DD232165A3 - Verfahren zur herstellung von d,l-estradiol-3-methylaether - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von d,l-Estradiol-3-methylether aus d,l-8-Dehydro- bzw. 9(11)-Dehydro-estradiol-3-methylether durch Birch-Reduktion. Ziel der Erfindung ist die Herstellung von Zwischenprodukten der Steroidtotalsynthese auf oekonomisch besonders guenstige und technisch einfache Weise. Die Herstellung des d,l-Estradiol-3-methylethers erfolgt durch vollstaendige Reduktion des entsprechenden Dehydro-estradiol-3-methylethers in heterogener Phase bei einem Verhaeltnis von Ammoniak zu organischem Loesungsmittel im Bereich von 0,8:1 bis 1:1 mit der stoechiometrischen Natriummenge. Der erhaltene d,l-Estradiol-3-methylether wird anschliessend nach Einengung der Reaktionsloesung und Zugabe von Dimethylformamid, Salzsaeure und Wasser in kristalliner Form isoliert.

Description

bei derartigen Reduktionen, verursacht in der Aufarbeitungsphase während der Zugabe von Ammoniumchlorid die Bildung von 1,^Dihydro-estradiol-S-metnylether als Nebenprodukt und kann bei alkaliempfindlichen Verbindungen zu unerwünschten Veränderungen führen. Ferner stellt die komplizierte Isolierung der Reduktionsprodukte durch Extraktion für einen technischen Prozeß keine vorteilhafte Lösung dar.

Ziel der Erfindung

Das vorliegende Verfahren bezweckt die Herstellung von d,l-Estradiol-3^nethylether aus d,1-8-Dehydro- bzw. d,1-9(11)-Dehydro-estradiol-3-methylether auf besonders günstiger ökonomischer und.technisch vorteilhafter Weise und dient der Darstellung von'wichtigen Zwischenprodukten für die Synthese hochaktiver Steroidhormone .

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Reaktionsbedingungen der Birch-Reduktion von d,1-8-Dehydro- bzw- d,1-9(11)-Dehy.dro-estradiol-3-methylether so

zu gestalten, daß bei Erzielung einer vollständigen Hydrierung der Δ - oder

9(11") Δ ^κ -Doppelbindungen und Erhöhung der technischen Sicherheit eine technisch vorteilhafte Durchführung der Reaktion erreicht wird. Es wurde nun gefunden, daß die Birch-Reduktion von d,l-Dehydro-estradiol-3-

9(11)

methylether und seines Δ -Isomeren bei geeigneter Zusammensetzung des Reduktionsmilieus in heterogener Phase durchführbar ist. Hierbei reicht bereits ein Ammoniak-Tetrahydrofuran-Verhältnis von 1:1 bzw. 0,8:1 für eine vollständige

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Hydrierung der Δ -bzw. Δ -Doppelbindung aus. Diese' Tatsache ist umso überraschender, als nach dem bisherigen Stand der Technik allgemein angenommen wurde, daß der Erfolg einer Birch-Reduktion maßgeblich von der guten Löslichkeit des Steroids im Reduktionsmilieu abhängig ist und alle bisher bekannten Reduktionen dieser Art deshalb bei geringen Steroidkonzentrationen in homogenen Systemen vorgenommen wurden. Erfindungsgemäß werden unter den gefundenen Reaktions— bedingungen für die vollständige Reduktion von d,l-8-Dehydro-estradiol-3-methylether zu d,l-Estradiol-3-methylether genau die stöchiometrische Natriummenge von 46 g für 1 Mol Steroid bei gleichzeitig stark reduziertem Anilinbedarf benötigt. Damit wird die Bildung von 1,4-Dehydro-estradiol-3-methyletIier vermieden und ein einheitliches Reduktionsprodukt erhalten. Dies war in Anbetracht des Standes der Technik nicht vorauszusehen. Der infolge der neuen Reduktionsbedingungen von 0,8 ml auf 0,25 ml reduzierte.Anilinbedarf pro g Steroid ermöglicht ebenfalls eine einfache- Isolierung:der::Reduktionsprodukte durch Kristallisation aus der eingeengten und mit Dimethylformamid, 1n Salzsäure und Wasser versetzten Reaktionslösung in hoher Ausbeute und guter Qualität.·

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Das dargelegte Verfahren unterscheidet sich vom dargestellten Stand der Technik durch die bisher noch nicht bei der Birch-Reduktion beschriebene heterogene Phase des Reaktionsmilieus, die einen bedeutenden Fortschritt bei der technischen Durchführung dieser Reaktion beinhaltet, der durch einen beachtlichen StoffUmsatz pro Reaktionsvolumen, minimalen Verbrauch an Natrium, Anilin und Ammoniumchlorid und einen geringen Bedarf an Ammoniak und somit an Energie für die.Kälteaggregate dokumentiert wird. Die einfache Isolierung der Reduktionsprodukte in hoher Ausbeute und guter Qualität sind weitere Faktoren für eine günstige ökonomische Gestaltung des Verfahrens.

Die Erfindung soll an Hand der nachstehenden Ausführungsbeispiele näher erläutert werden.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

d,l-Estradiol-3-methylether aus d,l-8—Dehydroestradiol-3-methylether 300 g d,l-8-Dehydro-estradiol-3-methylether werden in 825 ml absolutem Tetrahydrofuran und 75 ml Anilin gelöst und unter Argonatmosphäre zu 900 ml flüssigem Ammoniak hinzugefügt. Hierbei kristallisiert das Steroid sofort in feinsten Kristallen aus. Zu dieser Suspension gibt man unter Rühren portionsweise 48 g Natrium innerhalb 40 Minuten zu. Nach einer Stunde wird^ die tiefblaue Reaktionslösung durch Zugabe von 250 g Ammoniumchlorid entfärbt, das Ammoniak abdestilliert und 5 ml Ethanol zugesetzt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum unter Zugabe von Dimethylformamid auf ein Volumen von 900 ml eingeengt. Zu diesem Rückstand gibt man unter Rühren 700 ml 1n Salzsäure. Der d,l-Estradiol-3-fflethylether kristallisiert sofort aus und wird nach Verdünnen des Kristallbreis mit Wasser abgesaugt, mit 1n Salzsäure und Wasser gewaschen, trockengesaugt und anschließend mehrmals mit Methanol gewaschen. Ausbeute: 270 g d,l-Estradiol-3-methylether vom Fp. 124 bis 132 ⁰C.

Beispiel 2

3 g d,1-9(11)-Dehydro-estradiol-3-methylether werden in 8,25 ml absolutem Tetrahydrofuran und 0,75 ml Anilin gelöst und Za 9 ml flüssigem Ammoniak hinzugefügt. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren mit 0,48 g Natrium versetzt. Nach einer Stunde wird die tiefblaue Reaktionslösung durch Zugabe von 250 g Ammoniumchlorid entfärbt. Das Reaktionsgemisch wird, wie unter Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. · ·

Ausbeute 2,65 g d,l-Estradiol-3-methylether vom Fp. 125 ⁰C bis 133 ⁰C

Claims (1)

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   Erfindungsanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von d,l—Estradiol—3-methylether aus d,1—8—Dehydro- bzw. d,1-9(11)-Dehydro-estradiol-3-methylether durch Birch-Reduktion, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dehydro-estradiol-3-methylether in heterogener Phase und einem Verhältnis von Ammoniak zu organischem Lösungsmittel wie 0,8:1 bis 1:1 mit der stöchiometrischen Natriummenge vollständig reduziert und den d,l-Estradiol-3-methylether nach Einengen der Reaktionslösung und Zugabe von Dimethylformamid, Salzsäure und Wasser in kristalliner Form isoliert. ·

   Anwendungsgebiet der Erfindung

   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von d,.l-Estradiol-3-methylether aus d,1-8-Dehydro- bzw. d,1-9(11)-Dehydro-estradiol-3^nethylether durch Birch-Reduktion.

   Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

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   Die Birch-Reduktion von Δ - und Δ -Doppelbindungen, die in Konjugation zu einem aromatischen A Ring stehen, werden bereits durch H. Smith und Mitarbeiter (J. Chem. Soc. (1963) 5072) am Beispiel von d,l-8-Dehydroestradiol-3-^nethylether, der entsprechenden D-Homoverbindung und dem d,1-9(11)-Dehydroestradiol-3-methylether mit Kalium bzw. mit Lithium und Natrium in Gegenwart von Anilin als Protonendonator in einem Gemisch von flüssigem Ammoniak-Tetrahydrofuran beschrieben.. Hier wie bei allen anderen Methoden wird infolge der begrenzten Löslichkeit der Steroidverbindungen in dem üblichen Reaktionsmilieu bei sehr geringen Steroidkonzentrationen von 1 g Steroid pro 90 ml Reaktionslösung gearbeitet, um eine Kristallisation des Ausgangs- und Endproduktes während der Reduktion zu vermeiden. Im Reaktionsmedium wird stets ein hohes Ammoniak-Tetrahydrofuran-Verhältnis, wie beispielsweise 5 bis 3,5:1 bevorzugt, damit eine maximale Aufnahme des in Ammoniak gelösten Natriums im Reaktionsmedium gewährleistet ist. Um eine vollständige Reduktion zu erzielen, wird ein relativ großer Überschuß an Alkalimetallen eingesetzt. Die Reduktionsprodukte werden stets nach Abdampfen des Ammoniaks durch Extraktion mit organischen Lösungsmitteln, irrbesondere Ether, isoliert und dur^h Umkristallisation gereinigt. Die sehr geringen Steroidkonzentrationen, die bisher bei der.Durchführung derartiger Reduktionen beschrieben wurden, erfordern bei ihrer technischen Durchführung große Reaktionsvolumina, beträchtliche Mengen an kondensiertem Ammoniak und damit einen erheblichen Energiebedarf für entsprechende Kälteanlagen und sind deshalb für eine wirtschaftliche technische Durchführung dieser Reaktion nicht geeignet. Der erhebliche Überschuß an Natrium vermindert die technische Sicherheit