DD241600A5 - Verfahren zur herstellung von 4,4-dialkyl-2-azetidinon-verbindungen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dialkyl-2-azetidinon-Verbindungen. Die Verbindungen sind Zwischenprodukte bei der Herstellung von Antibiotika.
Description
Titel der Erfindung
Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dialkyl-2-azetidinon-Verbindungen
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel zur Behandlung von durch Bakterien verursachten Erkrankungen
20
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Aus der US-PS 4 337 197 sind O-sulfatisierte ß-Lactamhydroxamsäuren mit antibakterieller Wirkung bekannt. Die bevorzugten Verbindungen in der US-PS haben die allgemeine Formel · · -
5*4
R' -NH
1 ν
Jz N-O- S
in der R' ein Acylrest ist, R' und R' ά gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen, und M® ein Wasserstoffatom oder ein Kation ist.
Es sind aus dieser US-PS auch verschiedene Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen bekannt, z.B. ein Verfahren, ausgehend von einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
A'-NH
in der A' eine Aminoschutzgruppe und Y' eine Benzyl- oder Pivaloylgruppe ist. Die Hydroxylgruppe dieses Zwischenprodukts wird in eine Abgangsgruppe umgewandelt, wobei z.B. ein klassisches Reagenz, wie Methansulfonylchlorid, verwendet wird.
Das vollständig geschützte Zwischenprodukt hat die allgemeine Formel
(L1 ist eine Abgangsgruppe), die durch Behandlung mit 2^ einer Base, z,B. Kaliumcarbonat, zyklisiert wird. Man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel
A' -NH-CH-
In der US-PS ist auch ein einstufiges Zyklisierungsverfahren beschrieben, bei dem ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel.
mit Triphenylphosphin und Azodicarbonsaurediathylester behandelt wird.
Ziel der Erfindung:
Ziel der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten von Arzneistoffen mit antibakterieller Wirkung bereitzustellen. 15
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten neuer Arzneistoffe bereitzustellen, die sich zur Behandlung von durch Bakterien verursachten Erkrankungen eignen.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dialkyl-2-azetidinon-Verbindungen der allgemeinen Formel·IV
A-^ |l (IV)
<p C-R2
/" *-OR3 ·
in der A eine Benzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxylcarbonyl-, tert.-Butyloxycarbonyl-, o-Nitrophenylsulfenyl- oder Triphenylmethylgruppe ist, R1 und R gleich oder
verschieden sind und Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atome be-35
deuten, R3 eine Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, Benzyloxymethyl-
2-Methoxy-2-propyl-, 2-Athoxy-2-propyl-,' Tetrahydropyran-. 2-yl-, 2-Trimethylsilyläthyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-
oder tert.-Butyldiphenylsilylgruppe ist und m den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
CH C R2
mit einem Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex der Formel V
L tv)
behandelt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III
A-NE 0-30
durch Behandlung mit einer Base cyclisiert..
Die Erfindung betrifft ferner das vorgenannte Verfahren mit der Besonderheit, daß man als Verbindung der Formel V den Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex verwendet.
Die Erfindung betrifft ferner das vorgenannte Verfahren mit der Besonderheit, daß R. und R' Methylgruppen sind.
Die Erfindung betrifft ferner das vorgenannte Verfahren ,mit der Besonderheit, daß R3 eine Benzylgruppe ist.
Die Erfindung betrifft ferner das vorgenannte Verfahren mit der Besonderheit, daß A eine tert.-Butyloxycarbony!gruppe ist.
Die Erfindung betrifft ferner das vorgenannte Verfahren mit der Besonderheit, daß A eine tert.-Butylaxycarbonylgruppe, EL und R- Msthylgruppen und R- eine Benzylgruppe bedeuten.
Die Erfindung betrifft ferner das vorgenannte Verfahren mit der Besonderheit, daß A eine tert.-Butyloxycarbony!gruppe, R1 und R2 Methylgruppen und R3 eine .Benzylgruppe bedeuten und als Verbindung der Formel V der Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex verwendet wird.
Die Umwandlung der Hydroxylgruppe einer Verbindung der
allgemeinen Formel II
OH
A-NE \
II
-NH-OR.
in eine Abgangsgruppe wird durch die Tatsache erschwert, daß die Verbindung' ein tertiärer Alkohol ist. Wenn man die Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Pyridin- (oder methylsubstituierten Pyridin)-Schwefeltrioxid-Komplex, z.B. dem Pyridin- oder 2,6-Lutidin-SO -Komplex
der Formel V
(V)
in der m den Wert 0, 1,2 oder 3 hat, sulfoniert, erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
A-NH
CH-
0-SO3S β
NR
-NH-OR.
III)
(CH3Jm
in überraschend hoher Ausbeute. Der.Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex reagiert selektiv mit der Hydroxylgruppe.
Die SuIfonierungsreaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, Mono-, Di- oder Trimethylpyridin, chlorierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Dichlormethan oder 1,2-Dichloräthan, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dioxan durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen von 0 bis 1000C durchgeführt.
Die Zyklisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit Hilfe einer Base führt zum Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV
Als Base wird vorzugsweise eine anorganische Base, z.B.
.ein Alkalimetallcarbonat, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, verwendet. Die Base wird vorzugsweise im Überschuß - ca. 2 bis 10 Äquivalente pro Reaktant der allgemeinen Formel III-verwendet. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als organisches Lösungsmittel kann Äthylacetat, Acetonitril, Aceton, Methyläthylketon, Methylpropylketon, Methylbutylketon, Methylisobutylketon, 1,2-Dichloräthan, Pyridin oder Mono-, Di- oder Trimethyl-
pyridin verwendet werden
30
Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV kann zur Herstellung von antibakteriell wirkenden Verbindungen der allgemeinen Formel VI
A-cyl-NE R1
\ΐΞ C-R2 . (VI)
JZ N-0-SO_H
-τι und ihrer Salze verwendet werden. Acyl bedeutet einen in der Chemie der ß-Lactam-Antibiotika üblichen Rest einer Seitenkettensäure.
Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäße. Verfahren. Beispiel 1
A) N- (tert. -Butyloxycarbonyl) -N - ( phenylmethoxy) -D, L-3- hydroxyvalinamid
Eine Lösung von 24,84 g (106,6 mMol) N-tert.-Butyloxycarbonyl-D,L-3-hydroxyvalin und 16,33 g (106,6 mMol) Hydroxybenzotriazolmonohydrat in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird auf -100C abgekühlt und mit 22 g (106,6 mMol) Dicyclohexylcarbodiimxd versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff 1 Stunde bei 00C gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 13,13 g (106,6 mMol) O-Benzylhydroxylamin in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 15 Minuten zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde unter Stickstoff bei"0°C gerührt. Danach werden unlösliche Substanzen abfiltriert und das' Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, Der schaumartige Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Unlösliches Material wird abfiltriert. Das Filtrat wird zweimal mit 5 %iger Natriumbicarbonatlosung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und sodann eingedampft. Der sirupartige Rückstand wird aus 130 ml Diisopropyläther umkristallisiert. Es werden 24,7 g der Titelverbindung vom F-. 76 bis 78 0C erhalten. Die Mutterlauge wird eingedampft. Es werden 10 g eines sirupartigen Rückstands erhalten, der an einer mit 300 g SilicAR CC-4 gefüllten Säule chromatographiert wird. Die Füllung' wird in Chloroform eingeschlämmt. Die Säule wird zuerst mit 1 Liter Chloroform und dann mit 2 Liter einer 2 %igen Methanol/Chloroform-Lösung eluiert. Das letzte Lösungsmittelsystem eluiert das Produkt (TLC R 0.9, Chloroform/Methanol, 3:1) und eine Verunreinigung, die sich an der Lösungsmittelfront bewegt.
-δ-Die Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 8 g eines Sirups erhalten, der aus 25 ml Diisopropyläther umkristallisiert wird. Es werden weitere 5 g der Titelverbindung vom F. 76 bis 78°C erhalten.
B) Pyridinsalz von N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-N2-(phenylmethoxy)-D,L-3-(sulfoxy)-valinamid
8,08 ml (0,10 Mol) wasserfreies Pyridin werden in einem 500 ml Rundkolben unter Stickstoff auf -100C abgekühlt und mit 15,6 ml (0,10 Mol) Trimethylsilylchlorsulfonat : tropfenweise unter kräftigem Rühren mit einem- Magnetrührer versetzt. Danach wird das sehr dicke Reaktionsgemisch (wegen Ausfallen des Produktes) 0,5 Stunden bei 00C gerührt. Chlortrimethylsilan wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 15 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex.
16,92 g N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-N2-(phenylmethoxy)-D,L-3-hydroxy-valinamid (50 mMol) werden in 200 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und mit 9,87 g (62,.5 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex .versetzt. Das Gemisch wird bei 550C unter Stickstoff 2 Stunden gerührt.
Sodann werden weitere 790 mg (5 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex hinzugefügt, und das Rühren wird 1 Stunde fortgesetzt. Im Dünnschichtchromatogramrn (TLC) (n-Butanol/ Essigssäure/Wasser 3 : 1 : 1 ) zeigt sich nur ein Produkt von R = 0,77 (das Ausgangsmaterial bewegt sich an der Lösungsmittelfront). Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird insgesamt dreimal in Acetonitril aufgenommen und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält die rohe Titelverbindung als Schaum in quantitativer Ausbeute.
C) (3-)-3-C( tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-4,4-dimethy1-1 -(phenylmethoxy)-2-azetidinon
Der Kolben gemäß Stufe (B) mit dem rohen Pyridinsalz des N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-N2-(phenylmethoxy)-D,L-3-(sulfoxy)-valinamids (ca. 50 mMol) wird in ein Eisbad gestellt und mit 400 ml Äthylacetat und danach mit einer Lösung von 42,8 g (0,31 Mol) Kaliumcarbonat in 90 ml Wasser unter kräftigem Rühren versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß (Ölbadtemperatur 950C) und unter Stickstoff kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Phasen werden getrennt. Die wäßrige' Phase wird zweimal mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen und die Äthylacetatextrakte . werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 125 ml 40 % Äthylacetat/Hexan aufgenommen und schnell durch eine mit 350 ml SilicAR CC-7 gefüllte 10 cm hohe Säule mit 3 bis 4 Litern 40 %iger Äthylacetat/Hexanlösung filtriert! Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bis zu einem festen Rückstand (12,2 g) eingedampft. Nach Umkristallisation aus 50 ml Diisopropyläther werden 7,15 g der Titelverbindung vom F. 1.100C erhalten. Das Eindampfen der Mutterlauge ergibt 4,75 g eines klebrigen Feststoffs, der ca. 15 % Addition-Verbindungen enthält, bestimmt auf der Basis des H NMR Spektrums.
Beispiel 2
A) (y-Methylbenzylaminsalz von N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-3-hydroxyvalin
7,02 g (30 mMol) einer Lösung von N-tert.-Butyloxycarbonyl-ß-hydroxyvalin in 250 ml Diäthyläther werden mit 3,63 (30 mMol) S-( - )-(X-Methylbenzylamin behandelt. Die erhaltene Lösung wird mit fein verteiltem Salz der' vorhergehenden Auflösung angeimpft. Nach 8stündigem Stehen
-ΙΟΙ bei 25°C wird der erhaltene weiße Feststoff filtriert, mit Diäthyläther gewaschen und an der Luft getrocknet. Es werden 4,78 g der rohen Titelverbindung vom F. 137 bis 1400C erhalten
5
8,87 g des Rohprodukts werden in 200 ml Acetonitril unter Rückfluß gelöst und auf 250C abgekühlt. Nach 1 stündigem Stehen bei 250C werden die Kristalle abfiltriert, mit Acetonitril und Äthylacetat gewaschen und an der Luft getrocknet. Es werden 6,81 g der Titelverbindung vom F.
144 bis 1460C erhalten. Eine zweite Umkristallisation von 6,81 g der Probe mit 150 ml Acetonitril ergab 6,02 g der Titelverbindung vom F. 146 bis 147°C JÖf] D = -4,5°C (C = 2,0, Methanol). "
B) N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-3-hydroxyvalin
6,02 g (17 mMol) des OC-Methylbenzylaminsalzes von N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-3-hydroxyvalin werden in einem Gemisch von 250 ml Äthylacetat und 100 ml einer 10 %igen Kaliumbisulfatlösung geschüttelt. Danach werden die Phasen getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der schaumartige Rückstand wird mit Hexan digeriert. Es werden 3,79 g der Titelverbindung als frei fließendes weißes Pulver vom F. 116 bis 113°C erhalten; J£*]D = +7,60C(C = 2,0; Äthylacetat).
Eine Probe der Titelverbindung wird mit Diazomethan zum 3Q Methylester umgesetzt. Das Protonen-NMR-Spektrum (400 MHz) eines Gemisches von 5 mg Methylester und 10 mg der Europium (III)-Verbindung von tris-[3-(Heptafluoropropylhydroxymethylen)-d-carohoratj bei 00C zeigt ein 95 : 5 Verhältnis der Enantiomeren.
Die Abspaltung der Schutzgruppen der Verbindung (SaIzsäure/Athylacetat) zum freien Aminosäure-Hydrochlorid
und Vergleich mit dem Drehwert aus der Literatur zeigt, daß die Verbindung die absolute Konfiguration-S hat (vgl Bull. Chem. Soc. Japan, 39 (1966), S. 2287).
C) N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-N2-(phenylmethoxy)-L-3-hydroxyvalinamid
Das Verfahren von Beispiel 1 (A) wird wiederholt, jedoch wird N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-3-hydroxyvalin ersetzt . durch N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-D,L-3-hydroxyvalin. Man 1^ erhält die Titelverbindung.
D) (3S) -3- ["(tert. -Butyloxycarbonyl) -amino] -4 , 4-dimethyl-1 - (phenylmetho:xy)-2-azetidinon
1^ Das Verfahren der Beispiele 1 (B) und 1 (C) wird·wiederholt, jedoch wird N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-N2-(phenylmethoxy ) -L.-3-hydroxyvalinamid anstelle von N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-N2-(phenylmethoxy)-D,L-3-hydroxyvalinamid verwendet. Man erhält die Titelverbindung. Die Mutterlauge aus der Umkristallisation wird an LPS-1 Silikagel (eluiert mit 20 % Äthylacetat/Hexan) chromatographiert.
Claims (7)
- Erfindungsanspruch:1. Verfahren zur Herstellung von 4, 4-Dialkyl-2-azetidi.~ non-Verbindungen der allgemeinen Formel IVin der A eine Benzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxylcarbonyl-, tert.-Butyloxycarbonyl-, o-Nitrophenylsulfenyl-
oder Triphenylmethylgruppe ist, R1 und R„ gleich oder
verschieden sind und Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atome bedeuten, R3 eine Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, Benzyloxymethyl-2-Methoxy-2-propyl-, 2-Äthoxy-2-propyl-, Tetrahydropyran-2-yl-, 2-Trimethylsilyläthyl-, tert.-Butyidimethylsilyl-
oder tert.-Butyldiphenylsilylgruppe ist und m den Wert O, 1, 2 oder 3 hat, gekennzeichnet dadurch,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II(II)mit einem Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex der Formel V(CHr> Ui(V)so3 ,behandelt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen
Formel III ·.A-NH O-SO-9sE2r/ \\ (III)C—R2 (CH3) m Λ- —NH-OR3durch Behandlung mit einer Base cyclisiert. - 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch,daß man als Verbindung der Formel V den Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex verwendet.
- 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R1 und R- Methylgruppen sind.
- 4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R_ eine Benzylgruppe ist.
- 5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß A eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe ist-.
- 6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß A eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe, R. und R- Methylgruppen und R- eine Benzylgruppe bedeuten.
- 7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß A.eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe, R- und R2 Methylgruppen und R_ eine Benzylgruppe bedeuten und als Verbindung der Formel V der Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex verwendet wird.
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