酯，如图7。
同时，除了本发明的糖基化衍生物，本发明与有化学结构式A-E的高分子化合物还具有顺式或横越式结构。
本发明也对发明中具有化学结构式A-E每种组成物的药理可接受的盐作了解释。这里，药理可接受的盐包含用以形成碱金属盐，或用以形成自由酸和自由基附加酸的任何盐，其中包括季铵盐。只要药理上可以接受，这里盐的特性并不重要。本发明化合物的药理可接受的盐可以通过无机酸和有机酸来制备。类似的无机酸如，盐酸，氢溴酸，碘酸，硝酸，碳酸，硫酸，柠檬酸，和磷酸。适合的有机酸可以从脂肪酸，脂环酸，芳香酸，芳香脂肪酸，杂环酸，羧酸，和有机酸中的磺酸类中选取，其中该磺酸可以至少包含，或以下列为例：蚁酸，乙酸，丙酸，丁二酸，羟基乙酸，葡萄糖酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，葡萄糖醛酸，马来酸，反丁烯二酸，丙酮酸，天门冬氨酸，谷氨酸，苯甲酸，(邻)氨基苯甲酸，羟基苯甲酸，水杨酸，苯乙酸，苯基乙醇酸，双羟萘酸，甲磺酸，乙磺酸，二羟基乙磺酸，泛酸，苯磺酸，甲苯亚磺酸，对氨基苯磺酸，甲磺酰酸，环己基胺磺酸，硬脂酸，褐藻酸，β-羟基丁酸，丙二酸，和半乳糖醛酸等。较理想地，药理可接受的盐主要包含，但是并不限制于，即盐酸盐，硫酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，和磷酸盐。本发明化学结构式A-E每种组成物的辅助的药理可接受的盐包含从铝，钙，锂，镁，磷，钠，及锌等金属得到的金属盐，或者是从N，N′-二苯甲基乙二胺(N，N′-DIBENZYLETHYLENEDIAMINE)，氯普鲁卡因(chloroprociane)，胆碱，乙二胺，乙醇胺，甲葡胺，普鲁卡因等获取的有机盐。值得一提的是，以上所有这些盐可根据本发明中组合物相应的化学结构式A-E通过相应的酸用传统方法制备。
这里，本发明还给出了化学结构式A-E的异构体。异构体是指化合物具有相同的分子式，但有不同的分子结构，例如非对映异构体，前异构体(regioisomer)，构象的异构体，几何异构体，对映(结构)体，和药理可接受的盐等等。只在构象上不同的异构体称为立体异构。所以，构象的异构体指化合物存在不同的构象形式。例如，化合物中不同的构象可能由于不对衬的单键的旋转的局限性会导致扭转的不对衬，例如，位阻(现象)和环形张力就会形成不对衬结构。
本发明化合物每个化学结构式A-E均可拥有一个或多个不对衬的碳原子，所以能够产生光学异构体，也可产生外消旋的或非外消旋混合结构。通过分别外消旋的混合物可以获得光学异构体，例如，通过处理具有光活性的酸，或活性基来形成双星结构的同质异构物。这里，比较适合的酸为酒石酸，二乙酰酒石酸，二甲苯酰酒石酸，和樟脑磺酸。然后通过结晶法将光学活性基从这些盐中解放出来，并分离混合物中的双星结构的同质异构物。有所不同的是，分离光学异构体时，有时须运用手性色谱柱来最大限度地分离对映体。另一种用来合成共价键双星结构的同质异构分子的方法是通过将本发明具有化学结构式A-E的化合物在激化形式下和光学纯酸反应，或和光学纯的异氰酸盐反应。合成的双星结构的同质异构体可以通过传统的方法分离，如色谱法，蒸馏法，结晶法，或升华法等等，然后通过水解释放出对映结构的纯化的化合物。本发明化合物每个化学结构式A-E光学活性化合物可以利用光学活性引发材料得到。这些异构体可以是自由酸，自由碱，酯或盐。
这里，对映体用来表示一对异构体中的一个异构体和另一个异构体对称结构(类似镜面反射)，并且不重叠。对映体的另外的表达方式为立体异构(这是因为不同的变化均发生在手征中心，有一点要说明，尽管所有对映体都是立体异构，但并不是所有立体异构均为对映体。)或光学异构体(因为纯的对映体具有光学活性，该光学活性可以使对映体发生光的平面偏振)。一般来说，一个对映体指一种化合物具有至少一个以上色谱中心，并表现出不同的光学活性。本发明中，具有每个化学结构式A-E的化合物都包含一个色谱中心，所以本发明化合物均存在两种对映体形式，并且本发明化合物包含对映体和对映体混合物。这里，对映体具有单一的物理特性，如熔点和沸点，而且具有相同的立体异构特性。同时，对映体的不同主要指它们对平面偏振的反应和不同的生物特性。
对于对映体，R和S表示分子相关于色谱中心的绝对构造。R和S可以是缀，也可以是后缀。同时，R和S可以和异构体用连字号连接或不连接，也可以用或不用括号注释。
异构体的前缀或指示“+”，“-”表示化合物的平面偏振光方向，“-”表示该化合物左旋的，“+”表示右旋。
同时，异构体也可以被业界熟知的方法溶解，例如，形成的双星结构的同质异构体的盐即可通过结晶法分离；双星结构的同质异构体的衍生物或混合物可通过结晶法分离，气态，液态色谱法分离；或者通过异构体专用的试剂与该异构体反应，该试剂如酯化作用的酶；或者在手征条件下的气态，液态色谱法，例如无水硅酸的手征配合基[体]。可以肯定，理想的异构体经以上分离方法可以被转化成另一种化学实体，而且进一步讲，该理想的异构体可以被解放。或者，利用光学活性试剂，基质，催化剂，溶剂，或利用不对衬转移转化一种异构体成为另一种异构体的方式，通过不对称合成来合成特殊的异构体。
这里，外消旋混合物，外消旋化合物，或外消旋物指一种化合物中的两种异构体的混合物。一种理想的外消旋混合物是两种异构体为50％/50％比例的化合物，这样异构体的左旋光性可以抵消右旋光性。
本发明还进一步论证了本发明化合物每个化学结构式A-E的双星异构体形式。这里双星结构的同质异构体指化合物化学结构式A-E中均具有一个以上的手征中心。一对双星结构的同质异构体可以被业界熟知的方法分离，例如，色谱法和结晶法，或者一对双星结构的同质异构体中每个单独的异构体均可被分离。本发明包含了化学结构式A-E的双星异构体形式的异构体。
而且，本发明还强调了本发明化合物每个化学结构式A-E的溶剂化物，例如氢氧化物，互变(异构)体，两性离子形式。
在本发明最优实施例中，本发明化合物包括四羟反式芪(图1)，和芪三酚(图4)。芪三酚和四羟反式芪都是源自天然，水溶性的芪衍生物，在很多人类消耗的植物中都存在(如葡萄，大戟属植物，大黄等等)(Kageura，et al.(2001)Bioorg Med Chem 9，no.7：1887-93；Ko，et al.(1999)Arch Pharm Res 22，no.4：401-3；Bavaresco，et al.(1999)Drugs ExpClin Res 25，no.2-3：57-63；Waffo Teguo，et al.(1998)J Nat Prod 61，no.5：655-7).芪三酚也是红酒的有效成分，对法国的心脏病发病率起了促进作用，尽管法国人的食物结构不利于心脏病。(French Paradox，palmieri，et al.(1999)Drugs Exp Clin Res 25，no.2-3：79-85)。
在另一实施例中，环戊基，环己基，苯基，吡喃，呋喃，吡啶，嘧啶上的羟基被烃基所取代。这样的化合物包括，但并不局限于四甲基芪(图2)，四乙基芪(图3)，和三甲基芪(图5)。本案发明人认为鉴于酚羟基化合物能够快速新陈代谢，并在体外将葡(萄)糖醛酸和羟基团共轭后不具活性，所以去除自由的-OH根来改善本发明化合物可以增进化合物的生物半衰期。实际上，本案发明人也认为四甲基四羟反式芪在体外可以像四羟反式芪一样有效抑制脂多糖的ISG感应。
制备本发明化合物的方法为业界所共知，如制备羟基芪(均二苯代乙烯)的方法(Moreana-Manas，M.et al，Anal Quim(1985)81：157-161；Jeandet，P.et al，Am J.Enol Vitic(1991)42：41-6；Goldberg D M et al.Anal Chem(1994)66：3959-63，Murakami，S et al，BiochemPharmacol.(1992)44：1947-51；and Thakkar，K et al，J.Med chem.(1993)36：2650-51)。同时，四羟反式芪在市场上也可以购买，如Sigma化学公司，圣路易斯，密苏里，和CalBiochem，A.G.Scientific；芪三酚在市场上也可以购买，产自Sigma化学公司。四甲基四羟反式芪由印度Biocon公司合成。
还有，本类别其他化合物可以从植物组织中获取，例如波形的根茎(Kaguera et al.(2001)supra)。特别是，植物也是芪三酚的天然原料，包括酿酒用葡萄(vinifera)和蓼属植物等。在蓼属植物中的芪三酚浓度高于酿酒用葡萄(vinifera)中的浓度。业界中有许多提取芪三酚方法。(Raventos et al.，J.Agric.Food Chem.，43，pp.281-283(1995)；Langcake etal.，Physiological Plant Pathology，vol.9，pp.77-86(1976))。此外，芪三酚及其衍生物还可以从转基因植物组织中分离，这表明了外生的葡萄树芪三酚合酶，鉴于美国专利号5,500,367。
B.减缓的疾病症状
本发明同时还进一步提供了具有化学结构式A-E的化合物来减缓一个或多个由炎性疾病，自体免疫性疾病，和移植排斥所引发的症状。
这里的疾病指身体机能，***，和器官的障碍，终止，和紊乱。同时，疾病也表示对伤害的反应，特别是此种反应过激，从而产生某种症状影响人体的正常机能，或者人体组织在此种反应下不能正常愈合。(该过激程度用干扰度来判断，或干扰的时间来衡量)。
这里，情形(condition)用来表示病情，或对伤害的反应(如对外伤，和治疗等)。
这里，“减缓一个或多个症状”，“减缓病情的严重性”，“降低病情的严重性”，和“减缓与病情相关的症状”均表示一个或多个与病情相关不利的临床症状在治疗状态下被减弱，或被控制，或被去除。这里的病情的缓和，或减弱是相对于没有进行治疗是病情相关的症状。减缓病情的严重性的效果可以被业界一些常规的方法来判断，包括，但是并不局限于：血管造影术，超声波检查，荧光检查，内窥镜检查，活组织切片检查，活组织检查，血检(血液检查可以判断相关的酶的活性或循环抗体或抗原)，成像检查(可以判断发炎的减缓程度)，或者眼科检查可以判断糖尿病病人的视网膜血管变形。这些临床的检测可以根据患者不同的病情来实施。病情的严重性的缓和也可以根据被治疗中病人的反馈意见来获取。例如，是否关节炎病人感到关节活动的疼痛感减轻，是否患有糖尿病视网膜病并发症的病人可以看得清楚，等等。
这里，自体免疫性疾病指一种疾病，其产生的抗体或反抗自身抗原的T细胞能够导致病理性疾病。自动抗体参与的疾病如大疱天疱疮，甲状腺机能亢进，某种形式的糖尿病-韦利斯氏病(diabetes mellitus)，肌肉无力下垂，红斑狼疮，恶性贫血，自体免疫性溶血性贫血，血管球性肾炎，血小板紫癜等等。自生性T细胞被认为会导致风湿性关节炎和胰岛素依赖型糖尿病。
值得注意的是，本发明化合物有利于治疗，但是并不限定于，下列自体免疫性疾病如：干燥综合征(Sjogren syndrome SS)，-型糖尿病，胰岛素依赖型糖尿病-韦利斯氏病，硬皮病，多肌炎，慢性肝炎，***疾病，胆硬化，恶性贫血，自体免疫性溶血性贫血，自体免疫性甲状腺炎，先天性埃蒂森疾病，白癫风，面筋敏感性肠病，甲状腺机能亢进，肌肉无力下垂，嗜中性白血球减少症，抗肾小球基膜性肾小球肾炎(Goodpasture’disease)，大疱天疱疮，盘状红斑狼疮，***红斑狼疮，沉积性疾病(dense depositdisease)，桥本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s disease)，纤维肉瘤，类风湿性关节炎，痛风性关节炎，风湿症关节炎，和自体免疫性血管类疾病包括坏死性脉管炎，肉芽肿性血管炎，和自体免疫性肾脏疾病包括肾炎，肾小球肾炎，***红斑狼疮。
在一实施例中，该自体免疫性疾病为炎性肠道疾病(IBD)。炎性肠道疾病包含自体免疫性成分，以及对慢性脂多糖接触的发炎反应。事实上，炎性肠道疾病可以在动物病体上通过移入CD4+CD45RBhi T细胞来引发从而导致自体免疫紊乱。(Kawachi，et al.(2000)BBRC 268，no.2：547-52)。进一步的关于CD4+T细胞的作用的证据可以从观察对IL-2的防碍效果中获取，用于维持TH1的细胞动力看起来可以防止鼠类大肠炎。(Atreya，etal.(2000)Nat Med 6，no.5：583-8；van Dullemen，et al.(1995)Gastroenterology 109，no.1：129-35)。
肠的发炎过程允许细菌产生并且细菌能够存在于***物中进入血液循环，并能够进一步促进免疫反应的活性。(Aoki(1978)Acta Med Okayama 32，no.2：147-58；Grimm，etal.(1995)Clin Exp Immunol 100，no.2：291-7)。细菌内毒素和脂多糖在炎性肠道疾病病人的血浆中被发现，同时，反应于发炎的细胞动力和化学运动性也在粘膜组织和***血管中被发现，这也进一步说明了肠的细菌及其组成物，如脂多糖，内毒素可以刺激单核细胞和巨噬细胞。反过来，这也恶化了肠道的炎症，并加剧了粘膜的损坏，从而导致了更多的内毒素及类似的成分穿越肠道的障碍。这种自我培育的进程最终导致病程的加剧。
这里，发炎指疾病时，表示由没有正当处理的，并且还在继续的炎症导致的，引进的病理过程。炎症是对由物理，化学，或生物等原因造成的损伤或不正常刺激而引起的反应。这些反映包括局部的反应，该反应能带来的形态上的变化，破坏，和损害部分的去处，以及对修复和治愈的反应。发炎性疾病和症状可能是***性的，如狼疮，或是局部的组织和器官。发炎性疾病中的一个潜在的主题是细胞的免疫反应混乱，并会导致蛋白质识别，如识别主体蛋白质抗原和外来物。所以，发炎反应在主体组织中被错误引导，从而对体内的组织和器官造成不可挽回的伤害。自我免疫***中的自我识别经常被T细胞子集的自我无性繁殖扩张所表现，其中T细胞子集的特点是具有特别的T细胞受体。经常情况下，发炎性疾病的特征为T细胞不同的协助体子集之间的的不平衡。
一些发炎性疾病的例子包括，但是不限定于：脓血症，脓毒性休克，内毒性休克，发炎性肠道疾病，如克隆氏病，溃疡性结肠炎，多部位硬化，骨和关节的软骨的急性和慢性炎性疾病，过敏性反应，肾炎，哮喘，结膜炎，牙龈发炎，***红斑狼疮，胰岛素依赖型糖尿病-韦利斯氏病，肺瘤(pulmonary sarcoidosis)，眼睛疾病，过敏，肺气肿，灌注型缺血性损伤(ischemia-reperfusion injury)，纤维素增生，皮肤发炎如牛皮癣和皮炎，或关节发炎如类风湿性关节炎，痛风关节炎，和青少年风湿症关节炎，骨关节炎等等。在较佳实施例中，发炎性疾病指类风湿性关节炎。巨噬细胞渗透和淋巴活性是导致类风湿性关节炎的罪魁祸首。
本发明也用于减缓组织如皮肤，和器官移植排斥的症状，所含器官包括，但并不限定于：肾脏，肝脏，心脏，骨髓，和胰脏。这里，移植排斥是指一种或多种不良反应，无论是临床上的，或病理上的不良反应，均指捐赠体和受体之间的不良反应。移植排斥的症状主要有组织相容性的不同引起，从而刺激受体免疫***的机能或引发针对捐赠体器官或组织的发炎性反应。所以，综上所述，本发明有利于减缓一个或多个由炎性疾病，自体免疫性疾病，和移植排斥所引发的症状。
为了更好地了解本发明化合物的作用机理，本案发明人认为本发明可以充分限制脂多糖(内毒素)所引发的通过IRF3干扰素调节基因的基因表达。IFNs激活的基因表达的机理已被科研人员研究了很多年。干扰素激发反应元素(IRSE)被认定为一种INFα/β诱导促进体被认为是最显著的研究成果，该INFα/β诱导促进体对促发基因表达起到很关键的作用。(Reich，et al.(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：6394-6398；Levy，et al.(1986)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 83：8929-8923；Larner，et al.(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81：6733-6737)。转录因子(STAT)1和2的蛋白质信号传感体和催化剂，和干扰素调节因子9(p48，ISGF3γ)可以形成ISGF3混合物，其能够将干扰素激发反应元素(IRSE)和INFα/β激素反应相结合。
很多种基因被认定包含干扰素激发反应元素。它们具备有抗病毒成分，例如2’-5’聚-A-合酶(Zhou，et al.(1993)Cell 72：753-755；Hassel，et al.(1993)EMBO 12，no.8：3927-3304)和dsRNA活性蛋白质激酶(Katze，et al.(1991)Molecular CellularBiology 11，no.11：5497-5505)，细胞表面蛋白质如ICAM(Dustin，et al.(1986)JImmunol.137，no.1：245-54；Marotta，et al.(1993)Blood.81，no.1：267-9)或者MHC级第一类和第二类分子(Loh，et al.(1992)EMBO 11，no.4：1351-1363)，基因编码化学动态如RANTES，MCP，ISG15，IP10(Reich，et al.(1987)proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：6394-6398；Luster，et al.(1987)Mol.Cell.Biol.7：3723-3731)，以及其他到目前为止功能不祥的基因，如ISG54，ISG56(Larner，et al.(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81：6733-6737)，GBP(Decker，et al.(1989)EMBO J 8：2009-2014)or 6-16(Porter，et al.(1988)EMBO J.7：85-92)。
本案发明人认为本发明化合物可以通过干扰素调节因子3的活性来抑制化学动态活性。脊椎动物和无脊椎动物对细菌和病毒感染的反应而产生的保护机理也是自身免疫***的一部分。病毒感染是一种主要的促使编码为不同的干扰素的基因的转录引发体。普遍存在的IRF3已被很多实验室发现，而且被认为是病毒感染中一种重要的细胞反应因子。主要的纤维原细胞的感染和人类细胞巨化病毒能够导致IRF3的和核子置换，并能导致合作的干扰素激发反应元素(IRSE)和转录共同激发剂(co-activator CBP/p300)相连。其功能可以用导入包含基因的干扰素激发反应元素的子集来实现。(Navarro，et al.(1998)Mol CellBiol.18，no.7：3796-3802)。其他课题组在细胞感染了纽卡斯尔病毒和仙台病毒后也发现了类似的情况(Lin，et al.(1998)Mol Cell.Biol.18，no.5：2986-96；Yoneyama，et al.(1998)EMBO J.17，no.4：1087-1095；Wathelet，et al.(1998)MolecularCell 1：507-518)。值得一提的是，IRF3的活化作用需要不同的丝氨酸剩余物的磷酸化作用来实现，该丝氨酸剩余物位于两串蛋白质羧基终点之间。
细菌感染的先天性的免疫识别是由幼体编码的受体(germline-encoded recptors，toll receptors)中介完成，该由幼体编码的受体可以识别保存的，并和微生物病原体相联系的分子模式，例如细胞壁脂多糖(Kopp，et al.(1999)Curr Opin Immunol.11，no.1：13-8)。这些受体，互相连接并自上而下显示信息，从而中介免疫反应基因的感应，其代表了最早期的，可以在哺乳动物，昆虫，和植物上发现的寄主防御***。在哺乳动物上，主要是单核细胞和巨噬细胞反应于脂多糖，释放细胞活体和化学活性，并能够激发炎性反应。过量的脂多糖内毒素可以造成致命的综合征，例如脓毒性休克(Kopp，et al.(1999)CurrOpin Immunol.11，no.1：13-8)。
该由幼体编码的受体的细胞质的尾部和细胞内部分的IL-1受体为同源的，所以，可以被称作Toll/IL-1R同源范围。(Kopp，et al.(1999)Curr Opin Immunol.11.1：13-8)。过去的一些年中，关于和Toll/IL-1R导致的基因表达相关的显示信息的分子已经能被确认，但是，大多数的研究工作仍局限于可以导致核子因子的NFB的信息显示路径。
本案发明人这里假定IRF3的活化作用代表了一般的面对病原体时的细胞反应，并对脂多糖内毒素是否引发此类反应进行了测试。和病毒的活化作用相似，脂多糖产生的ISG感应相关于IRF3的活化，但不相关于STAT蛋白质。(Navarro，et al.(1999)J BiolChem 274，no.50：35535-8)。在描绘脂多糖中介的能够导致IRF3的磷酸化作用信号排列的进程中，本案发明人发现一种与一型干扰素信息传递通道相关的的jak族的激酶，Tyk2酪氨酸，也可以对脂多糖快速活化反应。更有趣的是，不完善的Tyk2巨噬细胞不能进一步规范对脂多糖反应的氧化氮的合成。(Karaghiosoff，et al.(2000)Immunity 13，no.4：549-60)。
关于本发明化合物对病体的给药，原则上要给药以药物有效剂量。一般认为药物有效剂量，根据不同的治疗方案，病体的性别，年龄，状况，和患病程度会有所不同。总之，剂量不宜过大，否则会引起毒副作用，如超高粘度综合症，肺水肿，冲血性心脏衰竭，等等。药剂量的大小完全可以由医生和兽医来调节已达到最佳治疗效果。
这里，包括实际用量的药理有效剂量主要依据于治疗手法，病体的类型，和病体的物理特性而有所不同。这些因素和它们之间的关系，以及与用药量的多少为医生，兽医和业界从业人员所共知。为了达到最佳治疗效果，给药方法和给药量可以根据体重，饮食，当前的治疗情况等因素会有所变化。
药量和给药频率主要以达到理想的治疗效果，而不引起有害的副作用为目的。当用口服以及静脉注射给药时，具有化学结构A-E的本发明化合物的用药剂量为每天0.001-1000mg/Kg，更理想为每天0.01-100mg/Kg，当然最理想为每天0.1-10mg/Kg。为了在病体内获取足够的浓度，当进行口服给药时，每种具有化学结构A-E的本发明化合物的重量可以从0.01％到90％，更理想是从0.1％到50％，当然最理想是占总组成物的0.1％到70％。较佳的注射用药物的剂量为0.001％到10％，更理想是从0.01％到10％，当然最理想是占总组成物的0.01％到1％。当产期内给药时，或吸入式给药时，用药剂量为每天0.001-100mg/Kg，更理想为每天0.01-10mg/Kg，当然最理想为每天0.01-10mg/Kg。当然，典型的本发明组合物具有化学结构A-E的化合物的浓度是从0.1％-50％w/v(重量体积比)，更理想为0.01％-20％w/v，当然最理想为0.1％-10％w/v。
这里，药物的有效剂量也可以被业界已知的体内和体外的化验方法所决定。例如，为了减缓炎性肠道疾病的症状，具有化学结构A-E的本发明化合物可以采取转移CD4+CD45RBhi细胞和IL-10破坏的方式进行生理上的和组织病理上的分析来决定剂量，如第二例。对于脓血症，脓毒性休克，和内毒性休克，鼠科动物实验(第一例)和犬科动物实验可作为参考(Servransky et al.(1997)J.Clin.Invest.99：1966-1973)。对于多重硬化，MBP-TCR+/STAT鼠试验可作为依据(第三例)。对于哮喘的动物试验也被业界所共知，如第四例。
对病体施药以一定有效剂量的给药方法也为业界熟知，其中包含，但并不是局限于：注射给药，口腔给药，腹膜给药，鼻给药，局部给药，舌下给药，直肠给药，***给药等，这里，注射给药的途径包含：皮下注射，静脉注射，肌肉注射，***内注射，灌注等等。
本发明化合物可以在症状发生前，正在发生时，或发生以后给药。同时，本发明化合物也可以结合其他药物，或者临床治疗方式(例如手术)给药，而且不受时间限制。例如，在治疗脓血症的案子时，本发明化合物可以在抗生素用药前，正在用抗生素时，或抗生素使用后给药。
药物组成物最好包括一种或多种本发明组成物并包括一种或多种药物载体，稀释体，或赋形剂。为了准备这样的合成物，活性成分一般要与稀释体，或赋形剂相混合，因此能有利于药物以胶囊，或小袋形式出现，并在其外部包裹一层糖衣，凝胶，或虫漆，以及其他涂层剂。当赋形剂被用作稀释剂时，它可以是固态，半固态，或是液态材料，其功能为一工具，载体，或媒介用来承载活性成分。这样一来，组成物可以是片状，丸状，粉末状，西也剂，悬浮剂，乳液，糖浆，软的或硬质的凝胶胶囊，栓剂，消过毒的注射溶液，和消过毒的包装的粉末。这里，比较适合的赋形剂如乳糖，右旋糖，蔗糖，山梨(糖)醇，甘露醇，淀粉，***树胶，硅酸钙，微晶体纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，水，糖浆，以及甲基纤维素。
药理可接受的载体在业界内指那些被医药科学杂志所发表的载体，例如MACK出版公司(A.R.Gennaro edit.1985)。类似的药理可接受的载体有消毒盐水，缓冲磷生理盐水，聚乙烯乙二醇，丙烯共聚物，和水溶性的凝胶体等等。
本发明组成物包含的其他成分有稀释液，装填物，盐，缓冲物，防腐剂(如安息香酸钠，山梨酸，羟基酸酯等等)，稳定剂，染料，抗氧化剂，香料剂，润滑剂(云母，硬脂酸镁，矿物油等)，湿润剂，乳化剂，悬浮剂，甜味剂，等等。
这里，药理可接受的载体可以是液体，这样该组成物也为液体，例如，口服糖浆或者注射液。固态或液态的组成物还包括能够将活性成分结合的药剂，因此可以更好地载运活性物质。这样的药剂包括单克隆的或多克隆的抗体，蛋白质，或脂质体。
另外，本发明药理组成物还包含气态药剂，例如，它可以被制备成喷雾剂用来吸入给药。气雾剂或烟雾剂(aerosol)泛指不同的***，其范围可以从胶状物到具有气压包装物。药物的传递可以通过液体，或是通过带压力的气体来运送，分散活性物质。本发明组成物如被制成气雾剂，该气雾剂可以为单相，双相，甚至三相喷射来有效运送药性成分。用来包装气雾剂的器皿包含罐，活力阀，子容器，间隔装置等等。总之，合适的气雾剂制备方式为业界所熟知，无需多谈。
当口服给药时，本发明组成物较理想地是为固态或液态，这里，半固态，半液态，悬浮物，或凝胶都被视为固态或液态。
作为固态组成物进行口服给药，本发明组成物可以被制成粉状，颗粒状，扁片状，细丸状，胶囊状，口香糖，或薄饼状等等。这样的固态合成物通常包括一个或多个惰性的稀释剂，和可食性的载体。另外，一个或多个辅佐剂也会存在，例如，作为粘结剂的羧基甲基纤维素，乙基纤维素，微晶体纤维素，凝胶等；作为赋型剂的如淀粉，乳糖，糊精；分离剂如，褐藻酸，藻酸钠，初始凝胶，淀粉，等等；润滑剂如硬脂酸镁，和sterotex；助滑剂如二氧化硅胶，甜味剂如蔗糖，和糖精；香味剂如薄荷油，甲基水杨酸，和橙味剂；以及颜色剂等等。
本发明合成物也可以用作局部给药，这样药物载体可以为溶液基，乳液基，药膏基，凝胶基等。这些基团，可以包含一种或多种下列物质：石油冻，羊毛脂，乙烯乙二醇，蜂蜡，矿物油，稀释剂如水和酒精，乳化剂，和稳定剂。在局部施药中，厚度剂也会被应用。而且，若是需要真皮给药，本发明合成物还会包含真皮帖袋，或者离子电渗疗法工具。
本发明合成物也可以通过直肠给药，例如通过栓剂，药物会溶解在直肠里并会扩散药效。所以，本发明合成物还会包含油质基作为不刺激的赋型剂。该油质基至少包含羊毛脂，可可油，聚乙烯乙二醇。
当本发明合成物为胶囊状时，例如，凝胶胶囊，它还会包含液态的载体，如聚乙烯乙二醇，环状糊精，以及脂肪油。
本发明合成物也可能为液态，例如，西也剂，糖浆，溶液，乳液，或悬浮液。该液态药物利于口服给药，或注射给药。当口服给药时，据本发明较佳实施例，该合成物还会包含一种或多种甜味剂，防腐剂，染色剂，香味添加剂等。当注射给药时，据本发明较佳实施例，该合成物还会包含一种或多种表面剂，防腐剂，湿润剂，分散剂，缓冲剂，稳定剂，等压剂等等。
作为液态的本发明合成物，无论是溶液，悬浮液，或其他形式，也可能包含下列辅佐剂，消毒的稀释液，例如注射用水，盐水溶液(最好是生理盐水)，复方氯化钠注射剂，等压氯化钠，成油用以作为溶解或悬浮的媒介，聚乙烯乙二醇，甘油，环状糊精，丙烯乙二醇，或其他溶剂；抗菌剂，例如：苯乙醇，对甲基苯；抗氧剂如抗坏血酸，重亚硫酸钠，螯合剂如四乙酸乙二胺等；缓冲剂如醋酸盐，柠檬酸盐，磷酸盐，和可以调节毒性得像氯化钠，和右旋糖等。同时，注射给药还要包含一次用量的针剂，一次性针头，和不同剂量的玻璃的或塑料小瓶等等。还有，生理盐水是一理想的辅助剂，注射用的本发明合成物为无毒的。
本发明合成物的制备方法也为业界所共知。首先，可将具有本发明化学结构式A-E的化合物用水溶解，用来给药。一表面剂可以用来加快形成溶液或悬浮液。表面剂为不会与本发明具有化学结构式A-E的合成物发生共价联结的化合物，这样可以加快形成溶液或悬浮液。
这里，本发明合成物将要给药的病体包括可以表现出自身免疫疾病，炎性疾病，移植排斥症状的任何动物，业界中熟悉该项技术的人可以决定试药方式。较理想地，病体是哺乳动物。更确切地说，该哺乳动物至少包含人类，猿，啮齿动物，羊，牛，反刍动物，兔类动物，猪，山羊，马，犬，猫科的动物，鸟类等等。这里，据本发明最佳实施例，非人类的动物最好为鼠科。所以，人类的医生和兽医均可使用本发明合成物。
在本发明较佳实施例中，病体为人类，鼠和犬。更理想地，鼠为C3H/HeJBir鼠，具有相对较少的血清IL-10。这里，较少的血清IL-10指和通常的统计数据相比较，血清中IL-10数量较少，少20％比较好，更好是少50％，最好是少90％，最最好是没有，用各种业界熟知的各种形式IL-10分析检测均不能发现，例如用西方污点IL-10分析，用萤光免疫检验法IL-10分析，用反转录聚合酶链反应IL-10分析(RT-PCR)，和用原位置杂种培植IL-10分析等等。当IL-10多肽和Rdna不能被发现，证明IL-10没有表达。这里，一个具有较少的血清IL-10C3H/HeJBir鼠被用来检测克隆氏疾病。
在另一实施例中，实验鼠具有很多免疫缺陷，所以，该鼠用来实验大肠炎。另一实施例中，鼠为RAG1/2-/-书，用来实验大肠炎(Kawachi et al.(2000)，supra)。另一实施例中，鼠为MBP-TCR+/STAT-鼠，用来检验人的全身僵化。另一实施例中，病体为犬，用来作为检验脓血症，脓毒性休克，内毒性休克(Sevransky et al.(1997)J.ClinInvest.99：1966-1973)。
实验
下列实验用来论证本发明最佳实施例，但本发明并不限制于此。
第一例
在一病体鼠中，用四羟反式芪抑制中毒性休克来治疗脓毒性休克
本案发明人论证了四羟反式芪阻止能够在体外阻止微摩尔级(的)浓度下的脂多糖引发的基因表达(RANTES，MCP-1，TNF，ISG54)，在此基础上，四羟反式芪的效果被检测。通过20mg氨基半乳糖将1μg脂多糖内毒素腹膜注射进入小鼠体内，从而引发脓毒性休克，此方式在9-12小时内两次注射通常会导致90-100％的死亡率。表1-3中的下列数据显示了28天内小鼠死亡情况。在一实验中，病体动物被腹膜给药以四羟反式芪，如表1所示。
Figure C0282670700421
另一实验中，四羟反式芪被引流入腹腔以给药，如表2。
Figure C0282670700431
表1和表2的数据表明了四羟反式芪在体内具有极低的毒性。小鼠在2小时内两次注射均没有显示急性毒性。即使是最大剂量，(1mg腹膜给药，或静脉给药)该药也没有显示出毒性。所有动物在受药以四羟反式芪以后(无论是否再注射内毒素)都被持续观察了几个星期，没有发现毒性。表上数据也显示了无论是腹膜给药，或静脉给药，四羟反式芪有效地减低了内毒性休克的死亡率，腹膜给药，或静脉给药以四羟反式芪能够有效防治脓毒性休克。
在另一实施例中，1mg脂多糖内毒素被通过腹腔注入动物体内。之前，四羟反式芪或四甲基芪被腹膜注入动物体内，其中，一些受体动物仍然给药以皮下剂量的或者四羟反式芪，或者是四甲基芪，观察结果如表3所示。
Figure C0282670700441
表3的结果显示了四羟反式芪或四甲基芪由于提前被注入动物体内，表现出了预防疾病的效果，充分降低了由脓毒性休克引起的死亡率。该表说明腹腔给药的四羟反式芪或四甲基芪，配合以皮下给药能降低脓毒性休克引起的死亡率。
第二例
在病体动物中对炎性肠道疾病的治疗和分析。
下列炎性肠道疾病的动物病体，示范的治疗方法，以及对动物的治疗数据均是为了验证本发明化合物的药效。
A.动物模拟病体
1.被IL-10折磨的小鼠：
IL-10在克隆氏疾病的病理过程中起很重要的作用。患有克隆氏疾病(节段性回肠炎)的病人表现出较低的IL-10血清值。更重要的是，IL-10不足的小鼠还同时会在3个月是发展成大肠炎。显然，IL-10不足会导致炎性肠道疾病。这可以被证实，因为IL-10先天不足的小鼠会先患有大肠炎。市场上可以买到先天不足的C3H/HeJBir鼠，并被用来作此类试验。
2.采用转移的CD4+CD45RBhi细胞
在此动物模拟体上的大肠炎发展是基于从宽体小鼠上转移的CD4+CD45RBhi细胞到SCID或者RAG1/2.简单地说，宽体小鼠CB-17的脾会被隔离，同时，CD4+细胞会随着B220的耗损而增加，MAC***中的CD8+和Mac-1抗体，和CD4+CD45RBhi细胞会和增加的CD4+细胞隔离。这样，当宽体小鼠CB-17被转移入CD4+CD45RBhi细胞以后，动物会发展成大肠炎。和以上提到的IL-10先天不足的小鼠相比较，该动物病体病是由于基因缺陷，而是因为自身免疫***疾病。所以界和以上IL-10先天不足的小鼠继续作试验对此类疾病将有益处。
B.对动物病体的治疗
IL-10先天不足的小鼠会被观察3个月。其中呈现出超过10％体重降低的小鼠和便血的小鼠会被用来观察。在每20个小鼠一组的共三组的小鼠中，皮下给药以1mg的四羟反式芪，芪三酚，或四甲基芪，这是在脓血症中最有效的剂量。一旦药效被确认，立即在每组小鼠中找出最小有效剂量。20个小鼠会被施以相同剂量的PBS。所有小鼠被观察并被测量体重，在此期间，垂死的小鼠将会被淘汰，而且将有一半的小鼠会被淘汰用来进行药理分析，其余的小鼠被持续观察直到进入垂死阶段，但是此观察不超过60天。
一组实验是相关于对IL-10先天不足的小鼠，然后进行采用转移的CD4+CD45RBhi细胞的实验。20只转移CD4+CD45RBhi细胞的小鼠会被注射试药化合物来进行观察。在此期间，垂死的小鼠将会被淘汰，而且将有一半的小鼠会被淘汰用来进行药理分析，其余的小鼠被持续观察直到进入垂死阶段。如果没有疾病进程被发现，治疗过程在60天后会停止，动物会被继续观察看是否发炎过程会有所反复。
用业界熟知的方法，三组小鼠不同的病症过程和治疗效果充分说明了本发明组合物的功效。
C.疾病的分组打分和分析
本实验中所有受试动物被每日观察测量体重。同时，小鼠的排便也被监控来观察腹泻，便血等。
同时，对小鼠的大肠中段和尾端的均进行切片组织检查，来确认病情。
Figure C0282670700461
第三例
在对多发性硬化病体鼠实验中四羟反式芪可以抑制自身免疫型脑脊髓炎
自身免疫型脑脊髓炎在试验小鼠中表示多发性硬化，TH1细胞造成神经脱髓鞘。本实验中，病体小鼠，先是出现后腿瘫痪现象，继而在4-5天内达到致命的瘫痪，甚至垂死状态。
对出现后腿瘫痪现象的3只小鼠给药以四羟反式芪，每48小时1mg，如图10。这样，到停药时小鼠存活了30天。停药10天后，病体小鼠完全瘫痪死亡。
这表明了四羟反式芪有效地治疗自身免疫***疾病多发性硬化。
第四例
在对哮喘病体动物的实验中四羟反式芪可以降低淋巴和嗜曙红细胞的渗透。
8个小鼠被腹膜注射以卵清蛋白免疫，然后其中4只通过鼻腔给药以被发明四羟反式芪，另外4只不给药以四羟反式芪。图11表明了四羟反式芪有效地降低了淋巴和嗜曙红细胞对肺的渗透，从而有力地支持了四羟反式芪对治疗哮喘有功效。
总之，本发明提供了一种组成物和方法用来防治，改善，和治疗炎性疾病，自身免疫性疾病，和移植排斥等疾病，这里，该方法是对病体给药以一定有效剂量的纯化的具有化学结构A-E的该组成物。
在本案中，一些相关的出版材料和引证都被列出，本发明通过一些实施例已被充分描述，但本发明精神涵盖下的一些改进应包括在以下申请权利中。

Claims (5)

1.如下结构的化合物在制备用于减缓一个或多个脓毒症的症状的药物中的用途，
Figure C028267070002C1
其中，
(a)每个R1，R2，R3，和R4是独立地从氢基、具有1-4个碳原子的烷氧基、吡喃糖和呋喃糖中选择；
(b)每个α和β为-CH-；和
(c)在位置4、位置5′，或该位置4和该位置5′的碳原子和氢基、具有1-4个碳原子的烷氧基、吡喃糖或呋喃糖通过共价键相连。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：其中所述化合物为四甲氧基芪。
3.如下结构的化合物在制备用于减缓一个或多个炎性肠道疾病的症状的药物中的用途，
其中，
(a)每个R1，R2，R3，和R4是独立地从氢基、具有1-4个碳原子的烷氧基、吡喃糖和呋喃糖中选择；
(b)每个α和β为-CH-；和
(c)在位置4、位置5′，或该位置4和该位置5′的碳原子和氢基、具有1-4个碳原子的烷氧基、吡喃糖或呋喃糖通过共价键相连。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：其中所述化合物为四甲氧基芪。
5.四羟反式芪在制备用于减缓一个或多个多发性硬化的症状的药物中的用途。
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040014721A1 (en) * 2002-06-10 2004-01-22 Oklahoma Medical Research Foundation Method for using tethered bis(polyhydroxyphenyls) and O-alkyl derivatives thereof in treating inflammatory conditions of the central nervous system
US20050038125A1 (en) * 2003-08-15 2005-02-17 Smit Hobbe Friso Method for the treatment of arthritis and pain
EP2520183B1 (de) * 2005-02-04 2017-07-05 Peter Heger Verwendung einer hydroxystilben-haltigen Wirkstoffkombination zur Behandlung von Depressionen und Angstzuständen
PL1845957T3 (pl) 2005-02-04 2011-07-29 Peter Heger Sposób uzyskiwania ekstraktu leku zawierającego hydroksystylben
DE102005005274A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Peter Heger Verwendung von Hydroxystilben-haltigen Wirkstoffen zur Prävention und Behandlung chronisch-entzündlicher Erkrankungen
WO2007084857A2 (en) * 2006-01-13 2007-07-26 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for treating cell proliferative disorders
US20100240767A1 (en) * 2009-03-23 2010-09-23 Muhammed Majeed Melanogenesis inhibitiuon by 3,5-dimethoxy-4'-hydroxystilbenes and cosmeceutical compositions thereof
US8734859B1 (en) * 2010-11-13 2014-05-27 Sirbal Ltd. Molecular combinations for cancer or other disease treatment
WO2013003112A1 (en) * 2011-06-27 2013-01-03 The Jackson Laboratory Methods and compositions for treatment of cancer and autoimmune disease
US20170326098A1 (en) 2014-09-22 2017-11-16 Middle Tennessee State University Cis-gnetin h and trans-gnetin h as therapeutic agents
FR3026607A1 (fr) * 2014-10-03 2016-04-08 Centre Nat Rech Scient Composes permettant la conservation de cellules, tissus et organes, compositions et utilisations
TW201702218A (zh) 2014-12-12 2017-01-16 美國杰克森實驗室 關於治療癌症、自體免疫疾病及神經退化性疾病之組合物及方法
KR101647918B1 (ko) * 2015-03-09 2016-08-11 성균관대학교산학협력단 포스포리파제 d2 억제제를 유효성분으로 포함하는 박테리아 감염 질환 예방 또는 치료용 조성물
CN105380955A (zh) * 2015-09-24 2016-03-09 成都普瑞法科技开发有限公司 土大黄苷在治疗溃疡性结肠炎药物中的应用
WO2017160599A1 (en) * 2016-03-14 2017-09-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of cd300b antagonists to treat sepsis and septic shock
JP2020505362A (ja) * 2017-01-19 2020-02-20 ティダブリューアイ・バイオテクノロジー・インコーポレイテッドＴＷＩ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ． 免疫炎症性皮膚障害を予防または治療するための方法および医薬組成物
CN109730983A (zh) * 2019-03-07 2019-05-10 中国人民解放军陆军特色医学中心 丹叶大黄素在制备治疗脓毒症药物中的应用
CN112830947B (zh) * 2020-12-21 2022-10-04 中国医学科学院药用植物研究所 拉萨大黄中分离的二苯乙烯类化合物及其在治疗神经***疾病中的用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999059561A2 (en) * 1998-05-18 1999-11-25 Hensley, Kenneth, L. Resveratrol inhibition of myeloperoxidase
WO2001042231A2 (en) * 1999-12-06 2001-06-14 Welichem Biotech Inc. Polyhydroxystilbenes and stilbene oxides as antisoriatic agents and protein kinase inhibitors

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4107396A1 (de) 1990-06-29 1992-01-02 Bayer Ag Stilbensynthase-gene aus weinrebe
US6184248B1 (en) * 1996-09-05 2001-02-06 Robert K. K. Lee Compositions and methods for treatment of neurological disorders and neurodegenerative diseases
CH692837A5 (it) 1997-07-02 2002-11-29 Lisapharma Spa Composizione farmaceutica per uso alimentare, dietetico o medicinale adatta a migliorare l'assorbimento orale dei polifenoli e particolarmente del resveratrolo presenti nell'uva e nei suoi p
US6432963B1 (en) * 1997-12-15 2002-08-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine-5-carboxamide derivatives
US6414037B1 (en) * 1998-01-09 2002-07-02 Pharmascience Pharmaceutical formulations of resveratrol and methods of use thereof
FR2778337B1 (fr) * 1998-05-05 2001-08-31 Inst Nat Sante Rech Med Antagonistes des ligands du recepteur des arylhydrocarbures
IT1312377B1 (it) * 1999-03-05 2002-04-15 Uni Ci S R L Composizioni a base di acido tiottico, cisteina e/o n-acetil cisteinada utilizzarsi in preparazioni farmaceutiche, dietetiche e cosmetiche
US6656917B1 (en) * 1999-06-30 2003-12-02 Marker Gene Technologies, Inc. Compositions and methods for targeted enzymatic release of cell regulatory compounds
AU7596100A (en) * 1999-09-21 2001-04-24 Rutgers, The State University Resveratrol analogs for prevention of disease
US6465187B1 (en) * 2000-05-08 2002-10-15 Innoventus Project Ab Method of treatment
IT1317034B1 (it) * 2000-05-30 2003-05-26 Istituto Di Medicina Speriment Metodo di estrazione di prodotti ad attivita' farmaceutica da piantespermatofite, prodotti cosi' ottenuti e loro impiego in medicina, in
CA2312505A1 (en) * 2000-06-27 2001-12-27 1333366 Ontario Inc. Resveratrol compositions for topical use in the treatment of oral diseases and infections
WO2002005825A1 (en) 2000-07-13 2002-01-24 Bristol-Myers Squibb Company Method of modulating microglial activation for the treatment of acute and chronic neurodegenerative disorders
US6552085B2 (en) * 2000-08-16 2003-04-22 Insmed Incorporated Compositions containing hypoglycemically active stilbenoids
US6878751B1 (en) * 2000-10-19 2005-04-12 Imperial College Of Science Technology And Medicine Administration of resveratrol to treat inflammatory respiratory disorders
FR2830860A1 (fr) * 2001-10-12 2003-04-18 Univ Pasteur Procede de synthese du (z)-3, 5, 4'-trimethoxystilbene, compose obtenu et utilisations dudit compose, notamment comme medicament, en particulier comme anticancereux

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999059561A2 (en) * 1998-05-18 1999-11-25 Hensley, Kenneth, L. Resveratrol inhibition of myeloperoxidase
WO2001042231A2 (en) * 1999-12-06 2001-06-14 Welichem Biotech Inc. Polyhydroxystilbenes and stilbene oxides as antisoriatic agents and protein kinase inhibitors

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