DD295379A5 - METHOD FOR PRODUCING ANELLULATED TETRAHYDROPYRIDINEIGSAEUREDERIVATE - Google Patents
METHOD FOR PRODUCING ANELLULATED TETRAHYDROPYRIDINEIGSAEUREDERIVATE Download PDFInfo
- Publication number
- DD295379A5 DD295379A5 DD89343928A DD34392889A DD295379A5 DD 295379 A5 DD295379 A5 DD 295379A5 DD 89343928 A DD89343928 A DD 89343928A DD 34392889 A DD34392889 A DD 34392889A DD 295379 A5 DD295379 A5 DD 295379A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- compounds
- formula
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung anellierter Tetrahydropyridinessigsaeurederivate zur Kardioprotektion. Erfindungsgemaesz werden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, worin A, R, R4, R5, R6 und m die in den Anspruechen und in der Beschreibung angegebene Bedeutung aufweisen. Formel (I){neue anellierte Tetrahydropyridinessigsaeurederivate; kardioprotektive Wirkung; Arzneimittel}The invention relates to a process for the preparation of fused Tetrahydropyridinessigsaeurederivate for cardioprotection. According to the invention, compounds of the general formula I are prepared in which A, R, R4, R5, R6 and m have the meaning given in the claims and in the description. Formula (I) {new fused tetrahydropyridine acetic acid derivatives; cardioprotective effect; Drug}
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer anellierterTetrahydropyridinessigsäurederivate, pharmazie ι tische Zubereitungen, die diese neuen oder strukturell nahestehende bekannte Verbindungen enthalten sowie die Verwendung der neuen Verbindungen oder strukturell nahestehender bekannter Verbindungen zur Kardioprotektion. Ferner betrifft die Erfindung neue Zwischenprodukte für die Herstellung der obengenannten Verbindungen.The invention relates to a process for the preparation of novel fused Tetrahydropyridinessigsäurederivate, pharmazic ι tables preparations containing these new or structurally related known compounds and the use of the novel compounds or structurally related known compounds for cardioprotection. Furthermore, the invention relates to novel intermediates for the preparation of the abovementioned compounds.
Einige der unter die allgemeine Definition der Formel I fallenden Verbindungen, in denen A ein Benzo- oder Indolorest ist, sind bekannt, manche davon sind als Tranquillizer beschrieben worden:Some of the compounds covered by the general definition of formula I in which A is a benzo or indolo radical are known, some of which have been described as tranquillizers:
Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther, 14(1), 77-89 Heterocycles, 3(2), 179-182 Synthesis (5), 474-477Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther, 14 (1), 77-89 Heterocycles, 3 (2), 179-182 Synthesis (5), 474-477
J. Med. Pharm. Chem. 3, 505-517 (1961) EP-PS 21857J. Med. Pharm. Chem. 3, 505-517 (1961) EP-PS 21857
US-PS 3021331U.S. Patent No. 2,101,331
US-PS 3081 306U.S. Patent 3,081,306
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer anellierter Tetrahydropyridinessigsäure^erivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit karvioprotektiver Wirkung.The aim of the invention is to provide novel fused Tetrahydropyridinessigsäure derivatives with valuable pharmacological properties, in particular with karvioprotektiver effect.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue anellierte Tetrahydropyridinessigsäurederivate mit den gewünschten Eigenschaften aufzufinden.The invention has for its object to find new fused Tetrahydropyridinessigsäurederivate with the desired properties.
Erfindungsgemäß werden neue Verbindungen der Formel IAccording to the invention, novel compounds of the formula I
oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure zur Verfügung gestellt, worin A, R, m, R4, R5 und R6 wie oben definiert sind, ausgenommen a) Verbindungen der Formel Icor their pharmaceutically acceptable salts with an inorganic or organic acid, wherein A, R, m, R 4 , R 5 and R 6 are as defined above except a) compounds of the formula Ic
(Ic)(Ic)
R Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy ist, m 1,2 oder 3 ist,R is hydrogen, hydroxy or methoxy, m is 1,2 or 3,
R4 und R5 Wasserstoff sind und R6 Hydroxy oder Ethoxy ist; sowie Verbindungen, worin m 2 ist undR 4 and R 5 are hydrogen and R 6 is hydroxy or ethoxy; and compounds wherein m is 2 and
R methoxy in den Positionen 6 und 7, und R4 Wasserstoff, R5 Ethyl und R6 Methoxy ist, oder R4 Methyl, R5 Wasserstoff und R5 Hydroxy oder Ethoxy ist oder R4 Wasserstoff, R6 Methyl und R6 Ethoxy ist; sowie Verbindungen der Formel Id,R is methoxy in positions 6 and 7, and R 4 is hydrogen, R 5 is ethyl and R 6 is methoxy, or R 4 is methyl, R 5 is hydrogen and R 5 is hydroxy or ethoxy, or R 4 is hydrogen, R 6 is methyl and R 6 is ethoxy is; and compounds of the formula Id,
(Id)(Id)
R Wasserstoff oder Methoxy ist, R4 Methyl, R5 Wasserstoff oder Phenyl und R6 Ethoxyist;R is hydrogen or methoxy, R 4 is methyl, R 5 is hydrogen or phenyl and R 6 is ethoxy;
b) Verbindungen der Formelle,b) compounds of the formal,
(Ie)(Ie)
R V /asserstoff, (Ci-C4)Alkyl, Hydroxy oder (C,-C4)Alkoxy bedeutet, oder die zwei benachbarten Substituenten R zusammen -0-CH7-O-sind, R8 Wasserstoff, Alkenyl, Alkyl, das durch Hydroxy, Methoxy, Dimethylamin oder Phenyl substituiert sein kann; bedeutet;RV / oxygen, (Ci-C 4 ) alkyl, hydroxy or (C, -C 4 ) alkoxy, or the two adjacent substituents R together are -O-CH 7 -O-, R 8 is hydrogen, alkenyl, alkyl, the may be substituted by hydroxy, methoxy, dimethylamine or phenyl; means;
c) Verbindungen der Formel Ifc) compounds of the formula If
(If)(If)
R Wasserstoff, (C,-C4)Alkyl, Halogen oder (C,-C4)Alkoxy bedeutet, R4 Wasserstoff oder (C|-C4)Alkyl bedeutet; R6 (Ci-C4)Alkoxy oder eine -NHRe-Gruppe bedeutet, worin R8 Wasserstoff oder (C1-C4)AIk1/! bedeutet, wobei das Alkyl substituiert sein kann durch Phenyl.R is hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, halogen or (C 1 -C 4 ) alkoxy, R 4 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl; R 6 is (Ci-C 4 ) alkoxy or a -NHR e group, wherein R 8 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) Alk 1 /! wherein the alkyl may be substituted by phenyl.
Die allgemeine Formel I umfaßt auch die jeweilige isomeren Formen der Verbindungen.The general formula I also includes the respective isomeric forms of the compounds.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IThe compounds of the general formula I
A einen Benzo-,Thieno-oderlndolorest bedeutet; R Wasserstoff, (C,-C4)Alkyl, Halogen (F, Cl, Br, J), Hydroxy, (C,-C4)Alkoxy, Amino, Methylthio, Methansulfonyloxy oderA represents a benzo, thieno or indole moiety; R is hydrogen, (C, -C 4 ) alkyl, halogen (F, Cl, Br, J), hydroxy, (C, -C 4 ) alkoxy, amino, methylthio, methanesulfonyloxy or
Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -0-CHr-O- oder-O-CHy-CH2-O- sind; m 1,2 oder 3 bedeutet, wenn A ein Benzo-oder Indolorest ist, und 1 oder 2 bedeutet, wenn A ein Thienorest ist; R4 Wasserstoff oder (C,-C4)Alkyl bedeutet; R5 Wasserstoff, (C,-C10)Alkyl, Phenyl, Phenyl(C,-C6)alkyl, (C,-C4)Alkoxyoder-NHCOX (worin X (C,-C6)Alkyl ist) bedeutet; R6 Hydroxy, (C,-C4)Alkoxyoder eine-NR7R8-Gruppe bedeutet,Methanesulfonamido, or two adjacent substituents R together are -O-CHr-O- or -O-CHy-CH 2 -O-; m is 1,2 or 3 when A is a benzo or indolo radical and 1 or 2 when A is a thieno radical; R 4 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl; R 5 is hydrogen, (C 1 -C 10 ) alkyl, phenyl, phenyl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy or -NHCOX (wherein X is (C 1 -C 6 ) alkyl); R 6 is hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy or a -NR 7 R 8 group,
worin R7 und R8 unabhängig voneinanderwherein R 7 and R 8 are independently
(a) Wasserstoff,(a) hydrogen,
(b) verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,(b) branched or unbranched alkenyl having 3 to 6 carbon atoms,
(c) verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder(c) branched or unbranched alkynyl having 3 to 6 carbon atoms, or
(d) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei das Alkyl substituiert sein kann durch(d) branched or unbranched alkyl having 1-12 carbon atoms, wherein the alkyl may be substituted by
Hydroxy, {C,-C4)Alkoxy, Di(Ci-C4)Alkylamino, Furyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl, Morpholino, Indolyl, Nitrilo, Thienyl,Hydroxy, {C, -C4) alkoxy, di (Ci-C 4) alkylamino, furyl, pyridyl, pyrrolidinyl, morpholino, indolyl, nitrilo, thienyl,
Phenyl oder Phenyl, dasein oder mehrfach durch Hydroxy, Methoxy oder Fluor substituiert ist; oder R7 Wasserstoff bedeutet und R8 Phenyl, Flourophenyl, Pyridyl oder N-Benzylpiperidyl; oder R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,Phenyl or phenyl substituted one or more times by hydroxy, methoxy or fluoro; or R 7 is hydrogen and R 8 is phenyl, fluorophenyl, pyridyl or N-benzylpiperidyl; or R 7 and R 8 together with the nitrogen atom to which they are attached,
Pyrrolidinyl Pipe, idinyl Morpholinyl-oderPyrrolidinyl pipe, idinyl morpholinyl or
Piperazinyl bedeuten, wobei der Piperazinylring gegebenenfalls durch Methyl, unsubstituiertes Phenyl, Mono- oder Di(Ci-C4)alkoxyphenyl, Pyrimidinyl oder Phenyl(C,-C4)alkyl N-substituiert sein kann;Piperazinyl mean, whilst the piperazinyl ring is optionally substituted by methyl, unsubstituted phenyl, mono- or di (Ci-C4) alkoxyphenyl, pyrimidinyl or phenyl (C, -C 4) alkyl may be N-substituted;
oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salzes mit einer anorganischen oder organischen Säure zur Kardioprotektion. Ferner betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung der Formel I, die wie oben definiert ist, oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, ausgenommen a) Verbindungen der Formel Ig,or its pharmaceutically acceptable salt with an inorganic or organic acid for cardioprotection. The invention further relates to a pharmaceutical preparation comprising a compound of the formula I which is as defined above, or the pharmaceutically acceptable salts thereof with inorganic or organic acids, with the exception of a) compounds of the formula Ig,
(Ig)(Ig)
i.i/orin i .i / orin
R4 H ist,R 4 is H,
R5 H ist undR 5 is H and
R6 NH(CH2I3OH, NH(CH2J2OH oder NH(CH2I3OCH3 ist; b) Verbindungen der Formell, worin A ein Indolorestist;R 6 is NH (CH 2 I 3 OH, NH (CH 2 J 2 OH or NH (CH 2 I 3 OCH 3 b) Compounds of the formula wherein A is an indolo radical;
R Wasserstoff, (C,-C4)Alkyl, Halogen oder (C1-C4)AlKoXy bedeutet;R is hydrogen, (C, -C 4 ) alkyl, halogen or (C 1 -C 4 ) AlKoXy;
m 1 ist,m is 1,
R4 Wasserstoff oder (C,-C4)Alkyl bedeutet; R5 Wasserstoffbedeutet; R6 (C,-C4)Alkoxyodereine NHR8-Gruppe bedeutet,worinR 4 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl; R 5 is hydrogen; R 6 is (C, -C 4 ) alkoxy or NHR 8 group, where
R8 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (das durch Phenyl substituiert sein kann) bedeutet; oder enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel lh,R 8 is hydrogen or alkyl of 1 to 4 carbon atoms (which may be substituted by phenyl); or containing a compound of general formula Ih,
(lh)(Ih)
worin R6 Ethoxy oder -NHCH(CH3I2 ist.wherein R 6 is ethoxy or -NHCH (CH 3 I 2 .
Es ist neu und überraschend, daß die Verbindungen der Formel I kardioprotektive Wirkung zeigen.It is novel and surprising that the compounds of formula I show cardioprotective activity.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann nach an sich bekannten Verfahren erfolgen.The compounds of the general formula I can be prepared by processes known per se.
Eine Verbindung der Formel I, in der A, R, m, R4, R5 und R6 wie oben definiert ist, kann hergestellt werden, indem die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel IlA compound of the formula I in which A, R, m, R 4 , R 5 and R 6 are as defined above can be prepared by reacting the corresponding compound of the general formula II
reduziert wird. In der Verbindung der Formel Il sind A, R, m, R4, R5 und Re wie in der gewünschten Verbindung der Formel I definiert.is reduced. In the compound of formula II, A, R, m, R 4 , R 5 and R e are as defined in the desired compound of formula I.
Vorzugsweise wird dieses Verfahren auf Verbindungen der Formel Il angewendet, in G'--nen R4 Wasserstoff ist.This process is preferably applied to compounds of the formula II in which R 4 is hydrogen.
Red.Red.
HaHa
IaIa
Für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R4 (C,-C4)Alkyl ist, kann eine der folgenden Varianten Anwendung finden:For the preparation of a compound of the formula I in which R 4 is (C 1 -C 4 ) alkyl, one of the following variants can be used:
a) eine Verbindung der Formel la wird N-alkyliert;a) a compound of formula Ia is N-alkylated;
b) eine Verbindung der Formel Il a wird in ihr quaternäres Ammoniumsalz überführt (z. B. durch Umsetzen mit (C1-C4)AIkVlJOdId) und anschließend zur Verbindung der Formel I (in der R4 (C,-C4)Alkyl ist) reduziert.b) a compound of the formula IIa is converted into its quaternary ammonium salt (for example by reaction with (C 1 -C 4 ) Al kVl 2-iodoD) and then to the compound of the formula I (in which R 4 is (C, -C 4 ) Alkyl is) reduced.
Für die Reduktion der Verbindungen der Formel Il bzw. Il a eignen sich komplexe Metallhydride (wie beispielsweise Natriumboranat, Natriumcyanoborhydrid, gegebenenfalls in Kombination mit einem Edelmetallkatalysator) oder katalytisch aktivierter Wasserstoff.Complex metal hydrides (such as, for example, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, if appropriate in combination with a noble metal catalyst) or catalytically activated hydrogen are suitable for the reduction of the compounds of the formula II or IIa.
Die Reduktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol oder Ethanol ausgeführt bei Raumtemperatur oder gegebenenfalls unter erhöhter Temperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.The reduction is preferably carried out in a solvent such as methanol or ethanol at room temperature or optionally at elevated temperature up to the reflux temperature of the reaction mixture.
Ein Teil der Verbindungen der allgemeinen Formel I (unten dargestellt als Formel I b) kann durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel V hergestellt werden,A part of the compounds of general formula I (shown below as formula I b) can be prepared by reduction of a corresponding compound of general formula V,
Reduktionreduction
Ibib
A einen Benzo-, Thieno- oder Indolorest bedeutet;A represents a benzo, thieno or indolo radical;
R Wasserstoff, (d-C4)Alkyl, Halogen (F, Cl, Br, J), Hydroxy, (C,-C4)Alkoxy, Amino, Methylthio, Methansulfonyloxy oderR is hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, halogen (F, Cl, Br, J), hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy, amino, methylthio, methanesulfonyloxy or
Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen-0-CH2-O-OdOr-O-CH2-CH2-O-sind; m 1,2 oder 3 bedeutet, wenn A ein Benzo- oder Indolorest ist, und 1 oder 2 bedeutet, wenn A ein Thienorest ist; R3 Wasserstoff oder (Ci-C3)Alkyl bedeutet; R5 Wasserstoff, (C,-C,0)alkyl, Phenyl, Phenyl(C,-C5)alkyl, (C,-C4)Alkoxyoder-NHCOX (worin X (C,-C5)Alkyl ist) bedeutet;Methanesulfonamido, or two adjacent substituents R together are -O-CH 2 -O-OdOr-O-CH 2 -CH 2 -O-; m is 1,2 or 3 when A is a benzo or indolo radical and 1 or 2 when A is a thieno radical; R 3 is hydrogen or (Ci-C 3 ) alkyl; R 5 is hydrogen, (C 1 -C 8) alkyl, phenyl, phenyl (C 1 -C 5 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy or -NHCOX (wherein X is (C 1 -C 5 ) alkyl) ;
R8 (a) Wasserstoff,R 8 is (a) hydrogen,
(b) verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,(b) branched or unbranched alkenyl having 3 to 6 carbon atoms,
(c) verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder(c) branched or unbranched alkynyl having 3 to 6 carbon atoms, or
(d) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei das Alkyl substituiert sein kann durch(d) branched or unbranched alkyl having 1-12 carbon atoms, wherein the alkyl may be substituted by
Hydroxy,hydroxy,
(C,-C4)Alkoxy,(C, -C 4 ) alkoxy,
Di(C,-C4)Alkylamino,Di (C, -C 4 ) alkylamino,
Furyl,furyl,
Pyridyl,pyridyl,
Pyrrolidinyl,pyrrolidinyl,
Morpholino,morpholino,
Indolyl,indolyl,
Nitrilo,nitrilo,
Thionyl,thionyl,
Phenyl oder Phenyl, das ein oder mehrfach durch Hydroxy, Methoxy oder Fluor substituiert ist;Phenyl or phenyl which is monosubstituted or polysubstituted by hydroxy, methoxy or fluorine;
(e) Phenyl, Fluorophenyl, Pyridyl oder N-Benzylpiperidyl; bedeutet.(e) phenyl, fluorophenyl, pyridyl or N-benzylpiperidyl; means.
Die Reduktion wird mit NaBH4 in Eisessig, eventuell unter Zugabe eines Lösungsmittels (in Anlehnung an C.Djerassi, H. J.Monteiro, A.Walser, L.H.Durham, J. Am. Chem. Soc. 88, [1966] 1792) ausgeführt. Dazu wird eine Verbindung der allgemeinen Formel V in Eisessig gelöst und unter Kühlen und Rühren portionsweise mit einam Überschuß an Natriumboranat versetzt.The reduction is carried out with NaBH 4 in glacial acetic acid, possibly with addition of a solvent (based on C. Djerassi, HJ Monteziro, A. Walser, LH Durham, J. Am. Chem. Soc. 88, [1966] 1792). For this purpose, a compound of the general formula V is dissolved in glacial acetic acid and treated in portions with an excess of sodium borohydride with cooling and stirring.
Die Reaktionsdauer wird sehr weitgehend von der Länge des Restes R5 bestimmt und beträgt bei Raumtemperatur zwischen 1 und 15 Stunden. Die Reaktionszeiten nehmen in der ReihenfolgeThe reaction time is very largely determined by the length of the radical R 5 and is between 1 and 15 hours at room temperature. The reaction times take in the order
R6 = H < CH3 < C2H6 < C4H, < C2H1,...R 6 = H <CH 3 <C 2 H 6 <C 4 H, <C 2 H 1 , ...
zu. Von R8 werden sie nicht oder nur in unwesentlichem Maße beeinflußt.to. They are not or only insignificantly influenced by R 8 .
Die Reaktionstemperatur ist weitgehend unkritisch und kann zwischen 50C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegen. Aus Sicherheitsgründen wird die Umsetzung unter Eiskühlung in einem Temperaturbereich zwischen 50C und Raumtemperatur vorgenommen.The reaction temperature is largely uncritical and can be between 5 0 C and the boiling temperature of the reaction mixture. For safety reasons, the reaction is carried out under ice cooling in a temperature range between 5 0 C and room temperature.
Als Lösungsmittel können neben Eisossig, der gleichzeitig als Reaktant auftritt, Gemische aus Eisessig und einem geeigneten, inerten Lösungsmittel Verwendung finden, beispielsweise THF, Dioxan, Ethanol etc. Bevorzugt wird die Umsetzung in Eisessig.In addition to Eisossig, which occurs simultaneously as a reactant, mixtures of glacial acetic acid and a suitable, inert solvent can be used as the solvent, for example THF, dioxane, ethanol, etc. The reaction is preferably carried out in glacial acetic acid.
Die Ausgangsverbindungen (V) werden in Eisessig gelöst. Unter Rühren und Kühlen auf 5CC wird das feinpulverisierte NaBH4 (4-10facher Überschuß) portionsweise eingetragen. Nach beendeter Reaktion wird vorsichtig mit Wasser versetzt, mit verdünnter NaOH alkalisch gestellt, mit CH2CI2 extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird, gegebenenfalls nach Reinigung über eine Kieselgelsäule (Eluens: CH2CI2/Me0H 100:10) zur Kristallisation gebracht.The starting compounds (V) are dissolved in glacial acetic acid. With stirring and cooling to 5 C C, the finely pulverized NaBH 4 (4-10facher excess) is added in portions. After completion of the reaction, carefully mixed with water, made alkaline with dilute NaOH, extracted with CH 2 Cl 2 . The organic phase is washed with water, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue is, if appropriate after purification, brought to crystallization over a silica gel column (eluant: CH 2 Cl 2 / MeOH 100: 10).
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können einer oder mehreren der folgenden Nachbehandlungen unterworfen werden:The compounds of the formula I thus obtained may be subjected to one or more of the following post-treatments:
a) Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R6 Hydroxy oder (C,-C4)Alkoxy ist, kann in das entsprechende Amid überführt werden, in dem R6 die Gruppe NR7R8 ist. Dabei wird die Ausgangsverbindung, (gegebenenfalls nach vorherigem Schutz des basischen Ringstickstoffs und/oder Aktivierung der Carboxy- oder Estergruppe) mit dem entsprechenden Amin NHR7R8 (III) umgesetzt.a) A compound of the general formula I in which R 6 is hydroxy or (C 1 -C 4 ) alkoxy can be converted into the corresponding amide in which R 6 is the group NR 7 R 8 . In this case, the starting compound, (optionally after previous protection of the basic ring nitrogen and / or activation of the carboxy or ester group) is reacted with the corresponding amine NHR 7 R 8 (III).
Als reaktionsfähige Carbonsäurederivate seinen beispielsweise genannt: Säurehalogenide, Säureazide oder gemischte Säureanhydride (z.3. mit einer aromatischen oder aliphatischen Carbonsäure, Alkylkohlensäure oder Dialkylphosphorsäure usw.), ferner Säureamide (beispielsweise mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol usw.) oder aktive Ester (wie z. B. Cyanmethyl-, Methoxyme. hy !-,Vinyl-, Propargyl- oder p-Nitropheny !ester usw.) oder Ester mit Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxysuccinimid, Dicyclohexylharnstoff usw., bevorzugt werden die aktiven Imidazolide. Die Amidbildung wird in der Regel in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Acetontril, Dimethylformamid oder einem Gemisch eines oder mehrerer dieser Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base als Säurefänger, durchgeführt. Es ist aber auch möglich, die Reaktion ohne Lösungsmittel mit dem Amin im Überschuß durchzuführen.Examples of suitable reactive carboxylic acid derivatives are: acid halides, acid azides or mixed acid anhydrides (eg with an aromatic or aliphatic carboxylic acid, alkylcarbonic acid or dialkylphosphoric acid, etc.), furthermore acid amides (for example with imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazole, triazole or tetrazole, etc .) or active esters (such as cyanomethyl, methoxyme, hy!, vinyl, propargyl or p-Nitropheny !, etc.) or esters with dimethylhydroxylamine, 1-hydroxysuccinimide, dicyclohexylurea, etc., are preferred active imidazolides. The amide formation is generally carried out in an inert solvent such as dioxane, acetone tril, dimethylformamide or a mixture of one or more of these solvents, optionally in the presence of an organic or inorganic base as an acid scavenger. But it is also possible to carry out the reaction without solvent with the amine in excess.
Die Reaktionstemperatur kann, je nach eingesetzten Ausgangsstoffen, in weiten Grenzen variieren und zwischen etwa 00C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegen.Depending on the starting materials used, the reaction temperature can vary within wide limits and can be between about 0 ° C. and the boiling point of the reaction mixture.
b) Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 Wasserstoff ist, kann durch N-Alkyliarung in die entsprechende Verbindung der Formel I überführt werden, in der R4 (C)-C4)Alkyi ist.b) A compound of the general formula I in which R 4 is hydrogen can be converted by N-alkylation into the corresponding compound of the formula I in which R 4 is (C) -C 4 ) alkyl.
Für die N-Alkylierung eignen sich im Prinzip alle bekannten Alkylierungsmittel, soweit sie eine ausreichende Reaktivität besitzen, z. B. aktive Alkylester, wie Dialkylsulfat, Toluolsulfonsäurealkylester oder Fluorsulfonsäurealkylester oder Alkylhalogenide, wie Alkylbromide oder Alkyliodide. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Alkyl steht hier für (Ct-C4)Alkyl.For the N-alkylation are in principle all known alkylating agents, provided they have a sufficient reactivity, for. As active alkyl esters, such as dialkyl sulfate, Toluolsulfonsäurealkylester or Fluorsulfonsäurealkylester or alkyl halides, such as alkyl bromides or alkyl iodides. The reaction takes place at temperatures up to the boiling point of the reaction mixture. Alkyl here stands for (C t -C 4 ) alkyl.
Die Aminoalkylierung kann auch nach Leuckart-Wallach (Ber. dtsch. Chem. Ges. 18, [1985], 2341) oder Eschweiler-Clarke (Teilheimer 2, (1948) Nr.352; 4 [1950] Nr.378) ausgeführt werden, !n > allgemeinen wird die Substanz mit einer ca. 30%igen Aldehydlösung, bevorzugt Formalinlösung in Gegenwart von Ameisensäure bei Rückflußtemperatur behandelt. Die Zeitdauer variiert zwischen 3 und 18 Stunden. Diese Umsetzung ist besonders für Verbindungen (I) geeignet, in denen R6 nicht NH2 oder NHR8 ist.The aminoalkylation can also be carried out according to Leuckart-Wallach (Bersch. Chem. Ges. 18, [1985], 2341) or Eschweiler-Clarke (Teilheimer 2, (1948) No. 352; 4 [1950] No. 378) In general, the substance is treated with an approximately 30% aldehyde solution, preferably formalin solution in the presence of formic acid at reflux temperature. The duration varies between 3 and 18 hours. This reaction is particularly suitable for compounds (I) in which R 6 is not NH 2 or NHR 8 .
c) Eine Verbindung der Formel I, in der Re Hydroxy ist, kann in den entsprechenden Ester (R8 = (Ci-C4)AIkOXy) überführt werden.c) A compound of the formula I in which R e is hydroxy can be converted into the corresponding ester (R 8 = (C 1 -C 4 ) alkoxy).
d) Eine Verbindung der Formel I, in der R6 (C,-C4)Alkoxy oder NR7R8 ist, kann zu der entsprechenden freien Säure hydrolysiert werden.d) A compound of formula I in which R 6 is (C, -C 4 ) alkoxy or NR 7 R 8 can be hydrolyzed to the corresponding free acid.
e) Die Diastereomerentrennung gelingt zum Teil spontan durch Kristallisation oder durch Anwendung der üblichen Methoden der Racemattrennung, z. B. Säulenchromatographie.e) The diastereomer separation succeeds partly spontaneously by crystallization or by applying the usual methods of racemate separation, z. For example, column chromatography.
f) Die Überführung der freien Base der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze erfolgt in an sich bekannter Weise. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsaure, Propionsäure, Buttersäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronenbaum, Apfelsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Ascorbinsäure oder Methansulfonsäure.f) The conversion of the free base of the general formula I into their acid addition salts is carried out in a manner known per se. Suitable acids for salt formation are, for example, hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, nitric, acetic, propionic, butyric, oxalic, malonic, succinic, maleic, fumaric, lactic, tartaric, citrus, malic, benzoic, cinnamic, ascorbic or methanesulfonic.
Die Verbindungen der Formel Il können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, vorzugsweise nach der in der deutschen Patentanmeldung P3718570.5 beschriebenen Methode.The compounds of the formula II can be prepared by processes known per se, preferably by the method described in German Patent Application P3718570.5.
In Gegenwart eines Kondensationsmittels kann ein Malonsäurediamid der allgemeinen Formel IV,In the presence of a condensing agent, a malonic acid of the general formula IV,
(R) (-Ar-)—CH0 CH0 NHCO— C CO—R (iv)(R) (-Ar -) - CH 0 CH 0 NHCO- C CO-R (IV)
m \^y 2 2 ιm\ ^ y 2 2 ι
in der R, m, R5 und R6 wie oben definiert sind und Ar Phenyl, 2- oder 3-lndolyl oder 2- oder 3-Thienyl bedeutet, zu den entsprechenden Verbindungen Il und ΙΓ, cyclisiert werden.in which R, m, R 5 and R 6 are as defined above and Ar is phenyl, 2- or 3-indolyl or 2- or 3-thienyl, to the corresponding compounds II and ΙΓ, cyclized.
"' Il"'Il
O OO O
Hierbei sind A, m, R, R5 und R6 wie oben für die Verbindungen IV definiert, R4 ist Wasserstoff oder (C|-C4)Alkyl.Here, A, m, R, R 5 and R 6 are as defined above for the compounds IV, R 4 is hydrogen or (C, -C 4 ) alkyl.
Auf die Ausführung des Verfahrens wird weiter unten näher eingegangen. Wird die Reaktion z. B. mit einem Gemisch von Phosphorpentoxid und (C^-CJAIkylsulfonsäure ausgeführt, so erhält man neben den entsprechenden Verbindungen Il und ΙΓ, worin R4 Wasserstoff ist, auch die analogen Verbindungen Il und ΙΓ, worin R4 (C|-C4)Alkyl ist.The execution of the method will be discussed in more detail below. If the reaction z. B. with a mixture of phosphorus pentoxide and (C ^ -CJAikylsulfonsäure carried out, we obtain in addition to the corresponding compounds Il and ΙΓ, wherein R 4 is hydrogen, and the analogous compounds Il and ΙΓ, wherein R 4 (C | -C 4 ) Is alkyl.
Als Kondensationsmittel für dieses Verfahren eignen sich starke Lewis-Säuren, wie z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Titantetrachlorid, Bortrifluorid, Zinntetrachlorid, aber auch anorganische Säuren, wie z. B. Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Fluorsulfonsäure und Fluorwasserstoffsäure oder Gemische von Kondensationsmitteln wie z. B. ein Gemisch von Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid, oder ein Gemisch von Phosphorpentoxid und (C1-C4) Alkylsulfor.säure z.B. mit einem P2O5-Anteil von ca. 10Gew.-%.As condensing agent for this method are strong Lewis acids, such as. As phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, titanium tetrachloride, boron trifluoride, tin tetrachloride, but also inorganic acids, such as. As polyphosphoric acid, sulfuric acid, fluorosulfonic acid and hydrofluoric acid or mixtures of condensing agents such. Example, a mixture of phosphorus oxychloride and phosphorus pentachloride, or a mixture of phosphorus pentoxide and (C 1 -C 4 ) Alkylsulfor.säure eg with a P 2 O 5 content of about 10Gew .-%.
Wird eine Verbindung IV in Gegenwart des Gemisches von Phosphorpentoxid und (C,-C4)Alkylsulfonsäure cyclisiert, so erhält man, wie oben erwähnt worden ist, neben den entsprechenden Verbindungen Il und ΙΓ, in denen R4 Wasserstoff ist, auch die analogen Verbindungen Ii und II', in denen R4 (C1-C4)AIkYl ist. Vorzugsweise wird diese Verfahrensvariante mit Methansulfonsäure ausgeführt.If a compound IV is cyclized in the presence of the mixture of phosphorus pentoxide and (C 1 -C 4 ) alkylsulfonic acid, then, as has been mentioned above, the analogous compounds are obtained in addition to the corresponding compounds II and ΙΓ in which R 4 is hydrogen Ii and II ', in which R 4 is (C 1 -C 4 ) AlkYl. Preferably, this process variant is carried out with methanesulfonic acid.
Die Cyclisierung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignet sind alle inerten Lösungsmittel, soweit sie eine ausreichende Löslichkeit für die Reaktionspartner besitzen und einen ausreichend hohen Siedepunkt aufweisen, beispielsweise Benzol, Alkylbenzole (z. B. Toluol, Xylol), CMorbenzole, Chloroform, Acetonitril, Dekalin.The cyclization may be carried out in the presence or absence of a solvent. All inert solvents are suitable if they have sufficient solubility for the reactants and have a sufficiently high boiling point, for example benzene, alkylbenzenes (eg toluene, xylene), CMorbenzole, chloroform, acetonitrile, decalin.
Eine bevorzugte Variante des Verfahrens besteht darin, das Kondensationsmittel, beispielsweise Phosphoroxychlorid oder ein (C|-C4)Alkylsulfonsäure-/Phosphorpentoxid-Gemisch, ohne Zusatz von Lösungsmittel zu verwenden.A preferred variant of the process consists in using the condensing agent, for example phosphorus oxychloride or a (C 1 -C 4) alkylsulfonic acid / phosphorus pentoxide mixture, without addition of solvent.
Bevorzugt erfolgt die Cyclisierung mit Phosphoroxychlorid oder in schwierigen Fällen mit einem Gemisch von Phosphorpentoxid und (C,-C4)A!kylsulfonsäure (bevorzugt Methansulfonsäure).The cyclization is preferably carried out with phosphorus oxychloride or in difficult cases with a mixture of phosphorus pentoxide and (C, -C 4 ) alkylsulfonic acid (preferably methanesulfonic acid).
Die Umsetzung kann innerhalb eines großen Temperaturbereichs, vorzugsweise unter Erwärmen oder Erhitzen auf 500C bis etwa den Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchgeführt werden.The reaction can be carried out within a wide temperature range, preferably with heating or heating to 50 ° C. to about the boiling point of the reaction mixture.
Die erforderliche Reaktionsdauer liegt je nach Ausgangsverbindung IV zwischen 2 und 15 Stunden.The required reaction time is depending on the starting compound IV between 2 and 15 hours.
Die Tautomeren der allgemeinen Formeln Il und ΙΓ, worin R4 Wasserstoff ist, können nach bekannten Verfahren getrennt werden, wie z. B. durch Säulenchromatographie.The tautomers of general formulas II and II, wherein R 4 is hydrogen, can be separated by known methods, such as. B. by column chromatography.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Il beziehungsweise ΙΓ, in denen A ein Indolorest ist, R, m, R4, R5 und Re wie oben für die Verbindungen der allgemeinen Formel I definiert sind, sind neue Verbindungen, ausgenommen diejenigen,The compounds of general formula II or ΙΓ in which A is an indolo radical, R, m, R 4 , R 5 and R e are as defined above for the compounds of general formula I, are novel compounds, except those
m eins ist,m is one,
R Wasserstoff, (C1- · i. V tyl Halogen oder (C,-C4)Alkoxy bedeutet,R is hydrogen, (C 1 -) is vinyl, halogen or (C, -C 4 ) alkoxy,
R4 Wasserstoff oder (^,-CIAIkyl bedeutet,R 4 is hydrogen or (C 1 -C 4 -alkyl)
R5 Wasserstoff bedeutet,R 5 is hydrogen,
R6 (C,-C4)Alkoxyodereine-NHR8-Gruppe bedeutet,R 6 is (C, -C 4 ) alkoxy-a-NHR 8 group,
R8 Wasserstoff oder (C1-C4I-AIkVl bedeutfit, wobei das Alkyl substituiert sein kann durch Phenyl.R 8 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -AlkVl meaning that the alkyl may be substituted by phenyl.
Die Erfindung betrifft ferner neue Verbindungen der allgemeinen Formel V,The invention further relates to novel compounds of general formula V,
A einen Benzo-, Thieno- oder lndolorest bedeutet;A represents a benzo, thieno or indolo radical;
R Wasserstoff, (Ci-C4)AIRyI, Halogen (F, Cl, Br,J), Hydroxy, (C1-C4)AIkOXy,Amino, Methylthio, MethansulfonyloxyoderR is hydrogen, (Ci-C 4 ) AIRyI, halogen (F, Cl, Br, J), hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy, amino, methylthio, methanesulfonyloxy or
Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen-0-CH2-O-OdBr-O-CH2-CH2-O-sind; m 1,2 oder 3 bedeutet, wenn A sin Benzo- oder lndolorest ist, und 1 oder 2 bedeutet, wenn A ein Thienorest ist; R9 Wasserstoff oder (C,-C3)Alky I bedeutet;Methanesulfonamido, or two adjacent substituents R together are -O-CH 2 -O-OdBr-O-CH 2 -CH 2 -O-; m is 1,2 or 3 when A is benzo or indole moiety and 1 or 2 when A is a thieno moiety; R 9 is hydrogen or (C, -C 3 ) alkyl I;
R5 Wasserstoff, (C,-C,0)Alkyl, Phenyl, Phenyl(C,-C6)alkyl, (C,-C4)Alkoxyoder-NHCOX (worin X [C,-C6]Alkyl ist) bedeutet; R8 (a) Wasserstoff,R 5 is hydrogen, (C 1 -C 8) alkyl, phenyl, phenyl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy or -NHCOX (wherein X is [C 1 -C 6 ] alkyl) ; R 8 is (a) hydrogen,
(b) verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,(b) branched or unbranched alkenyl having 3 to 6 carbon atoms,
(c) verzweigtes odpr unverzweigtes Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder(c) branched or unbranched alkynyl having 3 to 6 carbon atoms, or
(d)' verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei das Alkyl substituiert sein(d) 'is branched or unbranched alkyl having 1-12 carbon atoms, said alkyl being substituted
kann durch Hydroxy, (C,-C4)Alkoxy, DilCi-CJAIkylamino, Furyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl, Morpholino, Indolyl, Nitrilo,Thienyl,may be represented by hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy, di-C 1 -C -alkylamino, furyl, pyridyl, pyrrolidinyl, morpholino, indolyl, nitrilo, thienyl,
Phenyl oder Phenyl, das ein- oder mehrfach durch Hydroxy, Methoxy oder Fluor substituiert ist; (e) Phenyl, Fluorophenyl, Pyridyl oder N-Benzylpiperidyl; bedeutetPhenyl or phenyl which is mono- or polysubstituted by hydroxy, methoxy or fluorine; (e) phenyl, fluorophenyl, pyridyl or N-benzylpiperidyl; means
und deren Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure. Diese Verbindungen sind Ausgangsverbindungen für die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R4 die Gruppe-CR9H2 ist und R6 die Gruppe -NHR8. Auch diese Verbindungen zeigen kardioprotektive Wirkung.and their salts with an inorganic or organic acid. These compounds are starting compounds for the corresponding compounds of general formula I, wherein R 4 is the group-CR 9 H 2 and R 6 is the group -NHR 8 . These compounds also show cardioprotective action.
Ferner betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung der Formel V, die wie oben definiert ist, oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure. Die Verbindungen der allgermeinen Formel V können hergestellt werden indem man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R4 Wasserstoff ist ur d R6 die Gruppe -NHR8 bedeutet und R, m, R6 und R8 wie in der gewünschten Verbindung der Formel V definiert sind (diese Verbindung entspricht der allgemeinen Formel Γ), mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R9CHO (Vl) umsetzt:The invention further relates to a pharmaceutical preparation comprising a compound of the formula V, which is as defined above, or its pharmaceutically acceptable salt with an inorganic or organic acid. The compounds of general formula V can be prepared by reacting a corresponding compound of general formula I in which R 4 is hydrogen or R 6 is the group -NHR 8 and R, m, R 6 and R 8 as in the desired compound of Formula V are defined (this compound corresponds to the general formula Γ), with an aldehyde of the general formula R 9 CHO (Vl) is reacted:
ι* νι * ν
R9 bedeutet Wasserstoff oder (C1-C3)AIkYl. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig mii einer 30%igen Aldehydlösung bei erhöhter Temperatur. Vorzugsweise wird die Umsetzung mit Formalinlösung in Gegenwart von Ameisensäure bei Rückflußtemperatur ausgeführt.R 9 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) AlkYl. The reaction is expediently carried out with a 30% strength aldehyde solution at elevated temperature. Preferably, the reaction is carried out with formalin solution in the presence of formic acid at reflux temperature.
Die durch die allgemeinen Formeln I und V beschriebenen Verbindungen besitzen, wie eingangs erwähnt, sowohl als Basen als auch in Form ihrer Salze wertvolle therapeutische Eigenschaften. Insbesondere weisen diese Substanzen eine deutliche cardioprotektive Wirkung auf, die wie folgt bestimmt wurde:The compounds described by the general formulas I and V have, as mentioned above, valuable therapeutic properties both as bases and in the form of their salts. In particular, these substances have a marked cardioprotective effect, which was determined as follows:
Bekanntlich ist der myocardiale Ca2-Gehalt ein Maß für die hypoxische bzw. durch toxische Katecholamindosen hervorgerufene Herzschädigung (Higgins et al., Mol. Cell. Cardial. 10,427-438,1984; Nakanishi et al., Am. J. Physiol. 242.437-449,1982; Fleckenstein, A. Vorträge der ErlangenerPhysiol. Tagung 1970, Edit. Keidel, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 1971).It is known that the myocardial Ca 2 content is a measure of the cardiac damage caused by hypoxia or toxic catecholamine doses (Higgins et al., Mol. Cell. Cardial., 10, 427-438, 1984; Nakanishi et al., Am. J. Physiol, 242, 437) Fleckenstein, A. Lectures of the Erlangener Physiol Conference 1970, Edit Keidel, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 1971).
Umgekehrt ist die Inhibition der hypoxischen oder Isoprenalin bedingten myocardialen Calciumaufnahme ein Maß für die cardioprotektive Effektivität von Calciumantagnosten (Fleckenstein, s.o.), von Calmodulininhibitoren (Higgins) und anderen Pharmaka, z. B. Betaadrenolytika (Anrdts, Arzneimittelforschung 25,1279-1284,1975). Die cardioprotektive Wirkung wurde an wachen Ratten nach subcutaner oder peroraler Wirkstoffgabe anhand der von Arndts (s.o.) beschriebenen Methode festgestellt und die Wirkungsstärke der Testsubstanzen als H50-WeIi angegeben. Dieser Wert entspricht der Dosis, die die durch eine Gabe von 30mg/kg s.c. Isoprenalin bedingte myocardiale Radiocalciumaufnahme zu 50% hemmt.Conversely, inhibition of hypoxic or isoprenaline-induced myocardial calcium uptake is a measure of the cardioprotective efficacy of calcium antagonists (Fleckenstein, supra), calmodulin inhibitors (higgins) and other drugs, e.g. B. Beta-adrenolytics (Anrdts, Arzneimittelforschung 25, 12770-1284, 1975). The cardioprotective effect was determined in awake rats after subcutaneous or peroral drug administration by the method described by Arndts (see above) and the potency of the test substances as H 50 -WeIi indicated. This value corresponds to the dose which inhibits 50% of the myocardial radiocalcus intake caused by the administration of 30 mg / kg sc isoprenaline.
Hier erweisen sich die untersuchten Verbindungen als bis zu fünfmal wirksamer als das bekannte Handelsprodukt Propranolol.Here, the compounds investigated prove to be up to five times more effective than the known commercial product propranolol.
In-vitro-Untersuchunge τ an der glatten Muskulatur (Aortenstreifen) haben ergeben, daß es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen am Calciumantagonisten mit einem neuen Wirkungsmechanismus handelt:In vitro tests on the smooth muscle (aortic strip) have shown that the compounds according to the invention have the calcium antagonist with a novel mechanism of action:
Calciumantagonisten hemmen den transmembranären Calciumioneneinstrom in die Zelle. Diese Hemmung betrifft den spannungsabhängigen (langsamen) Calciumkanal in der Zellmembran. Die Bestimmung transmembranärer Calciumionenströme an Gewebestreifen unter Kaliumdepolarisation nach der von van Breemen beschriebenen MethodeCalcium antagonists inhibit the transmembrane calcium ion influx into the cell. This inhibition affects the voltage-dependent (slow) calcium channel in the cell membrane. The determination of transmembrane calcium ion currents on tissue strips under potassium depolarization according to the method described by van Breemen
weist Calciumantagonisten eindeutig nach (van Breemenet al., Chest. 78,157, S.-165; 1980; van Breemen et al., Am. J. Cardiol. 49,507-510,1982; Casteels et al. Pflügers Arch. 392,139-145. 1981; Deth und van Breemen, J. Membrane Biol. 30,368-380, 1977).Clearly, calcium antagonists (Van Breemen et al., Chest., 78, 155, pp. 165, 1980, van Breemen et al., Am., J. Cardiol, 49, 507-510, 1982; Casteels et al., Pflügers Arch., 392, 139-145). 1981; Deth and van Breemen, J. Membrane Biol. 30, 368-380, 1977).
Wird ein, längere Zeit unter ischämischen Bedingungen gehaltenes, isoliertes Herz wieder normal perfundiert, so tritt keine sofortige Normalisierung der Herzfunktion ein. Es findet sich vielmehr eine vorübergehende Periode, die durch Kontraktur und Arrhythmien gekennzeichnet ist. Diese Arrhythmiephase ist durcn Veränderungen von Funktion und Struktur der Myocardzelle mit intrazellulärer Calciumüberladung bedingt (Hess u. Manson, J. Mol. Cell. Cardiol. 16, 969,1984). Cardioprotektiv wirksame Verbindungen wie Verapamil und Diltiazem verringern die Calciumüberladung und verbessern das Kontraktionsverhalten bei Reperfusion (Watts et al., Am. J. Physiol. 238, H 909,1980; Meno et al., Am. J. Physiol. 247, H 380,1984). Die cardioprotektive Wirkung wird an isolierten Rattenherzen unter Ischämie und anschließender Reperfusion untersucht.If an isolated heart maintained under ischemic conditions for a long time is perfused normally again, no immediate normalization of cardiac function occurs. Rather, there is a transient period characterized by contracture and arrhythmias. This arrhythmia phase is due to changes in the function and structure of the myocardial cell with intracellular calcium overload (Hess and Manson, J. Mol. Cell. Cardiol., 16, 969, 1998 4 ). Cardioprotective compounds such as verapamil and diltiazem reduce calcium overload and improve contraction behavior upon reperfusion (Watts et al., Am J. Physiol 238, H 909, 1980; Meno et al., Am J. Physiol 247, H 380 , 1984). The cardioprotective effect is studied on isolated rat hearts under ischemia and subsequent reperfusion.
Methodik I:Method I:
Isolierte Herzen werden durch weitgehende Reduzierung des Coronarflusses (über 95%) einem ausgeprägten Sauerstoff-Mangel ausgesetzt. Infolge Störungen des Herzstoffwechsels findet sich ein rasch eintretender Stillstand der Herztätigkeit, nach Erde der Coronarflußreduzierung setzt die Herztätigkeit nur verzögert und unregelmäßig wieder ein, eine regelmäßige Aktion wird erst nach 10-15min beobachtet.Isolated hearts are exposed to a pronounced lack of oxygen due to a substantial reduction in coronary flow (more than 95%). As a result of disturbances in the metabolism of the heart, there is a rapid arrest of cardiac activity. After the coronary flow has been reduced, the action of the heart resumes only slowly and irregularly. A regular action is observed only after 10-15 minutes.
Cardioprotektive Verbindungen, während der Periode der Flußreduzierung dem Perfusionsmedium zugesetzt, verkürzen die Periode unregelmäßiger Herztätigkeit.Cardioprotective compounds added to the perfusion medium during the period of flux reduction shorten the period of irregular cardiac activity.
Methodik II:Methodology II:
Wird der Coronarfluß isolierter Herzen um 75% gedrosselt, so reagiert das Herz zunächst mit einer Abnahme der Kontraktionsamplitude, ein Herzstillstand tritt erst innerhalb einer Stunde ein. Cardioprotektive Substanzen, während der Periode der Flußreduzierung dem Perfusionsmedium zugesetzt, vorhindern den Abfall der Kontraktionsamplitude.If the coronary flow of isolated hearts is throttled by 75%, the heart initially reacts with a decrease of the contraction amplitude, a cardiac arrest occurs within one hour. Cardioprotective substances, added to the perfusion medium during the period of flux reduction, prevent the decrease in contraction amplitude.
Verbindungconnection
Benötigte KonzentrationenRequired concentrations
Vergleich: Verbindungen A bis E:Comparison: Compounds A to E:
E AlinidinE Alinidine
8,3pg/ml.8,3pg / ml.
C-H11CH-CO-NH-CH9-C H 5 11 L t> CH 11 CH-CO-NH-CH 9 -CH 5 11 L t>
C1-II11-CH-CO-NH-CH-Ch=CHC 1 -II 11 -CH-CO-NH-CH-Ch = CH
.HCl.HCl
- CH CH9 - - CH CH 9 -
CHCH
Aufgrund dieser Befunde können die Verbindungen der allgemeinen Formel I beziehungsweise ihre Säuresalze als Wirkstoffe für Arzneimittel gegen die koronare Herzkrankheit Verwendung finden.On the basis of these findings, the compounds of the general formula I or their acid salts can be used as active ingredients for medicaments for coronary heart disease.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, velche die Substanzen der allgemeinen Formeln I und V sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren enthalten. Die Arzneimittel sind für orale oder parer iorale Verabreichung geeignet. Als Arzneimittelformen dienen vorwiegend Tabletten, Dragees, Ampullen und Saftzubereitungen. Die Einzeldosis zu diesen Arzneiformen beträgt zwischen 1,0 und 200mg, vorzugsweise 20 und 50mg pro 75kg Körpergewicht. Je nach Schwere des Falles sind täglich im allgemeinen 1 bis 3 Einzeldosen zu verabreichen.Another object of the invention are medicaments, velche containing the substances of the general formulas I and V and their salts with inorganic or organic acids. The medicines are suitable for oral or pareral administration. The main forms of pharmaceuticals are tablets, dragees, ampoules and juice preparations. The single dose of these dosage forms is between 1.0 and 200 mg, preferably 20 and 50 mg per 75 kg body weight. Depending on the severity of the case, 1 to 3 single doses should generally be administered daily.
Ausführungsbeispielembodiment
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.The invention is explained in more detail below with reference to some examples.
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6-methylmerkapto-1-isochinolinyl)-N-(1-pentyl)-hexanamid.2- (1,2,3,4-tetrahydro-6-methylmercapto-1-isoquinolinyl) -N- (1-pentyl) hexanamide.
2,5g 2-(3,4-Dihydro-6-methylmerkapto-1-isochinolinyl)-N-(1-pentyl)-hexanarrid werden in 100ml Methanol portionsweise mit 0,5g NaBH4 versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wird überschüssiges NaBH4zersetzt, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, der Rückstand zwibchen CH2CI2 und Wasser verteilt. Nach dem Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Natriumsulfat wird eingedampft und der Rückstand aus Essigester/Petrolether kristallisiert.2.5 g of 2- (3,4-dihydro-6-methylmercapto-1-isoquinolinyl) -N- (1-pentyl) -hexanar r id are added in 100 ml of methanol in portions with 0.5 g NaBH 4 and stirred for 3 hours at room temperature , After the reaction has ended, excess NaBH 4 is decomposed, the solvent is stripped off in vacuo, and the residue is partitioned between CH 2 Cl 2 and water. After drying the organic phase over anhydrous sodium sulfate is evaporated and the residue crystallized from ethyl acetate / petroleum ether.
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6-methylmerkapto-1-isochinolinyl)-hexansäureethylester-hydrochlorid.2- (1,2,3,4-tetrahydro-6-methylmercapto-1-isoquinolinyl) -hexansäureethylester hydrochloride.
20g 2-(3,4-Dihydro-6-methylmerkapto-1 -isocliinolinyll-hexansäureethylester werden in 200ml siedendem Ethanol portionsweise mit 5,2g festem NaBhU versetzt und 2 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Nach der Aufarbeitung des Reaktionsgemischos wird das Hydrochlorid gebildet und aus Ethänol/Ether kristallisiert.20 g of ethyl 2- (3,4-dihydro-6-methylmercapto-1-isocliinolinyl) -hexanoate are mixed in portions with 5.2 g of solid NaBhU in 200 ml of boiling ethanol and stirred for 2 hours at the boiling point After working up of the reaction mixture, the hydrochloride is formed and precipitated Ethanol / ether crystallized.
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isochinolinyl)-hexansäureethylester-hydrochlorid 60g 2-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-1-isochinolinyl)-hexansäureethylester werden in 600ml Ethanol unter Zusatz von 17g konzentrierter HCI in Gegenwart von 6g PtO2 bei 20°C und 5bar mit Wasserstoff katalytisch hydriert. Nach dem Entfernen des Katalysators wird die Reaktionslösung eingeengt und das Produkt durch Zugabe von Ether zur Kristallisation gebracht.Ethyl 2- (1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolinyl) -hexanoate hydrochloride 60g of ethyl 2- (3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolinyl) -hexanoate in 600 ml of ethanol with the addition of 17 g of concentrated HCl in the presence of 6 g of PtO 2 at 20 ° C and 5bar catalytically hydrogenated with hydrogen. After removing the catalyst, the reaction solution is concentrated and the product is crystallized by the addition of ether.
Fp. 141-1450CMp 141-145 0 C
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N-methyl-1-isochinolinyl)-hexansäureethylester-hydrochlorid Ein Gemisch aus 12g 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isochinolinyl)-hexansäureethylester, 33g Formalin (30%) und 16g Ameisensäure (98%) wird 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches wird mit halbgesättigtsr Sodalösung alkalisch gestellt, mit CH2CI2 extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Reaktionsprodukt wird an AI2Ü3 Aktivitätsstufe III (Eluens CCU) gereinigt und in das Hydrochlorid überführt.2- (1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N-methyl-1-isoquinolinyl) -hexanoic acid, ethyl ester hydrochloride A mixture of 12 g of 2- (1,2,3,4-tetrahydro- 6,7-dimethoxy-1-isoquinolinyl) -hexanoic acid, 33 g of formalin (30%) and 16 g of formic acid (98%) is heated to boiling for 1 hour. After evaporation of the reaction mixture is made alkaline with halbgesättigtsr soda solution, extracted with CH 2 Cl 2 , the organic phase washed with water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo. The reaction product is purified on Al 2 U 3 activity level III (eluent CCU) and converted into the hydrochloride.
Fp. 156-1570C (Ethanol/Ether)Mp. 156-157 0 C (ethanol / ether)
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N-methyl-1-isochinolinyl)-hexansäure-hydrochlorid 15,5g 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-di.Tiethoxy-1-isochinolinyl)-hexansäureethylester werden in 100ml konz. Salzsäure 1,5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird im Vakuum weitgehend eingeengt und ein Diastereomer durch Zugabe von Aceton zur Kristallisation gebracht (Fp. 180-1830C), das zweite Diastereomer verbleibt in der Mutterlauge.2- (1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N-methyl-1-isoquinolinyl) hexanoic acid hydrochloride 15.5 g of 2- (1,2,3,4-tetrahydro-6 7-di-thiethoxy-1-isoquinolinyl) -hexanoic acid ethyl ester are concentrated in 100 ml of conc. Hydrochloric acid heated to boiling for 1.5 hours. After completion of the reaction is largely concentrated in vacuo and a diastereomer by the addition of acetone to crystallize (mp. 180-183 0 C), the second diastereomer remains in the mother liquor.
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6-methylmerkapto-1-isochinolinyl)-N-(1-pentyl)-hexanamid 3g2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6-methylmerkapto-1-isochinolinyl)-hexansäureethylesterwerdenin50mln-Pentylaminca. 14 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung (DC-Kontrolle) wird überschüssiges Amin im Vakuum entfernt, der Rückstand in CH2CI2 aufgenommen, mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, eingedampft und der Rückstand an Kieselgel (Eluens CH2CI2/Me0H = 100:3) gereinigt. Fp. 95°C2- (1,2,3,4-Tetrahydro-6-methylmercapto-1-isoquinolinyl) -N- (1-pentyl) -hexanamide 3g 2 - (1,2,3,4-tetrahydro-6-methylmercapto-1 isoquinolinyl) -hexansäureethylesterwerdenin50mln-Pentylaminca. Heated to boiling for 14 hours. After completion of reaction (TLC), excess amine is removed in vacuo, the residue taken up in CH 2 CI 2, shaken out several times with water, the organic phase dried over anhydrous Na 2 SO 4, evaporated and the residue chromatographed on silica gel (eluent CH 2 CI 2 / MeOH = 100: 3). Mp 95 ° C
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N-methyl-1-isochinolinyl)-hexan-N-[2-(2,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-amid 2,58g 2-(1,2,3,4-Tetra-hydro-6,7-dimethoxy-2-N-methyl-1 -isochinolinyO-hexansäure werden in 50 ml wasserfreiem DMF mit 3,2g Ν,Ν'-carbonyldiimidazol 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit 3 ml 3,4-Dimethoxyphenylethyl-amin versetzt und nach 15stündigem Stehen bei Raumtemperatur aufgearbeitet. Diese Umsetzung verläuft ohne Strukturänderung. Wird als Ausgangsmaterial ein Isomeres eingesetzt, so erhält man das entsprechende Isomere der Endverbindung. Diastereomer 1: Fp. 94-960C (Essigester/Ligroin) Diastereomer 2: Fp. 75-780C (Essigester/Ligroin)2- (1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N-methyl-1-isoquinolinyl) -hexane-N- [2- (2,4-dimethoxyphenyl) -ethyl] -amide 2 58 g of 2- (1,2,3,4-tetra-hydro-6,7-dimethoxy-2-N-methyl-1-isoquinolinyl O-hexanoic acid are dissolved in 50 ml of anhydrous DMF with 3.2 g of Ν'-carbonyldiimidazole After stirring for 3 hours at room temperature, 3 ml of 3,4-dimethoxyphenylethylamine are added and the mixture is worked up after 15 hours' standing at room temperature .This reaction proceeds without any structural change and the isomer used as the starting material is the corresponding isomer of the end compound 1: mp 94-96 0 C (Essigester / ligroin) diastereomer 2:.. mp 75-78 0 C (Essigester / ligroin)
Beispiele 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dim<3thoxy-1-isochinolinyl)-hexan-N-(2-phenylethyl)-amid-hydrochloridExamples 2- (1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dim < 3-thioxy-1-isoquinolinyl) -hexane-N- (2-phenylethyl) -amide hydrochloride
a) 2-[1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-diTiethoxy-2-N-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)-1-isochinolinyl]-hexansäure.a) 2- [1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-di-tiethoxy-2-N- (9-fluorenylmethyloxycarbonyl) -1-isoquinolinyl] -hexanoic acid.
In ein Gemisch aus 10,8g 2-( '^,S^-Tetrahydro-e^-dimethoxy-i-isochinolinyO-hexansäure, 70ml wäßriger Sodalösung (10%) und 35ml Dioxan wird üei O0C im Verlauf von 30min eine Lösung von 9,1 g g-Fluorenylmethyloxycarbonylchlorid in 55ml Dioxan zugetropft. Nach Istündigem Rühren bei 00C läßt man 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gießt auf 1000 ml Eiswasser und extrahiert 3mal mit je 100ml Ether. Die wäßrige Phase wird auf pH = 2 gebracht, der feste weiße Niederschlag abgesaugt und nach Lösen inCHCI3/Me0H (1:1) durch Zugabe von Petrolether kristallisiert. Fp. 169-1720C.In a mixture of 10.8 g of 2- ('^, S ^ -tetrahydro-e ^ -dimethoxy-i-isochinolinyO-hexanoic acid, 70 ml aqueous sodium carbonate solution (10%) and 35 ml of dioxane is oi O 0 C in the course of 30min a solution from 9.1 g g-fluorenylmethyloxycarbonyl chloride are added dropwise in 55 ml of dioxane. After Istündigem stirring at 0 0 C is stirred for 15 hours at room temperature, poured into 1000 ml of ice water and extracted 3 times with 100 ml of ether. The aqueous phase is brought to pH = 2 filtered with suction, the solid white precipitate and after loosening inCHCI 3 / Me0H (1: 1) is crystallized by addition of petroleum ether, mp 169-172 0 C.,.
b) 2-[1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-1-isochinolinyl]-hexan-N(2-phenylethyl)-amid 2,65g 2-[1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N-(9-fluorenyl-methyloxycarbonyl)-1-isochinolinyl]-hexansäure werden in 15 ml wasserfreiem DMF mit 1g Ν,Ν'-carbonyldiimidazol zur Reaktion gebracht. Nach 1 Stunde wird mit einer äquivalenten Menge 2-Ph3nylethylamin versetzt; nach weiteren 15 Stunden bei Raumtemperatur wird aufgearbeitet, über Kieselgel (Eluens CHCI2/MeOH = 100:2) gereinigt und aus Essigester/Petrolether kristallisiert. Fp. 168-17O0C.b) 2- [1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N- (9-fluorenylmethoxycarbonyl) -1-isoquinolinyl] -hexane-N (2-phenylethyl) -amide 2,65g 2 - [1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N- (9-fluorenyl-methyloxycarbonyl) -1-isoquinolinyl] -hexanoic acid in 15 ml of anhydrous DMF with 1g Ν, Ν'-carbonyldiimidazole reacted. After 1 hour, an equivalent amount of 2-Ph3nylethylamin is added; After a further 15 hours at room temperature, the mixture is worked up, purified on silica gel (eluant CHCl 2 / MeOH = 100: 2) and crystallized from ethyl acetate / petroleum ether. Mp 168-17O 0 C.
c) 1,5g 2-[1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N-(9-fluorenyl.nethyloxycarbonyl)-1-isochinolinyl]-hexan-N-(2-phenylethyl)-amid werden in 30ml eines Gemisches aus Trifluoressigsäure und Anisol (1%) 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfernen des Solvens wird der Rückstand zwischen CH2CI2 und einer 10%igen Natriumcarbonatlösung verteilt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Na2SO1 getrocknet, eingeengt, das Hydrochlorid gebildet und aus Ethanol/ Ether kristallisiert.c) 1.5 g of 2- [1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N- (9-fluorenyl-methyloxycarbonyl) -1-isoquinolinyl] -hexane-N- (2-phenylethyl) -amide are stirred in 30 ml of a mixture of trifluoroacetic acid and anisole (1%) for 15 hours at room temperature. After removal of the solvent, the residue is partitioned between CH 2 Cl 2 and a 10% sodium carbonate solution, the organic phase washed with water, dried over Na 2 SO 1 , concentrated, the hydrochloride formed and crystallized from ethanol / ether.
Fp. 154-1560C.Mp 154-156 0 C.
Beispiel 9 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-isochinolinyl-butlersäureethylester-hydrochloridExample 9 Ethyl 2- (1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-isoquinolinyl butlerate hydrochloride
a) 2-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-1-isochinolinyl)-bu'itersäureethylester-methojodid.a) 2- (3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolinyl) -bu'itersäureethylester-methojodid.
0,35g 2-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-1-isochinolinyl)-buttersäureethylester und 1ml Methyljodid werden in 10ml eines Ethanol/Nitromethan-Gemisches (1:1) 1,5h auf 6O0C erhitzt. Nach vollständiger Umsetzung (DC-Kontrolle) wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Ethanol/Petrolether kristallisiert0.35 g 2- (3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolinyl) -butyric acid ethyl ester and 1 mL of methyl iodide in 10 ml of an ethanol / nitromethane mixture (1: 1) was heated for 1.5 hours at 6O 0 C. After complete reaction (TLC control) is evaporated in vacuo and the residue crystallized from ethanol / petroleum ether
Fp. 183-185°C. Mp 183-185 ° C.
b) 0,5g 2-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-1-isochinolinyl)-buttersäureethylester-methojodid werden in 5ml Ethanol bei Raumtemperatur mit 0,1 g NaBH4 3 Stunden gerührt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wird wie üblich aufgearbeitet und das Mydrochlorid gebildet.b) 0.5 g of 2- (3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolinyl) -butyric acid ethyl ester methoiodide are stirred in 5 ml of ethanol at room temperature with 0.1 g of NaBH 4 for 3 hours. After completion of the reaction (TLC control) is worked up as usual and formed the Mydrochlorid.
Fp.164-1660CMp.164-166 0 C
Beispiel 10 2-(1H-1,2,3,4-Tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl)-N-(2-morpholinoethyl)-acetamid-hydrochloridExample 10 2- (1H-1,2,3,4-Tetrahydropyrido [3,4-b] indol-1-yl) -N- (2-morpholinoethyl) acetamide hydrochloride
a) 2-(1 H-3,4-Dihydropyrido|3,4-b]indol-1 -yl)-N-(2-morpholinoethyl7-acetamida) 2- (1H-3,4-dihydropyrido | 3,4-b] indol-1-yl) -N- (2-morpholinoethyl-7-acetamide
15g 2-(3-lndolyl)ethylaminocarbonylessigsäure-N-(2-morpholinoethyl)amid und 45ml POCI3 werden in 250ml eines Acetonitril-Benzol-Gemischos (1:1)5 Stunden auf 40—450C erwärmt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels und von überschüssigem POCI3 wird der Rückstand zwischen Eiswasser und Chloroform verteilt, über AI2O3 (Eluens: CH2CI2/ MeOH = 100:3) gereinigt und aus Essigester/Äther unter Zugabe von Ligroin 55-75°C kristallisiert.15g 2- (3-indolyl) ethylaminocarbonylessigsäure-N- (2-morpholinoethyl) amide and 45 ml POCI 3 are in 250ml of acetonitrile-benzene Gemischos (1: 1) is heated to 40-45 0 C. for 5 hours. After removal of the solvent and of excess POCl 3 , the residue is partitioned between ice-water and chloroform, purified over Al 2 O 3 (eluent: CH 2 Cl 2 / MeOH = 100: 3) and extracted from ethyl acetate / ether with the addition of Ligroin 55%. 75 ° C crystallized.
b) Das so erhaltene Produkt wird analog Beispiel 1 reduziert, das Produkt isoliert und in das Hydrochlorid (Titelverbindung) überführt.b) The product thus obtained is reduced analogously to Example 1, the product is isolated and converted into the hydrochloride (title compound).
Fp. 262-265°CMp 262-265 ° C
Nach den beschriebenen Verfahren beziehungsweise den obigen Beispielen können beispielsweise auch die in den folgenden Tabellen zusammengefaßten Verbindungen hergestellt werden.By way of example, the compounds summarized in the following tables can also be prepared by the processes described or the above examples.
-14- 235 379-14- 235 379
E ί-E ί-
π}CO π} CO
O. U.O. U.
CJ CO CJ CJCJ CO CJ CJ
π: co π: π:π: co π: π:
οοοο
ι οι ο
inin
CMCM
CMCM
VOVO
alal
CM CM--CM CM--
— in- in
co rcco rc
i: cmi: cm
CM O OCM OO
tr>tr>
QiQi
OO QiOO Qi
CM OiCM Oi
QiQi
π: rcπ: rc
rc rc rc rc rc rc cj ο ο CJ ο ο ο ο σ ο οrc rc rc rc rc cj ο ο CJ ο ο ο ο σ ο ο
rc rc rc rc rc rc rcrc rc rc rc rc rc
ο ο ο ο ο ο οο ο ο ο ο ο ο ο
rcrcrcrcrrrrcrc rc rc χ rccrcrcrcrrrcrcc rc rc rc
CO O\.-H .-HCO O-H. -H
KS OO KS OO
CJ O O O O OI I I 1 I ICJ O O O O I I 1 I I
CVJCVJ
co roco ro
n: τ. n: τ.
ro co co co co ro roro co co co co ro ro
3: 3D 3: 3D DC DC 3D O CJ CJ O O O Oο σ ο ο ο ο ο3: 3D 3: 3D DC DC 3D O CJ CJ O O O o ο ο ο ο ο ο
co co co co ro co coco co co co ro co co
dc dc dc dc n: a: rcCJ O CJ O CJ O O O O O O O O CDdc dc dc dc n: a: rcCJ O CJ O CJ O O O O O O O CD
CMCM
OO
CDCD
rcrc
rc rcrc rc
I 00I 00
OvIOvi
IT)IT)
CJCJ
a:a:
0000
r-Hr-H
0000
rcrc
O OO O
rc rcrc rc
UD CO UDUD CO UD
I-» OOI- »OO
r-l CM CMr-1 CM CM
I I II II
ro UD inro UD in
r-, OOr-, OO
r~( CM CMr ~ (CM CM
roro
O OO O
roro
rc οCDrc οCD
ο οο o
roro
OO CnIOO CnI
roro
CJ OCJ O
O OO O
ro roro ro
O O O OO O O O
ON CNION CNI
rc rc rcrc rc rc
<f lT\ VOco<f lT \ VOco
ON KION AI
3: CJ3: CJ
CMCM
OvIOvi
I CMI CM
OOOO
OO X CJOO X CJ
OOOO
CM X OCM X O
CJCJ
3:3:
O OOO OO
CJrcCJrc
LO VOLO VO
co ooco oo
ο ο οο ο ο
VO VO UO UIVO VO UO UI
•«j- ο co co• «jo co co
•—I CM t—I ,—I• -I CM t-I, -I
cncn
OOOO
oo cooo co
OOOO
OO X CJOO X CJ
tCVJ t CVJ
O IO I
3;3;
uo uo uo unuo uo un
3: a: 3: 3:3: a: 3: 3:
OO OO OO OOOO OO OO OO
O O O OO O O O
X XXXX XX XXXXX
O O CJ CJ CJO O CJ CJ CJ
ZC ZC ZCZC ZC ZC
Ct 0*1 ^ <t iACt 0 * 1 ^ <t iA
Z <J <f <f <tZ <J <f <f <t
coco
ZCZC
ONON
X XXXXX XXXX
-Cf- iA IA IA-Cf IA IA IA
na ι/)na ι /)
O O O O CJ CJ OO O O CJ CJ O
χ ac χ ze ac χ χχ ac χ ze ac χ χ
Chch
COCO
cncn
LOLO
ι inin
oo cooo co
CM OOCM OO
VOVO
CM CMCM CM
rc ο rc ο
CMCM
X CJX CJ
CM X OCM X O
CMCM
X OO O XX OO O X
CM O OO X —CM O OO X -
OO OO OO CM XXXX CM X OOO OO OO CM XXXX CM X O
O O O O — O —~ OOOO - O - ~
·— ^- χ χ χ '— zc · - ^ - χ χ χ '- zc
in oo χ xx cm cm ~— x —· xx cmocjxxxoxin oo χ xx cm cm ~ - x - xx cmocjxxxox
cm o o ~-- —· o o o · — o cjxxxxxxxxx ozzzzzzzzzcm o o ~ - - · o o o · - o cjxxxxxxxxx ozzzzzzzzz
OO ZC OO ZC
X O O OX O O O
CMCM
CM X X O O ^-CM X X O O ^ -
CMCM
=: lT=: IT
CM OCM O
OOOO
DC CJDC CJ
oooo
DC CJ ODC CJ O
OO DC O OOO DC O O
xxxxxx ooooooooooxxxxxx oooooooooo
ι ι ι ι ι ι ο ο ο ο ο ooooooooooooooooooooooι ι ι ι ι ο ο ο ο ο o ooooooooooooooooooooo
inCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM XXXXXXXXXXXX CMCJ OCJOOOOOOOOinCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM XXXXXXXXXXXX CMCJ OCJOOOOOOOO
oooo
X OXO
OOOO
O OO O
OOOO
OOOO
X OXO
OO X CJ OOO X CJ O
OOOO
ZC O O ZC OO
OOOO
O XO X
Lf"\Lf "\
coco
lAlA
ON IA ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΌΟΟΟΟΟΟΟΟ ^ON IA ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΌΟΟΟΟΟΟΟΟ ^
ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ,Λ XXXXXXXXXXXX χ OOOOOOOOOOOO CJ OCDOOOOOOOOOCDC)ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ, Λ XXXXXXXXXXXX χ OOOOOOOOOOOO CJ OCDOOOOOOOOOCDC)
XXXXXX
VOVO
ε ίο <*- ε ίο <* -
nsI/O ns I / O
OO
π: π:π: π:
OJOJ
3: 3:3: 3:
π: rc rc rcπ: rc rc rc
O —! CsI ΓΛO -! CsI ΓΛ
co co co coco co co co
coco
O OO O
VOVO
CT>CT>
coco
inin
vo inin
ro voro vo
VOVO
CM DC CJCM DC CJ
ONON
ONON
CO ONCO ON
CN ONCN ON
rcrc
οοοο
UT)UT)
ο <_> ο π: rc rcο <_> ο π: rc rc
OO CJ OO OOOO CJ OO OO
co rc co coco rc co co
cn vocn vo
O VOO VO
CO roCO ro
i—( f—Ii- (f-I
II
O *fO * f
oo rooo ro
i-H OOi-H OO
ι r-~. ιι r- ~. ι
CVJ H (βCVJ H (β
r-lr-l
0000
ro ro ro roro ro ro ro
rc rc rc rcrc rc rc rc
CJ CJ CJ OCJ CJ CJ O
ro ro ro Tj-ro ro ro Tj-
ro ro ro ro ro rc rc rc rc rc ο ο ο cj οro ro ro ro rc rc rc rc rc ο ο ο cj ο
OOOO
CJCJ
co oo Odco oo od
rc rc rc O CJ CJrc rc rc O CJ CJ
rc rc rc rc rcrc rc rc rc
CJ O CJ CJ CJCJ O CJ CJ CJ
rc χ rc rcrc rc rc
E ίο <♦-E ίο <♦ -
cm et: cm et:
CSJ OJCSJ OJ
ac οac ο
DC3;DC3;
coco
ac οac ο
•SICM• SICM
rc οrc ο
CJCJ
CJCJ
ro Iro I
IOIO
in acin ac
vo οvo ο
ZJZ CJ ZJZ CJ
roro
roro
DC DCDC DC
CO ON f-H '—I CNICO ON f-H '-I CNI
r—I H r-K r-IH rK
CO C-ICO C-I
O OO O
ON CnION CnI
CJ OCJ O
O r'NO r'N
OO OQOO OQ
CTlCTI
COCO
coco
LOLO
inin
in DC voin DC from
CJCJ
inin
DC VODC VO
I I II II
0000 Ln in in Ln Ln0000 Ln in in Ln Ln
DC DC DC 3C DC VO VO VO VODC DC DC 3C DC VO VO VO VO
ο cj ο cj οο cj ο cj ο
KNKN
KNKN
KNKN
COCO
COCO
co coco co
coco
coco
CJCJ
co co co co co coco co co co co co co
coco
coco
COCO
coco
cncn
CMCM
coco
coco
CMCM
1 11 1
CMCM
CMCM
CM CM CMCM CM CM
CMCM
IA ιΛIA ιΛ
eg ιΛ LA LPleg ιΛ LA LPl
ro ι/)ro ι /)
toto
CQCQ
DODO
CJCJ
CJ O O CJ O CJCJ O CJ O CJ
rc rc rc rc rc acrc rc rc rc rc ac
rcrc
OO CQOO CQ
cmcm
rcrc
COCO
ι—Iι I
I CVII CVI
oooo
en men m
LOLO
CDCD
VO OnVO On
Onon
coco
LALA
I—I-
CV)CV)
CVJCVJ
cvjCVJ
rc οrc ο
OOOO
°^ ro oo oo oo oo oo° ro oo oo oo oo oo
^c rc zc rc rc η: -χ. ^ c rc zc rc rc η: -χ.
<-> O CJ CJ CJ O O<-> O CJ CJ CJ O O
ο ο ο ο ο ο οο ο ο ο ο ο ο ο
CJCJ
OOOO
CJCJ
oo ro ro oo ro oo rc rc rc rc rc rcoo ro ro oo ro oo rc rc rc rc rc rc
ο ο ο ο ο οο ο ο ο ο ο
0^ ro ro ro oo ro ro 0 ro ro ro ro ro ro
rc rc rc rc rc χ rcrc rc rc rc rc
<-> ο ο cj ο ο ο<-> ο ο cj ο ο ο
ο σ ο ο ο ο σο σ ο ο ο ο σ
VOVO
u-\u \
CO LACO LA
vO VOvO VO
KN VOKN VO
vOvO
r-r-
vOvO
0000
Nr.No.
R4 R5 R 4 R 5
Salzformsalt form
170170
H C6H5 HC 6 H 5
171-172 HCl171-172 HCl
171171
CH, C,HC J ob 101-105CH, C, H C J ob 101-105
BSBS
172 173172 173
H C,HC HC, H C
ο bο b
H C6H5 HC 6 H 5
NH(CH2J2-N 0NH (CH 2 J 2 -N 0
N 0N 0
128 BS128 BS
(Zers.) 210-215 HCl(Dec.) 210-215 HCl
174 H C5H5(CH2J2 174 HC 5 H 5 (CH 2 J 2
175 H CJ-L(CHJ0 N ob cc \ /175 H CJ-L (CHJ 0 N ob cc /
191-193 HCl191-193 HCl
145 HCl145 HCl
(Zers.)(Dec.)
176 H Zr^r 176 H Zr ^ r
ο bο b
177 H C.H177 H C.H
ο bο b
178 H C6H5 178 HC 6 H 5
Nr.No.
R'R '
Fp (0C)Fp ( 0 C)
Salzformsalt form
183 184 185 186 187 188 189183 184 185 186 187 188 189
190 191 192 193190 191 192 193
194 195 19C 197 198194 195 19C 197 198
CH3-CH2-CH2-CH 3 -CH 2 -CH 2 -
CH3-CH 3 -
CH =CH-CH -CH = CH-CH -
CH3O-CH2-CH2-CH 3 O-CH 2 -CH 2 -
CH3-(CH2J4-CH 3 - (CH 2 J 4 -
(CH3J2N-(CH2J3-(CH 3 J 2 N- (CH 2 J 3 -
(CH3J2CH-CH2-(CH3J2CH-(CH 3 J 2 CH-CH 2 - (CH 3 J 2 CH-
CH3-CH2-CH2-CH 3 -CH 2 -CH 2 -
Q-CH2-CH2-Q-CH 2 -CH 2 -
CH3COCH 3 CO
Ν — RΝ - R
R"R "
Fp. (0C) SalzformMp ( 0 C) salt form
199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211
-CH2-CH2-CH3 -CH3 -CH 2 -CH 2 -CH 3 -CH 3
-CH2-CH2-OCH3 -CH 2 -CH 2 -OCH 3
-CH2-CH2-N(CH3)2 -CH 2 -CH 2 -N (CH 3 ) 2
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3
-CH2-CH2-CH2-CH3 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3
-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -N (CH 3 ) 2
-CH-CH-CH-CH
-CH2-CH(CH3)2 -CH 2 -CH (CH 3 ) 2
-CH -CH -CH(CH ) -CH-CH-CH-OCH-CH-CH-CH (CH) -CH-CH-CH-OCH
OCH,OCH,
CH.CH.
CH.CH.
181-184181-184
HClHCl
HClHCl
-CH2-CH(CH3)2 CH.-CH 2 -CH (CH 3 ) 2 CH.
194-195194-195
HClHCl
CH.CH.
170-172170-172
HClHCl
CH CH OCH CHCH CHOCH CH
CH CH
173-175 168-170173-175 168-170
HCl HClHCl HCl
CH CH M CH.CH CH M CH.
190-194190-194
HClHCl
-CH2CH2 -CH 2 CH 2
197-200197-200
HClHCl
Nr.No.
R'R '
-30- 295 Fp. (0C) Salzform-30- 295 m.p. ( 0 C) salt form
OCH,OCH,
220220
221221
222222
223 -/"Vf223 - / "Vf
224 CH0CH OCH224 CH 0 CH OCH
HClHCl
HClHCl
HClHCl
HClHCl
HCLHCL
225 -CH(CHJCH CH CH CH(CH )225 -CH (CH) CH CH CH (CH)
•J £* *j i* «J if • J * j * * J if
C2H5 C 2 H 5
151-159 HCl151-159 HCl
226 -CH CH h7_% C2H5226 -CH CH h7_ % C 2 H 5
178-184 HCl178-184 HCl
227227
CH2CH2 W C2H5 CH 2 CH 2 W C 2 H 5
192-193 HCl192-193 HCl
228 229 230 231228 229 230 231
CH CH=CH CH-CH -N(CH ) CH CH OCHC2H5CH CH = CH CH-CH-N (CH) CH CH OCH C 2 H 5
164-167 HCl164-167 HCl
76-78(A) HCl76-78 (A) HCl
181 HCl181 HCl
47-62(A) HCl47-62 (A) HCl
232 n"C4H9232 n " C 4 H 9
111-118 HCl111-118 HCl
233 234 235 236 237 238 239 240233 234 235 236 237 238 239 240
-CH2CH(CH3)2 -CH 2 CH (CH 3 ) 2
-CH CH CH CH CH 2 2 2 2-CH CH CH CH CH 2 2 2 2
-CH CH,CH(CHJ n-C Hn 9-CH CH, CH (CHJ nC H n 9
n-C Hn 9nC H n 9
n-C H 9n-C H 9
-CH2-@-CH 2 - @
95-96(A) HCl95-96 (A) HCl
68-73(A) HCl68-73 (A) HCl
54-57(A) HCl54-57 (A) HCl
90-92(A) HCl90-92 (A) HCl
197-198 HCl197-198 HCl
150-152 HCl150-152 HCl
134-138 BS134-138 BS
107-109 BS107-109 BS
Nr.No.
-31- 295 379 Fp. (0C) Salzform-31- 295 379 m. ( 0 C) Salt form
241 -CH -CH -l/~"r)241 -CH-CH-l / ~ "r)
151151
242 -CH242 -CH
-OCH,OCH,
155155
HClHCl
243243
-OCH.OCH.
127-128 BS127-128 BS
244244
HClHCl
(A): amorphes Isomerengemisch(A): amorphous isomer mixture
Verbindungs-Nr. IsomerengemischCom. isomer
210,0mg210,0mg
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzuckerund Maisstärke wird mit einer 10%igen wässerigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 4O0C getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das erl-altene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässerigen Suspension von Zucker, Tiandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.The mixture of the active substance with Milchzuckerund corn starch is granulated with a 10% aqueous gelatin solution through a screen of 1 mm mesh width, dried at 4O 0 C and again forced through a sieve. The old granules are mixed with magnesium stearate and pressed. The cores thus obtained are coated in a conventional manner with a shell which is applied with the aid of an aqueous suspension of sugar, Tiandioxyd, talc and gum arabic. The finished dragees are polished with beeswax.
210,0 mg210.0 mg
Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässerigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 210mg Gewicht verpreßt.Active ingredient and magnesium stearate are granulated with an aqueous solution of the soluble starch, the granules dried and intimately mixed with lactose and corn starch. The mixture is then compressed into tablets of 210 mg weight.
300,0 mg300.0 mg
Wirkstoff, Milchzucker und Maisstärke weiden zunächst in einem Mischer und dann in einer Zerkleinerungsmaschine vermengt. Das Gemisch wird nochmals in den Mischer gegeben, gründlich mit dem Talk vermengt und maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.Active ingredient, lactose and corn starch are first mixed in a mixer and then mixed in a crusher. The mixture is again added to the mixer, mixed thoroughly with the talc and machine-filled into hard gelatin capsules.
Claims (12)
m 1,2 oder 3 bedeutet, wenn A ein Benzo-oder Indolorest ist, und 1 oder 2 bedeutet, wenn A einR together are -O-CH 2 -O-OdOr-O-CH 2 -CH 2 -O-;
m is 1,2 or 3 when A is a benzo or indolo radical and 1 or 2 when A is a
R5 Wasserstoff, (C1-C10)AIkYl, Phenyl, PhenyK^-Qjalkyl, (C1-C4)AIkOXy oder-NHCOX (worin XR 9 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) AlKyl;
R 5 is hydrogen, (C 1 -C 10 ) alkyl, phenyl, phenylK ^ -Qjalkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy or -NHCOX (wherein X
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3827727A DE3827727A1 (en) | 1988-08-16 | 1988-08-16 | ANALYZED TETRAHYDROPYRIDINE IGNESE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE OF SUCH CONNECTIONS FOR CARDIRO PROTECTION |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD295379A5 true DD295379A5 (en) | 1991-10-31 |
Family
ID=6360928
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD89343928A DD295379A5 (en) | 1988-08-16 | 1989-08-16 | METHOD FOR PRODUCING ANELLULATED TETRAHYDROPYRIDINEIGSAEUREDERIVATE |
| DD89343927A DD297640A5 (en) | 1988-08-16 | 1989-08-16 | METHOD FOR PRODUCING ANELLULATED TETRAHYDROPYRIDINEIGSAEUREDERIVATE |
| DD89331836A DD285595A5 (en) | 1988-08-16 | 1989-08-16 | METHOD FOR PRODUCING ANELLULATED TETRAHYDROPYRIDINEIGSAEUREDERIVATE |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD89343927A DD297640A5 (en) | 1988-08-16 | 1989-08-16 | METHOD FOR PRODUCING ANELLULATED TETRAHYDROPYRIDINEIGSAEUREDERIVATE |
| DD89331836A DD285595A5 (en) | 1988-08-16 | 1989-08-16 | METHOD FOR PRODUCING ANELLULATED TETRAHYDROPYRIDINEIGSAEUREDERIVATE |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0358957A1 (en) |
| JP (1) | JPH02160767A (en) |
| KR (1) | KR900003129A (en) |
| AU (1) | AU637767B2 (en) |
| DD (3) | DD295379A5 (en) |
| DE (1) | DE3827727A1 (en) |
| DK (1) | DK399789A (en) |
| FI (1) | FI893832A (en) |
| HU (1) | HU208434B (en) |
| IL (1) | IL91301A0 (en) |
| NO (1) | NO893270L (en) |
| PH (1) | PH27356A (en) |
| PL (1) | PL161521B1 (en) |
| PT (1) | PT91451A (en) |
| YU (1) | YU160189A (en) |
| ZA (1) | ZA896205B (en) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5162336A (en) * | 1990-06-21 | 1992-11-10 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Tetrahydro-pyrido-indoles as cholecystokinin and gastrin antagonists |
| DE4041482A1 (en) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Boehringer Ingelheim Kg | NEW PHARMACEUTICAL USE OF CARBOCYCLIC AND HETEROCYCLICALLY ANNELATED DIHYDROPYRIDINE |
| DE4104257A1 (en) * | 1991-02-13 | 1992-08-20 | Boehringer Ingelheim Kg | USE OF ANALYZED TETRAHYDROPYRIDINE IGNESE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL ILLNESSES |
| WO1994000435A1 (en) * | 1992-06-22 | 1994-01-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ring-closed dihydropyridines and their use in the preparation of pharmaceutical compositions |
| US5643919A (en) * | 1992-06-22 | 1997-07-01 | Boehringer Ingelheim Kg | Anellated dihydropyridines and the use thereof for the production of pharmaceutical preparation |
| EP0620222A3 (en) * | 1993-04-14 | 1995-04-12 | Lilly Co Eli | Tetrahydro-beta-carbolines. |
| DE4343683A1 (en) * | 1993-12-21 | 1995-06-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Anellated dihydropyridines and their use for the preparation of pharmaceutical preparations |
| CA2178088A1 (en) * | 1993-12-21 | 1995-06-29 | Walter Losel | Anellated dihydropyridines and their use in the production of pharmaceutical preparations |
| DE4343641A1 (en) * | 1993-12-21 | 1995-06-29 | Boehringer Ingelheim Kg | New fused di:hydro-pyridine derivs. |
| CA2360740A1 (en) | 1999-03-02 | 2000-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s |
| US6420364B1 (en) | 1999-09-13 | 2002-07-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases |
| EP1458714A1 (en) | 2001-12-19 | 2004-09-22 | H. Lundbeck A/S | 3,4-dihydro-1h-isoquinoloin-2-yl-derivatives |
| GB2422828A (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-09 | Hunter Fleming Ltd | Tricyclic cytoprotective compounds comprising an indole residue |
| KR101855471B1 (en) | 2009-12-04 | 2018-05-09 | 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 | Multicyclic compounds and methods of use thereof |
| UA125519C2 (en) | 2016-07-29 | 2022-04-13 | Суновіон Фармасьютікалз Інк. | Compounds and compositions and uses thereof |
| SG11201900687VA (en) | 2016-07-29 | 2019-02-27 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Compounds and compositions and uses thereof |
| JP7146782B2 (en) | 2017-02-16 | 2022-10-04 | サノビオン ファーマシューティカルズ インク | Methods of treating schizophrenia |
| CA3070993A1 (en) | 2017-08-02 | 2019-02-07 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Isochroman compounds and uses thereof |
| SG11202007823PA (en) | 2018-02-16 | 2020-09-29 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Salts, crystal forms, and production methods thereof |
| AU2020236225A1 (en) | 2019-03-14 | 2021-09-16 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof |
| IL297248A (en) | 2020-04-14 | 2022-12-01 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | (s)-(4,5-dihydro-7h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl)-n-methylmethanamine for treating neurological and psychiatric disorders |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3021331A (en) * | 1959-07-20 | 1962-02-13 | Pfizer & Co C | Azabenzopyridocolines |
| DE2361390A1 (en) * | 1973-12-10 | 1975-06-19 | Merck Patent Gmbh | ISOCHINOLINE DERIVATIVES AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION |
| HU174697B (en) * | 1976-12-30 | 1980-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing new 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinolin-acetamide derivatives |
| FR2447921A1 (en) * | 1979-02-05 | 1980-08-29 | Synthelabo | IMIDAZO AND PYRIMIDO-PYRIDO-INDOLES AND THEIR APPLICATION IN THERAPEUTICS |
| FR2455044A1 (en) * | 1979-04-26 | 1980-11-21 | Synthelabo | PYRIDO-INDOLES AND THEIR APPLICATION IN THERAPEUTICS |
| DE3013906A1 (en) * | 1980-04-11 | 1981-10-15 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | SUBSTITUTED (ALPHA) -AMINOCARBONYL-L-BENZYL-3,4-DIHYDRO-ISOCHINOLINE, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF |
| DE3229215A1 (en) * | 1982-08-05 | 1984-02-09 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 1- (HALOGENALKYL) -1,2,3,4-TETRAHYDRO-SS-CARBOLINE, THEIR PRODUCTION AND USE |
| DE3309596A1 (en) * | 1982-08-05 | 1984-04-05 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 2-SUBSTITUTED 1- (3'-AMINOALKYL) -1,2,3,4-TETRAHYDRO-SS-CARBOLINE, THEIR PRODUCTION AND USE AS MEDICINAL PRODUCT |
| DE3621413A1 (en) * | 1986-06-26 | 1988-01-07 | Boehringer Ingelheim Kg | USE OF CARBOCYCLIC AND HETEROCYCLICALLY FURNISHED DIHYDROPYRIDINE AS A CARDIOPROTECTIVE AGENT AND NEW HETEROCYCLIC AND CARBOCYCLICALLY FURNISHED DIHYDROPYRIDINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND ITS ADDITIONAL PRODUCTS |
| IL86131A0 (en) * | 1987-04-24 | 1988-11-15 | Boehringer Ingelheim Kg | Benzo-and thieno-3,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1988
- 1988-08-16 DE DE3827727A patent/DE3827727A1/en not_active Ceased
-
1989
- 1989-08-11 EP EP89114943A patent/EP0358957A1/en not_active Withdrawn
- 1989-08-14 IL IL91301A patent/IL91301A0/en unknown
- 1989-08-14 PT PT91451A patent/PT91451A/en not_active Application Discontinuation
- 1989-08-14 KR KR1019890011572A patent/KR900003129A/en not_active Application Discontinuation
- 1989-08-15 JP JP1210567A patent/JPH02160767A/en active Pending
- 1989-08-15 YU YU160189A patent/YU160189A/en unknown
- 1989-08-15 HU HU894200A patent/HU208434B/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-15 ZA ZA896205A patent/ZA896205B/en unknown
- 1989-08-15 DK DK399789A patent/DK399789A/en not_active Application Discontinuation
- 1989-08-15 NO NO89893270A patent/NO893270L/en unknown
- 1989-08-15 FI FI893832A patent/FI893832A/en not_active Application Discontinuation
- 1989-08-16 PL PL89281066A patent/PL161521B1/en unknown
- 1989-08-16 PH PH39103A patent/PH27356A/en unknown
- 1989-08-16 DD DD89343928A patent/DD295379A5/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-16 DD DD89343927A patent/DD297640A5/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-16 DD DD89331836A patent/DD285595A5/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-16 AU AU39925/89A patent/AU637767B2/en not_active Withdrawn - After Issue
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI893832A0 (en) | 1989-08-15 |
| DK399789D0 (en) | 1989-08-15 |
| NO893270L (en) | 1990-02-19 |
| EP0358957A1 (en) | 1990-03-21 |
| HUT51277A (en) | 1990-04-28 |
| AU3992589A (en) | 1990-02-22 |
| ZA896205B (en) | 1991-04-24 |
| PH27356A (en) | 1993-06-22 |
| YU160189A (en) | 1992-09-07 |
| DD297640A5 (en) | 1992-01-16 |
| PL161521B1 (en) | 1993-07-30 |
| DD285595A5 (en) | 1990-12-19 |
| PT91451A (en) | 1990-03-08 |
| IL91301A0 (en) | 1990-03-19 |
| KR900003129A (en) | 1990-03-23 |
| NO893270D0 (en) | 1989-08-15 |
| JPH02160767A (en) | 1990-06-20 |
| AU637767B2 (en) | 1993-06-10 |
| FI893832A (en) | 1990-02-17 |
| HU208434B (en) | 1993-10-28 |
| DK399789A (en) | 1990-02-17 |
| DE3827727A1 (en) | 1990-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DD295379A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING ANELLULATED TETRAHYDROPYRIDINEIGSAEUREDERIVATE | |
| DE3348331C2 (en) | ||
| DE1695556C3 (en) | 3-alkyl-1,2,3,4,4a, 9-hexahydropyrazino [1,2-f] morphanthridine derivatives | |
| WO1985001048A1 (en) | Aromatic esters or amides of carboxylic acid and sulfonic acid | |
| EP1778691A1 (en) | Hydrates and polymorphs of 4-[[(7r)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-4-6-oxo-2-piperidinyl]amino]-3-methoxy-n-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, methods for the production thereof, and use thereof as medicaments | |
| DD283395A5 (en) | PROCESS FOR PREPARING TETRAHYDROPYRIDINES | |
| DE3500251C2 (en) | New 8alpha-acylaminoergolines | |
| DE4104257A1 (en) | USE OF ANALYZED TETRAHYDROPYRIDINE IGNESE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL ILLNESSES | |
| EP0288048B1 (en) | Benzo- and thieno-3,4-dihydropyridine derivates, processes for their preparation, and medicaments containing them | |
| DE2424811A1 (en) | NEW PYRIDOBENZODIAZEPINONE, THE METHOD OF MANUFACTURING THEIR PRODUCTS AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE | |
| DE3402392A1 (en) | NEW ERGOL DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND THEIR USE | |
| CH624682A5 (en) | ||
| DE2404050A1 (en) | NEW HETEROCYCLIC BINDINGS AND METHODS FOR THEIR PRODUCTION | |
| DD209628A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF IMIDAZOLINE DERIVATIVES | |
| DE2700073C2 (en) | ||
| DE2349493A1 (en) | 2- (2-PYRIDYL) - OMEGA-PHENYLALKYLAMINE AND THE METHOD FOR THEIR PRODUCTION | |
| CH666035A5 (en) | 8-ALPHA ACYLAMINOERGOLENE. | |
| DE2831671A1 (en) | NEW SUBSTITUTED 2-PHENYLAMINO-IMIDAZOLINE (2), THE ACID ADDITION SALTS THEREOF, THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THE SAME AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF | |
| DE2644121A1 (en) | NEW PYRIDOBENZODIAZEPINONE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING IT | |
| AT392640B (en) | Process for the preparation of novel 8alpha- acylaminoergolines | |
| DE3242599A1 (en) | NEW BENZAZEPINE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS | |
| DE1928704A1 (en) | New 2,4-diones and processes for their preparation | |
| DE3718570A1 (en) | Benzo- and thieno-3,4-dihydro-1-pyridinylacetic acid derivatives, process for their preparation, and medicaments containing these compounds | |
| CH648309A5 (en) | Dibenzazepines, process for their preparation and medicaments containing them | |
| DE2345422A1 (en) | N-Substd.-4,4-dimethyl-isoquinolin-1,3-diones - as hypotensive agents also showing bradycardisant, antiarythmic and sedative effects |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |