DD220313A5 - Verfahren zur herstellung von x-butyrolacton-derivaten - Google Patents
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- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
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Abstract
DIE VORLIEGENDE ERFINDUNG BETRIFFT EIN VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON PRODUKTEN DER ALLGEMEINEN FORMEL I IN DER -R EINE GERADE ODER VERZWEIGTE ALKYLGRUPPE MIT 2 BIS 5 KOHLENSTOFFATOMEN DARSTELLT ODER DIE GRUPPE- EINE GEGEBENENFALLS MIT 1 ODER 2 METHYLGRUPPEN SUBSTITUIERTE MORPHOLINO- ODER PIPERIDINO-GRUPPE BEDEUTET; -N GLEICH 2 ODER 3 IST; -R TIEF 1 UND R TIEF 2 UNABHAENGIG VONEINANDER BETRACHTET, JEWEILS WASSERSTOFF ODER EINE NIEDERE ALKYLGRUPPE MIT 1 BIS 4 KOHLENSTOFFATOMEN BEDEUTEN ODER R TIEF 1 UND R TIEF 2 ZUSAMMENGENOMMEN EINE GRUPPE (CH TIEF 2) TIEF M DARSTELLEN, IN DER M GLEICH 4 ODER 5 IST UND R TIEF 3 WASSERSTOFF BEDEUTET, ODER R TIEF 1 WASSERSTOFF IST UND R TIEF 2 UND R TIEF 3 ZUSAMMEN BETRACHTET, EINE GRUPPE (CH TIEF 2) TIEF P DARSTELLEN, IN DER P 3 ODER 4 IST; - DER BUTYROLACTON-RING DIE PYRIDYL-GRUPPE IN STELLUNG 2', 3' ODER 3' SUBSTITUIERT, WOBEI DAS GENANNTE VERFAHREN DADURCH GEKENNZEICHNET IST, DASS MAN ALS AUSGANGSPRODUKT PYRIDYLACETONITRIL VERWENDET, DAS MAN MIT EINER VERBINDUNG DER FORMEL UMSETZT UND MAN DAS ERHALTENE PRODUKT MIT EINER VERBINDUNG DER FORMEL HAL-CH TIEF 2-CH TIEF 2- OH ZUR REAKTION BRINT, WONACH MAN DIE ZYCLISIERUNG DES NUNMEHR ERHALTENEN PRODUKTS DURCHFUEHRT.
Description
Hal (CH2Jn -
! ' ' ' ' ' ' J
umsetzt, in der Hai ein Halogen ist, wobei die Reaktion in Anwesenheit einer organischen Base durchgeführt wird, und man das erhaltene Produkt weiter mit einer Verbindung, ausgewählt und Produkten der Formel HaI-CH2-CH2OA
in der A eine Schutzgruppe für die Hydroxylfunktion darstellst und
Hai - CH0 - G= CH- R» 2 I 2
' ' Ri -. '. : .: . ' ' ' . : -'
in der R2 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, oder R1 Wasserstoff ist oder R1 und R2 eine -(CH2)m-Gruppe bilden, zur Reaktion bringt und man anschließend die Zyclisierung des erhaltenen Produkts mittels einer konzentrierten Mineralsäure vornimmt.
2. Verfahren nach Punkt 1, bei dem der Reaktionspartner der zweiten Stufe eine Verbindung der Formel HaI-CH2-CH2-OH ist, gekennzeichnet dadurch, daß diese zweite Stufe in Lösung eines inerten Lösungsmittels und in Anwesenheit voh Natriumhydrid bei einer Temperatur von 80° bis 120°C durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Punkt 1, bei dem der Reaktionspartner der zweiten Stufe eine Verbindung der Formel
Hai - CH2-C = CH - R£
-. , V - ' . ' ' .·. . ': -,.;... V;
ist, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in Lösung eines Lösungsmittels wie Dimethylformamid und in Anwesenheit von Natriumamid durchgeführt wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen industriellen Produkten, die y-Butyrolacton-Derivate darstellen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiarrhythmische Wirkung. Sie werden angewandt als Arzneimittel, insbesondere als Myocard-Schutz für die Korrektion von
ventriculären Rhythmus-Störungen ischämischen Ursprungs. <
Es sind keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen eine antiarrhythmische Wirkung aufweisen und als Myocard-Schutz angewandt wurden
Es sind auch keine Angaben über Verfahren zur Herstellung von-y-Butyrolacton-Derivaten bekannt.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von heuen Verbindungen mit antiarrhythmiscrier Wirkung und sehr geringer Toxizität, die als Myocard-Schutz angewandt werden können.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und; Verfahren zu ihrer
Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden neue Verbindungen der allgemeinen Formel I ., ..- .'
4' : ' - ::: - :. '' ,.;.· ;'· ': : ,;
hergestellt, in der
— R eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt oder die Gruppe ~Nv,R eine
gegebenenfalls mit 1 bis 4 Methylgruppen substituierte Morpholino-oder Piperidino-Gruppe bedeutet;
— η gleich 2 oder 3 ist;
— R1 und R2 unabhängig voneinander betrachtet, jeweils Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R1 und R2 zusammengenommen eine Gruppe (CH2Jn, darstellen, in der m gleich 4 oder
5 ist und in diesen Fällen R3 Wasserstoff bedeutet, oder R1 Wasserstoff ist und R2 und R3 zusammengenommen eine Gruppe (CH2Ip darstellen, in der ρ gleich 3 oder 4 ist;
— der Butyrolacton-Ring die Pyridylgruppe in Stellung 2', 3' oder 4' substituiert.
Die Verbindungen der Formel I liefern mit Mineralsäuren oder organischen Säuren lösliche Salze. Diese Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren bilden einen Wesentlichen Teil der Erfindung. ' Die Verbindungen der Formel I besitzen immer ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, nämlich das Atom 3 des -y-Butyrolacton-Ringes. Wenn die Substituenten R1 und R2 unterschiedlich sind, so ist das Kohlenstoffatom 5, das sie trägt, ebenfalls ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Deshalb können die Verbindungen der Formel I in Form von Diastereoisomeren und optischen Isomeren existieren. Diese Isomeren sowie ihre Mischungen gehören ebenfalls zur Erfindung.
Die Verbindungen der Formel I, in der R3 Wasserstoff ist, werden erfindungsgemäß ausgehend von Pyridylacetonitril nach
dem im folgenden angegebenen Reaktionsschema hergestellt:
H1
(D
= H
R3 = H
Variante A
(I) R2= -CH2-R'
RTT O = ti
Variante B
Das Pyridylacetonitril 1 wird zuerst einer Alkylierungs-Reaktion mittels einer Verbindung Hal-(CH2)n —N (Hai bedeutet
Halogen) in Anwesenheit einer Mineralbase oder organischen Base unterworfen, um zur Verbindung 2 zu gelangen. Von dieser Verbindung ausgehend, sind zwei Varianten möglich:
Variante A:
Die Verbindung 2 wird von neuem durch eine Verbindung HaI-CH2CH2-OA substituiert, in der Hai ein Halogen darstellt und A eine im sauren Medium einfach zu entfernende Schutzgruppe für die Hydroxyl-Funktion bedeutet, insbesondere die
Tetrahydropyranyl-Gruppe.
Man arbeitet in einem inerten Lösungsmittel wie einem benzolischen Kohlenwasserstoff in Anwesenheit von Natriumhydrid
und bei einer Temperatur zwischen 80° und 1200C. ; \
Die auf diese Weise erhaltene Verbindung 3 wird mit einer konzentrierten Mineralsäure wie Phosphorsäure (85%ig) behandelt, um zur Verbindung der Formel I zu gelangen, in der R1 = R2 = H ist.
Variante B:
Man substituiert von neuem die Verbindung 2 durch ein ungesättigtes Derivat
Hai - CH2 - C
CH - RV
worin Hai ein Halogen ist und R'2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit f bis 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder R1 und R2
eine Gruppe (CH2)m'mit m'gleich 3 oder 4darstellen.
Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid in Anwesenheit von Natriumamid und bei einer Temperatur
zwischen 20° und 8O0C durchgeführt.
Die auf diese Weise erhaltene Verbindung 4 wird mit einer konzentrierten Mineralsäure, insbesondere konzentrierter Schwefelsäure behandelt, um zur Verbindung der Formel I zu gelangen, in der der Substituent R2 CH2R'2 darstellt.
Wenn R1 Wasserstoff bedeutet und R2 und R3 zusammen die Gruppe (CH2)P darstellen, können die Verbindungen der Formel 1
gemäß dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:
(D
CH2CN + (CH2)
(5)
IH-CN
CH-- CH-OH
v /
(6)
(I)
+ R3 = (CH2)
(7)
Die Öffnung des Epoxide (5) durch das Pyridylacetonitril-Anion (1) führt zurh Hydroxynitril (6).
Urn das Pyridylacetonitril-Anion zu erhalten, ist es empfehlenswert, das Lithium-diisopropylamid (hergestellt in situ durch Umsetzung von Diisopropylamin mit Butyllithium) zu verwenden, wobei man in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und bei niedriger Temperatur (-60° bis -8O0C) arbeitet. Ausgehend vom Hydroxynitrii (6) gelangt man mittels Hydrolyse im sauren Medium zu Lacton (7). Man verwendet eine konzentrierte Mineralsäure wie Phosphorsäure (85%ig). Schließlich erhält man die Verbindung der Formel I, in der R1 = H und R2 und R3 = (CH2)P sind, durch Substitution der Verbindung (7) mit einem Derivat ' \ . :
Hal - (CH2Jn-I
in Anwesenheit eines Natrium-Mittels wie Natriumhydrid und in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran. Die Salze der Vorbindungen der Formel I ergeben sich gemäß üblicher Methoden der Salzbildungsreaktionen. Wenn R1 und R2 unterschiedlich sind, existieren die Produkte der Formel I in Form von Diastereoisomeren. Das erfindungsgemäße Verfahren führt zu einer
Mischung der Diastereoisomeren. Diese Mischung kann so, wie sie ist, verwendet werden oder in ihre Bestandteile nach üblichen Methoden aufgetrennt werden, insbesondere durch Chromatographie.
Ausführungsbeispiel
Die keinesfalls einschränkenden, folgenden Beispiele werden zur Veranschaulichung des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegeben. .
3-(2-Diisopropvlamino-ethyl)-3-(2-pyridyl)-y-butyrolacton-Phosphat (SR 41340)
Formell R = -CH^ , R1=H3=R =H, , η
,. ^CH3 .. :
3
a) 4-Diisopropylamino-2-(2-pyridyl)-butyronitri!
Man mischt 8g 2-Pyridyl-acetonitril, 8,8g i-Chlor-2-diisopropylamino-ethan und 0,27 g Benzyl-trimethyl-ammoniumchlorid, hält anschließend die Temperatur unterhalb 35°C und fügt 35ml Natriumhydroxid-Lösung (50%ig) hinzu. Dann erhitzt man die Mischung 5 Stunden lang auf 35°C. Nach Abkühlung verdünnt man mit Wasser und extrahiert mit Ether. Man trennt die organische Phase ab und trocknet sie über Natriumsulfat, anschließend verdampft man das Lösungsmittel bis zur Trockne. Durch Destillation des Rückstandes erhält man ein gelbes Öl (9,36g). kp/0,06mm Hg : 132° bis 134°C.
b) 2-(2-Diisopropylamino-ethyl)-2-(2-pyridyl)4-(2-tetrahydropyranyloxy)-butyronitril
Man hält eine Mischung von 9,3g des wie oben erhaltenen Nitrils, 7,5g 1-Chlor-2(2-tetrahydropyranyloxy)-ethan und 1,75g Natriumhydrid in 200ml Toluol 18 Stunden lang unter Rückfluß. Nach Abkühlung gibt man Wasser zu und dekantiert anschließend die organische Phase. Man trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel bis zur Trockne. Man erhält eiri Öl (14g), das man so, wie es ist in der folgenden Operation verwendet.
c) SR 41340
Man löst das nach Stufe b) erhaltene Produkt in 70ml Phosphorsäure (85%ig) und erhitzt die Mischung 1 Stunde lang auf 90° bis 1000C. Dann gießt man sie auf Eis und extrahiert mit Ether. Man trennt die organische Phase ab und stellt die wäßrige Phase mit einer Kaliumkarbonat-Lösung alkalisch ein. Dann extrahiert man von neuem mit Ether und vereinigt die organischen Extrakte. Man trocknet über Natriumsulfat, verdampft anschließend das Lösungsmittel bis zur Trockne und destilliert den Rückstand Unter vermindertem Druck. Man erhält ein Öl (7,5g); kp/0,1 mm Hg ::149° bis 152°C.
Phosphat
Man löst 5,5g des obigen Produkts in 50ml Ethanol und fügt 2,18g einer 85%igen Phosphorsäure-Lösung hinzu. Dann dampft man ein, nimmt den Rückstand in Ether auf und läßt kristallisieren. Man zentrifugiert den Peststoff und wäscht mit Ether. Gewicht: 5,95g; Fp : 107° bis T09°C.
Beispiel 2 5-Cyclohexanspiro-3-(2-diisopropylamino-ethyl)-3-(2-pyridyl)-7-butyrolacton (SR 41412)
Formel.Γ. R --- - CH,^ ; η = 2 ; R1+R2=(CH2O5; R3 = H
• CH3
a) 2-(1-Cyclohexenyl-methyl)-4-diisopropylamino-2(2-pyridyl)-butyronitril
In einem Dreihalskolben trägt man unter Stickstoffatmosphäre 1,45g Natriumhydrid und 20 ml Dimethylformamid ein. Dann fügt man tropfenweise die Lösung von 12,25g 4-Diisopropylamino-2-(2-pyridyl)-butyronitril (Beispiel 1a) in 20ml Dimethylformamid hinzu und rührt anschließend, nach Beendigung der Zugabe, noch 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur.
Dann gibt man 9,6g i-Brommethyl-cyclohexen, gelöst in 20ml Dimethylformamid, zu und rührt von neuem 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Man verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum und nimmt den Rückstand in Wasser und Ether auf. Dann trennt man die organische Schicht ab und extrahiert die wäßrige Phase mit Ether. Man vereinigt die etherischen Extrakte, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel bis zur trockne. Man erhält 18g des rohen Produkts, das man so, wie es ist, für die folgende Stufe verwendet.
b) SR 41 412
Man löst dieoben erhaltene Verbindungen 150ml Phosphorsäure (85%ig) und erhitzt 3 Stunden lang auf 130°C.
Dann gießt man die Reaktionsmischung auf Eis und gibt Ether hinzu, anschließend stellt man die wäßrige Phase durch 40%ige Natriumhydroxidlösung alkalisch, wobei man kühlt, damit die Temperatur unter 2O0C bleibt.
Man trennt die etherische Schicht ab und extrahiert mit Ether. Dann trocknet man die etherischen Extrakte über Natriumsulfat
und verdampft das Lösungsmittel bis zur Trockne. .
Der Rückstand (8,7g) wird über eine Aluminiumoxidkolonne chromatographiert. Man eluiert mit einer Pentan-Ethylacetat-Mischung (97/3, vol/vol) und erhält 3,1 g des erwarteten Produkts, das kristallisiert. Fp : 42° bis 44X.
3-(2-Dilsopropvlamino-ethvl)-5-methyl-3-(2-pyridyl)-7-butyrolacton-Phosphat (SR 41 653)
3 !Formel I R = -CH ; η = 2; R1 = CH3; S2 = R- = H
Mischung der Diastereoisomeren.
Man verfährt wie in Beispiel 2 ausgehend von dem gleichen Ausgangsprodukt, jedoch unter Austausch von I-Brommethylcyclohexen in der Stufe a) durch eine äquivalente Menge Allyl bromid. Die Cyclisierung wird wie in Beispiel 2b) mittels 6stündigem Erhitzen auf 1500C durchgeführt. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt wird unter vermindertem Druck destilliert, kp/ 0,15mm Hg : 120° bis 124°C. ;
Das Phosphat wird wie in Beispiel 1 c) hergestellt. Fp: 157° bis 159°C.
Beispiel 4 B^-Dimethyl-S^-di-sec.butylamino-ethyD-S^-pyridyll-y-butyrolacton (SR 41652)
· ' ch ' · '. ; - · -; ,..-..·/ . ..; ·.. - ;
Formel I R = -CH - CHgCH3 ; K = 2; R1=R2=CH3; R3 = H
Das Ausgangsprodukt wird wie in Beispiel 1a) hergestellt, jedoch unter Austausch von i-Chlor-2-diisopropylamino-ethan durch eine äquivalente Menge i-Chlor-2-di-sec.-butylamino-ethan. Kp/0,1 mm Hg = 120° bis 125°C. Ausgehend von diesem Produkt verfährt man wie in Beispiel 2a), jedoch unter Austausch von i-Brom-methyl-cyclohexen durch eine äquivalente Menge S-Chlor-ä-methyl-pröpen.
Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt wird wie in Beispiel 2 b) cyclisiert. Nach Chromatographie über eine Aluminiumoxid-Kolonne erhält man unter Eluierung mit einer Pentan-Ethylacetat-Mischung (95/5, vol/vol) das erwartete Produkt. Fp = 67° bis
68X. " .·.'.· . . : · .' ..' '
3-(2-Diisopropylamino-ethyI)-5,5-dimethyl-3-(2-pyridyl)-y-butyrolacton (SR 41 098) (
·. " ' CH :' ' ' ' · · ' ' ' " · ' ' ' · '
>" 3 Pormel I U = -CH ; η = 2; R1 = R2 = CH3; R3 = H
Ausgehend von dem Produkt von Beispiel 1 a) als Ausgängsprodukt verfährt man wie in Beispiel 4 mit 3-Chlör-2-methyl-propen. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt wird mittels Erhitzen während 30 Minuten adf 50°C mit konzentrierter Schwefelsäure (d = 1,83) cyclisiert. Man behandelt wie in Beispiel 2 b) und erhält nach Chromatographie auf Aluminiumoxid unter Eluierung mit einer Pentan-Ethylacetat-Mischung (90/10, vol/vol) das erwartete Produkt. Fp = 58° bis 59°C,
Beispiele 6 bis 21
Man verfährt wie in Beispiel 1 a) jedoch unter Abänderung des verwendeten Halogen-Derivats und erhält verschiedene substituierte Nitrile (2). Durch deren Umsetzung mit einem ausgewählten, geeigneten ungesättigten Derivat und der Verfahrensweise wie in den Beispielen 2,4 und 5 stellt man die entsprechenden Verbindungen (4) her, die direkt entweder durch Phosphorsäure gemäß Beispiel 4 oder durch Schwefelsäure gemäß Beispiel 5 zur Verbindung der Formel I cyclisiert werden.
Die auf diese Weise hergestellten Produkte der Formel I sind in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführt.
| Beispiel Nr. | Produkt Code-Nr. | Substitu tionsstel lung des Pyridine | η | CH3 -yr- | Bi | R2 | R3 | Cycli sierung | Base oder Salz Fp> 0C (Lösungs mittel) |
| 6 | SR 41696 | : 2' ' | 2 | ~2> GH3 | • S-: | SO4H2 | Base Fp: 58-59 . | ||
SR 41816 2'
SR 42180 2'
3 -N[CH-(CH3)2]2 -CH3 -CH3 H SO4H2
1H2O
Fp: 158-160
(lsopropanol)
| 8 | SR41913 | 2' | 2 | -N O | -CH3 | -CH3 | H | SO4H2 | Dihydrochlorid Fp: 201-202 Aceton J |
| 9 ""'· | SR41914 | 2' | /2 | N^ 2 NC2HS | -CH3 | -CH3 | H | 7PO4H3 | Dihydrochlorid, 0,5 H2O, Fp: 140- 142 (lsopropanol) |
| .1.0. | SR 41941 | 2' | 2 | χ** 3 ^C3H7 | -CH3 | -CH3 | H | SO4H2 | Oxalat Fp= 103-105 (Aceton) |
| 11 | SR41942 | 2' | 2 | -N[CH(CH3)2]2 | -C2H6 | -C2H6 | H | PO4H3 | Oxalat Fp = 128-130 (Ether) |
| 12 | SR 41943 | 2' | 2 | /—'s -N p | -CH3 | -CH3 | Ή | PO4H3 | Oxatat Fp: 188-189 (Ethanol) |
| SR41944 | 2' | 2 | -CH3 | -CH3 | Ή | PO4H3 | Base Fp: 55-57 (Hexane) | ||
| 14 | SR 42167 | 2' | 2 | CH3 cis-N ζ y · ':; CH3 ' | (CH2J5 | H | PO4H3 | Hydrochlorid, 0,75 H2O Fp:135-137 (2-Buntanon) |
H3C CH3
H3C^H3
-CH3 H PO4H3 Base Fp: 87-88
SR 42205 T
2 -^N[CH(CH3)2]2 -C3H7 H
PO4H3 Oxalat
FP: 121-123 (Aceton)
SR 42206 3'
2,
CH3
eis—N
CH3
-CH3 -CH3 H PO4H3 Base (flüssig)
SR 42298 2'
CH3
-C2Hg ' -G2Hs H PO4H3
Oxalat, 0,75 H2O Fp: 80-82 (Ethylacetat)
| Beispiel Nr. | Produkt Code-Nr. | Substitu tionsstel lung des Pyridins | η | -<" | / | R2 | R3 | Cycli sierung | Base oder Salz Fp, °C (Lösungs mittel) |
| 19 | SR42408 | 2 | 2 | CH3. | -C3H7 | -C3H7 | H | PO4H3 | DihydrocWorid Fp:189-190 (Isopropanol) |
| 20 | SR 42435 | 2 ' | - CH3 - cis-Nj CH3 ^~^ | -CH3 | -CH3 | H | PO4H3 | Phosphat Fp:165-167 (IsopropanolJ | |
| 21 | SR 42483 | 2 | NJ. | CH3 trans-N / CH3"^ | -CH3 | -CH3 | H | SO4H2 | Base (flüssig) |
3-[2-(2,6-cis-Dimethyl-piperidino)-ethyll-3-(2-pyridyl)-hexahydro-2-trans-benzofuranon (3H) (SR 42455)
Pormel I
'R
eis
a) «Htrans^-Hydroxy-cyclohexyD^-pyridyl-acetonitril
Zu einer Mischung von 45,45g Oiisopropylamin und 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, gekühlt auf -2O0C, fügt man unter Stickstoffatmosphäre und Rühren 300 ml einer 1,6 M-Lösung von Butyllithium in Hexan. Man kühlt dann auf -700C und gibt anschließend die Lösung von 53,1 g 2-Pyridyl-acetonitril in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Man rührt noch 15 Minuten lang be! -70°C oder unterhalb dieser Temperatur und fügt dann bei der gleichen Temperatur die Lösung von 48,5g Epoxycyclohexan in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu. Man läßt die Temperatur wieder bis auf Umgebungstemperatur (ungefähr 2O0C) ansteigen und rührt die Mischung noch 15 Stunden lang bei dieser Temperatur. Dann kühlt man mittels Eisbad und gibt 300 ml Wasser zu. Man dekantiert die organische Phase und extrahiert anschließend die wäßrige Phase zweimal mit Ether.
Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung und trocknet die Lösung anschließend über Natriumsulfat. Dann verdampft man die Lösungsmittel bis zur Trockne und kristallisiert den Rückstand in Isopropanol
Man erhält 74,6g des erwarteten Produkts. Fp = 110° bis 1120C. '
b) 3-(2-Pyridyl)-2-hexahydro-trans-benzofuranon (3H)
Man erhitzt die Mischung von 32,4g des oben erhaltenen Produkts und 160ml Phosphorsäure (85%ig) 30 Minuten lang auf 9O0C. Dann gießt man die Reaktionsmischung auf Eis und stellt durch Zugabe einer 30%igen Natriumhydroxid-Lösung alkalisch, wobei die Temperatur unterhalb 25°C gehalten wird.
Man extrahiert mit Ethylacetat und trocknet die Lösung über Natriumsulfat. Dann verdampft man das Lösungsmittel bis zur Trockne und nimmt den festen Rückstand in Isopropylether auf. Man zentrifugiert den Feststoff und erhält das erwartete Produkt (31 g). Fp: 124° bis 1250C.
c) SR 42455
In einem Glaskolben trägt man unter Stickstoffatmosphäre 100ml wasserfreies Tetrahydrofuran und 2,5g einer 55%igen Suspension von Natriumhydrid in Öl ein. Man erhitzt bis zum Rückfluß und gibt anschließend topfenweise die Lösung von 10,85g des oben erhaltenen Produkts und 917g 1-(2-Chlorethyl)—2,6-cis-dimethylpiperidin in 250ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Nach Beendigung der Zugabe hält man noch 1 Stunde lang unter Rückfluß und verdampft anschließend das Tetrahydrofuran. Man nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mit Ether. Dann trocknet man die Lösung über Natriumsulfat, verdampft anschließend das Lösungsmittel und chromatographiert den öligen Rückstand über eine Aluminiumoxid-Kolonne. Man eluiert mit einer Pentan-Ethylacetat-Mischung (95/5, vol./vol) und erhält ein Öl (6,7g), Man fügt Pentan hinzu und läßt langsam bei 0°C kristallisieren. Dann zentrifugiert man den Feststoff und wäscht mit wenig auf O0C gekühltem Pentan. Man erhält schließlich Kristalle (3,5g). Fp: 81° bis 820C.
Die erfindungsgemäßen Produkte wurden in pharmakologischer Hinsicht untersucht, insbesondere, um ihre antiarrhythmischen Eigenschaften hervorzuheben.
Versuchsprotokoll: ^
Die antiarrhythmische Wirksamkeit dieser Moleküle wurde an einem Tiermodell der ventriculären Arrhythmie beurteilt. Bastardhunde werden anaesthesiert und mittels Metallspirale in die Herzschicht retrograd katheterisiert. Zur gleichen Zeit wird ein frequenz-modulierender Mikrosender am Rücken des Tieres befestigt und mit zwei precordialen Elektroden verbunden. Das in seine Box zurückgebrachte Tier läßt dann eine progressive Thrombose der vorderen interventriculären Arterie erkennen. Es bildet sich daher ein lokalisierter und transmuralerMyokard-lnfärkt heraus, der eine anormale elektrische Wirkung verursacht: die ventriculäre Tachykardie.
In diesem Stadium, 24 Stunden nach dem Setzen der Spirale, werden die Drogen per os verabreicht und das telemetrische System ermöglichtes, den reellen Zeitverlauf der Dysrhythmie am wachen Hund zu verfolgen.
Es wird ständig eine Zählung der systolischen sinusalen und der pathologischen Komplexe mittels des elektronischen
Verfahrens vorgenommen. ,
Auf diese Art und Weise kann man Qualität und Dauer der Wirkung der Produkte bestimmen. Das Verhalten der Tiere wird beobachtet.
Ein Produkt wird als wirksam betrachtet, wenn es mindestens 60% der anormalen Komplexe unterdrückt oder wenn es einen
sinusalen Rhythmus induziert. ^
Die mit den verschiedenen erfindungsgemäßen Produkten erhaltenen Resultate sind in Tabelle 2 dargestellt.
| Produkt | ; Dose | Anzahl | Wirkungs |
| Code-Nr. | mg/kgperos | der Tiere | dauer |
| 41098 | 50 | 2 ..-' | 3h |
| 41412 | 50 | ' · ι '·. | 1h |
| 41652 | 50 | 1 ' | 1h50 |
| 41653 | 50 | Λ ' : | 1h25 |
| 41696 | 20 | Ί | höher als 24 h |
| " :.5 . ' | ' " > . ;·" | 3 h 30 | |
| 3 ; ' ' | ·'". Ί ' Λ' ; | 2h | |
| 41816 | 50 | 2 . | höherals24h |
| 41913 | 50 | 1 | höheräls24h |
| 41942 | 50 | 1 | höher als 24 h |
| 42180 | 50 | 1 | 8h |
Diese Resultate zeigen, daß die erfindungsgemäßen Produkte mit einer starken Aktivität der Dysrhythmie versehen sind.
Außerdem sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung relativ wenig toxisch und zeigen insbesondere keine Anzeichen von Toxizität bei den Dosismengen, wo sie ihre antiarrhythmische Wirkung offenbaren.
Infolgedessen können die Produkte der Formel I in der Human-Therapeutik als Myokard-Schutz für die Korrektion von ventriculären Rhythmus-Störungen ischämischen Ursprungs verwendet werden. Die Produkte können in entsprechenden galenischen Formen für eine Verabreichung auf oralem Weg (z. B. Tabletten, Gele) und parenterälem Weg (Injektions-Arripullen) vorliegen.
Die für eine Wiederherstellung des sinusalen Rhythmus erforderliche Dosis beträgt beim Menschen ungefähr zwischen 5 und 150 mg auf intravenösem Weg und zwischen 40 und 800 mg pro Tag auf orajern Weg.
Als Beispiel wird die folgende galehische Zubereitung angegeben:
| Tabletten | 0,200 g |
| SR 41696 | 0,140 g |
| mikrikristalline Zellulose | 0,140 g |
| Lactose | 0,020g |
| Magnesiumsfearat | |
0,500 g
Claims (1)
- in der— R eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt oder die Gruppeeine gegenbenenfalls mit 1 bis 4 Methylgruppen substituierte Morpholino- oder Piperidino-Gruppe bedeutet;— η gleich 2 oder 3 ist;— R1 und R2 unabhängig voneinander betrachtet, jeweils Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R1 und R2 zusammengenommen ein Gruppe (CH2Jn, darstellen, in der m gleich 4 oder 5 ist und R3 Wasserstoff bedeutet;— der Butyrolacton-Ring in Stellung 2', 3'oder 4'an den Pyridyl-Ring gebunden istund der Salze, Isomeren und isomeren Mischungen der genannten Produkte, gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsprodukt Pyridylacetonitril verwendet, das man mit einer Verbindung der Formel
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