DD219192B1 - Verfahren zur herstellung von 3-phenyl-5-chlor-anthranil - Google Patents

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von S-Phenyl-ö-chlor-anthranil. Diese Verbindung hat in der pharmazeutischen Industrie eine große Bedeutung als Vorprodukt für Psychopharmaka, wie z. B. für Diazepam, Medazepam und Chlordiazepoxid.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die technische Herstellung des 3-Phenyl-5-chlor-anthranil ist bekannt.

Ein allgemein verwendetes Verfahren ist die Herstellung von 3-Phenyl-5-chlor-anthranil durch Reaktion einer alkoholischen Lösung von p-Nitrochlorbenzen und Benzylcyanid mit einer alkoholischen Atzalkalisuspension oder einer methanolischen Methylatlösung bei Temperaturen von 10-30⁰C (BE-PS 670674; DD-PS 61265). Das Verfahren liefert 3-Phenyl-5-chlor-anthranil mit einer Ausbeute von 90-97% und einem Gehalt von 88-94%.

Bei der technischen Durchführung des Verfahrens ergeben sich eine Reihe erschwerender Faktoren:

— Die Exothermie der Reaktion zur Herstellung der Ätzalkalisuspension sowie der Kondensationsreaktion in Verbindung mit dem notwendigen niedrigen Temperaturniveau erfordern selbst bei Splekühlung sehr lange Zulaufzeiten.mit ständiger Betreuung und manueller Arbeit durch gut geschultes Anlagenpersonal.

— Die thixotropen Fließeigenschaften und sehr hohe Zähigkeit des Reaktionsgemisches erfordern Spezialrührer und verschlechtern weiter die Wärmeabführung.

— Das Verfahren liefert ein mikrokristallines Produkt, welches aus der stark alkalischen Suspension nur schwierig abgetrennt werden kann und den Einsatz moderner Apparate für die Abtrennung praktisch unmöglich macht.

Diese Nachteile führen dazu, daß das Verfahren nur im Chargenprozeß und mit geringen Raum/Zeitausbeuten beherrscht

Diese Nachteile können gemäß der DD-PS 155166 dadurch umgangen werden, daß man annähernd äquimolare Mengen p-Nitrochlorbenzen und Benzylcyanid, gelöst in einem mit Wasser mischbaren Alkohol, mit konzentrierter Natronlauge im Molverhältnis 1:8 bis 1:20, vorzugsweise 1:12 bis 1:15, bezogen auf p-Nitrochlorbenzen, bei Temperaturen von 30 bis 70⁰C umsetzt. .

Diese Arbeitsweise ist insbesondere für eine großtechnische Herstellung mittels einer durchgängig kontinuierlichen Prozeßgestaltung geeignet.

Mit diesem Verfahren kann 3-Phenyl-5-chlor-anthranil in 92-97%iger Ausbeute und einem Gehalt von 88-92% hergestellt werden.

Ein Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß durch das beim Einsatz von Natronlauge eingebrachte Wasser in verstärktem Maße Nebenprodukte entstehen, die sich als schmieriger Feststoff auf dem 3-Phenyl-5-chlor-anthranil absetzen. Bei der Weiterverarbeitung dieses als auch des nach BE-PS 670674 hergestellten Produktes zu den obengenannten Endprodukten machen sich deshalb bei den nachfolgenden Reaktionsstufen stark ausbeutemindernde Reinigungsoperationen erforderlich.

Es wurde festgestellt, daß es für Qualität und Ausbeute der Folgestufen vorteilhaft ist, 3-Phenyl-5-chlor-anthranil mit einem Gehalt > 98% einzusetzen. Ein Produkt solcher Reinheit kann jedoch nach einem der bekannten Verfahren ohne anschließende Reinigungsoperation nicht hergestellt werden.

Die erforderliche Reinheit läßt sich bei Produkten der bekannten Verfahren z. B. durch eine Umkristallisation aus Aceton erzielen, doch ist dieser Reinigungsschritt mit einem Verlust von ca. 15% Produkt verbunden und belastet stark Personal- und Anlagenkapazität.

Ziel der Erfindung

Durch die Erfindung ist es möglich, unmittelbar, d. h. ohne zusätzliche Reinigungsoperationen, ein hochreines 3-Phenyl-5-chloranthranil mit einem Gehalt von über 98% auf einfache Weise herzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, 3-Phenyl-5-chlor-anthranil in hoher Reinheit (Gehalt über 98%) in technischem Maßstab und ohne zusätzliche Reinigungsoperationen herzustellen.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man p-Nitrochlorbenzen mit Benzylcyanid in einem 2-Phasensystem, bestehend aus einem mit Wasser nicht oder nur begrenzt mischbaren Alkohol mit 4 bis 9 C-Atomen, vorzugsweise Butanol, und konzentrierter wäßriger Alkalilauge bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 80°C, vorzugsweise zwischen 40 und 6O⁰C, umsetzt.

Die Bedingungen können entsprechend der vorliegenden Erfindung in weiten Grenzen variiert werden.

So können die Alkohole mit 4 bis 9 C-Atomen sowohl einzeln als auch im Gemisch untereinander angewendet werden.

Es ist aber auch möglich, den Alkoholen ein anderes inertes Lösungsmittel, z. B. Toluen, in einer Menge von 1 bis 30%, vorzugsweise 5 bis 15, bezogen auf die gesamte organische Lösungsmi'ttelmenge, zuzusetzen.

Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß zwischen 10 und 50%, vorzugsweise zwischen 20 und 35%, der organischen Lösungsmittelmenge durch Methanol substituiert werden.

Diese Ausführungsform der Erfindung ist besonders dann von Vorteil, wenn eine Alkalilauge mit einer Konzentration unter 45% in die Reaktion eingesetzt werden soll, kann aber auch bei höheren Alkalikonzentrationen angewandt werden.

Die Vorteile dieser Ausführungsform der Erfindung liegen neben der Vermeidung von Ausbeuteminderungen im Falle des Arbeitens mit Alkalilauge mit einer Konzentration unter 45%, in der besseren Löslichkeit von p-Nitrochlorbenzen in derartigen Lösungsmittelgemischen und in den besseren Fließeigenschaften des Reaktionsgemisches.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung ist es zweckmäßg, pro Mol p-Nitrochlorbenzen 400 bis 1500ml, vorzugsweise 650 bis 1000 ml, Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch für die Reaktion zu verwenden.

Die konzentrierte Alkalilauge kann vorteilhaft in einer Konzentration von 30 bis 60%, vorzugsweise jedoch von 40 bis 50%, eingesetzt werden, wobei zweckmäßig ein Molverhältnis von 1:6 bis 1:15, vorzugsweise 1:10 bis 1:12, bezogen auf eingesetztes p-Nitrochlorbenzen, angewandt wird.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung ist es auch vorteilhaft, die Reaktionspartner p,-Nitrochlorbenzen und Benzylcyanid im Molverhältnis von etwa 1:1 bis etwa 1:1,3 einzusetzen, wenngleich es prinzipiell auch möglich ist, dieses zu über-oderzu unterschreiten.

Das gebildete 3-Phenyl-5-chlor-anthranil wird in der üblichen Weise, gegebenenfalls nach Entgiftung des entstandenen Cyanids, abgetrennt. Für die Fest-Flüssig-Trennung sind insbesondere Zentrifugen geeignet.

Man erhält ein Produkt in Ausbeuten über 80% und einem über 98% liegenden Gehalt.

Die hohe Geschwindigkeit, die erforderliche gute Durchmischung der beiden Phasen und die Fließeigenschaften des Reaktionsgemisches empfehlen das vorliegende Verfahren für eine kontinuierliche Technologie.

Aufgrund der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem 2-Phasensystem wird einerseits die Bildung von Nebenprodukten vermindert, andererseits verbleiben diese Nebenprodukte, soweit noch gebildet, in der organischen Phase gelöst und werden somit bei der Abtrennung des kristallinen 3-Phenyl-5-chlor-anthranils mit dem Filtrat entfernt.

Die durch die erfindungsgemäße 2-Phasenreaktion erzielten Effekte erscheinen dem Fachmann in mehrfacher Hinsicht überraschend, da einmal nach eigenen Untersuchungen die gewünschte Reaktion z. B. im 2-Phasensystem Toluen/Natronlauge praktisch nicht abläuft, bzw. bei Verwendung von Phasentransferkatalysatoren andere Produkte zu erwarten sind (vgl.

M. Makosza, Pure appl. Chem. 43,445 [1975]), zum anderen, wie die Erfahrung zeigt, höhere Alkohole, insbesondere Butanol als Lösungsmittel für die Umkristallisation von (z.B. nach der DD-PS 155166 hergestelltem) trockenem 3-Phenyl-5-chlor-anthranil, völlig ungeeignet sind, woraus zu entnehmen ist, daß die beim erfindungsgemäßen Verfahren entstehenden Nebenprodukte anderer Natur sind bzw. beim Trocknungsprozeß in schwerlösliche Verbindungen umgewandelt werden.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

Über eine Mischeinrichtung, zum Beispiel wie in der DD-PS 155141 beschrieben, werden pro Stunde 1601 einer Reaktionslösung, bestehend aus 0,130kg p-Nitrochlorbenzen/l, 0,103kg Benzylcyanid/1,0,470kg Butanol/1,0,170kg Methanol/l, und 1001 konzentrierte Natronlauge in eine Rührmaschine dosiert. Die Reaktion verläuft exotherm. Die Reaktionstemperatur wird bei 50⁰C gehalten. Nach Abschluß der Reaktion wird die thixotrope Suspension mit NaOCI entgiftet.Die Suspension kann auf einer Filterzentrifuge gut in Mutterlauge und 3-Phenyl-5-chlor-anthranil getrennt werden. Um restliche Mutterlauge zu entfernen, empfiehlt es sich, den Filterkuchen geringfügig mit-Methanol zu waschen (0,51 Methanol/kg Produkt).

Man erhält 24kg/h S-Phenyl-S-chlor-anthranil mit 99,4% Gehalt entsprechend spektrofotometrischer Analyse. Das entspricht einer Ausbeute von 80% bezogen auf eingesetztes p-Nitrochlorbenzen.

Beispiel 2

Eine Lösung von 31,5 g p-Nitrochlorbenzen und 25g Benzylcyanid in 200 ml Butanol wird unter gutem Rühren innerhalb 10 Minuten zu 180 ml 48%iger Natronlauge bei einer Reaktionstemperatur von 40-45⁰C zugetropft. Man läßt 20 Minuten bei 40⁰C nachrühren und kühlt auf Raumtemperatur. Das Produkt wird abgesaugt, mit wenig Methanol und anschließend mit Wasser bis zur Neutralisation des Filtrats gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 36,2g (79% der Theorie) 3-Phenyl-5-chlor-anthranil Gehalt: 99,2%

Beispiel 3

Durchführung wie Beispiel 2; anstelle des Butanols wurden 240 ml „PC-Alkohol" (Gemisch C₇-C₉-AIkOhOIe) eingesetzt. Ausbeute: 35,0g (75% der Theorie) 3-Phenyl-5-chlor-anthranil Gehalt: 98,3%

Claims (9)

Erfindungsanspruch:

1. Verfahren zur Herstellung von S-Phenyl-B-chlor-anthranil durch Umsetzung von p-Nitrochlorbenzen mit Benzylcyanid mit einem Molverhältnis von 1:1 bis 1:1,3 in einem Alkohol und in Gegenwart von konzentrierter wäßriger Alkalilauge bei erhöhter Temperatur, wobei das Molverhältnis von p-Nitrochlorbenzen zu Alkalilauge 1:6 bis 1:15 beträgt, dadurch gekennzeichnet, daß man p-Nitrochlorbenzen mit Benzylcyanid in einem 2-Phasensystem, bestehend aus einem mit Wasser nicht oder nur begrenzt mischbaren Alkohol mit 4 bis 9 C-Atomen und wäßriger Alkalilauge bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 80⁰C umsetzt.

2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet daß die Reaktion bei Temperaturen von 40 bis 60⁰C durchgeführt wird.

3. Verfahren nach den Punkten 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als konzentrierte Alkalilauge eine 30 bis 60%ige, vorzugsweise 40 bis 50%ige Alkalilauge, eingesetzt wird.

4. Verfahren nach den Punkten 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkalilauge Natron- oder Kalilauge eingesetzt wird.

5. Verfahren nach den Punkten 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkohole mit 4 bis 9 C-Atomen im Gemisch untereinander eingesetzt werden.

6. Verfahren nach den Punkten 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß den Alkoholen mit 4 bis 9 C-Atomen ein anderes inertes Lösungsmittel, zum Beispiel Toluen, in einer Menge von 1 bis 30%, vorzugsweise 5 bis 15%, bezogen auf die gesamte organische Lösungsmittelmenge, zugesetzt wird.

7. Verfahren nach den Punkten 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen 10 und 50%, vorzugsweise zwischen 20 und 35%, der organischen Lösungsmittelmenge durch Methanol substituiert werden.

8. Verfahren nach den Punkten 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als mit Wasser nicht oder nur begrenzt mischbarer Alkohol mit 4 bis

9 C-Atomen n-Butanol eingesetzt wird.