DE2700073C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft 2,4,7-Triamino-Pteridinverbindungen mit diuretischer und antihypertonischer Wirkung, die ebenfalls zur Herz- und Coronartherapie geeignet sind.The invention relates to 2,4,7-triamino-pteridine compounds with diuretic and antihypertensive effects, the are also suitable for cardiac and coronary therapy.

Das klassische Indikationsgebiet diuretisch wirksamer Substanzen ist die Oedembehandlung. Relativ gute therapeutische Erfolge wurden z. B. mit Saluretica (im engeren Sinne: Stoffe, die die salzausscheidende Wirkung direkt durch Hemmung der Natriumrückresorption in den Nierentubuli entfalten und als Anion vorwiegend Chloridion ausscheiden) erzielt.The classic indication area more diuretically effective Substances is the edema treatment. Relatively good therapeutic successes have been B. with Saluretica (im Narrower sense: substances that have the salt-excreting effect directly by inhibiting sodium reabsorption in the Kidney tubules unfold and primarily as an anion, chloride ion eliminated) achieved.

Mit der Entdeckung der blutdrucksenkenden Eigenschaften der Saluretica wurde das Indikationsgebiet beträchtlich erweitert. Insbesondere bei der Behandlung der essentiellen Hypertonie, die einer kausalen Behandlung zugänglich ist und etwa 80% aller Hypertonien ausmacht, haben Saluretica einen festen Platz. Wichtige Vertreter dieser Gruppe sind Benzothiadiazin-Derivate, wie Chlorothiazid und Hydrochlorothiazid. Wegen der Beeinflussung des Elektrolythaushalts der Patienten unterliegt die Anwendung der Benzothiadiazin-Derivate gravierenden Einschränkungen. Bei vorliegender Leber- bzw. Nierenerkrankung bedeutet eine Therapie mit dieser Wirkstoffgruppe ein ernstzunehmendes Risiko. Außerdem können sich bei fortgesetzter Anwendung gefährliche Störungen des Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushalts Hypochlorämie, Hypocalcämie, Hypokalämie und Alkalose) herausbilden. Besonders unerwünscht ist der Verlust an Kaliumionen bei monotherapeutischer Verwendung der Saluretika.With the discovery of hypotensive properties the area of indication became considerable for the Saluretica expanded. Especially in the treatment of essential hypertension that is a causal treatment is accessible and makes up about 80% of all hypertension, Saluretica have a permanent place. Important representatives this group are benzothiadiazine derivatives, such as Chlorothiazide and hydrochlorothiazide. Because of the Influencing the electrolyte balance of the patient subject to the use of the benzothiadiazine derivatives serious restrictions. With liver or Kidney disease means therapy with this Drug group a serious risk. Furthermore can become dangerous if continued use Electrolyte and fluid disturbances  Hypochloremia, hypocalcemia, hypokalaemia and alkalosis) form out. The loss is particularly undesirable Potassium ions when used monotherapeutically Saluretics.

Man hat es daher unternommen, "kaliumsparende" Diuretika zu entwickeln. Eine Zielrichtung bestand in der kompetitiven Hemmung des Nebennierenrindenhormons Aldosteron, das (im normalen Stoffwechsel physiologisch sinnvoll) die Natriumrückresorption und die Kaliumsekretion in den Nierentubuli fördert. Dieses Ziel wurde mit dem Steroidderivat Spironolacton in etwa erreicht, jedoch verlangt die Therapie hohe Dosierungen (0,2-1 g pro Tag). Als weitere "kaliumsparende" Diuretika, die indessen nicht über eine kompetitive Aldosteron-Hemmung wirken, wurde das Amichlorid (N-Amidino- 3,5-diamino-6-chlor-pyrazin-carboxamid) und das Triamteren (2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin) gefunden. Triamteren und verwandte Verbindungen sind als diuretisch- antikaliuretisch wirksame Stoffe in der US-PS 30 81 280 beschrieben worden, darunter in para-Stellung mit C₁-C₃- Alkylresten verätherte Derivate.It has therefore been taken "potassium-sparing" diuretics to develop. One of the goals was competitive inhibition of adrenal cortex hormone Aldosterone, which (physiologically in normal metabolism useful) the sodium reabsorption and the Promotes potassium secretion in the kidney tubules. That goal was about with the steroid derivative spironolactone achieved, but the therapy requires high doses (0.2-1 g per day). As another "potassium-saving" Diuretics, however, do not have a competitive Inhibition of aldosterone, the amichloride (N-amidino- 3,5-diamino-6-chloro-pyrazine-carboxamide) and the triamterene (2,4,7-triamino-6-phenylpteridine) found. Triamteren and related compounds are considered diuretic anticaliuretically active substances in US Pat. No. 3,081,280 have been described, including in para position with C₁-C₃- Derivatives etherified with alkyl radicals.

Das Triamteren hat sich als äußerst wertvoller Wirkstoff erwiesen, sowohl monotherapeutisch als auch in Kombination z. B. mit Saliuretica in der Oedem- und der Bluthochdrucktherapie. In der Folge wurde dem Wirkmechanismus und dem Metabolismus des Triamterens eingehende Untersuchungen gewidmet. Modellversuche am Hauptausführungsgang der Speicheldrüsen von Ratten (dessen Epithel funktional dem distalen Nierentubulus ähnelt haben ergeben, daß Triamteren die Natriumionen- Rückresorption vollständig blockiert und die Kaliumionen- Sekretion auf die Hälfte herabsetzt. Der Modellversuch am Speicheldrüsen-Ausführungsgang verläuft in völliger Übereinstimmung mit den Befunden an der Niere und kann als sicherer Indikator für "kaliumsparende" diuretische Wirkung vom Typus der Triamteren-Wirkung betrachtet werden [vgl. H. Knauf et al. Europ. J. Clin. Invest. 6, 43 (1976)]. Darüber hinaus weist Triamteren einen kardioprotectiven Effekt auf. Ein antiarrhythmischer Effekt für Triamteren läßt sich durch elektrophysiologische Messungen an der myokardialen Einzelfaser isolierter Papillarmuskeln von Meerschweinchen nachweisen [B. Lüderitz et al. Verh. Dtsch. Ges. Kreislaufforschung 41, 305 (1975)].The triamterene has proven to be an extremely valuable active ingredient proven both monotherapy and in combination e.g. B. with Saliuretica in the Oedem and Hypertension therapy. As a result, the Mechanism of action and the metabolism of triamterene dedicated in-depth investigations. Model tests on Main course of execution of the salivary glands of rats (its Epithelium functionally resembles the distal renal tubule  have shown that triamterene Resorption is completely blocked and the potassium ion Secretion reduced to half. The pilot project on Salivary gland duct runs in complete Consistent with the findings on the kidney and can be considered safe indicator of "potassium-saving" diuretic Effect of the type of the triamterene effect can be considered [see. H. Knauf et al. Europ. J. Clin. Invest. 6, 43 (1976)]. Triamteren also has one cardioprotective effect. An antiarrhythmic effect for triamters can be by electrophysiological Measurements on the myocardial single fiber isolated Detect guinea pig papillary muscles [B. Luderitz et al. Ratio German Total Cycle Research 41, 305 (1975)].

Obwohl das Triamteren die therapeutischen Anforderungen an ein Diuretikum auch im Hinblick auf Nebenwirkungen recht gut erfüllt, ging die Suche nach noch besseren Wirkstoffen weiter. Ein nicht zu übersehender Nachteil des Triamterens ist z. B. seine geringe Wasserlöslichkeit, die eine parenterale Applikation effektiv unmöglich macht, so wurden, ausgehend vom Pteridingerüst, in systematischer Variation der Substituenten Untersuchungen zum Zusammenhang zwischen Struktur und diuretischer Wirkung durchgeführt [J. Weinstock et al. J. Med. Chem. 11, 773- 579 (1968)].Although the triamterene has therapeutic requirements a diuretic also right in terms of side effects well fulfilled, the search for even better active ingredients went continue. An obvious disadvantage of triamtering is z. B. its low water solubility, the one effectively makes parenteral administration impossible, so were, based on the pteridine scaffold, in a systematic Variation of the substituents Relationship between structure and diuretic effect carried out [J. Weinstock et al. J. Med. Chem. 11, 773- 579 (1968)].

In diese Untersuchungen wurde auch das 2,4,7-Triamino-6- (p-Hydroxy-phenyl)-pteridin, einer der bekannten Metaboliten des Triamterens, einbezogen. Die Befunde ließen dort jede diuretische Wirkung vermissen (Weinstock et al. loc. cit., S. 578 ff.). 2,4,7-Triamino-6- (p-Hydroxyphenyl) pteridine, one of the known Metabolites of triamterene, included. The findings lacked any diuretic effect there (vine et al. loc. cit., pp. 578 ff.).  

Soweit die untersuchten Triamterenabkömmlinge nennenswerte diuretische Wirkung zeigten, handelt es sich um solche Verbindungen, die nicht-polare Substituenten aufweisen, wie z. B. das p-Toluyl-Homologe des Triamterens. Derivate mit polaren Gruppen, z. B. mit einer Amino- oder einer Nitrogruppe sind hingegeben nach den Befunden von Weinstock (loc. cit. Tabelle VIII) diuretisch unwirksam. Insgesamt weisen die Ergebnisse Weinstock's darauf hin, daß am Gerüst des Triamterens nur ganz geringfügige Änderungen zulässig sind, will man die diuretische Aktivität erhalten. Ferner hätte eine hydrophile Substitution am Phenylrest dem von Weinstock vorgeschlagenen Bindungsmechanismus widersprochen.So much for the triamterene derivatives examined showed diuretic effect, it is such Compounds which have non-polar substituents, such as B. the p-toluyl homologue of triamterene. Derivatives with polar groups, e.g. B. with an amino or Nitro group are given according to the findings of Weinstock (loc.cit.Table VIII) diuretically ineffective. A total of the results of Weinstock indicate that on Triamterens framework only minor changes permissible, you want diuretic activity receive. Furthermore, a hydrophilic substitution on Phenyl residue that proposed by Weinstock Binding mechanism contradicted.

Es wurde nun gefunden, daß überraschenderweise hydrophil substituierte Triamterenderivate (Verbindungen der allgemeinen Formel I) bereits in kleinen Konzentrationen einen ausgeprägten diuretischen und kaliumretinierenden Effekt aufweist. Die kaliumsparende Wirkung ist dabei im quantitativen Test ausgeprägter als die des Triamterens. Die Verbindungen zeigen auch, im allgemeinen verglichen mit Triamteren, eine verbesserte Wasserlöslichkeit, insbesondere in Form ihrer physiologisch vertretbaren Salze.It has now been found that, surprisingly, hydrophilic substituted triamterene derivatives (compounds of general formula I) even in small concentrations a pronounced diuretic and potassium-retaining Has effect. The potassium-saving effect is in the quantitative test more pronounced than that of triamterene. The compounds also show, generally compared with triamterene, an improved water solubility, especially in the form of their physiologically acceptable Salts.

Weiter besitzen die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I des Anspruchs, worin R für eine überwiegend hydrophile Gruppe steht, pharmazeutisch verwertbare Eigenschaften, die in der allgemeinen Wirkungsrichtung des Triamterens liegen. Besonders bevorzugt sind Präparate die infolge ihres Gehalts an den Wirkstoffen der allgemeinen Formel I, eine gegenüber dem Triamteren verbesserte Wasserlöslichkeit mit sich bringen.The active compounds of the general formula I also have of claim, wherein R is predominantly hydrophilic Group stands, pharmaceutically usable properties, those in the general direction of action of triamterene lie. Preparations that result from are particularly preferred their content of the active compounds of the general formula I,  one improved over the triamter Bring water solubility.

Die pharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wurde in einer Reihe von Publikationen nachgewiesen.The pharmaceutical effectiveness of the invention Compounds of formula I have been used in a number of Publications proven.

So sind der Publikation H. Priewer et al. in "Arzneimittelforschung, Drug Research", 35 (II) 10, 1544 (1985) die natriuretischen und kaliuretischen Wirkungen von Säuren, Estern und Amiden, die unter die Formel I fallen, nachgewiesen worden. Die Publikationen H. Priewer et al. in "Arzneimittelformug, Drug Research" 36 (I) 2, 213 (1986) untersucht die Pharmakodynamik von insgesamt neun Carbonsäuren aus dem vorliegenden Schutzbereich. In der Veröffentlichung H. Priewer et al. in Pharmaceutical Research 1985, 55 (1985) wird über den therapeutisch besonders interessanten anti-magnesiuretischen Effekt der Verbindung Carbobutoxy-Triamterenethylamid berichtet. Aus der Publikation H. Priewer et al., in "Magnesium-Bulletin" 9, (1) 26 (1987), wird ein solcher Effekt auch für Carboxy-methoxy-Triamteren, dessen Ethylester und Amid sowie für das 2-Hydroxyethoxy-Triamteren nachgewiesen. In der Publikation E. Mutschler et al. Duretics II, Chemistry and Clinical Applications, Ed. J. B. Puschett & A. Grennberg, Elsevier 1987 werden die pharmazeutischen Wirkungen von sauren, basischen und neutralen Derivaten die unter die Formel I fallen, abgehandelt. Die Veröffentlichung H. Priewer et al. in Pharmaceutical Research 3, (2) 102 (1986) hat basische Derivate, die unter die Formel I fallen, zum Gegenstand, die sämtlich das Harnvolumen und die Natrium-Exkretion steigern. Diese Derivate sind sämtlich besser wasserlöslich als Triamteren und auch wirkungsmäßig dem Triamteren zum Teil überlegen. The publication H. Priewer et al. in "Drug Research, Drug Research", 35 (II) 10, 1544 (1985) the natriuretic and caliuretic effects of acids, esters and amides that fall under the formula I fall, has been demonstrated. The publications H. Priewer et al. in "Arzneimittelformug, Drug Research" 36 (I) 2, 213 (1986) examines the pharmacodynamics of a total of nine Carboxylic acids from the present protection area. In the Publication H. Priewer et al. in Pharmaceutical Research 1985, 55 (1985) is about therapeutic particularly interesting anti-magnesiuretic effect of the Compound carbobutoxy-triamterenethylamide has been reported. Out the publication H. Priewer et al., in "Magnesium Bulletin" 9, (1) 26 (1987), such an effect is also for Carboxy-methoxy-triamterene, its ethyl ester and amide as well as for the 2-hydroxyethoxy triamterene. In the publication E. Mutschler et al. Duretics II, Chemistry and Clinical Applications, Ed. J. B. Puschett & A. Grennberg, Elsevier 1987 the pharmaceutical Effects of acidic, basic and neutral derivatives which are covered by Formula I. The publication H. Priewer et al. in Pharmaceutical Research 3, (2) 102 (1986) has basic derivatives that fall under the formula I, the subject, all of them increase urine volume and sodium excretion. These Derivatives are all more water soluble than triamterene and also partially superior to the Triamteren in terms of effectiveness.  

Die Herstellung der Wirkstoffe der allgemeinen Formel I kann auf an sich bekannte Weise erfolgen, beispielsweiseThe preparation of the active ingredients of the general formula I can be done in a manner known per se, for example

• a) durch Umsetzung der Verbindung 2,4,6-Triamino-5- nitroso-pyrimidin (Verbindung der Formel II) mit einer substituierten Phenylacetonitrilverbindung der allgemeinen Formel III worin R die im Anspruch bezeichnete Bedeutung besitzt oder als ein weniger allgemein anwendbares Verfahrena) by reaction of the compound 2,4,6-triamino-5-nitrosopyrimidine (compound of the formula II) with a substituted phenylacetonitrile compound of the general formula III wherein R has the meaning given in the claim or as a less general method
• b) durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV XR (IV)worin R die im Anspruch bezeichnete Bedeutung besitzt und worin X für einen als Austrittsgruppe bei der Acylierung/Alkylierung wirkender Rest, vorzugsweise Chlor, Brom oder sofern R einen Rest bedeutet - auch für einen Rest steht, wobei R₇ die gleiche in der Regel identische Bedeutung wie der Rest R₄ besitzt, mit der Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R für einen Alkalikation wie Natrium oder Kalium steht oder worin R für Wasserstoff steht, in Anwesenheit eines Säureakzeptors.b) by reaction of the compound of the general formula IV XR (IV) in which R has the meaning given in the claim and in which X is a radical acting as a leaving group in the acylation / alkylation, preferably chlorine, bromine or if R is a radical means - also for a rest stands, where R₇ has the same generally identical meaning as the rest R₄, with the compound of general formula I, wherein R stands for an alkali application such as sodium or potassium or wherein R stands for hydrogen, in the presence of an acid acceptor.

Die Herstellung der Wirkstoffe der allgemeinen Formel I gemäß Verfahren a) kann wie folgt vorgenommen werden: Die Verbindung der Formel II wird in einem geeigneten, unter den Reaktionsbedingungen inerten Reaktionsmedium, wie z. B. Dimethylformamid oder N,N-Dimethyl-acetamid, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids oder -amids oder eines Alkalialkoholats eines niederen Alkohols, beispielsweise in einem Alkoxyalkanol, wie 2- Äthoxyäthanol, oder in Methanol und bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in Suspension mit der Verbindung der allgemeinen Formel II umgesetzt.The preparation of the active ingredients of the general formula I According to method a) can be carried out as follows: The compound of formula II is in a suitable, reaction medium which is inert under the reaction conditions, such as B. dimethylformamide or N, N-dimethyl-acetamide, preferably in the presence of an alkali metal hydroxide or amide or an alkali alcoholate of a lower one Alcohol, for example in an alkoxyalkanol, such as 2- Ethoxyethanol, or in methanol and at elevated Temperature, optionally in suspension with the Implemented compound of general formula II.

Die Reaktionszeit wird in der Regel möglichst kurz bemessen, beispielsweise wenn bei Rückflußtemperatur gearbeitet wird. Die Aufarbeitung kann in der üblichen Weise vorgenommen werden.The response time is usually as short as possible dimensioned, for example if at reflux temperature is worked. The workup can be done in the usual way Way.

Einer Zersetzung des Edukts und/oder des Endprodukts kann beispielsweise durch Arbeiten an der unteren Grenze der möglichen Reaktionstemperatur, durch Verwendung von Alkalimetallalkoholaten mit geringer Nucleophilie, wie z. B. des Kalium-tert.butoxids, vorgebeugt werden.Decomposition of the educt and / or the end product can for example by working on the lower limit of the possible reaction temperature, by using Alkali metal alcoholates with low nucleophilicity, such as e.g. B. of potassium tert-butoxide can be prevented.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II, III und IV sind bekannt, bzw., sie können nach bekannten Verfahren oder in Analogie zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.The starting compounds of the general formulas II, III and IV are known, or, they can according to known Process or in analogy to known processes getting produced.

Die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I sind in der Regel kristalline, relativ hochschmelzende Verbindungen (teilweise unter Zersetzung). Sie können beispielsweise aus wäßriger Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz von Formamid, Acetonitril, gegebenenfalls auch von Säure, wie Ameisen-, Essig- oder Phosphorsäure, umkristallisiert werden. Die Wirkstoffe besitzen eine ausgezeichnete diuretische Wirkung bei gleichzeitiger Kaliumretention, sowie extrarenale, insbesondere kardioprotective Wirkung.The active ingredients of the general formula I are usually crystalline, relatively high-melting compounds (partly with decomposition). For example, you can  from aqueous solution, optionally with the addition of Formamide, acetonitrile, optionally also of acid, such as Formic, acetic or phosphoric acid, recrystallized will. The active ingredients have an excellent diuretic effect with simultaneous potassium retention, as well as extrarenal, especially cardioprotective effect.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind dem Stand der Technik, beispielsweise den triamterenhaltigen, überlegen und stellen somit eine echte Bereicherung der Technik dar. Für einen direkten Vergleich der diuretischen und der Kaliumretentions-Wirkung können beispielsweise die Untersuchungen am Epithel des Hauptausführungsganges der Glandula submaxillaris von Ratten nach Knauf (loc. cit.) dienen. Als Indikator für den kardioprotectiven Effekt kann z. B. die elektrophysiologische Untersuchung an isolierten Herzstrukturen von Meerschweinchen und Hunden nach Lüderitz (loc. cit.) herangezogen werden.The active compounds according to the invention are state of the art Technology, such as the one containing triamter, superior and thus represent a real enrichment of technology. For a direct comparison of the diuretic and the Potassium retention effects can, for example Examinations on the epithelium of the main course of the Rat submaxillary gland according to Knauf (loc. Cit.) serve. As an indicator of the cardioprotective effect can e.g. B. the electrophysiological examination isolated heart structures of guinea pigs and dogs according to Lüderitz (loc. cit.).

Überlegenheit gegenüber Triamteren besteht überdies aufgrund der besseren Wasserlöslichkeit der Wirkstoffe der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch. Mit stark verbesserter Wasserlöslichkeit ist allgemein bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I zu rechnen, die Gruppen mit ausgeprägten salzbildenden (stark basischen) oder sauren Eigenschaften aufweisen.There is also superiority over triamterene due to the better water solubility of the active ingredients general formula I according to claim. With strong improved water solubility is common in the Compounds of the general formula I to be expected Groups with pronounced salt-forming (strongly basic) or have acidic properties.

In dieser Hinsicht sind besonders diejenigen Wirkstoffe der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch zu nennen, bei denen in β-Stellung zum phenolischen Sauerstoff ein Amin bzw. eine Ammoniumgruppe steht. Besonders genannt seien die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin q so bemessen ist, daß sich in β-Stellung zum phenolischen Sauerstoff ein Stickstoffatom befindet.In this regard, those active ingredients are particularly important to name general formula I according to claim in those in the β-position to the phenolic oxygen Amine or an ammonium group. Specifically named be the compounds of general formula I, wherein q so  is dimensioned that in the β position to the phenolic Oxygen is a nitrogen atom.

Die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I können in Abhängigkeit von der Art der Indikation und den individuellen Bedürfnissen des Patienten dosiert werden.The active compounds of the general formula I can be found in Depends on the type of indication and the individual needs of the patient.

Infolge der gegenüber dem Triamteren verbesserten diuretischen Wirkung wird die in der Praxis verwendete Dosierung in der Regel unter der des Triamterens liegen; die Normaldosierungen des Triamterens können somit als obere Grenze des Dosierungsbereiches der Wirkstoffe der allgemeinen Formel I betrachtet werden.As a result of the improvement over the triamterene diuretic effect is the one used in practice Dosage is usually lower than that of the triamterene; the normal doses of the triamterene can thus be as upper limit of the dosage range of the active substances of general formula I are considered.

Die pharmazeutischen Präparate können auf die übliche Weise hergestellt werdsen, und sie können die üblichen Träger- und Hilfsstoffe enthalten. Eine Ausführungsform der Erfindung stellen feste, zur oralen Verabreichung geeignete Zubereitungen dar, z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees usw. Für die orale Applikation können als Trägermaterialien pharmazeutisch indifferente Feststoffe, wie beispielsweise Mannit, Milchzucker, organische oder anorganische Kalziumsalze etc., verwendet werden. Als Bindemittel eignen sich u. a. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine oder Cellulosederivate. Als weitere Zusätze können Tablettensprengmittel, wie beispielsweise Stärke oder Alginsäure, Gleitmittel, wie z. B. Stearinsäure oder deren Salze und anorganische Fließmittel, wie z. B. Talk oder kolloidale Kieselsäure, sowie Geschmackskorrigentien etc. verwendet werden. The pharmaceutical preparations can be made in the usual way be made, and they can be the usual carrier and contain auxiliary substances. An embodiment of the Invention are fixed, for oral administration suitable preparations, e.g. B. tablets, capsules, Dragees etc. For oral administration can be used as Carrier materials pharmaceutically indifferent solids, such as mannitol, milk sugar, organic or inorganic calcium salts, etc. can be used. As Binders are u. a. Polyvinyl pyrrolidone, Gelatin or cellulose derivatives. As further additives can disintegrate tablets, such as starch or alginic acid, lubricants, such as. B. stearic acid or their salts and inorganic flow agents, such as. B. Talk or colloidal silica, as well as taste corrections etc. can be used.  

Die Wirkstoffe können mit den Hilfsstoffen in üblicher Weise gemischt und naß oder trocken granuliert werden. Je nach Art der verwendeten Zusatzstoffe kann gegebenenfalls auch durch einfaches Mischen ein direkt tablettierbares Pulver erhalten werden. Das Granulat oder Pulver kann direkt oder in Kapseln abgefüllt oder in üblicher Weise zu Tablettenkernen verpreßt werden.The active ingredients can be combined with the excipients in the usual way Were mixed and granulated wet or dry. Each depending on the type of additives used, if necessary also by simply mixing it into a tablet that can be directly tabletted Powder can be obtained. The granules or powder can filled directly or in capsules or in the usual way Tablet cores are pressed.

Bei parenteraler Verabreichung können die therapeutischen Mittel ebenfalls in der üblichen Weise zubereitet und verabreicht werden.When administered parenterally, the therapeutic Prepared in the usual way and be administered.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Zubereitung der therapeutischen Präparate.The following examples serve to explain the Preparation of therapeutic preparations.

a) Herstellung von magensaftresistenten Tablettena) Manufacture of gastro-resistant tablets

Zur Herstellung der Tablettenkerne kann folgende Zusammensetzung angewendet werden:The following can be used to manufacture the tablet cores Composition to be applied:

15 mg 2,4,7-Triamino-6-(p-acetoxyphenyl)-pteridin als Wirkstoff
10 mg Magnesium-Stearat
12 mg Talkum
 8 mg Aerosil
95 mg Lactose-Granulat
55 mg Lactose, feinkristallin
25 mg Maisstärke
80 mg Cellulose-Granulat15 mg of 2,4,7-triamino-6- (p-acetoxyphenyl) pteridine as an active ingredient
10 mg magnesium stearate
12 mg talc
8 mg Aerosil
95 mg lactose granules
55 mg lactose, fine crystalline
25 mg corn starch
80 mg cellulose granules

Die Bestandteile werden im Intensiv-Mischer gemischt und zu Tabletten von 300 mg Gewicht verpreßt. Man erhält Tabletten von einem Bruchfestigkeitsgrad 6,5-8,5 (bestimmt auf einem Bruchfestigkeitstester. Zerfall in Wasser bei 37°C : 2,5 min).The ingredients are mixed in the intensive mixer and pressed into tablets of 300 mg weight. You get  Tablets with a breaking strength of 6.5-8.5 (determined on a breaking strength tester. Decay in Water at 37 ° C: 2.5 min).

Zur Herstellung des magensaftresistenten Überzugs wird auf die Tablettenkerne eine Lacksuspension aufgetragen. Auf 4 kg der auf 40°C vorgewärmten Kerne wird eine Lacksuspension aufgetragen enthaltendTo produce the enteric coating is on the tablet cores applied a lacquer suspension. One is placed on 4 kg of the cores preheated to 40 ° C Containing lacquer suspension applied

100 g einer Polyacryllackharz-Dispersion mit 30% Trockensubstanz,
300 g einer Pigmentsuspension enthaltend 120 g Feststoff und 600 g Wasser100 g of a polyacrylic lacquer resin dispersion with 30% dry substance,
300 g of a pigment suspension containing 120 g of solid and 600 g of water

Der Polyacrylharzlack enthält ein Copolymeres aus Acrylsäureäthylester und Methacrylsäure (1 : 1).The polyacrylic resin paint contains a copolymer Acrylic acid ethyl ester and methacrylic acid (1: 1).

Die Pigmentsuspension hat folgende Zusammensetzung:The pigment suspension has the following composition:

 50 g Talkum
 63 g Titanidioxid
 42 g Farblack
 90 g Polyäthylenwachs 600°C, 30% in Wasser
 30 g Emulgator (Tween 80®) 33% in Wasser
200 g Tylose C30®, 3% in Wasser (wasserlösliche Celluloseäther)
 15 g Cellulose, feinkristallin
183 g Milchzucker
  1 g Antischaumemulsion
326 g Wasser50 g talc
63 g titanium dioxide
42 g color varnish
90 g polyethylene wax 600 ° C, 30% in water
30 g emulsifier (Tween 80®) 33% in water
200 g Tylose C30®, 3% in water (water-soluble cellulose ether)
15 g cellulose, fine crystalline
183 g milk sugar
1 g of anti-foam emulsion
326 g of water

Nach einer Sprühdauer von ca. 40 min. erhält man Tabletten mit einer Magensaftbeständigkeit von < 3 Stunden.After a spraying time of approx. 40 min. you get tablets with gastric juice resistance of <3 hours.

In analoger Weise - wie für 2,4,7-Triamino-6-(p- acetoxyphenyl)-pteridin beschrieben - können auch die übrigen Wirkstoffe der allgemeinen Formel I formuliert werden.Analogously - as for 2,4,7-triamino-6- (p- acetoxyphenyl) pteridine described - can also other active ingredients of the general formula I formulated will.

b) Herstellung einer zur parenteralen Verabreichung geeigneten Arzneimittelformb) Preparation of one for parenteral administration suitable drug form

Die Herstellung für eine parenterale, insbesondere intravenöse, Verabreichung geeigneten Arzneimittelform kann wie folgt vorgenommen werden:Manufacturing for parenteral, in particular intravenous, administration appropriate drug form can be done as follows:

Zu 25 mg der Verbindung der Formel I werden bei Raumtemperatur 10 ml einer 10%igen wäßrigen Lösung von Dimethylaminoäthanol gegeben. Dabei geht der Wirkstoff in Lösung bzw. wird angelöst. Anschließend wird mit physiologischer Kochsalzlösung auf 100 ml verdünnt. Man erhält eine klare, gelblich gefärbte Lösung von pH 10,9.To 25 mg of the compound of formula I at Room temperature 10 ml of a 10% aqueous solution of Given dimethylaminoethanol. The active ingredient goes in Solution or will be solved. Then with physiological saline diluted to 100 ml. Man receives a clear, yellowish solution of pH 10.9.

c) Herstellung einer Injektionslösung des Wirkstoffs der Formel Ic) preparation of a solution for injection of the active ingredient Formula I.

0,5% (g/v) Wirkstoff der Formel I wird zusammen mit einer für die Isotonisierung ausreichenden Menge Natriumchlorid in Wasser "für Injektionszwecke" (Europ. Arzneibuch, Bd. 2) gelöst, die Lösung wird schwebstofffrei filtriert, in Ampullen gefüllt und verschlossen. Die verschlossenen Ampullen werden sterilisiert. 0.5% (w / v) active ingredient of formula I is combined with a sufficient amount of sodium chloride for isotonicization in water "for injections" (European Pharmacopoeia, Vol. 2) dissolved, the solution is filtered free of suspended matter, in Ampoules filled and sealed. The locked ones Ampoules are sterilized.  

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Herstellung der Wirkstoffe der allgemeinen Formel I:The following examples serve to explain the Preparation of the active ingredients of the general formula I:

BEISPIELEEXAMPLES Beispiel 1Example 1 Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-(p-acetoxy-phenyl)- pteridinsPreparation of 2,4,7-triamino-6- (p-acetoxy-phenyl) - pteridins

410 mg metall. Natrium werden unter Rühren in 100 ml 2- Äthoxyäthanol gelöst. Nacheinander gibt man unter Rühren 1100 mg 2,4,6-Triaminonitrosopyrimidin und 1140 mg p- Acetoxybenzyl-cyanid hinzu und erhitzt unter Rühren zum Sieden. Die Farbe der Mischung ändert sich von violett nach braun. Nach zweistündigem Kochen am Rückfluß wird die Heizung abgeschaltet und man läßt das Reaktionsgemisch erkalten. Anschließend werden 70 bis 80% des 2- Äthoxyäthanols im Wasserstrahlvakuum abgezogen, der Rest wird mit 500 ml Wasser aufgenommen. Nach viermaligem Ausäthern wird mit 2 N Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig eiskaltem Aceton gewaschen und aus 10%iger Essigsäure umkristallisiert. Weitere Aufreinigung kann über eine Silikagel-Säule erfolgen. Man erhält die Titelverbindung, die sich bei 319-321°C zersetzt (Verkohlung).410 mg metal. Sodium are mixed with stirring in 100 ml 2- Dissolved ethoxyethanol. One after the other is added with stirring 1100 mg 2,4,6-triaminonitrosopyrimidine and 1140 mg p- Acetoxybenzyl cyanide added and heated with stirring to Boil. The color of the mixture changes from purple after brown. After two hours of reflux, the Heating switched off and the reaction mixture is left cool down. Then 70 to 80% of the 2- Ethoxyethanol removed in a water jet vacuum, the rest is taken up with 500 ml of water. After four Ether is adjusted to pH 5 with 2 N hydrochloric acid. The precipitate is suctioned off, with little ice cold acetone washed and made of 10% acetic acid recrystallized. Further purification can be done via a Silica gel column. You get the title compound, which decomposes at 319-321 ° C (charring).

Die Umsetzung kann vorteilhaft auch unter Verwendung von Alkalialkoholat in Methanol vorgenommen werden. The implementation can also be advantageous using Alkaline alcoholate can be made in methanol.  

Beispiel 2 (nachgereicht am 26. 11. 77)Example 2 (submitted on November 26, 77) Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-(p-(2- hydroxyäthoxy)phenyl)-pteridinsPreparation of 2,4,7-triamino-6- (p- (2- hydroxyethoxy) phenyl) pteridine

460 mg metall. Natrium werden unter Rühren in 150 ml 2- Äthoxyäthanol gelöst. Nacheinander gibt man unter Rühren 3,1 g (0,1 Mol) Triaminonitrosopyramidin und 3,5 g (0,02 Mol) p-(2-Hydroxyäthoxy)-phenyl-acetonitril hinzu und erhitzt unter Rühren im Wasserbad auf 60°C. Die Farbe der Mischung ändert sich von violett nach hellbraun. Nach 14stündigem Rühren ist die Reaktion beendet. Man läßt das Gemisch erkalten. Nicht umgesetztes 2,4,6-Triamino- nitrosopyramidin wird abgesaugt und die klare Lösung bis zur Trockne eingeengt. Der Niederschlag wird mit heißem Aceton aufgenommen und durch Mischen mit Petroläther das Rohprodukt ausgefällt. Die Reinigung erfolgt einmal durch Umkristallisieren aus Butanol sodann durch Trennung auf einer Kieselgel-Trockensäule. Man erhält die Titelverbindung als gelblich-braune Kristalle.460 mg metal. Sodium are mixed with stirring in 150 ml Dissolved ethoxyethanol. One after the other is added with stirring 3.1 g (0.1 mol) of triaminonitrosopyramidine and 3.5 g (0.02 Mol) p- (2-Hydroxyethoxy) phenyl acetonitrile and heated to 60 ° C. with stirring in a water bath. The color the mixture changes from violet to light brown. To The reaction is complete for 14 hours of stirring. You leave that Cool the mixture. Unreacted 2,4,6-triamino nitrosopyramidine is suctioned off and the clear solution until evaporated to dryness. The precipitate becomes hot Acetone was added and mixed with petroleum ether Crude product failed. The cleaning is done once Then recrystallize from butanol by separation a silica gel drying column. Man receives the title compound as yellowish brown crystals.

Bei 250°C beginnende Zersetzung.
Rf-Wert = 0,55 einheitlich im Fließmittel
Chloroform/Methanol (70 : 30) auf Kieselgel- Dünnschichtplatten. C₁₄H₁₅N₇O₂ (MG. 313,3).Decomposition begins at 250 ° C.
Rf value = 0.55 uniform in the eluent
Chloroform / methanol (70:30) on silica gel thin-layer plates. C₁₄H₁₅N₇O₂ (MG. 313.3).

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III kann beispielsweise gemäß dem folgenden Beispiel erfolgen: The preparation of the starting compounds of the general Formula III can, for example, according to the following Example done:  

Herstellung des p-(2-Hydroxyäthoxy)-phenylacetonitrilsPreparation of p- (2-hydroxyethoxy) phenylacetonitrile

5 g p-Hydroxyphenylacetonitril werden in 250 ml Methyläthylketon gelöst. Dazu gibt man 7 g 2-Bromäthanol und 23 g Kaliumcarbonat. Das Gemisch wird 48 Stunden am Rückfluß unter Rühren erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird Kaliumcarbonat und entstandenes Kaliumbromid abfiltriert. Die Niederschläge werden mit Aceton nachgewaschen und das Waschaceton wird mit dem Reaktionsgemisch vereinigt.5 g of p-hydroxyphenylacetonitrile in 250 ml Dissolved methyl ethyl ketone. 7 g of 2-bromoethanol are added and 23 g of potassium carbonate. The mixture is on for 48 hours Reflux heated with stirring. After completing the The reaction becomes potassium carbonate and the resulting potassium bromide filtered off. The precipitates are made with acetone washed and the washing acetone is with the Combined reaction mixture.

Die klare Lösung wird bis auf etwa 10-15 ml eingeengt. Man nimmt mit Äther auf und schüttelt mit 1/100 N Natronlauge aus. Die Ätherphase wird über Natriumcarbonat getrocknet und danach der Äther abdestilliert. Man erhält die Titelverbindung als gelblich-gefärbtes Öl.The clear solution is concentrated to about 10-15 ml. Take up with ether and shake with 1/100 N Caustic soda. The ether phase is over sodium carbonate dried and then distilled off the ether. You get the title compound as a yellowish-colored oil.

RF-Wert = 0,70 im Fließmittel Aceton/Tetrachlorkohlenstoff (1 : 1) auf Kieselgel-Dünnschichtplatten.RF value = 0.70 in the solvent acetone / carbon tetrachloride (1: 1) on silica gel thin-layer plates.

Beispiel 3 (nachgereicht am 11. 02. 78)Example 3 (submitted on 02/11/78) Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-(4-β- dimethylaminoäthoxyphenyl)pteridinsPreparation of 2,4,7-triamino-6- (4-β- dimethylaminoethoxyphenyl) pteridine

0,03 Mol metall. Natrium werden in 150 ml 2-Äthoxyäthanol gelöst. Dazu gibt man 0,013 Mol (3,1 g) p-(β- Dimethylaminoäthoxy)-phenylacetonitril als Hydrochlorid und 0,01 Mol (1,45 g) des 2,4,6-Triamino-5- nitrosopyrimidins. Man rührt 48 Stunden bei 60-65°C unter Feuchtigkeitsausschluß. Der Ansatz wird dann heiß zentrifugiert, die erhaltene Lösung bis zur beginnenden Trübung mit Petroläther versetzt. Durch Stehenlassen im Kühlschrank wird die Fällung vervollständigt. Der Niederschlag wird abgesaugt und durch Umkristallisieren aus n-Butanol gereinigt. Man erhält die Titelverbindung als gelbe Kristalle.0.03 mol of metal. Sodium are dissolved in 150 ml of 2-ethoxyethanol solved. Add 0.013 mol (3.1 g) of p- (β- Dimethylaminoethoxy) phenylacetonitrile as the hydrochloride and 0.01 mole (1.45 g) of the 2,4,6-triamino-5- nitrosopyrimidins. The mixture is stirred at 60-65 ° C for 48 hours with exclusion of moisture. The approach then becomes hot centrifuged, the solution obtained until the beginning Turbidity mixed with petroleum ether. By standing in the The precipitation is completed in the refrigerator. The  The precipitate is filtered off and recrystallized cleaned from n-butanol. The title compound is obtained as yellow crystals.

Fp. 278-281°C (Zers.)
Rf-Wert = 0,47 im Fließmittel: Methanol/Chloroform/Konz. wäßr. Ammoniak (4 : 4 : 1) auf Kieselgel-Dünnschichtplatte.
MG 340,39 C₁₆H₂₀N₈OMp 278-281 ° C (dec.)
Rf value = 0.47 in the eluent: methanol / chloroform / conc. aq. Ammonia (4: 4: 1) on a thin layer of silica gel.
MG 340.39 C₁₆H₂₀N₈O

Beispiel 4 (nachgereicht 11. 02. 78)Example 4 (Submitted February 11, 78) Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-(4-β-N- Piperidinyläthoxyphenyl)pteridinsPreparation of 2,4,7-triamino-6- (4-β-N- Piperidinylethoxyphenyl) pteridins

Die Titelverbindung kann völlig analog Beispiel 3 jedoch unter Verwendung des p-(β-N- Piperidinyläthoxy)phenylacetonitrils hergestellt werden.The title compound can be completely analogous to Example 3, however using the p- (β-N- Piperidinylethoxy) phenylacetonitrile can be produced.

Rf-Wert = 0,64 im Fließmittel: Methanol/Chloroform/Konz. wäßr. Ammoniak (4 : 4 : 1) auf Kieselgel-Dünnschicht.
MG 380,45 C₁₉H₂₄N₈ORf value = 0.64 in the eluent: methanol / chloroform / conc. aq. Ammonia (4: 4: 1) on a thin layer of silica gel.
MG 380.45 C₁₉H₂₄N₈O

Analog dem Beispiel können auch die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden:The following connections can be made analogously to the example of the general formula I are prepared:

Beispiel 5 (nachgereicht am 07. 03. 84)Example 5 (submitted on 03/07/84) Herstellung von 2,4,7-Triamino-6-[4-(β- aminoethoxy)phenyl]-pteridinPreparation of 2,4,7-triamino-6- [4- (β- aminoethoxy) phenyl] pteridine

Ausgehend von p-(β-Aminoethoxy)-phenylacetonitril.
Dünnschichtchromatographie auf DC-Kieselgel-60- Fertigplatten, im Fließmittel, Chloroform/Konz. wäßr. Ammoniak. (60 : 40 : 50, v/v)Starting from p- (β-aminoethoxy) phenylacetonitrile.
Thin layer chromatography on TLC silica gel 60 plates, in the eluent, chloroform / conc. aq. Ammonia. (60: 40: 50, v / v)

Beispiel 6 (nachgereicht am 07. 03. 84)Example 6 (submitted on 03/07/84) Herstellung von 2,4,7-Triamino-6-[4-(β-methylaminoethoxy)- phenyl]pteridinPreparation of 2,4,7-triamino-6- [4- (β-methylaminoethoxy) - phenyl] pteridine

Ausgehend von p-(β-Methylamino-äthoxy)-phenyl-acetonitril.
Dünnschichtchromatographie wie in Beispiel 5. Rf-Wert = 0,53.Starting from p- (β-methylamino-ethoxy) phenyl acetonitrile.
Thin layer chromatography as in Example 5. Rf value = 0.53.

Beispiel 7 (nachgereicht am 07. 03. 84)Example 7 (submitted on 03/07/84) Herstellung von Trimethylammoniumiodid aus dem 2,4,7- Triamino-6-[4-(β-methylaminoäthoxy)-phenyl]-pteridinProduction of trimethylammonium iodide from the 2,4,7- Triamino-6- [4- (β-methylaminoethoxy) phenyl] pteridine

Ausgehend von der Verbindung des Beispiels 6 wird mit Methyljodid quaterniert. Dünnschichtchromatographie auf DE-Kieselgel-Fertigplatten im Fließmittel Äthylacetat/Ameisensäure/Wasser (8 : 4 : 2 v/v), Laufzeit 120 Minuten, Rf.-Wert = 0,64.Based on the connection of example 6, Quaternized methyl iodide. Thin layer chromatography DE silica gel prefabricated panels in the eluent ethyl acetate / formic acid / water (8: 4: 2 v / v), running time 120 minutes, Rf. value = 0.64.

Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III (erläutert am Beispiel basischer Äther) (nachgereicht am 11. 02. 78)Process for the preparation of the compounds of the general Formula III (explained using the example of basic ether) (Submitted on 02/11/78)

0,04 Mol p-Hydroxyphenylacetonitril, 0,05 Mol des betreffenden β-Chloräthylamins als Hydrochlorid, 0,1 Mol Kaliumcarbonat (trocken) in 200 ml getrocknetem Aceton werden 24 Stunden bei 40-45°C gerührt und weitere 24 Stunden bei schwach siedendem Aceton gerührt. Danach wird das Aceton im Rotationsverdampfer abgezogen. Man nimmt in 100 ml Wasser auf, säuert mit konz. Salzsäure an, bis ein pH von 1-2 erreicht ist, schüttelt 2× mit ca. 100 ml Äther aus. Der Äther enthält das nicht umgesetzte Phenol, das gegebenenfalls erneut verwendet werden kann.0.04 mol of p-hydroxyphenylacetonitrile, 0.05 mol of the β-chloroethylamine concerned as hydrochloride, 0.1 mol  Potassium carbonate (dry) in 200 ml of dried acetone are stirred for 24 hours at 40-45 ° C and others Stirred for 24 hours with low-boiling acetone. The acetone is then removed in a rotary evaporator. It is taken up in 100 ml of water, acidified with conc. hydrochloric acid until a pH of 1-2 is reached, shake twice approx. 100 ml ether. The ether does not contain that reacted phenol, which may be reused can be.

Die wäßrige Lösung wird mit ca. 8 N Kalilauge auf ca. pH 12 eingestellt und 1 × mit Äther ausgeschüttelt. Der Äther wird über Natriumcarbonat getrocknet und der basische Äther mit trockenem HCL-Gas als Hydrochlorid gefällt. Die Reinigung kann durch Umkristallisation aus Äthanol/Äthylacetat erfolgen.The aqueous solution is brought to about pH with about 8 N potassium hydroxide solution Set 12 and shaken 1 × with ether. The ether is dried over sodium carbonate and the basic Ether with dry HCL gas precipitated as hydrochloride. The cleaning can be done by recrystallization Ethanol / ethyl acetate.

Nach vorstehender Vorschrift werden beispielsweise hergestellt:According to the above regulation, for example produced:

p-(β-Dimethylaminoäthoxy)-phenylacetonitril
MG. 204,27  C₁₂H₁₆N₂O Hydrochlorid
MG. 240,735  C₁₂H₁₇N₂OClp- (β-Dimethylaminoethoxy) phenylacetonitrile
MG. 204.27 C₁₂H₁₆N₂O hydrochloride
MG. 240.735 C₁₂H₁₇N₂OCl

p-(β-N-Piperidinyläthoxy)-phenylacetonitril
MG. 244,33  C₁₅H₂₀N₂Op- (β-N-piperidinylethoxy) phenylacetonitrile
MG. 244.33 C₁₅H₂₀N₂O

Hydrochlorid
MG. 280,8  C₁₅H₂₁N₂OClHydrochloride
MG. 280.8 C₁₅H₂₁N₂OCl

Herstellung von 1-(4-Cyanomethylphenoxy)3-dimethylaminopropanol-2 (nachgereicht am 07. 03. 84)Preparation of 1- (4-cyanomethylphenoxy) 3-dimethylaminopropanol-2 (Submitted on 07. 03. 84)

Ansatz:
10,0 g (52,9 mmol) 3-(-4-Cyanomethylphenoxy)-propylenoxid (CPO)
29,8 g (264,5 mmol) 40%ige wäßrige Dimethylaminlösung
100,0 ml MethanolApproach:
10.0 g (52.9 mmol) 3 - (- 4-cyanomethylphenoxy) propylene oxide (CPO)
29.8 g (264.5 mmol) 40% aqueous dimethylamine solution
100.0 ml of methanol

10,0 g 3-(4-Cyanomethylphenoxy)propylenoxid wurden in einem 250 ml-Dreihalskolben mit Tropftrichter, Thermometer und Magnetrührer in 100 ml Methanol gelöst. 29,8 g 40%ige Dimethylaminlösung wurden der Lösung langsam (innerhalb 20 min) zugetropft. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol und das überschüssige Dimethylamin wurde am Rotationsverdampfer abgezogen und das zurückgebliebene Öl in 75 ml 1 N Salzsäure aufgenommen. Die Lösung wurde dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die klare, wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit 20 ml 4 N Natronlauge versetzt. Dabei wurde die wäßrige Phase trüb, und es schied sich ein Öl ab. Zur besseren Abscheidung des Öls wurden 30 g Kochsalz zugegeben. Das alkalische Gemisch wurde einmal mit 100 ml und zweimal mit 50 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Natriumsulfat abfiltriert worden war, wurde das Dichlormethan am Rotationsverdampfer abgezogen. Ausbeute: 3,0 g (70,3% d. Theorie).10.0 g of 3- (4-cyanomethylphenoxy) propylene oxide were added to a 250 ml three-necked flask with dropping funnel, Thermometer and magnetic stirrer dissolved in 100 ml of methanol. 29.8 g of 40% dimethylamine solution were added to the solution slowly added dropwise (within 20 min). The mixture became stirred overnight at room temperature. The methanol and the excess dimethylamine was on Removed the rotary evaporator and the remaining oil taken up in 75 ml of 1 N hydrochloric acid. The solution was extracted three times with 50 ml of dichloromethane each. The clear, aqueous phase was separated off with 20 ml of 4N Sodium hydroxide solution added. The aqueous phase became cloudy, and an oil separated out. For better separation of the 30 g of common salt were added to the oil. The alkaline mixture was once with 100 ml and twice with 50 ml Dichloromethane shaken. The organic phases were combined and dried over sodium sulfate. After the sodium sulfate was filtered off, was the dichloromethane was removed on a rotary evaporator. Yield: 3.0 g (70.3% of theory).

Weitere substituierte Benzylcyanide der Formel III können analog dargestellt werden. Other substituted benzyl cyanides of the formula III can can be represented analogously.  

Herstellung von 3-(4-Cyanomethylphenoxy)propylenoxid (nachgereicht am 07. 03. 84)Preparation of 3- (4-cyanomethylphenoxy) propylene oxide (Submitted on 07. 03. 84)

Ansatz:
16,2 g (705 mmol) Natrium
93,9 g (705 mmol) 4-Hydroxybenzylcyanid
250,0 ml (3188 mmol) Epichlorhydrin (295 g)
1,0 l Dimethylformamid (DMF)
2,0 l abs. ÄthanolApproach:
16.2 g (705 mmol) sodium
93.9 g (705 mmol) 4-hydroxybenzyl cyanide
250.0 ml (3188 mmol) epichlorohydrin (295 g)
1.0 l dimethylformamide (DMF)
2.0 l abs. Ethanol

16,2 g Natrium wurden in einem 2 l-Rundkolben in 1 l abs. Äthanol gelöst. Anschließend wurde eine Lösung von 93,9 g 4-Hydroxybenzylcyanid in 1 l abs. Äthanol zugegeben und gut durchgemischt. Die klare Lösung wurde am Rotationsverdampfer zum Trocknen eingedampft (Badtemperatur 40°C, anfangs Wasserstrahl-, später Ölvakuum). Der rotbraune Rückstand wurde im Ölpumpenvakuum über P₄O₁₀ getrocknet. Das trockene Phenolat wurde in 1 l DMF gelöst. Nachdem ca. 100 ml DMF am Rotationsverdampfer (Badtemperatur 50°C, Ölpumpe) wieder abdestilliert worden waren, wurden 250 ml Epichlorhydrin zugegeben. Das anfangs klare Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden im Ölbad auf 100°C erhitzt. Der Reaktionsverlauf wurde so verfolgt (Fließmittel : Äther-Methanol 95 : 5). Das ausgefallene Salz wurde über eine D4-Fritte abgetrennt und mit ca. 200 ml DMF gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurdcen i. Vak. (Badtemperatur 70°C; Ölpumpe) eingedampft. Das zurückbleibende, braune Öl wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 134 g (100% d. Th.)16.2 g sodium were in a 2 l round bottom flask in 1 l abs. Dissolved ethanol. Then a solution of 93.9 g 4-hydroxybenzyl cyanide in 1 l abs. Added ethanol and mixed well. The clear solution was on Rotary evaporator evaporated to dry (Bath temperature 40 ° C, initially water jet, later Oil vacuum). The red-brown residue was in an oil pump vacuum dried over P₄O₁₀. The dry phenolate was in 1 l DMF solved. After approx. 100 ml DMF on a rotary evaporator (Bath temperature 50 ° C, oil pump) distilled off again 250 ml epichlorohydrin was added. The initially clear reaction mixture was in an oil bath for 3 hours heated to 100 ° C. The course of the reaction was like this followed (eluent: ether-methanol 95: 5). The precipitated salt was separated off using a D4 frit and washed with about 200 ml of DMF. The combined filtrates were i. Vac. (Bath temperature 70 ° C; oil pump) evaporated. The brown oil that remained was without Cleaning implemented further. Yield: 134 g (100% of theory)

Claims (1)

2,4,7-Triamino-Pteridinverbindungen der allgemeinen Formel I worin R für einen Rest wobei R₁ Wasserstoff, Methyl oder Äthyl,
R₂ eine OH-Gruppe, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Q Sauerstoff, Schwefel oder einen Rest -NR₃, wobei R₃ die gleichen Bedeutungen wie R₁ besitzt oder
Q zusammen mit dem Rest R₁ ein Ammoniumion bildet, wobei Z für ein pharmakologisch unbedenkliches Anion steht und
m für 0, 1, 2 oder 3,
steht oder für einen Rest worin n 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet und
Y für eine OH-Gruppe oder ein pharmakologisch unbedenkliches Salz davon oder für eine Gruppe -NR₄R₅,
worin R₄ und R₅ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen, gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für einen Rest -(O)_r- R₆,
worin R₆ für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, oder für einen Rest -(CH₂)_q-R₇,
worin q für 0, 1 oder 2 steht und R₇ einen Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl- oder Piperazinylrest bedeutet, die über ein Kohlenstoffatom oder über ein Stickstoffatom gebunden sein können, sofern im letzten Fall q nicht gleich 0 bedeutet, und deren formal durch Anlagerung einer Verbindung R′₁Z′, worin R′₁ und Z′ die gleichen Bedeutungen wie R₁ und Z besitzen, gebildeten Ammoniumverbindungen, und
r für 0 oder 1 steht.2,4,7-triamino-pteridine compounds of the general formula I where R is a residue where R₁ is hydrogen, methyl or ethyl,
R₂ is an OH group, hydrogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,
Q is oxygen, sulfur or a radical -NR₃, where R₃ has the same meanings as R₁ or
Q together with the rest R₁ an ammonium ion forms, where Z stands for a pharmacologically acceptable anion and
m for 0, 1, 2 or 3,
stands or for a rest wherein n is 0, 1, 2, 3 or 4 and
Y for an OH group or a pharmacologically acceptable salt thereof or for a group -NR₄R₅,
in which R₄ and R₅ independently of one another represent hydrogen or an optionally branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms or a radical - (O) _r - R₆,
in which R₆ represents an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, or a radical - (CH₂) _q -R₇,
wherein q is 0, 1 or 2 and R₇ is a morpholinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl radical, which can be bonded via a carbon atom or via a nitrogen atom, provided q in the latter case is not equal to 0, and formally by addition of one Compound R'₁Z ', wherein R'₁ and Z' have the same meanings as R₁ and Z, ammonium compounds formed, and
r represents 0 or 1.