SE520392C2 - Specifika peptider för behandling av diabetes mellitus - Google Patents

Specifika peptider för behandling av diabetes mellitus

Info

Publication number
SE520392C2
SE520392C2 SE9603533A SE9603533A SE520392C2 SE 520392 C2 SE520392 C2 SE 520392C2 SE 9603533 A SE9603533 A SE 9603533A SE 9603533 A SE9603533 A SE 9603533A SE 520392 C2 SE520392 C2 SE 520392C2
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
peptide
insulin
mixture
amino acid
acid sequence
Prior art date
Application number
SE9603533A
Other languages
English (en)
Other versions
SE9603533L (sv
SE9603533D0 (sv
Inventor
John Wahren
Bo-Lennart Johansson
Hans Joernvall
Original Assignee
Creative Peptides Sweden Ab C
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Creative Peptides Sweden Ab C filed Critical Creative Peptides Sweden Ab C
Priority to SE9603533A priority Critical patent/SE520392C2/sv
Publication of SE9603533D0 publication Critical patent/SE9603533D0/sv
Priority to TR1999/00694T priority patent/TR199900694T2/xx
Priority to US09/269,439 priority patent/US6610649B2/en
Priority to JP10515410A priority patent/JP2001500893A/ja
Priority to DE69737065T priority patent/DE69737065T2/de
Priority to CZ991085A priority patent/CZ108599A3/cs
Priority to NZ335231A priority patent/NZ335231A/xx
Priority to SK394-99A priority patent/SK39499A3/sk
Priority to ES97942119T priority patent/ES2278394T3/es
Priority to DK97942119T priority patent/DK0938503T3/da
Priority to RU99108434/14A priority patent/RU2206336C2/ru
Priority to AU43915/97A priority patent/AU741901B2/en
Priority to HU0000432A priority patent/HUP0000432A3/hu
Priority to CA002266416A priority patent/CA2266416C/en
Priority to IL12914397A priority patent/IL129143A0/xx
Priority to KR1019990702585A priority patent/KR20000048643A/ko
Priority to PL97332494A priority patent/PL332494A1/xx
Priority to PCT/GB1997/002627 priority patent/WO1998013384A1/en
Priority to BR9711573-8A priority patent/BR9711573A/pt
Priority to EP97942119A priority patent/EP0938503B1/en
Priority to AT97942119T priority patent/ATE347562T1/de
Publication of SE9603533L publication Critical patent/SE9603533L/sv
Priority to IS5008A priority patent/IS5008A/is
Priority to NO991483A priority patent/NO991483L/no
Priority to BG103362A priority patent/BG103362A/xx
Publication of SE520392C2 publication Critical patent/SE520392C2/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/62—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Description

520 392 Förekomsten av retinopati hos patienter med IDDM är högst hos dem med tidig sjukdomsdebut, och tilltar i frekvens varefter sjukdomsdurationen ökar. Efter 15 års sjukdom förekommer proliferativ retinopati hos 25% av patienterna och i den grupp patienter som varit sjuka mer än 20 år har 50% retinopati. Den tidigaste skadan vid diabetisk retinopati är förtjockning av basala kapillärmembran, därefter dilatation av kapillärer och läckage samt bildandet av mikroaneurysm.
Senare uppkommer förträngningar av ögonkärlen, vilket medför hypoperfusion i delar av näthinnan, med ödem, blödningar, nybildning av kärl samt gradvis insättande blindhet som följd.
Diabetisk neuropati innefattar en rad olika somatiska och autonoma nervstörningar. Sensorisk neuropati kan medföra tilltagande känselbortfall, och resultera i obehagliga och smärtsamma förnimmelser i ben och fötter. Motorisk neuropati åtföljs ofta av förlorad muskelmassa och muskelförsvagning.
Nervbiopsier påvisar ofta axonal degeneraton, demyelinisering och förändringar i nervernas blodkärl. N eurofysiologiska test visar minskad ledningshastighet i både motoriska och sensoriska nervbanor. Hos patienter med en sjukdomsduration längre än 15 år drabbas 40% av autonom neuropati. Denna kan leda till defekt termoreglering, impotens och dysfunktion hos urinblåsan, samt förändrade kardiovaskulära reflexer. Senare kan svettning, postural hypotension, gastrointestinala störningar och nedsatt varseblivning för hypoglykemi uppstå.
Det senare får ofta allvarliga kliniska konsekvenser.
Flera teorier har framlagts för att förklara möjliga bakomvarande orsaker till uppkomsten av olika diabetiska komplikationerna (1). Metabola faktorer kan vara av betydelse och under senare år har studier visat att upprätthållande av god metabol kontroll resulterar i minskad incidens av de flesta diabetiska komplikationerna (2). Oavsett upprätthållande av en god metabol kontroll finner man att efter 7-10 års sjukdomsduration har 15-25% av patienterna tecken på begynnande nefropati, 10-25% har symptom på retinopati och 15-20% har minskad nervledningshastighet som tecken på neuropati. Vid längre sjukdomsduration ökar incidensen av komplikationer ytterligare.
C-peptid är en del av proinsulinmolekylen, vilken i sin tur är prekursor till insulin som bildas i bukspottkörtelns ß-celler. Det har föreslagits i EP 132 769 att C-peptid kan ges till diabetiker och i SE 460 334 att insulin tillsammans med C-peptid kan ges som behandling och prevention av diabetiska komplikationer.
På senare år har det framkommit att vid IDDM är aktiviteten av enzymet Na*K*ATPas sänkt iflera vävnader, framför allt i njurglomeruli, retina, perifer nervvävnad, och hjärt- och skelettmuskulatur (3, 4, 5). N a*K*ATPas är ett enzym som finns lokaliserat till cellmembraner och det genererar energi för transcellulär transport av Na* och K*, liksom för aktiv och passiv transport av substrat i alla celler hos däggdjur. Det är uppenbart att aktiviteten hos detta enzym är av fundamental betydelse för normal cellfunktion. Minskad Na*K*ATPas aktivitet i nervvävnad, njurglomeruli och retina kan därmed vara en viktig bidragande faktor till uppkomsten av neuropati, nefi°opati och retinopati i samband med diabetes.
N a*K*ATPas aktiviteten regleras dels av natriumkoncentrationen och dels genom hormonell påverkan; flera hormoner stimulerar (thyroideahormon, noradrenalin, angiotensin, neuropeptid Y, insulin) eller hämmar (dopamin, ANF) aktiviteten hos enzymet (6). Trots insulinbehandling och upprätthållande av god metabol kontroll visar patienter med typ 1 diabetes tecken på otillräcklig Na*K*ATPas aktivitet sett i ett längre perspektiv. 520 592 3 Nyligen har en grupp peptider, med samma aminosyrasekvenser som C-peptids mittdel respektive C-terminala del, visat sig ha en stimulerande eflekt på Na*K*ATPas aktivitet. Dessa peptider är således alla små fragment av C-peptid.
C-peptiden själv har visat sig kunna stimulera N a*K*ATPas via aktivering av ett G-protein, genom att öka den intracellulära Caz* koncentrationen och genom aktivering av proteinfosfatas 2B (7). Emellertid har de små fragmenten lika stor eller större effekt än hela C-peptid molekylen. Det finns såväl in vitro som in vivo indikationer på att tillförsel av ett av dessa fragment tillsammans med vanlig insulinbehandling förbättrar njurfunktionen, resulterar i regress av tidiga tecken på retinopati och förbättrar somatisk och autonom nervfunktion. Behandling med dessa specifika peptider tillsammans med konventionell insulinbehandling kan sålunda vara fördelaktigt för att förebygga och avsevärt retardera utvecklingen av diabetiska senkomplikationer. En potentiell fördel med tillförsel av dessa mindre peptider ijämförelse med C-peptid är att de kan administreras oralt i stället för att behöva injeceras, vilket krävs för administration av C-peptid och insulin .
Den föreslagna uppfinningen relaterar sig sålunda till andvändingen av följande peptider, vilka alla är fragment av C-peptid: peptid A (aminosyrasekvens ELGGGPGAG) eller komponenter därav, till exempel peptid B (ELGG), peptid C (ELGGGP) eller peptid D (GGPGA). Dessutom föreslås även peptid E (EGSLQ) och delar därav, till exempel peptid F (GSLQ). Alla är avsedda att framställas som läkemedel för behandling av typ 1 diabetes.
De ovan nämda fragmenten har visats sig stimulera Na"K*ATPas aktivitet i varierande grad. In vitro studier på njurtubuliceller visar att peptiderna A-D stimulerar N a*K*ATPas aktivitet i samma storleksordning som hela C-peptidmolekylen. Hela 90% av effekten uppnås inom 3 minuter. Peptidema E och F har en lika stor eller större stimulerande efiekt på Na*K*ATPas aktivieten i njurtubuliceller som C-peptid. Peptiderna A-D tillsammans med E och F medför en aktivering som är större än vad som funnits för varje peptid ensam, se vidare exempel 1 nedan.
Peptiderna kan även användas för att framställa läkemedel, som stimulerar Na*K*ATPas aktivitet, för behandling av patienter med typ 1 diabetes och retinopati, för behandling av patienter med typ 1 diabetes och nefropati, för behandling av patienter med typ 1 diabetes och neuropati, och för att retardera utvecklingen av diabetiska senkomplikationer. Läkemedlet kan inkludera Uppfinningen relaterar sig också till metoden för behandling på de ovan nämnda indikationerna.
De verksamma komponenterna tillförs oralt eller parenteralt, subkutant, intramuskulärt eller intravenöst. Komponenterna inkluderar aktiva fragment/peptider av C-peptidmolekylen (peptiderna A-F), tillsammans med en farmakologiskt lämplig bärare eller arman terapeutisk substans, t ex Den totala mängden aktiv substans i blandningen kan variera från 99.99 till 0.01% av vikten. Bärarsubstansen måste vara kompatibel med andra substanser i blandningen och inte vara skadlig för mottagaren.
De komponenter av uppfinningen som är lämpliga för parenteral tillförsel bör vara en steril vattenlösning och/eller suspension av de farmakologiskt aktiva substanserna (peptidema A-F), och med fördel isoton med blodet hos mottagaren - vanligen används natriumklorid, glycerin, glukos, mannitol, sorbitol eller liknande. = 520 392 sf Blandningen kan dessutom innehålla någon av flera adjuvans, t ex buffert, konserveringsmedel, lösningsmedel, substanser vilka påskyndar eller förlänger verkan.
De komponenter av uppfinningen som är lämpliga för oralt bruk inkluderande fragment/peptider av C-peptid (peptiderna A-F) bör i form vara av ett sterilt och renat pulver i kapsel eller enterokapsel som skyddar från nedbrytning (dekarboxylering eller hydrolys) av de aktiva peptiderna i magsäcken, och därmed möjliggöra absorption av substanserna i munslemhinna eller tunntarm. Kapslarna kan innehålla en av flera adjuvans, t ex buffert, konserveringsmedel, substans som påskyndar eller förlångsammar upptag, och dänned medför en optimal biotillgänglighet av beståndsdelarna i_ uppfinningen, och deras like. Dessutom, relaterar uppfinningen till icke-peptider som har samma stimulatoriska effekt som de substanser som härstammar från C-peptid. Sådana peptidliknande, ”småmolekyler” med kapacitet att efierlikna aktiviteten hos naturligt förekommande proteiner eller peptider är troligen bättre lämpade för oral tillförsel på grund av större kemisk stabilitet (8, 9).
Exempel på specifika peptider med stimulatorisk effekt på Na+K*ATPas aktivitet ges nedan.
Exempel 1. Peptiderna A-Fzs stimulatoriska effekt på N a*K*ATPas aktivitet i njurtubuliceller undersöktes. Enstaka proximala tubulisegment från råttnjure preparerades genom mikrodissektion. Tubulicellerna inkuberades 30 min i rumstemperatur med någon av peptiderna A-F eller rått-C-peptid 1. N a*K*ATPas aktiviteten uppmättes efter exposition av cellerna för hypoton chock och 15 min inkubering i ett medium innehållande ”P-ATP, i närvaro av eller frånvaro av av oubain.
Den stimulerande effeketen av 5 x 10” M rått-C-peptid 1 sattes till 100%. Vid samma koncentrationer av peptiderna A-F erhölls följ ande relativa aktiviteter: Peptid A 88 i 3% Peptid B 36 i 2% Peptid C 46 i 3% Peptid D 65 i 4% Peptid E 110 i 3% Peptid F 96 i 2% Peptid B+C 86 i 3% Exempel på specifika farmaceutiska blandningar för denna uppfinning ges i exemplen nedan.
Exempel 2. Humant insulin: Peptid A ensam eller i ekvimolär blandning med peptid B, C, D, E eller F (124 på molar basis vid 100 enheter (U) insulin per ml).
För att preparera 10 ml av blandningen, blandas Humant insulin (28U/mg) - 1000 U Peptid A ensamt - 16.8 mg M-Kreosol - 25 mg Glycerol - 160 mg Exempel 3.
Exempel 4.
Exempel 5.
Exempel 6. 520 592 6' Vatten eller endera av 10% saltsyra eller 10% natriumhydroxid i tillräcklig mängd for att blandningen ska få en totalvolym på 10 ml och pH 7.0-7.8 eller en kombination med Peptid A - 16.8 mg Peptid B - 8.8 mg Peptid C - 13.6 mg Peptid D - 10 mg Peptid E - 12.4 mg Peptid F - 9.2 mg M- Kreosol - 25 mg Glycerol - 160 mg Vatten eller endera av 10% saltsyra eller 10% natriumhydroxid i tillräcklig mängd for att blandningen ska få en totalvolym på 10 ml och pH 7.0-7.8 Humant insulin: Peptid B (1:4 på molar basis vid 100 enheter (U) insulin per ml).
För att preparera 10 ml av blandningen, blandas Humant insulin (28U/mg) - 1000 U Peptid B - 8.8 mg M-Kreosol - 25 mg Glycerol - 160 mg Vatten eller endera av 10% saltsyra eller 10% natriuinhydroxid i tillräcklig mängd för att blandningen ska få en totalvolym på 10 ml och pH 7.0-7.8 Humant insulin: Peptid C (1:4 på molar basis vid 100 enheter (U) insulin per ml).
För att preparera 10 ml av blandningen, blandas Humant insulin (28U/mg) - 1000 U Peptid C - 13.6 mg M-Kreosol - 25 mg Glycerol - 160 mg Vatten eller endera av 10% saltsyra eller 10% natriumhydroxid i tillräcklig mängd for att blandningen ska få en totalvolym på 10 ml och pH 7.0-7.8 Humant insulin: Peptid D (1:4 på molar basis vid 100 enheter (U) insulin per ml).
För att preparera 10 ml av blandningen, blandas Humant insulin (28U/mg) - 1000 U Peptid D - 10.0 mg M-Kreosol - 25 mg Glycerol - 160 mg Vatten eller endera av 10% saltsyra eller 10% natriumhydroxid i tillräcklig mängd for att blandningen ska få en totalvolym på 10 ml och pH 7.0-7.8 Humant insulin: Peptid E (1:4 på molar basis vid 100 enheter (U) insulin per ml).
Exempel 7.
Exempel 8.
Exempel 9. 520 392 6 För att preparera 10 ml av blandningen, blandas Humant insulin (28U/mg) - 1000 U Peptid E - 12.4 mg M-Kreosol - 25 mg Glycerol - 160 mg Vatten eller endera av 10% saltsyra eller 10% natriumhydroxid i tillräcklig mängd för att blandningen ska få en totalvolym på 10 ml och pH 7.0-7.8 Humant insulin: Peptid F (114 på molar basis vid 100 enheter (U) insulin per ml).
För att preparera 10 ml av blandningen, blandas Humant insulin (28U/mg) - 1000 U Peptid F - 9.2 mg M-Kreosol - 25 mg Glycerol - 160 mg Vatten eller endera av 10% saltsyra eller 10% natriumhydroxid i tillräcklig mängd för att blandningen ska få en totalvolym på 10 ml och pH 7.0-7.8 Humant insulin: Peptid A ensam eller i ekvimolär blandning med fragment B, C, D, E eller F (1:1 på molar basis vid 100 enheter (U) insulin per ml).
För att preparera 10 ml av blandningen, blandas Humant insulin (28U/mg) - 1000 U Peptid A - 4.2 mg M-Kreosol - 25 mg Glycerol - 160 mg Vatten eller endera av 10% saltsyra eller 10% natriumhydroxid i tillräcklig mängd för att blandningen ska få en totalvolym på 10 ml och pH 7.0-7.8 eller en kombination med Peptid A - 4.2 mg Peptid B - 2.2 mg Peptid C - 3.4 mg Peptid D - 2.5 mg Peptid E - 3.1 mg Peptid F - 2.3 mg M-Kreosol - 25 mg Glycerol - 160 mg Vatten eller endera av 10% saltsyra eller 10% natriuinhydroxid i tillräcklig mängd för att blandningen ska få en totalvolym på 10 ml och pH 7.0-7.8 Humant insulin: Peptid B (1:1 på molar basis vid 100 enheter (U) insulin per ml).
För att preparera 10 ml av blandningen, blandas Humant insulin (28U/mg) - 1000 U Peptid B - 2.2 mg M-Kreosol - 25 mg Glycerol - 160 mg Exempel 10.
Exempel 1 1.
Exempel 12.
Exempel 13.
Exempel 14. 520 392 7 Vatten eller endera av 10% saltsyra eller 10% natriumhydroxid i tillräcklig mängd för att blandningen ska få en totalvolym på 10 ml och pH 7.0-7.8 Humant insulin: Peptid C (1:1 på molar basis vid 100 enheter (U) insulin per ml).
För att preparera 10 ml av blandningen, blandas Humant insulin (28U/mg) - 1000 U Peptid C - 3.4 mg M-Kreosol - 25 mg Glycerol - 160 mg Vatten eller endera av 10% saltsyra eller 10% natriumhydroxid i tillräcklig mängd fór att blandningen ska få en totalvolym på 10 ml och pH 7.0-7.8 Humant insulin: Peptid D (121 på molar basis vid 100 enheter (U) insulin per ml).
För att preparera 10 ml av blandningen, blandas Humant insulin (28U/mg) - 1000 U Peptid D - 2.5 mg M-Kreosol - 25 mg Glycerol - 160 mg Vatten eller endera av 10% saltsyra eller 10% natriumhydroidd i tillräcklig mängd för att blandningen ska få en totalvolym på 10 ml och pH 7.0-7.8 Humant insulin: Peptid E (1:1 på molar basis vid 100 enheter (U) insulin per ml).
För att preparera 10 ml av blandningen, blandas Humant insulin (28U/mg) - 1000 U Peptid E - 3.1 mg M-Kreosol - 25 mg Glycerol - 160 mg Vatten eller endera av 10% saltsyra eller 10% natriumhydroxid i tillräcklig mängd för att blandningen ska få en totalvolym på 10 ml och pH 7.0-7.8 Humant insulin: Peptid F (121 på molar basis vid 100 enheter (U) insulin per ml).
För att preparera 10 ml av blandningen, blandas Humant insulin (28U/mg) - 1000 U Peptid F - 2.3 mg M-Kreosol - 25 mg Glycerol - 160 mg Vatten eller endera av 10% saltsyra eller 10% natriumhydroxid i tillräcklig mängd för att blandningen ska få en totalvolym på 10 ml och pH 7.0-7.8 Humant zink insulin: Peptid A ensam eller i ekvirnolär blandning med fragment B, C, D, E eller F (1:4 på molar basis vid 100 enheter (U) insulin per ml).
Exempel 15.
Exempel 16. 520 392 :r För att preparera 10 ml av blandningen, blandas Humant insulin i modifierad amorf. 300 U och modifierad crist. 700 U (28U/mg) - 1000 U Peptid A - 16.8 mg Zink - 1.3 mg N atriumklorid - 70 mg Natriumacetat - 16 mg Metylparahydroxybenz - 10 mg Vatten eller endera av 10% saltsyra eller 10% natriumhydroxid i tillräcklig mängd for att blandningen ska få en totalvolym på 10 ml och pH 7.1-7.4 eller en kombination med Peptid A - 16.8 mg Peptid B - 2.2 mg Peptid C - 13.6 mg Peptid D - 10 mg Peptid E - 12.4 mg Peptid F - 9.2 mg Zink - 1.3 mg Natriumklorid - 70 mg Natriumacetat - 16 mg Metylparahydroxybenz - 10 mg Vatten eller endera av 10% saltsyra eller 10% natriumhydrozzid i tillräcklig mängd for att blandningen ska få en totalvolym på 10 ml och pH 7.1-7.4 Humant zink insulin: Peptid B (124 på molar basis vid 100 enheter (U) insulin per ml).
För att preparera 10 ml av blandningen, blandas Humant insulin imodifierad amorf. 300 U och modifierad crist. 700 U (28U/mg) - 1000 U Peptid B - 8.8 mg Zink - 1.3 mg Natriumklorid - 70 mg N atriumacetat - 16 mg Metylparahydroxybenz - 10 mg Vatten eller endera av 10% saltsyra eller 10% natriumhydroxid i tillräcklig mängd för att blandningen ska få en totalvolym på 10 ml och pH 7.1-7.4 Humant zink insulin: Peptid C (1:4 på molar basis vid 100 enheter (U) insulin per ml).
För att preparera 10 ml av blandningen, blandas Humant insulin i modifierad amorf. 300 U och modifierad crist. 7 00 U (28U/mg) - 1000 U Peptid C - 13.6 mg Zink - 1.3 mg Natriumklorid - 70 mg N atriumacetat - 16 mg Metylparahydroxybenz - 10 mg Exempel 17.
Exempel 18.
Exempel 19.
Exempel 20. 520? 392 Vatten eller endera av 10% saltsyra eller 10% natriumhydroxid i tillräcklig mängd för att blandningen ska få en totalvolym på 10 ml och pH 7.1-7.4 Humant zink insulin: Peptid D (124 på molar basis vid 100 enheter (U) insulin per ml).
För att preparera 10 ml av blandningen, blandas Humant insulin i modifierad amorf. 300 U och modifierad crist. 700 U (28U/mg) - 1000 U Peptid D - 10.0 mg Zink - 1.3 mg Natriumklorid - 70 mg N atriumacetat - 16 mg Metylparahydroxybenz - 10 mg Vatten eller endera av 10% saltsyra eller 10% natriumhydroxid i tillräcklig mängd för att blandningen ska få en totalvolym på 10 ml och pH 7.1-7.4 Humant zink insulin: Peptid E (1:4 på molar basis vid 100 enheter (U) insulin per ml).
För att preparera 10 ml av blandningen, blandas Humant insulin i modifierad amorf. 300 U och modifierad crist. 700 U (28U/mg) - 1000 U Peptid E - 12.4 mg Zink - 1.3 mg N atriumklorid - 70 mg N atriumacetat - 16 mg Metylparahydroxybenz - 10 mg Vatten eller endera av 10% saltsyra eller 10% natriumhydroxid i tillräcklig mängd för att blandningen ska få en totalvolym på 10 ml och pH 7.1-7.4 Humant zink insulin: Peptid F (114 på molar basis vid 100 enheter (U) insulin per ml).
För att preparera 10 ml av blandningen, blandas Humant insulin i modifierad amorf. 300 U och modifierad crist. 700 U (28U/mg) - 1000 U Peptid F - 9.2 mg Zink - 1.3 mg N atriumklorid - 70 mg N atriumacetat - 16 mg Metylparahydroxybenz - 10 mg Vatten eller endera av 10% saltsyra eller 10% natriumhydroxid i tillräcklig mängd för att blandningen ska få en totalvolym på 10 ml och pH 7.1-7.4 Humant zink insulin: Peptid A ensam eller i ekvimolär blandning med fragment B, C, D, E eller F (1:1 på molar basis vid 100 enheter (U) insulin per ml).
För att preparera 10 ml av blandningen, blandas Humant insulin i modifierad amorf. 300 U och modifierad crist. 700 U (28U/mg) - 1000 U Peptid A - 4.2 mg Exempel 2 1.
Exempel 22.
Exempel 22. 520 392 /o Zink - 1.3 mg Natriumklorid - 70 mg Natriumacetat - 16 mg Metylparahydroxybenz - 10 mg Vatten eller endera av 10% saltsyra eller 10% natriumhydroxid i tillräcklig mängd för att blandningen ska få en totalvolym på 10 ml och pH 7.1-7.4 eller en kombination med Peptid A - 4.2 mg Peptid B - 2.2 mg Peptid C - 3.4 mg Peptid D - 2.5 mg Peptid E - 3.1 mg Peptid F - 2.3 mg Zink - 1.3 mg Natriumklorid - 70 mg Natriumacetat - 16 mg Metylparahydroxybenz - 10 mg Vatten eller endera av 10% saltsyra eller 10% natriumhydroxid i tillräcklig mängd för att blandningen ska få en totalvolym på 10 ml och pH 7.1-7.4 Humant zink insulin: Peptid B (1:1 på molar basis vid 100 enheter (U) insulin per ml).
För att preparera 10 ml av blandningen, blandas Humant insulin imodifierad amorf. 300 U och modifierad crist. 700 U (28U/mg) - 1000 U Peptid B - 2.2 mg Zink - 1.3 mg Natriumklorid - 70 mg N atriumacetat - 16 mg Metylparahydroxybenz - 10 mg Vatten eller endera av 10% saltsyra eller 10% natriumhydroxid i tillräcklig mängd för att blandningen ska få en totalvolym på 10 ml och pH 7.1-7.4 Humant zink insulin: Peptid C (1:1 på molar basis vid 100 enheter (U) insulin per ml).
För att preparera 10 ml av blandningen, blandas Humant insulin i modifierad amorf. 300 U och modifierad crist. 700 U (28U/mg) - 1000 U Peptid C - 3.4 mg Zink - 1.3 mg Natriumklorid - 70 mg Natriumacetat - 16 mg Metylparahydroxybenz - 10 mg Vatten eller endera av 10% saltsyra eller 10% natriumhydroxid i tillräcklig mängd för att blandningen ska få en totalvolym på 10 ml och pH 7.1-7.4 Humant zink insulin: Peptid C ( 1:1 på molar basis vid 100 enheter (U) insulin per ml).
Exempel 23.
Exempel 24.
Exempel 25. 520 392 För att preparera 10 ml av blandningen, blandas Humant insulin i modifierad amorf. 300 U och modifierad crist. 700 U (28U/mg) - 1000 U Peptid C - 3.4 mg Zink - 1.3 mg Natriumklorid - 70 mg Natriumacetat - 16 mg Metylparahydroxybenz - 10 mg Vatten eller endera av 10% saltsyra eller 10% natriumhydroxid i tillräcklig mängd för att blandningen ska få en totalvolym på 10 ml och pH 7.1-7.4 Humant zink insulin: Peptid D (1:1 på molar basis vid 100 enheter (U) insulin per ml).
För att preparera 10 ml av blandningen, blandas Humant insulin i modifierad amorf. 300 U och modifierad crist. 700 U (28U/mg) - 1000 U Peptid D - 2.5 mg Zink - 1.3 mg Natriumklorid - 70 mg N atriumacetat - 16 mg Metylparahydroxybenz - 10 mg Vatten eller endera av 10% saltsyra eller 10% natriumhydroxid i tillräcklig mängd för att blandningen ska få en totalvolym på 10 ml och pH 7.1-7.4 Humant zink insulin: Peptid E (1:1 på molar basis vid 100 enheter (U) insulin per ml).
För att preparera 10 ml av blandningen, blandas Humant insulin i modifierad amorf. 300 U och modifierad crist. 700 U (28U/mg) - 1000 U Peptid E - 3.1 mg Zink - 1.3 mg N atriurnklorid - 70 mg Natriumacetat - 16 mg Metylparahydroxybenz - 10 mg Vatten eller endera av 10% saltsyra eller 10% natriumhydroxid i tillräcklig mängd för att blandningen ska få en totalvolym på 10 ml och pH 7.1-7.4 Humant zink insulin: Peptid F (1:1 på molar basis vid 100 enheter (U) insulin per ml).
För att preparera 10 ml av blandningen, blandas Humant insulin i modifierad amorf. 300 U och modifierad crist. 700 U (ZSU/mg) - 1000 U Peptid F - 2.3 mg Zink - 1.3 mg Natriumklorid - 70 mg Natriumacetat - 16 mg Metylparahydroxybenz - 10 mg Vatten eller endera av 10% saltsyra eller 10% natriumhydroxid i tillräcklig mängd för att blandningen ska få en totalvolym på 10 ml och pH 7.1-7.4 Exempel 26.
Exempel 27. 520 392 fa Peptid A Föratt preparera sublinguala tabletter av enterokapslar innehållande beståndsdelen ekvimolärt till 100 U insulin, blanda Peptid A - 0.42 mg Laktos - 30 mg et const q s eller i kombination med Peptid A: Peptid B: Peptid C: Peptid D: Peptid E: Peptid F: (1:1:l:1:1:1 på molär basis) För att preparera sublinguala tabletter av enterokapslar, vardera innehållande beståndsdelen ekvimolärt till 100 U insulin, blanda Peptid A - 0.42 mg Peptid B - 0.22 mg Peptid C - 0.34 mg Peptid D - 0.25 mg Peptid E - 0.31 mg Peptid F - 0.23 mg Laktos - 30 mg et const q s Peptid A För att preparera sublinguala tabletter av enterokapslar innehållande beståndsdelen ekvimolärt till 400 U insulin, blanda Peptid A - 1.67 mg Laktos - 30 mg et const q s eller i kombination med peptid A: Peptid B: Peptid C: Peptid D: Peptid E: Peptid F: (1:1:1:1:1:1 på molär basis) För att preparera sublinguala tabletter av enterokapslar, vardera innehållande beståndsdelen ekvimolärt till 400 U insulin, blanda Peptid A - 1.68 mg Peptid B - 0.88 mg Peptid C - 1.36 mg Peptid D - 1.0 mg Peptid E - 1.24 mg Peptid F - 0.92 mg Laktos - 30 mg et const q s 520 392 13 Referenser BiochemicalBass of Mícmvascular Disease, C. J. Mullarkey and M. Brownlee, p 534-545, in Textbook of Diabetes, Volume 2, editors J Pickup and G. Williams.
Blackwell, Oxford 1991.
The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-tenn complications in insulin-dependent diabetes mellitus, DCCT group. N EnglJ Med 1993; 329977-983.
K Kjeldsen, H. Brændgaard, P. Sidenius, J Stenfatt Larsen and A. Nørgaard Diabetes decieases NaflK* pump concentration in skeletal muscles, heart ventricular muscle, andperipheral nerves of rat. Diabetes 1987; 362842-848.
MacGregor andF.M. Matschjnsky. Experimental diabetes impairs the function of the retinal pigmented epithelium. Metab Clin Exp 1986;35:suppl 1, 28-34.
Greene and S.A. Lattimer. Impaired rat scíatic nerve sodium potassium adenosine triphosphatase in acute streptozocin diabetes and its correction by díetary myo-inositol supplementation.J Clin Invest 1983;72:1058-1063.
Clausen and M.E. Eveits. Regulation of the Na,K-pump in skebtal muscle.
Kidney International 1989;35 :1-13.
Y Ohtomo, A Aperia, B-L Johansson and. J Wahren. C-peptide stimulates renal Na*K*ATPase activity in synergism With neuropepticb Y. Diabetologia 1996; 39 1199-205.
T Clacksom, and J Wells. In vitro selection from protein and peptide libraries., Trends in Biotechnology 1995, 12:173-184.
H Nakanishi, S Ramurthy, A Raktabutr, R Shen and M Kahn. peptidomimetrics of the immunoglobuhn supergene family - a review. Gene 1993, 137:51-56.

Claims (6)

520 392 /Å/ Korrigerade patentkrav 2003-03- 17 PATENTKRAV
1. Användning av Peptid A med aminosyrasekvensen ELGGGPGAG och/ eller Peptid E med aminosyrasekvensen EGSLQ, eller fragment därav med samma stimulerande effekt på Na*K+ATPas-aktivitet som nämnda Peptid A eller E, för framställning av läkemedel för behandling av typ 1- diabetes.
2. Användning av Peptid A med aminosyrasekvensen ELGGGPGAG och / eller Peptid E med aminosyrasekvensen EGSLQ, eller fragment därav med samma stimulerande effekt på Na*K*ATPas-aktivitet som nämnda Peptid A eller E, för framställning av läkemedel, som även innehåller insulin, för behandling av typ l-diabetespatienter med nefropati.
3. Användning av Peptid A med aminosyrasekvensen ELGGGPGAG och / eller Peptid E med aminosyrasekvensen EGSLQ, eller fragment därav med samma stimulerande effekt på Na+K+ATPas-aktivitet som nämnda Peptid A eller E, för framställning av läkemedel, som även innehåller insulin, för behandling av typ l-diabetespatienter med neuropati.
4. Användning av Peptid A med aminosyrasekvensen ELGGGPGAG och/ eller Peptid E med aminosyrasekvensen EGSLQ, eller fragment därav med samma stimulerande effekt på Na+K+ATPas-aktivitet som nämnda Peptid A eller E, för framställning av läkemedel, som även innehåller insulin, för behandling av typ l-diabetespatienter med retinopati.
5. Användning av Peptid A med aminosyrasekvensen ELGGGPGAG och/ eller Peptid E med aminosyrasekvensen EGSLQ, eller fragment därav med samma stimulerande effekt på Na+K*ATPas-aktivitet som nämnda 520 392 135' Peptid A eller E, för framställning av läkemedel, som även innehåller insulin 7 för att bromsa utvecklingen av diabetiska senkomplikationer.
6. En peptid som är ett fragment av den humana insulin C-peptiden, och denna peptid har aminosyrasekvensen ELGGGPGAG (Peptid A) eller EGSLQ (Peptid E), eller ett fragment därav, och denna peptid eller detta fragment därav har stimulerande effekt pà Na*K*ATPas-aktivitet. *~k*
SE9603533A 1996-09-27 1996-09-27 Specifika peptider för behandling av diabetes mellitus SE520392C2 (sv)

Priority Applications (24)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9603533A SE520392C2 (sv) 1996-09-27 1996-09-27 Specifika peptider för behandling av diabetes mellitus
AT97942119T ATE347562T1 (de) 1996-09-27 1997-09-26 Insulin c-peptide
HU0000432A HUP0000432A3 (en) 1996-09-27 1997-09-26 Insulin c-peptides
IL12914397A IL129143A0 (en) 1996-09-27 1997-09-26 Insulin c-peptides
JP10515410A JP2001500893A (ja) 1996-09-27 1997-09-26 インスリンｃ―ペプチド
DE69737065T DE69737065T2 (de) 1996-09-27 1997-09-26 Insulin c-peptide
CZ991085A CZ108599A3 (cs) 1996-09-27 1997-09-26 Peptid, který je fragmentem C-peptidu lidského inzulinu
NZ335231A NZ335231A (en) 1996-09-27 1997-09-26 Human fragments of insulin C-peptides of the sequence ELGGGPGAG or EGSLQ that have Na/K ATPase stimulating activity
SK394-99A SK39499A3 (en) 1996-09-27 1997-09-26 Peptide, biomimetic organic compound thereof, pharmaceutical composition containing it and its use
ES97942119T ES2278394T3 (es) 1996-09-27 1997-09-26 Peptidos c de la insulina.
DK97942119T DK0938503T3 (da) 1996-09-27 1997-09-26 Insulin C-peptider
RU99108434/14A RU2206336C2 (ru) 1996-09-27 1997-09-26 Фрагмент с-пептида человеческого проинсулина
AU43915/97A AU741901B2 (en) 1996-09-27 1997-09-26 Insulin C-peptides
TR1999/00694T TR199900694T2 (xx) 1996-09-27 1997-09-26 �nsulin C-peptitleri.
CA002266416A CA2266416C (en) 1996-09-27 1997-09-26 Insulin c-peptides
US09/269,439 US6610649B2 (en) 1996-09-27 1997-09-26 Insulin C-peptides
KR1019990702585A KR20000048643A (ko) 1996-09-27 1997-09-26 인슐린 ｃ-펩티드
PL97332494A PL332494A1 (en) 1996-09-27 1997-09-26 Peptides of c insulin
PCT/GB1997/002627 WO1998013384A1 (en) 1996-09-27 1997-09-26 Insulin c-peptides
BR9711573-8A BR9711573A (pt) 1996-09-27 1997-09-26 Pepetìdeos c da insulina.
EP97942119A EP0938503B1 (en) 1996-09-27 1997-09-26 Insulin c-peptides
IS5008A IS5008A (is) 1996-09-27 1999-03-23 C-peptíð insúlíns
NO991483A NO991483L (no) 1996-09-27 1999-03-26 Insulin C-peptider
BG103362A BG103362A (en) 1996-09-27 1999-04-27 Insulin c-peptides

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9603533A SE520392C2 (sv) 1996-09-27 1996-09-27 Specifika peptider för behandling av diabetes mellitus

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE9603533D0 SE9603533D0 (sv) 1996-09-27
SE9603533L SE9603533L (sv) 1998-03-28
SE520392C2 true SE520392C2 (sv) 2003-07-01

Family

ID=20404052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE9603533A SE520392C2 (sv) 1996-09-27 1996-09-27 Specifika peptider för behandling av diabetes mellitus

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6610649B2 (sv)
EP (1) EP0938503B1 (sv)
JP (1) JP2001500893A (sv)
KR (1) KR20000048643A (sv)
AT (1) ATE347562T1 (sv)
AU (1) AU741901B2 (sv)
BG (1) BG103362A (sv)
BR (1) BR9711573A (sv)
CA (1) CA2266416C (sv)
CZ (1) CZ108599A3 (sv)
DE (1) DE69737065T2 (sv)
DK (1) DK0938503T3 (sv)
ES (1) ES2278394T3 (sv)
HU (1) HUP0000432A3 (sv)
IL (1) IL129143A0 (sv)
IS (1) IS5008A (sv)
NO (1) NO991483L (sv)
NZ (1) NZ335231A (sv)
PL (1) PL332494A1 (sv)
RU (1) RU2206336C2 (sv)
SE (1) SE520392C2 (sv)
SK (1) SK39499A3 (sv)
TR (1) TR199900694T2 (sv)
WO (1) WO1998013384A1 (sv)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0022342D0 (en) * 2000-09-12 2000-10-25 Creative Peptides Sweden Ab Reduction of the electrocardiographic QT interval
DE10055857A1 (de) * 2000-11-10 2002-08-22 Creative Peptides Sweden Ab Dj Neue pharmazeutische Depotformulierung
US20030198666A1 (en) * 2002-01-07 2003-10-23 Richat Abbas Oral insulin therapy
JP5452843B2 (ja) * 2003-01-06 2014-03-26 エミスフィアー テクノロジーズ インコーポレイテッド 夜間の経口インスリン治療
US20050026826A1 (en) * 2003-01-17 2005-02-03 Margarethe Hoenig Feline proinsulin, insulin and constituent peptides
US20050203001A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-15 Emisphere Technologies, Inc. Oral insulin therapies and protocol
GB0323979D0 (en) 2003-10-13 2003-11-19 Creative Peptides Sweden Ab Therapeutic applications for c-peptide
WO2005117937A2 (en) * 2004-05-27 2005-12-15 Essential Skincare Llc Alpha-1- acid glycoprotein for the treatment of diabetes
US7833513B2 (en) 2004-12-03 2010-11-16 Rhode Island Hospital Treatment of Alzheimer's Disease
GB0601950D0 (en) * 2006-01-31 2006-03-15 Creative Peptides Sweden Ab Compositions and methods of treating diabetes
EP2054437A2 (en) * 2006-08-07 2009-05-06 Teva Biopharmaceuticals USA, Inc. Albumin-insulin fusion proteins
CA2699035A1 (en) * 2007-09-11 2009-04-02 Mondobiotech Laboratories Ag Use of insulin c-peptide, alone or in combination with glp-1, as a therapeutic agent
GB0723250D0 (en) * 2007-11-28 2008-01-09 Univ Leeds Compositions and methods for reducing macrovascular complications in diabetic patients
US20110165112A1 (en) * 2008-09-19 2011-07-07 Nektar Therapeutics Polymer conjugates of c-peptides
WO2010033240A2 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Nektar Therapeutics Carbohydrate-based drug delivery polymers and conjugates thereof
US8410049B2 (en) * 2009-10-28 2013-04-02 Cebix Methods and kits for preventing hypoglycemia
KR20130115086A (ko) 2010-05-17 2013-10-21 세빅스 인코포레이티드 페길화된 c-펩티드
AU2012214283B2 (en) 2011-02-11 2016-01-28 The Regents Of The University Of Michigan Tripeptide compositions and methods for treatment of diabetes
CN104220086A (zh) 2011-11-17 2014-12-17 塞比克斯股份公司 Peg化的c-肽
RU2522897C1 (ru) * 2013-04-16 2014-07-20 Закрытое акционерное общество "ФАРМ-ХОЛДИНГ" Твердая кишечнорастворимая лекарственная форма с-пептида проинсулина для перорального применения (варианты) и способ ее получения (варианты)
KR101676542B1 (ko) * 2014-12-30 2016-11-16 건국대학교 산학협력단 프로인슐린의 면역학적 용도
CN104888201B (zh) * 2015-06-29 2018-04-27 齐锦生 用于防治糖尿病及其慢性并发症的肽类药物
EP3570875B1 (en) 2017-02-06 2022-07-06 Biotempt B.V. Peptide modulators of the interaction between human c-peptide and human elastin receptor for therapeutic use

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU166913B (sv) * 1972-05-15 1975-06-28
JPS5210872B2 (sv) 1973-07-14 1977-03-26
JPS55105653A (en) * 1978-10-02 1980-08-13 Shionogi & Co Ltd Tyrosyl c-peptides
CA1176158A (en) 1981-08-27 1984-10-16 Ronald E. Chance Pharmaceutical formulations comprising human insulin and human c-peptide
DE3326473A1 (de) 1983-07-22 1985-01-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus
US4581165A (en) 1984-06-14 1986-04-08 Eli Lilly And Company Anti-diabetic compounds
US5104854A (en) 1989-02-01 1992-04-14 Washington University Antiviral peptides
NZ232375A (en) 1989-02-09 1992-04-28 Lilly Co Eli Insulin analogues modified at b29
US5364757A (en) 1990-05-21 1994-11-15 Administrators Of The Tulane Educational Fund Methods of supporting a diagnosis of systemic lupus erythematosus
IL99699A (en) * 1990-10-10 2002-04-21 Autoimmune Inc Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes
JPH05268982A (ja) 1992-03-27 1993-10-19 Hoechst Japan Ltd 骨形成作用を有する新規な蛋白質およびその製造法
DE69327239T2 (de) 1992-04-13 2000-05-11 Oklahoma Med Res Found Methoden and reagentien zur diagnose von autoantikörpern
WO1994025071A1 (en) 1993-05-05 1994-11-10 Keith Rose Polyoxime compounds and their preparation
AT400723B (de) 1993-08-27 1996-03-25 Biomay Prod & Handel Rekombinante alternaria alternata allergene
EP0788512B1 (en) 1994-07-08 1999-03-24 The Trustees Of Dartmouth College Proinsulin peptide compounds for detecting and treating type i diabetes
US6309853B1 (en) * 1994-08-17 2001-10-30 The Rockfeller University Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof
GB9422175D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Univ Dundee Indentification of the p21 waf1-pcna interaction site and therapeutic applications thereof
GB9509164D0 (en) 1995-05-05 1995-06-28 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1997033909A2 (en) 1996-03-15 1997-09-18 Corixa Corporation Compounds and methods for immunotherapy and immunodiagnosis of prostate cancer
US6150500A (en) 1996-07-12 2000-11-21 Salerno; John C. Activators of endothelial nitric oxide synthase

Also Published As

Publication number Publication date
JP2001500893A (ja) 2001-01-23
DK0938503T3 (da) 2007-04-10
HUP0000432A3 (en) 2000-10-30
SK39499A3 (en) 1999-10-08
PL332494A1 (en) 1999-09-13
WO1998013384A1 (en) 1998-04-02
EP0938503B1 (en) 2006-12-06
IS5008A (is) 1999-03-23
KR20000048643A (ko) 2000-07-25
CA2266416A1 (en) 1998-04-02
AU741901B2 (en) 2001-12-13
SE9603533L (sv) 1998-03-28
NO991483L (no) 1999-05-18
SE9603533D0 (sv) 1996-09-27
DE69737065T2 (de) 2007-06-28
HUP0000432A2 (hu) 2000-08-28
CZ108599A3 (cs) 1999-08-11
NO991483D0 (no) 1999-03-26
NZ335231A (en) 2000-11-24
RU2206336C2 (ru) 2003-06-20
BG103362A (en) 2000-05-31
DE69737065D1 (en) 2007-01-18
US6610649B2 (en) 2003-08-26
US20020107175A1 (en) 2002-08-08
CA2266416C (en) 2008-04-29
IL129143A0 (en) 2000-02-17
TR199900694T2 (xx) 1999-06-21
ATE347562T1 (de) 2006-12-15
EP0938503A1 (en) 1999-09-01
ES2278394T3 (es) 2007-08-01
AU4391597A (en) 1998-04-17
BR9711573A (pt) 2000-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE520392C2 (sv) Specifika peptider för behandling av diabetes mellitus
ES2761812T3 (es) Composición y métodos de aumento de la sensibilidad a la insulina
ES2307619T3 (es) Tratamiento del sindrome coronario agudo con glp-1.
ES2325773T5 (es) Tratamiento de la obesidad y de los trastornos relacionados
ES2383796T3 (es) Composiciones farmacéuticas que comprenden grelina no acilada para su utilización en el tratamiento de la resistencia a la insulina
ZA200306332B (en) Methods of treating diabetes mellitus
JP6438944B2 (ja) インスリングラルギン／リキシセナチド固定比率製剤
ZA200406332B (en) ACC inhibitors.
JP2000511561A (ja) 肥満症の処置のためのｃｎｔｆ（毛様体神経成長因子）受容体アクティベーターの使用
ES2753976T3 (es) Prevención de diabetes de tipo 2
EP0766966A2 (en) Method of treating insulin resistance
WO2008040260A1 (es) Uso del factor de crecimiento epidérmico para la restauración morfofuncional de nervios periféricos en la neuropatía diabética
BR112020013733A2 (pt) composições e métodos para tratar doenças metabólicas
Factor Dopamine agonists
ES2818556T3 (es) Péptido con eficacia antiobesidad y antidiabética y uso del mismo
Ladenheim et al. Caudal hindbrain neuromedin B-preferring receptors participate in the control of food intake
US20110047633A1 (en) Control of Exocrine Pancreatic Function Using Bone Morphogenetic Proteins
ES2319427T3 (es) Aplicaciones terapeuticas del peptido c.
CA2517896A1 (en) Use of thyroid-stimulating hormone to induce lipolysis
AU2017206624A1 (en) Pharmaceutical formulations for the treatment of diabetes
Ogren et al. Galanin: regulation of cholinergic function and behaviour
KR20110052990A (ko) 인슐린 글라르긴 및 메트포르민에 대한 부가적 요법을 포함하는 2형 당뇨병의 치료 방법
CN109475552B (zh) 用于食欲控制和体重管理的方法和组合物
JP2004508419A (ja) 心電図のｑｔ間隔の短縮
TWI837615B (zh) 含腸促胰島素(incretin)類似物之組合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed