DE4104257A1 - USE OF ANALYZED TETRAHYDROPYRIDINE IGNESE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL ILLNESSES - Google Patents
USE OF ANALYZED TETRAHYDROPYRIDINE IGNESE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL ILLNESSESInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von anellierten Tetrahydropyridinessigsäurederivaten für die Behandlung neurologischer Erkrankungen.The invention relates to the use of fused Tetrahydropyridine acetic acid derivatives for the treatment neurological diseases.
In der deutschen Patentanmeldung P 38 27 727.1 werden anellierte Tetrahydropyridinessigsäurederivate als Verbindungen mit cardioprotektiver Wirkung beschrieben.In German Patent Application P 38 27 727.1 be fused tetrahydropyridine acetic acid derivatives as Compounds described with cardioprotective effect.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung dieser Verbindungen für die Behandlung neurologischer Erkrankungen.The subject of the present invention is the Use of these compounds for the treatment neurological diseases.
Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,The invention relates to the use of a compound the general formula I,
worin
A einen Benzo-, Thieno- oder Indolorest bedeutet;
R Wasserstoff, (C₁-C₄)Alkyl, Halogen (F, Cl,
Br, J), Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy, Amino,
Methylthio, Methansulfonyloxy oder
Methansulfonamido bedeutet, oder zwei
benachbarte Substituenten R zusammen
-O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O- sind;
m 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn A ein Benzo- oder
Indolorest ist, und 1 oder 2 bedeutet, wenn A
ein Thienorest ist;
R⁵ Wasserstoff, (C₁-C₁₀)Alkyl, Phenyl,
Phenyl(C₁-C₅)alkyl, (C₁-C₄)Alkoxy oder
-NHCOX (worin X (C₁-C₅)Alkyl ist) bedeutet;
R⁴ Wasserstoff oder (C₁-C₄)Alkyl bedeutet;
R⁶ Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy oder eine
-NR⁷R⁸-Gruppe bedeutet,
oder
R⁴ und R⁶ zusammen die Gruppewherein
A represents a benzo, thieno or indolo radical;
R is hydrogen, (C₁-C₄) alkyl, halogen (F, Cl, Br, J), hydroxy, (C₁-C₄) alkoxy, amino, methylthio, methanesulphonyloxy or methanesulphonamido, or two adjacent substituents R together -O-CH₂- O- or -O-CH₂-CH₂-O-;
m is 1, 2 or 3 when A is a benzo or indolo radical and 1 or 2 when A is a thieno radical;
R⁵ is hydrogen, (C₁-C₁₀) alkyl, phenyl, phenyl (C₁-C₅) alkyl, (C₁-C₄) alkoxy or -NHCOX (wherein X is (C₁-C₅) alkyl);
R⁴ is hydrogen or (C₁-C₄) alkyl;
R⁶ is hydroxy, (C₁-C₄) alkoxy or a -NR⁷R⁸ group, or
R⁴ and R⁶ together the group
bedeutet;
wobei, wenn R⁶ die -NR⁷R⁸-Gruppe bedeutet,
darin
R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander
(a) Wasserstoff,
(b) verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 3
bis 6 Kohlenstoffatomen,
(c) verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 3
bis 6 Kohlenstoffatomen, oder
(d) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1-12
Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei das Alkyl
substituiert sein kann durch
Hydroxy,
(C₁-C₄)Alkoxy,
Di(C₁-C₄)Alkylamino,
Furyl,
Pyridyl,
Pyrrolidinyl,
Morpholino,
Indolyl,
Nitrilo,
Thienyl,
Phenyl oder Phenyl, das ein- oder mehrfach
durch Hydroxy, Methoxy oder Fluor
substituiert ist;
oder
R⁷ Wasserstoff bedeutet und R⁸ Phenyl,
Fluorophenyl, Pyridyl oder N-Benzylpiperidyl;
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
Pyrrolidinyl,
Piperidinyl,
Morpholinyl- oder
Piperazinyl bedeuten, wobei der
Piperazinylring gegebenenfalls durch Methyl,
unsubstituiertes Phenyl, Mono- oder
Di(C₁-C₄)alkoxyphenyl, Pyrimidinyl oder
Phenyl(C₁-C₄)alkyl N-substituiert sein
kann;
und wenn R⁴ und R⁶ zusammen die Gruppemeans; where R⁶ is the -NR⁷R⁸ group, therein
R⁷ and R⁸ are independent of each other
(a) hydrogen,
(b) branched or unbranched alkenyl having 3 to 6 carbon atoms,
(c) branched or unbranched alkynyl having 3 to 6 carbon atoms, or
(d) branched or unbranched alkyl having 1-12 carbon atoms, wherein the alkyl may be substituted by
hydroxy,
(C₁-C₄) alkoxy,
Di (C₁-C₄) alkylamino,
furyl,
pyridyl,
pyrrolidinyl,
morpholino,
indolyl,
nitrilo,
thienyl,
Phenyl or phenyl which is mono- or polysubstituted by hydroxy, methoxy or fluorine; or
R⁷ is hydrogen and R⁸ is phenyl, fluorophenyl, pyridyl or N-benzylpiperidyl; or
R⁷ and R⁸ together with the nitrogen atom to which they are attached,
pyrrolidinyl,
piperidinyl,
Morpholinyl or
Piperazinyl, wherein the piperazinyl ring may optionally be N-substituted by methyl, unsubstituted phenyl, mono- or di (C₁-C₄) alkoxyphenyl, pyrimidinyl or phenyl (C₁-C₄) alkyl;
and when R⁴ and R⁶ together form the group
bedeuten, darin
R⁸ (a) Wasserstoff,
(b) verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(c) verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder
(d) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit
1-12 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei
das Alkyl substituiert sein kann durch
Hydroxy,
(C₁-C₄)Alkoxy,
Di(C₁-C₄)Alkylamino,
Furyl,
Pyridyl,
Pyrrolidinyl,
Morpholino,
Indolyl,
Nitrilo,
Thienyl,
Phenyl oder Phenyl, das ein- oder mehrfach
durch Hydroxy, Methoxy oder Fluor
substituiert ist;
(e) Phenyl, Fluorophenyl, Pyridyl oder
N-Benzylpiperidyl bedeutet
und
R⁹ Wasserstoff oder (C₁-C₃)Alkyl bedeutet;
U und V je Wasserstoff bedeuten oder
U und V gemeinsam eine Bindung bedeuten, wenn
(a) A ein Indolorest ist,
R, m und R⁵ wie oben definiert sind,
R⁴ (C₁-C₄)Alkyl bedeutet;
R⁶ Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy oder eine
-NR⁷R⁸-Gruppe bedeutet, wobei die
-NR⁷R⁸-Gruppe wie oben definiert
ist;
und wenn
(b) A ein Indolorest ist,
R und m wie oben definiert sind,
R⁴ Wasserstoff bedeutet,
R⁵ Wasserstoff, (C₁-C₁₀)Alkyl,
Phenyl(C₁-C₅)alkyl,
(C₁-C₄)Alkoxy oder -NHCOX (worin X
(C₁-C₅)Alkyl ist) bedeutet,
R⁶ Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy oder eine
-NR⁷R⁸-Gruppe bedeutet, wobei die
-NR⁷R⁸-Gruppe wie oben definiert
ist;
oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salzes mit
einer anorganischen oder organischen Säure zur
Behandlung von neurologischen Erkrankungen.mean, in it
R⁸ (a) hydrogen,
(b) branched or unbranched alkenyl having 3 to 6 carbon atoms,
(c) branched or unbranched alkynyl having 3 to 6 carbon atoms, or
(d) branched or unbranched alkyl having 1-12 carbon atoms, wherein the alkyl may be substituted by
hydroxy,
(C₁-C₄) alkoxy,
Di (C₁-C₄) alkylamino,
furyl,
pyridyl,
pyrrolidinyl,
morpholino,
indolyl,
nitrilo,
thienyl,
Phenyl or phenyl which is mono- or polysubstituted by hydroxy, methoxy or fluorine;
(e) phenyl, fluorophenyl, pyridyl or N-benzylpiperidyl, and
R⁹ is hydrogen or (C₁-C₃) alkyl;
U and V are each hydrogen or
U and V together signify a bond, if
(a) A is an indole residue,
R, m and R⁵ are as defined above,
R⁴ is (C₁-C₄) alkyl;
R⁶ is hydroxy, (C₁-C₄) alkoxy or a -NR⁷R⁸ group, wherein the -NR⁷R⁸ group is as defined above; and if
(b) A is an indole residue,
R and m are as defined above
R⁴ is hydrogen,
R⁵ is hydrogen, (C₁-C₁₀) alkyl, phenyl (C₁-C₅) alkyl, (C₁-C₄) alkoxy or -NHCOX (wherein X is (C₁-C₅) alkyl),
R⁶ is hydroxy, (C₁-C₄) alkoxy or a -NR⁷R⁸ group, wherein the -NR⁷R⁸ group is as defined above;
or its pharmaceutically acceptable salt with an inorganic or organic acid for the treatment of neurological disorders.
Bevorzugt ist die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel IaPreferred is the use of a compound of general formula Ia
worin
A einen Benzo-, Thieno- oder Indolorest bedeutet;
R Wasserstoff, (C₁-C₄)Alkyl, Halogen (F, Cl, Br,
J), Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy, Amino, Methylthio,
Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet,
oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen
-O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O- sind;
m 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn A ein Benzo- oder
Indolorest ist, und 1 oder 2 bedeutet, wenn A ein
Thienorest ist;
R⁴ Wasserstoff oder (C₁-C₄)Alkyl bedeutet;
R⁵ Wasserstoff, (C₁-C₁₀)Alkyl, Phenyl,
Phenyl(C₁-C₅)alkyl, (C₁-C₄)Alkoxy oder
-NHCOX (worin X (C₁-C₅)Alkyl ist) bedeutet;
R⁶ Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy oder eine
-NR⁷R⁸-Gruppe bedeutet,
worin
R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander
(a) Wasserstoff,
(b) verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 3
bis 6 Kohlenstoffatomen,
(c) verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 3
bis 6 Kohlenstoffatomen, oder
(d) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1-12
Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei das Alkyl
substituiert sein kann durch
Hydroxy,
(C₁-C₄)Alkoxy,
Di(C₁-C₄)Alkylamino,
Furyl,
Pyridyl,
Pyrrolidinyl,
Morpholino,
Indolyl,
Nitrilo,
Thienyl,
Phenyl oder Phenyl, das ein- oder mehrfach
durch Hydroxy, Methoxy oder Fluor
substituiert ist;
oder
R⁷ Wasserstoff bedeutet und R⁸ Phenyl,
Fluorophenyl, Pyridyl oder N-Benzylpiperidyl;
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
Pyrrolidinyl
Piperidinyl
Morpholinyl- oder
Piperazinyl bedeuten, wobei der
Piperazinylring gegebenenfalls durch Methyl,
unsubstituiertes Phenyl, Mono- oder
Di(C₁-C₄)alkoxyphenyl, Pyrimidinyl oder
Phenyl(C₁-C₄)alkyl N-substituiert sein
kann;
oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salzes mit einer
anorganischen oder organischen Säure zur Behandlung von
neurologischen Erkrankungen.wherein
A represents a benzo, thieno or indolo radical;
R is hydrogen, (C₁-C₄) alkyl, halogen (F, Cl, Br, J), hydroxy, (C₁-C₄) alkoxy, amino, methylthio, methanesulphonyloxy or methanesulphonamido, or two adjacent substituents R together -O-CH₂- O- or -O-CH₂-CH₂-O-;
m is 1, 2 or 3 when A is a benzo or indolo radical and 1 or 2 when A is a thieno radical;
R⁴ is hydrogen or (C₁-C₄) alkyl;
R⁵ is hydrogen, (C₁-C₁₀) alkyl, phenyl, phenyl (C₁-C₅) alkyl, (C₁-C₄) alkoxy or -NHCOX (wherein X is (C₁-C₅) alkyl);
R⁶ is hydroxy, (C₁-C₄) alkoxy or a -NR⁷R⁸ group, in which
R⁷ and R⁸ are independent of each other
(a) hydrogen,
(b) branched or unbranched alkenyl having 3 to 6 carbon atoms,
(c) branched or unbranched alkynyl having 3 to 6 carbon atoms, or
(d) branched or unbranched alkyl having 1-12 carbon atoms, wherein the alkyl may be substituted by
hydroxy,
(C₁-C₄) alkoxy,
Di (C₁-C₄) alkylamino,
furyl,
pyridyl,
pyrrolidinyl,
morpholino,
indolyl,
nitrilo,
thienyl,
Phenyl or phenyl which is mono- or polysubstituted by hydroxy, methoxy or fluorine; or
R⁷ is hydrogen and R⁸ is phenyl, fluorophenyl, pyridyl or N-benzylpiperidyl; or
R⁷ and R⁸ together with the nitrogen atom to which they are attached,
pyrrolidinyl
piperidinyl
Morpholinyl or
Piperazinyl, wherein the piperazinyl ring may optionally be N-substituted by methyl, unsubstituted phenyl, mono- or di (C₁-C₄) alkoxyphenyl, pyrimidinyl or phenyl (C₁-C₄) alkyl;
or its pharmaceutically acceptable salt with an inorganic or organic acid for the treatment of neurological disorders.
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel IbFurthermore, the invention relates to the use of a Compound of the general formula Ib
worin
A einen Indolorest bedeutet und
a) R, m und R⁵ wie oben definiert sind,
R⁴ (C₁-C₄)Alkyl bedeutet;
R⁶ Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy oder eine
-NR⁷R⁸-Gruppe bedeutet, wobei die
-NR⁷R⁸-Gruppe wie oben definiert
ist;
und
b) R und m wie oben definiert sind,
R⁴ Wasserstoff bedeutet,
R⁵ Wasserstoff, (C₁-C₁₀)Alkyl,
Phenyl(C₁-C₅)alkyl,
(C₁-C₄)Alkoxy oder -NHCOX (worin X
(C₁-C₅)Alkyl ist) bedeutet,
R⁶ Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy oder eine
-NR⁷R⁸-Gruppe bedeutet, wobei die
-NR⁷R⁸-Gruppe wie oben definiert
ist;
oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salzes mit einer
anorganischen oder organischen Säure zur Behandlung von
neurologischen Erkrankungen.wherein
A means an indolorest and
a) R, m and R⁵ are as defined above,
R⁴ is (C₁-C₄) alkyl;
R⁶ is hydroxy, (C₁-C₄) alkoxy or a -NR⁷R⁸ group, wherein the -NR⁷R⁸ group is as defined above; and
b) R and m are as defined above,
R⁴ is hydrogen,
R⁵ is hydrogen, (C₁-C₁₀) alkyl, phenyl (C₁-C₅) alkyl, (C₁-C₄) alkoxy or -NHCOX (wherein X is (C₁-C₅) alkyl),
R⁶ is hydroxy, (C₁-C₄) alkoxy or a -NR⁷R⁸ group, wherein the -NR⁷R⁸ group is as defined above;
or its pharmaceutically acceptable salt with an inorganic or organic acid for the treatment of neurological disorders.
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel IcFurthermore, the invention relates to the use of a Compound of general formula Ic
worin A, R, m, R⁵, R⁸ und R⁹ wie für die allgemeine Formel I definiert sind, oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salzes mit einer anorganischen oder organischen Säure zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen.wherein A, R, m, R⁵, R⁸ and R⁹ as for the are defined general formula I, or whose pharmaceutically acceptable salt with a inorganic or organic acid for the treatment of neurological disorders.
Die oben beschriebenen Formeln I, Ia, Ib und Ic sind so zu verstehen, daß sie auch die möglichen isomeren Strukturen umfassen. Besonders soll hervorgehoben werden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, in denen R⁴ Wasserstoff ist, auch in der Struktur der allgemeinen Formel Id beziehungsweise IeThe above-described formulas I, Ia, Ib and Ic are so to understand that they are also the possible isomers Structures include. Especially should be highlighted be that the compounds of the general formula Ib, in which R⁴ is hydrogen, also in the structure of general formula Id or Ie
vorliegen können. Die obige Definition der allgemeinen Formel Ib umfaßt auch die Verbindungen der allgemeinen Formel Id, in der R⁴ Wasserstoff oder (C₁-C₄)Alkyl ist.may be present. The above definition of the general Formula Ib also includes the compounds of the general Formula Id, in which R⁴ is hydrogen or (C₁-C₄) alkyl.
Bevorzugt ist die Verwendung einer Verbindung der
allgemeinen Formel Ia, in der A ein Benzorest ist,
insbesondere einer Verbindung in der
- R Wasserstoff, Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy oder
Methylthio ist, vorzugsweise Methoxy ist; besonders
in der R Methoxy und m 2 ist und die Substituenten
R in den Positionen 6 und 7 sind;
- R⁴ Wasserstoff oder Methyl ist;
- R⁵ Wasserstoff, (C₁-C₅)Alkyl, Phenyl,
Phenyl(C₁-C₅)alkyl oder (C₁-C₄)Alkoxy ist,
vorzugsweise R⁵ Wasserstoff, (C₁-C₅)Alkyl,
Phenyl, Phenethyl oder Methoxy ist, vorzugsweise
C₄- oder C₅-Alkyl oder Phenethyl;
- R⁶ Hydroxy oder Ethoxy ist, oder
- R⁶ eine NR⁷R⁸-Gruppe ist, worin
- R⁷ und R⁸ (C₁-C₅)Alkyl sind, oder
- R⁷ Wasserstoff ist und R⁸ Alkenyl oder Alkinyl
mit 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
-CH₂CH=CH₂; oder
- R⁷ Wasserstoff ist und R⁸ Alkyl mit 1-8
Kohlenstoffatomen; oder
- R⁷ Wasserstoff und R⁸ Alkyl mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen ist und das Alkyl, substituiert
sein kann durch Hydroxy, Methoxy, Dimethylamino,
Furyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl, Morpholino, Phenyl
oder Phenyl das 1- bis 3fach substituiert ist durch
Hydroxy oder Methoxy; oder
- R⁷ und R⁸ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an
das sie gebunden sind, Pyrrolidinyl, Morpholino
oder Piperazinyl bedeuten.Preference is given to the use of a compound of general formula Ia in which A is a benzo radical, in particular a compound in the
R is hydrogen, hydroxy, (C₁-C₄) alkoxy or methylthio, preferably methoxy; especially where R is methoxy and m is 2 and the substituents R are in positions 6 and 7;
R⁴ is hydrogen or methyl;
R⁵ is hydrogen, (C₁-C₅) alkyl, phenyl, phenyl (C₁-C₅) alkyl or (C₁-C₄) alkoxy, preferably R⁵ is hydrogen, (C₁-C₅) alkyl, phenyl, phenethyl or methoxy, preferably C₄- or C₅-alkyl or phenethyl;
- R⁶ is hydroxy or ethoxy, or
- R⁶ is an NR⁷R⁸ group in which
R⁷ and R⁸ are (C₁-C₅) alkyl, or
R⁷ is hydrogen and R⁸ is alkenyl or alkynyl of 3 carbon atoms, preferably -CH₂CH = CH₂; or
R⁷ is hydrogen and R⁸ is alkyl of 1-8 carbon atoms; or
R⁷ is hydrogen and R⁸ is alkyl of 1 to 3 carbon atoms and the alkyl may be substituted by hydroxy, methoxy, dimethylamino, furyl, pyridyl, pyrrolidinyl, morpholino, phenyl or phenyl which is monosubstituted to trisubstituted by hydroxy or methoxy; or
- R⁷ and R⁸ together with the nitrogen atom to which they are attached, pyrrolidinyl, morpholino or piperazinyl.
Ein anderer bevorzugter Bereich der Erfindung
betrifft die Verwendung einer Verbindung der
allgemeinen Formel Ia, in der A ein Thienorest ist
und R Wasserstoff ist. Von diesen Verbindungen sind
diejenigen bevorzugt, worin
- R⁴ Wasserstoff oder Methyl ist; und/oder
- R⁵ Phenyl oder Phenethyl ist; und/oder
- R⁶ eine -NR⁷R⁸-Gruppe ist, in der
- R⁷ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist und R⁸
Methyl oder Ethyl, das durch Morpholino oder
Thienyl substituiert sein kann; oder
- R⁷ und R⁸ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an
das sie gebunden sind, Morpholino sind.Another preferred area of the invention relates to the use of a compound of the general formula Ia in which A is a thieno radical and R is hydrogen. Of these compounds, preferred are those in which
R⁴ is hydrogen or methyl; and or
R⁵ is phenyl or phenethyl; and or
- R⁶ is a -NR⁷R⁸ group in which
R⁷ is hydrogen, methyl or ethyl and R⁸ is methyl or ethyl which may be substituted by morpholino or thienyl; or
- R⁷ and R⁸, together with the nitrogen atom to which they are attached, are morpholino.
Ein weiterer bevorzugter Bereich der Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib und insbesondere Ia, worin A ein Indolorest ist, und R⁴ Wasserstoff und/oder R⁵ Wasserstoff oder Phenyl und/oder R⁶ (C₁- oder C₂)Alkoxy oder R⁶ die -NR⁷R⁸-Gruppe ist, in der R⁷ Wasserstoff und R⁸ unsubstituiertes (C₁-C₄)Alkyl oder (C₁- oder C₂)Alkyl ist, das wie oben definiert substituiert sein kann.Another preferred area of the invention relates to the use of a compound of general formula Ib and in particular Ia, wherein A is an indolo radical, and R⁴ is hydrogen and / or R⁵ is hydrogen or phenyl and / or R⁶ (C₁- or C₂) alkoxy or R⁶ is the -NR⁷R⁸ group is, in the R⁷ hydrogen and R⁸ unsubstituted (C₁-C₄) alkyl or (C₁- or C₂) is alkyl substituted as defined above can be.
Ebenfalls hervorzuheben ist die Verwendung von
Verbindungen der allgemeinen Formel Ic, worin A ein
Benzorest ist und
- R Wasserstoff, Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy oder
Methylthio ist, vorzugsweise Methoxy, insbesondere
worin R Methoxy und m 2 ist und die Substituenten R
in den Positionen 6 und 7 sind;
- R⁵ Wasserstoff, (C₁-C₅)Alkyl, Phenyl,
Phenyl(C₁-C₅)alkyl oder (C₁-C₄)Alkoxy ist,
vorzugsweise
- R⁵ Wasserstoff, (C₁-C₅)Alkyl, Phenyl,
Phenethyl oder Methoxy ist, vorzugsweise C₄- oder
C₅-Alkyl oder Phenethyl;
- R⁸ Alkenyl oder Alkinyl mit 3 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise -CH₂CH=CH₂, oder
- R⁸ Alkyl mit 1-8 (vorzugsweise 1-5)
Kohlenstoffatomen; oder
- R⁸ Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und
das Alkyl substituiert sein kann durch Hydroxy,
Methoxy, Dimethylamino, Furyl, Pyridyl,
Pyrrolidinyl, Morpholino, Phenyl oder Phenyl, das 1-
bis 3fach substituiert ist durch Hydroxy oder
Methoxy.Also to be emphasized is the use of compounds of general formula Ic, wherein A is a benzo radical and
R is hydrogen, hydroxy, (C₁-C₄) alkoxy or methylthio, preferably methoxy, in particular wherein R is methoxy and m is 2 and the substituents R are in positions 6 and 7;
R⁵ is hydrogen, (C₁-C₅) alkyl, phenyl, phenyl (C₁-C₅) alkyl or (C₁-C₄) alkoxy, preferably
R⁵ is hydrogen, (C₁-C₅) alkyl, phenyl, phenethyl or methoxy, preferably C₄- or C₅-alkyl or phenethyl;
R⁸ alkenyl or alkynyl having 3 carbon atoms, preferably -CH₂CH = CH₂, or
R⁸ is alkyl of 1-8 (preferably 1-5) carbon atoms; or
R⁸ is alkyl of 1 to 3 carbon atoms and the alkyl may be substituted by hydroxy, methoxy, dimethylamino, furyl, pyridyl, pyrrolidinyl, morpholino, phenyl or phenyl which is 1 to 3 times substituted by hydroxy or methoxy.
Ebenfalls bevorzugt ist die Verwendung von
Verbindungen der allgemeinen Formel Ic, worin A
einen Thienorest ist und R Wasserstoff und
- R⁵ Phenyl oder Phenethyl ist, und/oder
- R⁸ Methyl oder Ethyl ist, das durch Morpholino
oder Thienyl substituiert sein kann.Also preferred is the use of compounds of general formula Ic, wherein A is a thieno radical and R is hydrogen and
R⁵ is phenyl or phenethyl, and / or
R⁸ is methyl or ethyl which may be substituted by morpholino or thienyl.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel Ic sind besonders die bevorzugt, worin R⁹ Wasserstoff ist.Of the compounds of the general formula Ic especially those preferred wherein R⁹ is hydrogen.
Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in den folgenden Tabellen zusammengefaßt. Examples of compounds of general formula I are summarized in the following tables.
Die durch die allgemeine Formel I beschriebenen Verbindungen besitzen, wie eingangs erwähnt, sowohl als Basen als auch in Form ihrer Salze wertvolle therapeutische Eigenschaften. Insbesondere weisen diese Substanzen eine deutliche neuroprotektive Wirkung auf.Those described by the general formula I. Have compounds, as mentioned above, both as Bases as well as in the form of their salts valuable therapeutic properties. In particular, these have Substances have a marked neuroprotective effect.
Im Hypoxietoleranztest haben sich Verbindungen der allgemeinen Formel I beziehungsweise deren Salze als wirksam erwiesen.In Hypoxietoleranztest compounds of the general formula I or their salts as proved effective.
Bei der Prüfung der Überlebensfähigkeit von Tieren in einer geschlossenen Kammer (Hypoxietoleranztest), welche mit einem Gasgemisch, bestehend aus 96,5% Stickstoff und 3,5% Sauerstoff durchströmt wurde, wiesen die mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I vorbehandelten Tieren eine statistisch hoch signifikant größere Überlebensfähigkeit auf als Kontrolltiere bzw. mit Diltiazem, Nifedipin oder Verapamil vorbehandelten Tiere. Die mit dieser Methode geprüfte hirnprotektive Wirkung war häufig bereits bei einer Dosis von 5 mg/kg p. o. ausgeprägt.In testing the survivability of animals in a closed chamber (hypoxia tolerance test), which with a gas mixture consisting of 96.5% Nitrogen and 3.5% oxygen was flowed through, showed those with the compounds of the general formula I pretreated animals a statistically high Significantly greater survivability than Control animals or with diltiazem, nifedipine or Verapamil pretreated animals. The with this method proven brain-protective effect was already common a dose of 5 mg / kg p. o. pronounced.
Für folgende Verbindungen werden unten Testergebnisse angegeben:Below are test results for the following connections stated:
Aufgrund dieser Befunde können die Verbindungen der allgemeinen Formel I beziehungsweise ihre Säuresalze als Wirkstoffe für die Behandlung neurologischer Erkrankungen Verwendung finden, das heißt neurologische Erkrankungen, die auf die oben beschriebene Zellschädigung zurückzuführen sind, wie beispielsweise Alzheimer Krankheit und Schlaganfall.Based on these findings, the compounds of the general formula I or their acid salts as active ingredients for the treatment of neurological Diseases find use, that is neurological Illnesses related to those described above Cell damage, such as Alzheimer's disease and stroke.
Die Wirkstoffe sind für die Verwendung in Arzneimitteln für orale oder parenterale Verabreichung geeignet. Als Arzneimittelformen dienen vorwiegend Tabletten, Drag´es, Ampullen und Saftzubereitungen. Die Einzeldosis zu diesen Arzneiformen beträgt zwischen 1,0 und 200 mg, vorzugsweise 20 und 50 mg pro 75 kg Körpergewicht. Je nach Schwere des Falles sind täglich im allgemeinen 1 bis 3 Einzeldosen zu verabreichen. The active substances are for use in medicines suitable for oral or parenteral administration. When Medicinal forms are predominantly tablets, Drag'es, ampoules and juice preparations. The Single dose of these dosage forms is between 1.0 and 200 mg, preferably 20 and 50 mg per 75 kg Body weight. Depending on the severity of the case are daily generally 1 to 3 single doses to administer.
Einige der unter die allgemeine Definition der Formel I
fallenden Verbindungen, in denen A ein Benzo- oder
Indolorest ist, sind bekannt, manche davon sind als
Tranquilizer beschrieben worden:
Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther, 14(1), 77-89
Heterocycles, 3(2), 179-82
Synthesis (5), 474-7
J. Med. Pharm. Chem. 3, 505-17 (1961)
EP 21 857
US 30 21 331
US 30 81 306Some of the compounds covered by the general definition of formula I in which A is a benzo or indolo radical are known, some of which have been described as tranquilizers:
Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther, 14 (1), 77-89
Heterocycles, 3 (2), 179-82
Synthesis (5), 474-7
J. Med. Pharm. Chem. 3, 505-17 (1961)
EP 21 857
US 3,021,331
US 3,081,306
Verbindungen, die den Verbindungen der allgemeinen Formel Ib strukturell nahestehen, sind in den europäischen Patentanmeldungen EP-A 2 88 048 und EP-A 2 51 194 beschrieben worden.Compounds corresponding to the compounds of general Formula Ib are structurally related, are in the European patent applications EP-A 2 88 048 and EP-A 2 51 194 has been described.
Wie bereits eingangs erwähnt worden ist, sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze in der deutschen Patentanmeldung P 38 27 727.1 (noch unveröffentlicht) als cardioprotektive Verbindungen beschrieben worden.As already mentioned, the are Compounds of general formula I and their salts in German Patent Application P 38 27 727.1 (still unpublished) as cardioprotective compounds been described.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann nach an sich bekannten Verfahren erfolgen.The preparation of the compounds of the general Formula I can be carried out according to known methods.
Eine Verbindung der Formel Ia, in der A, R, m, R⁴, R⁵ und R⁶ wie oben definiert sind, kann hergestellt werden, indem die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel IIA compound of the formula Ia in which A, R, m, R⁴, R⁵ and R⁶ are as defined above can be prepared be, by the appropriate connection of the general formula II
reduziert wird. In der Verbindung der Formel II sind A, R, m, R⁴, R⁵ und R⁶ wie in der gewünschten Verbindung der Formel Ia definiert. (Die Verbindungen der Formel II sind also Verbindungen, in denen A Benzo, Thieno oder Indolo ist.)is reduced. In the compound of formula II are A, R, m, R⁴, R⁵ and R⁶ as in the desired Compound of formula Ia defined. (The connections of formula II are therefore compounds in which A is benzo, Thieno or Indolo is.)
Vorzugsweise wird dieses Verfahren auf Verbindungen der Formel II angewendet, in denen R⁴ Wasserstoff ist.Preferably, this process is based on compounds of the Formula II applied, where R⁴ is hydrogen.
Für die Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, in der R⁴ (C₁-C₄)Alkyl ist, kann eine der folgenden Varianten Anwendung finden:For the preparation of a compound of formula Ia, in R⁴ is (C₁-C₄) alkyl, may be any of the following Find variants:
- a) eine Verbindung der Formel Ia, in der R⁴ Wasserstoff ist, wird N-alkyliert;a) a compound of the formula Ia in which R⁴ Is hydrogen, is N-alkylated;
- b) eine Verbindung der Formel II in der R⁴ Wasserstoff ist, wird in ihr quaternäres Ammoniumsalz überführt (z. B. durch Umsetzen mit (C₁-C₄)Alkyljodid) und anschließend zur Verbindung der Formel Ia (in der R₄ (C₁-C₄)Alkyl ist) reduziert.b) a compound of formula II in the R⁴ Hydrogen is in its quaternary Ammonium salt transferred (eg, by reacting with (C₁-C₄) alkyl iodide) and then to Compound of the formula Ia (in the R₄ (C₁-C₄) alkyl) is reduced.
Für die Reduktion der Verbindungen der Formel II eignen sich komplexe Metallhydride (wie beispielsweise Natriumboranat, Natriumcyanoborhydrid, gegebenenfalls in Kombination mit einem Edelmetallkatalysator) oder katalytisch aktivierter Wasserstoff.Suitable for the reduction of the compounds of formula II Complex metal hydrides (such as Sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, if necessary in combination with a noble metal catalyst) or catalytically activated hydrogen.
Die Reduktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol oder Ethanol ausgeführt bei Raumtemperatur oder gegebenenfalls unter erhöhter Temperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches. The reduction is preferably in a solvent such as methanol or ethanol carried out at Room temperature or optionally under elevated Temperature up to the reflux temperature of Reaction mixture.
Ein Teil der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia (unten dargestellt als Formel If) kann durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel V hergestellt werden,Part of the compounds of general formula Ia (shown below as Formula If) can be reduced by reduction a corresponding compound of the general formula V be made
worin
A einen Benzo-, Thieno- oder Indolorest bedeutet;
R Wasserstoff, (C₁-C₄)Alkyl, Halogen (F, Cl, Br,
J), Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy, Amino, Methylthio,
Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet,
oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen
-O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O- sind;
m 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn A ein Benzo- oder
Indolorest ist, und 1 oder 2 bedeutet, wenn A ein
Thienorest ist;
R⁹ Wasserstoff oder (C₁-C₃)Alkyl bedeutet;
R⁵ Wasserstoff, (C₁-C₁₀)Alkyl, Phenyl,
Phenyl(C₁-C₅)alkyl, (C₁-C₄)Alkoxy oder
-NHCOX (worin X (C₁-C₅)Alkyl ist) bedeutet;
R⁸ (a) Wasserstoff,
(b) verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 3
bis 6 Kohlenstoffatomen,
(c) verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 3
bis 6 Kohlenstoffatomen, oder
(d) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1-12
Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei das Alkyl
substituiert sein kann durch
Hydroxy,
(C₁-C₄)Alkoxy,
Di(C₁-C₄)Alkylamino,
Furyl,
Pyridyl,
Pyrrolidinyl,
Mopholino,
Indolyl,
Nitrilo,
Thienyl,
Phenyl oder Phenyl, das ein oder mehrfach
durch Hydroxy, Methoxy oder Fluor
substituiert ist;
(e) Phenyl, Fluorophenyl, Pyridyl oder
N-Benzylpiperidyl; bedeutet.wherein
A represents a benzo, thieno or indolo radical;
R is hydrogen, (C₁-C₄) alkyl, halogen (F, Cl, Br, J), hydroxy, (C₁-C₄) alkoxy, amino, methylthio, methanesulphonyloxy or methanesulphonamido, or two adjacent substituents R together -O-CH₂- O- or -O-CH₂-CH₂-O-;
m is 1, 2 or 3 when A is a benzo or indolo radical and 1 or 2 when A is a thieno radical;
R⁹ is hydrogen or (C₁-C₃) alkyl;
R⁵ is hydrogen, (C₁-C₁₀) alkyl, phenyl, phenyl (C₁-C₅) alkyl, (C₁-C₄) alkoxy or -NHCOX (wherein X is (C₁-C₅) alkyl);
R⁸ (a) hydrogen,
(b) branched or unbranched alkenyl having 3 to 6 carbon atoms,
(c) branched or unbranched alkynyl having 3 to 6 carbon atoms, or
(d) branched or unbranched alkyl having 1-12 carbon atoms, wherein the alkyl may be substituted by
hydroxy,
(C₁-C₄) alkoxy,
Di (C₁-C₄) alkylamino,
furyl,
pyridyl,
pyrrolidinyl,
Mopholino,
indolyl,
nitrilo,
thienyl,
Phenyl or phenyl which is monosubstituted or polysubstituted by hydroxy, methoxy or fluorine;
(e) phenyl, fluorophenyl, pyridyl or N-benzylpiperidyl; means.
Die Reduktion kann mit NaBH₄ in Eisessig, eventuell unter Zugabe eines Lösungsmittels (in Anlehnung an C. Djerassi, H. J. Monteiro, A. Walser, L. H. Durham J. Am. Chem. Soc. 88, (1966) 1792) ausgeführt werden. Dazu wird eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic in Eisessig gelöst und unter Kühlen und Rühren portionsweise mit einem Überschuß an Natriumboranat versetzt.The reduction may be with NaBH₄ in glacial acetic acid, possibly with addition of a solvent (based on C. Djerassi, H.J. Monteiro, A. Walser, L.H. Durham J. Am. Chem. Soc. 88, (1966) 1792). To is a compound of general formula Ic in Dissolve glacial acetic acid and cool and stir in portions with an excess of sodium borohydride added.
Die Reaktionsdauer wird sehr weitgehend von der Länge des Restes R⁵ bestimmt und beträgt bei Raumtemperatur zwischen 1 und 15 Stunden. Die Reaktionszeiten nehmen in der ReihenfolgeThe reaction time becomes very largely of the length of the radical R⁵ and is at room temperature between 1 and 15 hours. Take the reaction times in this order
R⁵=H<CH₃<C₂H₅<C₄H₉<C₅H₁₁. . .R⁵ = H <CH₃ <C₂H₅ <C₄H₉ <C₅H₁₁. , ,
zu. Von R⁸ werden sie nicht oder nur in unwesentlichem Maße beeinflußt.to. From R⁸ they are not or only in negligible extent.
Die Reaktionstemperatur ist weitgehend unkritisch und kann zwischen 5°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegen. Aus Sicherheitsgründen wird die Umsetzung unter Eiskühlung in einem Temperaturbereich zwischen 5°C und Raumtemperatur vorgenommen.The reaction temperature is largely uncritical and can be between 5 ° C and the boiling point of the Reaction mixture are. For security reasons will the reaction under ice cooling in one Temperature range between 5 ° C and room temperature performed.
Als Lösungsmittel können neben Eisessig, der gleichzeitig als Reaktant auftritt, Gemische aus Eisessig und einem geeigneten, inerten Lösungsmittel Verwendung finden, beispielsweise THF, Dioxan, Ethanol etc. Bevorzugt wird die Umsetzung in Eisessig.As a solvent, in addition to glacial acetic acid, the occurs simultaneously as a reactant, mixtures of Glacial acetic acid and a suitable, inert solvent Use find, for example, THF, dioxane, ethanol etc. The reaction is preferably in glacial acetic acid.
Bevorzugte Ausführung der Reduktion:Preferred embodiment of the reduction:
Die Ausgangsverbindungen (Ic) werden in Eisessig gelöst. Unter Rühren und Kühlen auf 5°C wird das feinpulverisierte NaBH₄ (4-10facher Überschuß) portionsweise eingetragen. Nach beendeter Reaktion wird vorsichtig mit Wasser versetzt, mit verdünnter NaOH alkalisch gestellt, mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird, gegebenenfalls nach Reinigung über eine Kieselgelsäule (Eluens: CH₂Cl₂/MeOH 100 : 10) zur Kristallisation gebracht. The starting compounds (Ic) are in glacial acetic acid solved. With stirring and cooling to 5 ° C is the finely pulverized NaBH₄ (4-10facher excess) entered in portions. After the reaction is completed carefully mixed with water, with dilute NaOH made alkaline, extracted with CH₂Cl₂. The organic phase is washed with water, over Na₂SO₄ dried and concentrated. The residue is, optionally after cleaning over a Silica gel column (eluent: CH₂Cl₂ / MeOH 100: 10) for Crystallization brought.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel Ia können einer oder mehreren der folgenden Nachbehandlungen unterworfen werden:The compounds of formula Ia thus obtained can one or more of the following post-treatments be subjected:
-
a) Eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia, in der
R⁶ Hydroxy oder (C₁-C₄)Alkoxy ist, kann in
das entsprechende Amid überführt werden, in dem
R⁶ die Gruppe NR⁷R⁸ ist. Dabei wird die
Ausgangsverbindung, (gegebenenfalls nach
vorherigem Schutz des basischen Ringstickstoffs
und/oder Aktivierung der Carboxy- oder
Estergruppe) mit dem entsprechenden Amin
NHR⁷R⁸ (III) umgesetzt.
Als reaktionsfähige Carbonsäurederivate seien beispielsweise genannt: Säurehalogenide, Säureazide oder gemischte Säureanhydride (z. B. mit einer aromatischen oder aliphatischen Carbonsäure, Alkylkohlensäure oder Dialkylphosphorsäure usw.), ferner Säureamide (beispielsweise mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol usw.) oder aktive Ester (wie z. B. Cyanmethyl-, Methoxymethyl-, Vinyl-, Propargyl- oder p-Nitrophenylester usw.) oder Ester mit Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxysuccinimid, Dicyclohexylharnstoff usw., bevorzugt werden die aktiven Imidazolide.
Die Amidbildung wird in der Regel in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid oder einem Gemisch eines oder mehrerer dieser Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base als Säurefänger, durchgeführt. Es ist aber auch möglich, die Reaktion ohne Lösungsmittel mit dem Amin im Überschuß durchzuführen.
Die Reaktionstemperatur kann, je nach eingesetzten Ausgangsstoffen, in weiten Grenzen variieren und zwischen etwa 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegen.a) A compound of the general formula Ia in which R⁶ is hydroxy or (C₁-C₄) alkoxy can be converted into the corresponding amide in which R⁶ is the group NR⁷R⁸. In this case, the starting compound, (optionally after previous protection of the basic ring nitrogen and / or activation of the carboxy or ester group) with the corresponding amine NHR⁷R⁸ (III) is reacted.
Examples which may be mentioned of reactive carboxylic acid derivatives are: acid halides, acid azides or mixed acid anhydrides (eg with an aromatic or aliphatic carboxylic acid, alkylcarbonic acid or dialkylphosphoric acid, etc.), furthermore acid amides (for example with imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazole, triazole or tetrazole, etc or active esters (such as cyanomethyl, methoxymethyl, vinyl, propargyl or p-nitrophenyl esters, etc.) or esters with dimethylhydroxylamine, 1-hydroxysuccinimide, dicyclohexylurea, etc., the active imidazolides are preferred.
The amide formation is generally carried out in an inert solvent such as dioxane, acetonitrile, dimethylformamide or a mixture of one or more of these solvents, optionally in the presence of an organic or inorganic base as acid scavenger. But it is also possible to carry out the reaction without solvent with the amine in excess.
Depending on the starting materials used, the reaction temperature can vary within wide limits and can be between about 0 ° C. and the boiling point of the reaction mixture. -
b) Eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia, in der
R⁴ Wasserstoff ist, kann durch N-Alkylierung in
die entsprechende Verbindung der Formel Ia
überführt werden, in der R⁴ (C₁-C₄)Alkyl
ist.
Für die N-Alkylierung eignen sich im Prinzip alle bekannten Alkylierungsmittel, soweit sie eine ausreichende Reaktivität besitzen, z. B. aktive Alkylester, wie Dialkylsulfat, Toluolsulfonsäurealkylester oder Fluorsulfonsäurealkylester oder Alkylhalogenide, wie Alkylbromide oder Alkyliodide. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Alkyl steht hier für (C₁-C₄)Alkyl.
Die Aminoalkylierung kann auch nach Leuckart-Wallach (Ber. dtsch. Chem. Ges. 18, (1985), 2341) oder Eschweiler-Clarke (Teilheimer 2, (1948) Nr. 352; 4 (1950) Nr. 378) ausgeführt werden. Im allgemeinen wird die Substanz mit einer ca. 30%igen Aldehydlösung, bevorzugt Formalinlösung in Gegenwart von Ameisensäure bei Rückflußtemperatur behandelt. Die Zeitdauer variiert zwischen 3 und 18 Stunden. Diese Umsetzung ist besonders für Verbindungen (I) geeignet, in denen R⁶ nicht NH₂ oder NHR⁸ ist.b) A compound of the general formula Ia in which R⁴ is hydrogen can be converted by N-alkylation into the corresponding compound of the formula Ia in which R⁴ is (C₁-C₄) alkyl.
For the N-alkylation are in principle all known alkylating agents, provided they have a sufficient reactivity, for. As active alkyl esters, such as dialkyl sulfate, Toluolsulfonsäurealkylester or Fluorsulfonsäurealkylester or alkyl halides, such as alkyl bromides or alkyl iodides. The reaction takes place at temperatures up to the boiling point of the reaction mixture. Alkyl here stands for (C₁-C₄) alkyl.
The aminoalkylation can also be carried out according to Leuckart-Wallach (Berdsch. Chem. Ges. 18, (1985), 2341) or Eschweiler-Clarke (Teilheimer 2, (1948) No. 352; 4 (1950) No. 378) , In general, the substance is treated with an approximately 30% aldehyde solution, preferably formalin solution in the presence of formic acid at reflux temperature. The duration varies between 3 and 18 hours. This reaction is particularly suitable for compounds (I) in which R⁶ is not NH₂ or NHR⁸. - c) Eine Verbindung der Formel Ia, in der R⁶ Hydroxy ist, kann in den entsprechenden Ester (R⁶=(C₁-C₄)Alkoxy) überführt werden.c) A compound of the formula Ia in which R⁶ Hydroxy may be in the corresponding ester (R⁶ = (C₁-C₄) alkoxy) are transferred.
- d) Eine Verbindung der Formel Ia, in der R⁶ (C₁-C₄)Alkoxy oder NR⁷R⁸ ist, kann zu der entsprechenden freien Säure hydrolysiert werden.d) A compound of the formula Ia in which R⁶ (C₁-C₄) alkoxy or NR⁷R⁸, may be added to the corresponding free acid hydrolyzed.
- e) Die Diastereomerentrennung gelingt zum Teil spontan durch Kristallisation oder durch Anwendung der üblichen Methoden der Racemattrennung, z. B. Säulenchromatographie.e) The diastereomer separation succeeds in part spontaneously by crystallization or by Application of the usual methods of Racemate separation, z. For example, column chromatography.
-
f) Die Überführung der freien Base der allgemeinen
Formel Ia in ihre Säureaddtionssalze erfolgt in
an sich bekannter Weise.
Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Ascorbinsäure oder Methansulfonsäure.f) The conversion of the free base of the general formula Ia into its acid addition salts is carried out in a manner known per se.
Suitable acids for salt formation are for example hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, nitric, acetic, propionic, butyric, oxalic, malonic, succinic, maleic, fumaric, lactic, tartaric, citric, malic, benzoic, cinnamic, ascorbic or methanesulfonic.
Die Verbindungen der Formel II beziehungsweise Ib können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, vorzugsweise nach der in der deutschen Patentanmeldung P 37 18 570.5 beschriebenen Methode.The compounds of the formula II or Ib can be prepared by methods known per se be, preferably after in the German Patent application P 37 18 570.5 described method.
In Gegenwart eines Kondensationsmittels kann ein Malonsäurediamid der allgemeinen Formel IV,In the presence of a condensing agent, a Malonic acid diamide of general formula IV,
in der R, m, R⁵ und R⁶ wie oben definiert sind und Ar Phenyl, 2- oder 3-Indolyl oder 2- oder 3-Thienyl bedeutet, zu den entsprechenden Verbindungen II bzw. Ib cyclisiert werden.in which R, m, R⁵ and R⁶ are as defined above and Ar is phenyl, 2- or 3-indolyl or 2- or 3-thienyl means to the corresponding compounds II or Ib be cyclized.
Hierbei sind A, m, R, R⁵ und R⁶ wie oben für die Verbindungen IV definiert, R⁴ ist Wasserstoff oder (C₁-C₄)Alkyl.Here, A, m, R, R⁵ and R⁶ are as above for the Compounds IV defines R⁴ is hydrogen or (C₁-C₄) alkyl.
Auf die Ausführung des Verfahrens wird weiter unten näher eingegangen. Wird die Reaktion z. B. mit einem Gemisch von Phosphorpentoxid und (C₁-C₄)Alkylsulfonsäure ausgeführt, so erhält man neben den entsprechenden Verbindungen II und Ib, worin R⁴ Wasserstoff ist, auch die analogen Verbindungen, worin R⁴ (C₁-C₄)Alkyl ist.On the execution of the procedure will be further down discussed in more detail. If the reaction z. B. with a Mixture of phosphorus pentoxide and (C₁-C₄) alkyl sulfonic acid carried out, we obtain in addition to the corresponding compounds II and Ib, in which R⁴ is hydrogen, including the analogous compounds, wherein R⁴ is (C₁-C₄) alkyl.
Als Kondensationsmittel für dieses Verfahren eignen sich starke Lewis-Säuren, wie z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Titantetrachlorid, Bortrifluorid, Zinntetrachlorid, aber auch anorganische Säuren, wie z. B. Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Fluorsulfonsäure und Fluorwasserstoffsäure, oder Gemische von Kondensationsmitteln wie z. B. ein Gemisch von Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid, oder ein Gemisch von Phosphorpentoxid und (C₁-C₄) Alkylsulfonsäure z. B. mit einem P₂O₅-Anteil von ca. 10 Gewichtsprozenten.Suitable condensing agents for this process strong Lewis acids, such as. B. phosphorus oxychloride, Phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, Phosphorus pentoxide, titanium tetrachloride, boron trifluoride, Tin tetrachloride, but also inorganic acids, such as z. As polyphosphoric acid, sulfuric acid, fluorosulfonic acid and hydrofluoric acid, or mixtures of Condensing agents such. B. a mixture of Phosphorus oxychloride and phosphorus pentachloride, or a Mixture of phosphorus pentoxide and (C₁-C₄) Alkylsulfonic acid z. B. with a P₂O₅ share of approx. 10 weight percent.
Wird eine Verbindung IV in Gegenwart des Gemisches von Phosphorpentoxid und (C₁-C₄)Alkylsulfonsäure cyclisiert, so erhält man, wie oben erwähnt worden ist, neben den entsprechenden Verbindungen II und Ib, in denen R⁴ Wasserstoff ist, auch die analogen Verbindungen II und Ib, in denen R⁴ (C₁-C₄)Alkyl ist. Vorzugsweise wird diese Verfahrensvariante mit Methansulfonsäure ausgeführt.If a compound IV in the presence of the mixture of Phosphorus pentoxide and (C₁-C₄) alkylsulfonic acid cyclized, we obtain, as has been mentioned above, in addition to the corresponding compounds II and Ib, in where R⁴ is hydrogen, also the analogue Compounds II and Ib, in which R⁴ is (C₁-C₄) alkyl is. Preferably, this process variant with Executed methanesulfonic acid.
Die Cyclisierung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignet sind alle inerten Lösungsmittel, soweit sie eine ausreichende Löslichkeit für die Reaktionspartner besitzen und einen ausreichend hohen Siedepunkt aufweisen, beispielsweise Benzol, Alkylbenzole (z. B. Toluol, Xylol), Chlorbenzole, Chloroform, Acetonitril, Dekalin. Eine bevorzugte Variante des Verfahrens besteht darin, das Kondensationsmittel, beispielsweise Phosphoroxychlorid oder ein (C₁-C₄)Alkylsulfonsäure-/Phosphorpentoxid-Gemisch, ohne Zusatz von Lösungsmittel zu verwenden.The cyclization can be in the presence or absence of a solvent. Are suitable all inert solvents, as far as they are sufficient solubility for the reactants possess and a sufficiently high boiling point For example, benzene, alkylbenzenes (eg. Toluene, xylene), chlorobenzenes, chloroform, acetonitrile, Decalin. A preferred variant of the method is the condensing agent, for example Phosphorus oxychloride or a (C₁-C₄) alkyl sulfonic acid / phosphorous pentoxide mixture, to use without the addition of solvent.
Bevorzugt erfolgt die Cyclisierung mit Phosphoroxychlorid oder in schwierigen Fällen mit einem Gemisch von Phosphorpentoxid und (C₁-C₄)Alkylsulfonsäure (bevorzugt Methansulfonsäure).The cyclization preferably takes place with Phosphorus oxychloride or in difficult cases with a Mixture of phosphorus pentoxide and (C₁-C₄) alkylsulfonic acid (preferred Methane sulfonic acid).
Die Umsetzung kann innerhalb eines großen Temperaturbereichs, vorzugsweise unter Erwärmen oder Erhitzen auf 50°C bis etwa den Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchgeführt werden.The implementation can be done within a large Temperature range, preferably with heating or Heat to 50 ° C until about the boiling point of Reaction mixture, be carried out.
Die erforderliche Reaktionsdauer liegt je nach Ausgangsverbindung IV zwischen 2 und 15 Stunden.The required reaction time is depending on Starting compound IV between 2 and 15 hours.
Die Tautomeren der allgemeinen Formeln II und Ib, worin R⁴ Wasserstoff ist, können nach bekannten Verfahren getrennt werden, wie z. B. durch Säulenchromatographie.The tautomers of the general formulas II and Ib, in which R⁴ is hydrogen, can be prepared by known methods be separated, such. B. by column chromatography.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ic können hergestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel Ia, worin R⁴ Wasserstoff ist und R⁶ die Gruppe -NHR⁸ bedeutet und R, m, R⁵ und R⁸ wie in der gewünschten Verbindung der Formel Ic definiert sind, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R⁹CHO (VI) umsetzt.The compounds of general formula Ic can be prepared by an appropriate A compound of general formula Ia, wherein R⁴ Is hydrogen and R⁶ is the group -NHR⁸ and R, m, R⁵ and R⁸ are as desired Compound of formula Ic are defined with a Aldehyde of the general formula R⁹CHO (VI).
R⁹ bedeutet Wasserstoff oder (C₁-C₃)Alkyl. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig mit einer 30%igen Aldehydlösung bei erhöhter Temperatur. Vorzugsweise wird die Umsetzung mit Formalinlösung in Gegenwart von Ameisensäure bei Rückflußtemperatur ausgeführt.R⁹ is hydrogen or (C₁-C₃) alkyl. The Implementation is expedient with a 30% Aldehyde solution at elevated temperature. Preferably the reaction with formalin solution in the presence of Formic acid at reflux temperature.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ib und Ic können Nachbehandlungen unterworfen werden, die analog den Nachbehandlungen sind, die für die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia beschrieben worden sind. The compounds of the general formulas Ib and Ic can be subjected to post-treatments, the analog the after-treatments that are necessary for the connections of the general formula Ia have been described.
2,5 g 2-(3,4-Dihydro-6-methylmerkapto-1-isochinolinyl)-
N-(1-pentyl)-hexanamid werden in 100 ml Methanol
protionsweise mit 0,5 g NaBH₄ versetzt und 3 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion
wird überschüssiges NaBH₄ zersetzt, das Lösungsmittel
im Vakuum abgezogen, der Rückstand zwischen CH₂Cl₂
und Wasser verteilt. Nach dem Trocknen der organischen
Phase über wasserfreiem Natriumsulfat wird eingedampft
und der Rückstand aus Essigester/Petrolether
kristallisiert.
Fp. 95°C2.5 g of 2- (3,4-dihydro-6-methylmercapto-1-isoquinolinyl) - N- (1-pentyl) -hexanamide are added to protionsweise in 0.5 ml of methanol with 0.5 g NaBH₄ and stirred for 3 hours at room temperature , After the reaction, excess NaBH₄ is decomposed, the solvent removed in vacuo, the residue partitioned between CH₂Cl₂ and water. After drying the organic phase over anhydrous sodium sulfate is evaporated and the residue crystallized from ethyl acetate / petroleum ether.
Mp 95 ° C
20 g 2-(3,4-Dihydro-6-methylmerkapto-1-isochinolinyl)-
hexansäureethylester werden in 200 ml siedendem Ethanol
portionsweise mit 5,2 g festem NaBH₄ versetzt und 2
Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Nach der
Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird das
Hydrochlorid gebildet und aus Ethanol/Ether
kristallisiert.
Fp. 123°C
20 g of 2- (3,4-dihydro-6-methylmercapto-1-isoquinolinyl) - hexanoic acid ethyl acetate are added in portions of 5.2 ml of concentrated NaBH₄ in 200 ml and stirred for 2 hours at boiling temperature. After working up the reaction mixture, the hydrochloride is formed and crystallized from ethanol / ether.
Mp 123 ° C
60 g 2-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-1-isochinolinyl)-
hexansäureethylester werden in 600 ml Ethanol unter
Zusatz von 17 g konzentrierter HCl in Gegenwart von 6 g
PtO₂ bei 20°C und 5 bar mit Wasserstoff katalytisch
hydriert. Nach dem Entfernen des Katalysators wird die
Reaktionslösung eingeengt, und das Produkt durch Zugabe
von Ether zur Kristallisation gebracht.
Fp. 141-145°C60 g of 2- (3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolinyl) - hexanoic acid ethyl ester in 600 ml of ethanol with the addition of 17 g of concentrated HCl in the presence of 6 g of PtO₂ at 20 ° C and 5 bar with hydrogen catalytically hydrogenated. After removing the catalyst, the reaction solution is concentrated, and the product is crystallized by addition of ether.
Mp 141-145 ° C
Ein Gemisch aus 12 g 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-di-
methoxy-1-isochinolinyl)-hexansäureethylester, 33 g
Formalin (30%) und 16 g Ameisensäure (98%) wird
1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen des
Reaktionsgemisches wird mit halbgesättigter Sodalösung
alkalisch gestellt, mit CH₂Cl₂ extrahiert, die
organische Phase mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das
Reaktionsprodukt wird an Al₂O₃ Aktivitätsstufe III
(Eluens CCl₄) gereinigt und in das Hydrochlorid
überführt.
Fp. 156-157°C (Ethanol/Ether)
A mixture of 12 g of ethyl 2- (1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolinyl) -hexanoate, 33 g of formalin (30%) and 16 g of formic acid (98%) becomes 1 Heated to boiling. After evaporation of the reaction mixture is made alkaline with semi-saturated sodium carbonate solution, extracted with CH₂Cl₂, the organic phase washed with water, dried over Na₂SO₄ and evaporated in vacuo. The reaction product is purified to Al₂O₃ activity level III (eluent CCl₄) and converted into the hydrochloride.
Mp 156-157 ° C (ethanol / ether)
15,5 g 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-1- isochinolinyl)-hexansäureethylester werden in 100 ml konz. Salzsäure 1,5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird im Vakuum weitgehend eingeengt und ein Diastereomer durch Zugabe von Aceton zur Kristallisation gebracht (Fp. 180-183°C), das zweite Diastereomer verbleibt in der Mutterlauge.15.5 g of 2- (1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1 isoquinolinyl) -hexanoic acid ethyl ester are dissolved in 100 ml conc. Hydrochloric acid heated to boiling for 1.5 hours. To completed reaction is largely concentrated in vacuo and a diastereomer by addition of acetone Crystallization brought (mp. 180-183 ° C), the second Diastereomer remains in the mother liquor.
3 g 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6-methylmerkapto-1-
isochinolinyl)-hexansäureethylester werden in 50 ml
n-Pentylamin ca. 14 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach
beendeter Umsetzung (DC-Kontrolle) wird überschüssiges
Amin im Vakuum entfernt, der Rückstand in CH₂Cl₂
aufgenommen, mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt, die
organische Phase über wasserfreiem Na₂SO₄
getrocknet, eingedampft und der Rückstand an Kieselgel
(Eluens CH₂Cl₂/MeOH=100 : 3) gereinigt.
Fp. 95°C3 g of ethyl 2- (1,2,3,4-tetrahydro-6-methylmercapto-1-isoquinolinyl) -hexanoate are heated to boiling in 50 ml of n-pentylamine for about 14 hours. After completion of the reaction (TLC control) excess amine is removed in vacuo, the residue taken up in CH₂Cl₂, shaken several times with water, the organic phase dried over anhydrous Na₂SO₄, evaporated and the residue on silica gel (eluent CH₂Cl₂ / MeOH = 100: 3) cleaned.
Mp 95 ° C
2,58 g 2-(1,2,3,4-Tetra-hydro-6,7-dimethoxy-2-N-
methyl-1-isochinolinyl)-hexan-säure werden in 50 ml
wasserfreiem DMF mit 3,2 g N,N′-carbonyldiimidazol
4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit
3 ml 3,4-Dimethoxyphenylethyl-amin versetzt und nach
15stündigem Stehen bei Raumtemperatur aufgearbeitet.
Diese Umsetzung verläuft ohne Strukturänderung. Wird
als Ausgangsmaterial ein Isomeres eingesetzt, so erhält
man das entsprechende Isomere der Endverbindung.
Diastereomer 1: Fp. 94-96°C (Essigester/Ligroin)
Diastereomer 2: Fp. 75-78°C (Essigester/Ligroin)2.58 g of 2- (1,2,3,4-tetra-hydro-6,7-dimethoxy-2-N-methyl-1-isoquinolinyl) -hexanoic acid are dissolved in 50 ml of anhydrous DMF containing 3.2 g N, N'-carbonyldiimidazole stirred for 4 hours at room temperature. Thereafter, it is mixed with 3 ml of 3,4-dimethoxyphenylethylamine and worked up after standing at room temperature for 15 hours. This implementation runs without structural change. If an isomer is used as the starting material, the corresponding isomer of the end compound is obtained.
Diastereomer 1: mp 94-96 ° C (ethyl acetate / ligroin)
Diastereomer 2: mp 75-78 ° C (ethyl acetate / ligroin)
-
a) 2-[1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N-(9-fluorenyl
methyloxycarbonyl)-1-isochinolinyl]-hexansäure.
In ein Gemisch aus 10,8 g 2-(1,2,3,4-Tetrahydro- 6,7-dimethoxy-1-isochinolinyl)-hexansäure, 70 ml wäßriger Sodalösung (10%) und 35 ml Dioxan wird bei 0°C im Verlauf von 30 min eine Lösung von 9,1 g 9-Fluorenylmethyloxycarbonylchlorid in 55 ml Dioxan zugetropft. Nach 1stündigem Rühren bei 0°C läßt man 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gießt auf 1000 ml Eiswasser und extrahiert 3mal mit je 100 ml Ether. Die wäßrige Phase wird auf pH=2 gebracht, der feste weiße Niederschlag abgesaugt und nach Lösen in CHCl₃/MeOH (1 : 1) durch Zugabe von Petrolether kristallisiert.
Fp. 169-172°C. a) 2- [1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N- (9-fluorenylmethyloxycarbonyl) -1-isoquinolinyl] -hexanoic acid.
In a mixture of 10.8 g of 2- (1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolinyl) hexanoic acid, 70 ml of aqueous sodium carbonate solution (10%) and 35 ml of dioxane is added at 0 ° C. A solution of 9.1 g of 9-fluorenylmethyloxycarbonyl chloride in 55 ml of dioxane was added dropwise over a period of 30 minutes. After stirring for 1 hour at 0 ° C is allowed to stand for 15 hours at room temperature, poured into 1000 ml of ice water and extracted 3 times with 100 ml of ether. The aqueous phase is brought to pH = 2, the solid white precipitate is filtered off with suction and crystallized after dissolution in CHCl₃ / MeOH (1: 1) by addition of petroleum ether.
Mp 169-172 ° C. -
b) 2-[1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N-(9-fluorenyl
methyloxycarbonyl)-1-isochinolinyl]-hexan-N-(2-
phenylethyl)-amid
2,65 g 2-[1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N-(9- fluorenyl-methyloxycarbonyl)-1-isochinolinyl]-hexan säure werden in 15 ml wasserfreiem DMF mit 1 g N,N′-carbonyldiimidazol zur Reaktion gebracht. Nach 1 Stunde wird mit einer äquivalenten Menge 2-Phenylethylamin versetzt; nach weiteren 15 Stunden bei Raumtemperatur wird aufgearbeitet, über Kieselgel (Eluens CHCl₂/MeOH=100 : 2) gereinigt und aus Essig- ester/Petrolether kristallisiert.
Fp. 168-170°C.b) 2- [1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N- (9-fluorenylmethyloxycarbonyl) -1-isoquinolinyl] -hexane-N- (2-phenylethyl) -amide
2.65 g of 2- [1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N- (9-fluorenyl-methyloxycarbonyl) -1-isoquinolinyl] -hexanoic acid in 15 ml of anhydrous DMF with 1 g N, N'-carbonyldiimidazole reacted. After 1 hour, an equivalent amount of 2-phenylethylamine is added; After a further 15 hours at room temperature, the mixture is worked up, purified on silica gel (eluent CHCl₂ / MeOH = 100: 2) and crystallized from ethyl acetate / petroleum ether.
Mp 168-170 ° C. -
c) 1,5 g 2-[1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N-(9-
fluorenylmethyloxycarbonyl)-1-isochinolinyl]-hexan-
N-(2-phenylethyl)-amid werden in 30 ml eines
Gemisches aus Trifluoressigsäure und Anisol (1%)
15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem
Entfernen des Solvens wird der Rückstand zwischen
CH₂Cl₂ und einer 10%igen Natriumcarbonatlösung
verteilt, die organische Phase mit Wasser
gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, eingeengt,
das Hydrochlorid gebildet und aus Ethanol/Ether
kristallisiert.
Fp. 154-156°C.c) 1.5 g of 2- [1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N- (9-fluorenylmethyloxycarbonyl) -1-isoquinolinyl] -hexane-N- (2-phenylethyl) - amide are stirred in 30 ml of a mixture of trifluoroacetic acid and anisole (1%) for 15 hours at room temperature. After removal of the solvent, the residue is partitioned between CH₂Cl₂ and a 10% sodium carbonate solution, the organic phase washed with water, dried over Na₂SO₄, concentrated, formed the hydrochloride and crystallized from ethanol / ether.
Mp 154-156 ° C.
-
a) 2-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-1-isochinolinyl)-
buttersäure-ethylester-methojodid.
0,35 g 2-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy- 1-isochinolinyl)-buttersäureethylester und 1 ml Methyljodid werden in 10 ml eines Ethanol/Nitromethan-Gemisches (1 : 1) 1,5 h auf 60°C erhitzt. Nach vollständiger Umsetzung (DC-Kontrolle) wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Ethanol/Petrolether kristallisiert.
Fp. 183-185°C.a) 2- (3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolinyl) - butyric acid ethyl ester methoiodide.
0.35 g of ethyl 2- (3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolinyl) butyrate and 1 ml of methyl iodide are dissolved in 10 ml of an ethanol / nitromethane mixture (1: 1) for 1.5 h to 60 ° C heated. After complete reaction (TLC control) is evaporated in vacuo and the residue crystallized from ethanol / petroleum ether.
Mp 183-185 ° C. -
b) 0,5 g 2-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-
1-isochinolinyl)-buttersäureethylester-methojodid
werden in 5 ml Ethanol bei Raumtemperatur mit 0,1 g
NaBH₄ 3 Stunden gerührt. Nach beendeter Reaktion
(DC-Kontrolle) wird wie üblich aufgearbeitet und
das Hydrochlorid gebildet.
Fp. 164-166°Cb) 0.5 g of 2- (3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolinyl) -butyric acid ethyl ester methoiodide are stirred in 5 ml of ethanol at room temperature with 0.1 g NaBH₄ for 3 hours. After completion of the reaction (TLC control) is worked up as usual and the hydrochloride is formed.
Mp 164-166 ° C
-
a) 2-(1H-3,4-Dihydropyrido[3,4-b]indol-1-yl)-N-(2-
morpholinoethyl)-acetamid
15 g 2-(3-Indolyl)ethylaminocarbonylessigsäure- N-(2-morpholinoethyl)amid und 45 ml POCl₃ werden in 250 ml eines Acetonitril-Benzol-Gemisches (1 : 1) 5 Stunden auf 40-45°C erwärmt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels und von überschüssigem POCl₃ wird der Rückstand zwischen Eiswasser und Chloroform verteilt, über Al₂O₃ (Eluens: CH₂Cl₂/MeOH=100 : 3) gereinigt und aus Essigester/Äther unter Zugabe von Ligroin 55-75°C kristallisiert.a) 2- (1H-3,4-dihydropyrido [3,4-b] indol-1-yl) -N- (2-morpholinoethyl) -acetamide
15 g of 2- (3-indolyl) ethylaminocarbonyl-acetic acid N- (2-morpholinoethyl) amide and 45 ml of POCl₃ are heated in 250 ml of an acetonitrile-benzene mixture (1: 1) for 5 hours at 40-45 ° C. After removal of the solvent and excess POCl₃ the residue is partitioned between ice water and chloroform, purified over Al₂O₃ (eluent: CH₂Cl₂ / MeOH = 100: 3) and crystallized from ethyl acetate / ether with the addition of ligroin 55-75 ° C. -
b) Das so erhaltene Produkt wird analog Beispiel 1
reduziert, das Produkt isoliert und in das
Hyrochlorid (Titelverbindung) überführt.
Fp. 262-265°Cb) The product thus obtained is reduced analogously to Example 1, the product is isolated and converted into the hydrochloride (title compound).
Mp 262-265 ° C
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen wässerigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässerigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Drag´es werden mit Bienenwachs poliert.The mixture of the active substance with milk sugar and Cornstarch is mixed with a 10% aqueous Gelatin solution through a sieve with 1 mm mesh size granulated, dried at 40 ° C and again through a Sieve driven. The granules thus obtained is with Magnesium stearate mixed and pressed. The way obtained cores are in the usual way with a Envelope coated with the help of a watery Suspension of sugar, titanium dioxide, talc and gum Arabic is applied. The finished drag'es will be polished with beeswax.
Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässerigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 210 mg Gewicht verpreßt.Active ingredient and magnesium stearate are combined with a granulated soluble solution of soluble starch Granules dried and intimately with milk sugar and Cornstarch mixed. The mixture is then added Tablets of 210 mg weight pressed.
Wirkstoff, Milchzucker und Maisstärke werden zunächst in einem Mischer und dann in einer Zerkleinerungsmaschine vermengt. Das Gemisch wird nochmals in den Mischer gegeben, gründlich mit dem Talk vermengt und maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.Active ingredient, lactose and corn starch are first in a mixer and then in one Crushing machine mixed. The mixture is once more in the mixer, thoroughly with the talc mixed and machine in hard gelatin capsules bottled.
Claims (29)
A einen Benzo-, Thieno- oder Indolorest bedeutet;
R Wasserstoff, (C₁-C₄)Alkyl, Halogen (F, Cl, Br, J), Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy, Amino, Methylthio, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-CH₂-O oder -O-CH₂-CH₂-O sind;
m 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn A ein Benzo- oder Indolorest ist, und 1 oder 2 bedeutet, wenn A ein Thienorest ist;
R⁵ Wasserstoff, (C₁-C₁₀)Alkyl, Phenyl, Phenyl(C₁-C₅)alkyl, (C₁-C₄)Alkoxy oder -NHCOX (worin X (C₁-C₅)Alkyl ist) bedeutet;
R⁴ Wasserstoff oder (C₁-C₄)Alkyl bedeutet;
R⁶ Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy oder eine -NR⁷R⁸-Gruppe bedeutet, oder
R⁴ und R⁶ zusammen die Gruppe bedeuten; wobei,
wenn R⁶ die -NR⁷R⁸-Gruppe bedeutet, darin
R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander
(a) Wasserstoff,
(b) verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(c) verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder
(d) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei das Alkyl substituiert sein kann durch
Hydroxy,
(C₁-C₄)Alkoxy,
Di(C₁-C₄)Alkylamino,
Furyl,
Pyridyl,
Pyrrolidinyl,
Morpholino,
Indolyl,
Nitrilo,
Thienyl,
Phenyl oder Phenyl, das ein oder mehrfach durch Hydroxy, Methoxy oder Fluor substituiert ist;
oder R⁷ Wasserstoff bedeutet und R⁸ Phenyl, Fluorophenyl, Pyridyl oder N-Benzylpiperidyl;
oder R⁷ und R⁸ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
Pyrrolidinyl
Piperidinyl
Morpholinyl- oder
Piperazinyl bedeuten, wobei der Piperazinylring gegebenenfalls durch Methyl, unsubstituiertes Phenyl, Mono- oder Di(C₁-C₄)alkoxyphenyl, Pyrimidinyl oder Phenyl(C₁-C₄)alkyl N-substituiert sein kann; und
wenn R⁴ und R⁶ zusammen die Gruppe bedeuten, darin
R⁸ (a) Wasserstoff,
(b) verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(c) verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder
(d) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei das Alkyl substituiert sein kann durch
Hydroxy,
(C₁-C₄)Alkoxy,
Di(C₁-C₄)Alkylamino,
Furyl,
Pyridyl,
Pyrrolidinyl,
Morpholino,
Indolyl,
Nitrilo,
Thienyl,
Phenyl oder Phenyl, das ein oder mehrfach durch Hydroxy, Methoxy oder Fluor substituiert ist;
(e) Phenyl, Fluorphenyl, Pyridyl oder N-Benzylpiperidyl bedeutet und
R⁹ Wasserstoff oder (C₁-C₃)Alkyl bedeutet;
U und V je Wasserstoff bedeuten oder
U und V gemeinsam eine Bindung bedeuten, wenn
(a) A ein Indolorest ist,
R, m und R⁵ wie oben definiert sind,
R⁴ (C₁-C₄)Alkyl bedeutet;
R⁶ Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy oder eine -NR⁷R⁸-Gruppe bedeutet, wobei die -NR⁷R⁸-Gruppe wie oben definiert ist; und wenn
(b) A ein Indolorest ist,
R und m wie oben definiert sind,
R⁴ Wasserstoff bedeutet,
R⁵ Wasserstoff, (C₁-C₁₀)Alkyl, Phenyl(C₁-C₅)alkyl, (C₁-C₄)Alkoxy oder -NHCOX (worin X (C₁-C₅)Alkyl ist) bedeutet,
R⁶ Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy oder eine -NR⁷R⁸-Gruppe bedeutet, wobei die -NR⁷R⁸-Gruppe wie oben definiert ist;
oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salzes mit einer anorganischen oder organischen Säure zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen.1. Use of a compound of general formula I, wherein
A represents a benzo, thieno or indolo radical;
R is hydrogen, (C₁-C₄) alkyl, halogen (F, Cl, Br, J), hydroxy, (C₁-C₄) alkoxy, amino, methylthio, methanesulphonyloxy or methanesulphonamido, or two adjacent substituents R together -O-CH₂- O or -O-CH₂-CH₂-O;
m is 1, 2 or 3 when A is a benzo or indolo radical and 1 or 2 when A is a thieno radical;
R⁵ is hydrogen, (C₁-C₁₀) alkyl, phenyl, phenyl (C₁-C₅) alkyl, (C₁-C₄) alkoxy or -NHCOX (wherein X is (C₁-C₅) alkyl);
R⁴ is hydrogen or (C₁-C₄) alkyl;
R⁶ is hydroxy, (C₁-C₄) alkoxy or a -NR⁷R⁸ group, or
R⁴ and R⁶ together the group mean; in which,
if R⁶ means the -NR⁷R⁸ group in it
R⁷ and R⁸ are independent of each other
(a) hydrogen,
(b) branched or unbranched alkenyl having 3 to 6 carbon atoms,
(c) branched or unbranched alkynyl having 3 to 6 carbon atoms, or
(d) branched or unbranched alkyl having 1-12 carbon atoms, wherein the alkyl may be substituted by
hydroxy,
(C₁-C₄) alkoxy,
Di (C₁-C₄) alkylamino,
furyl,
pyridyl,
pyrrolidinyl,
morpholino,
indolyl,
nitrilo,
thienyl,
Phenyl or phenyl which is monosubstituted or polysubstituted by hydroxy, methoxy or fluorine;
or R⁷ is hydrogen and R⁸ is phenyl, fluorophenyl, pyridyl or N-benzylpiperidyl;
or R⁷ and R⁸ together with the nitrogen atom to which they are attached,
pyrrolidinyl
piperidinyl
Morpholinyl or
Piperazinyl, wherein the piperazinyl ring may optionally be N-substituted by methyl, unsubstituted phenyl, mono- or di (C₁-C₄) alkoxyphenyl, pyrimidinyl or phenyl (C₁-C₄) alkyl; and
if R⁴ and R⁶ together are the group mean, in it
R⁸ (a) hydrogen,
(b) branched or unbranched alkenyl having 3 to 6 carbon atoms,
(c) branched or unbranched alkynyl having 3 to 6 carbon atoms, or
(d) branched or unbranched alkyl having 1-12 carbon atoms, wherein the alkyl may be substituted by
hydroxy,
(C₁-C₄) alkoxy,
Di (C₁-C₄) alkylamino,
furyl,
pyridyl,
pyrrolidinyl,
morpholino,
indolyl,
nitrilo,
thienyl,
Phenyl or phenyl which is monosubstituted or polysubstituted by hydroxy, methoxy or fluorine;
(e) phenyl, fluorophenyl, pyridyl or N-benzylpiperidyl, and
R⁹ is hydrogen or (C₁-C₃) alkyl;
U and V are each hydrogen or
U and V together signify a bond, if
(a) A is an indole residue,
R, m and R⁵ are as defined above,
R⁴ is (C₁-C₄) alkyl;
R⁶ is hydroxy, (C₁-C₄) alkoxy or a -NR⁷R⁸ group, wherein the -NR⁷R⁸ group is as defined above; and if
(b) A is an indole residue,
R and m are as defined above
R⁴ is hydrogen,
R⁵ is hydrogen, (C₁-C₁₀) alkyl, phenyl (C₁-C₅) alkyl, (C₁-C₄) alkoxy or -NHCOX (wherein X is (C₁-C₅) alkyl),
R⁶ is hydroxy, (C₁-C₄) alkoxy or a -NR⁷R⁸ group, wherein the -NR⁷R⁸ group is as defined above;
or its pharmaceutically acceptable salt with an inorganic or organic acid for the treatment of neurological disorders.
R⁴ Wasserstoff oder (C₁-C₄)Alkyl bedeutet;
R⁶ Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy oder eine -NR⁷R⁸-Gruppe bedeutet, wobei die -NR⁷R⁸-Gruppe wie in Anspruch 1 definiert ist.2. Use of a compound according to claim 1, in which
R⁴ is hydrogen or (C₁-C₄) alkyl;
R⁶ is hydroxy, (C₁-C₄) alkoxy or a -NR⁷R⁸ group, wherein the -NR⁷R⁸ group is as defined in claim 1.
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