DD216457A5

DD216457A5 - Verfahren zur herstellung von triazolen

Info

Publication number: DD216457A5
Application number: DD84260254A
Authority: DD
Inventors: Kenneth Richardson; Geoffrey E Gymer
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1983-02-25
Filing date: 1984-02-22
Publication date: 1984-12-12
Also published as: IN161372B; AU2504084A; AU545660B2; JPS6411631B2; PH20060A; PT78128A; PL142674B1; FI840764A0; HU190545B; DE3463655D1; PT78128B; HUT34012A; IL71042A0; ZA841322B; DK369889D0; IE840451L; CS241047B2; SG6589G; DK171233B1; FI840764A

Abstract

Ein Verfahren zur Herstellung von Triazolen der Formel I, worin R Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, jeder unabhaengig ausgewaehlt unter F, Cl, Br, I, CF tief 3, C tief 1-C tief 4-Alkyl u. C tief 1-C tief 4-Alkoxy, o. R 5-Chlor-pyrid-2-yl u. R hoch 1 H, CH tief 3 o. F ist, u. ihrer pharmazeut. u. landwirtschaftl. annehmbaren Salze. Die Verbindungen sind als Fungizide fuer Mensch und Landwirtschaft brauchbar.

Description

PLC 372 (SPC 6666)

Verfahren zur Herstellung von Triazolen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf neue Bis-triazol-Derivate, die pilzbefallverhütende Aktivität besitzen und bei der Behandlung von Pilzinfektionen in Tieren, den Menschen eingeschlossen, ' und als Fungizide in der Landwirtschaft brauchbar sind.

Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung

Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel

,1

OH

V\ I I

IT ^N-CH.-C—C-N

RFN-

worin R Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt unter F, Cl, Br, I, CF ,

und C₁-C₄-AIkOXy, oder R 5-Chlor-pyrid-2-yl und R^ H, CH^ oder F ist, und deren pharmazeutisch und landwirtschaftlich annehmbare Salze zur Verfügung gestellt.

C-,- und C₄-Alkyl- und -Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein.

Die Erfindung stellt auch ein pharmazeutisches Mittel zur Verfügung, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, umfaßt.

Die Erfindung bietet ferner eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung in der Medizin, insbesondere zur Behandlung von Pilzinfektionen in Tieren, den Menschen eingeschlossen. .

Die Erfindung schafft ferner ein Pflanzen- oder Saatgut-Antipilzmittel, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein landwirtschaftlich annehmbares Salz hiervon, zusammen mit einem landwirtschaftlich annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger,

umfaßt..

Ferner gibt die Erfindung ein Verfahren zum Behandeln eines Tieres (ein, menschliches Wesen eingeschlossen), einer Pflanze oder von Saatgut mit einem Pilzbefall an, bei dem das Tier, die Pflanze oder das Saatgut oder der Ort der Pflanze mit einer pilzbefallyerhutend wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder, je nach Eignung, mit einem pharmazeutisch oder landwirtschaftlich annehmbaren Salz hiervon behandelt wird.

Wenn R die gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist, ist es bevorzugt Phenyl substituiert durch 1 bis 3 Substituenten,

— "3 —

bevorzugter 1 oder 2 Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt unter F, Cl, Br, I und CF-. Die bevorzugten, durch R wiedergegebenen Einzelgruppen sind 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Brompheriyl, 4-Jodphenyl, 4-Trif luormethy lpheny 1, 2-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Fluor-4-chlorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,4,6-Trifluorphenyl und 4-Brom-2,5-difluorphenyl. Die bevorzugteren Gruppen R sind 2,4-Difluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Fluorphenyl und 4-Chlorphenyl. Die am meisten bevorzugte Gruppe R ist 2,4-Difluorphenyl. .

R ist vorzugsweise H oder F.

In der am meisten bevorzugten Verbindung ist R 2,4-Difluorphenyl und R¹ . H.. /

Die Verbindungen der Formel (I) können in herkömmlicher Weise gemäß folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

FO

j / \ 1,2,4-Triazol, bevorzugt in Gegenwart N'" "N-C- C. CH, einer Base, wie K₉CO-,,

¹ Ii I —— ———

R R oder ein Basensalz von 1,2,4-Triäzol

(II)

F OH

¹ ι /-%

2—C-CH₀-N N

/lil ²V/

tf R R N =^/

(D

Bei einer typischen Umsetzung werden das Epoxid (II), 1,2,4-Triazol und wasserfreies Kaliumcarbonat zusammen auf beispielsweise 40-120 C in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. wasser-

freiem Dimethylformamid, erwärmt, bis die Umsetzung vollständig ist. Das Produkt (I) kann dann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.

Wenn ein Basensalz von 1,2,4-Triazol verwendet wird, ist dies bevorzugt ein Alkalimetallsalz und am meisten bevorzugt das Natrium- oder Kaliumsalz.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (II), worin R=H oder CHo/ sind in herkömmlicher Weise erhältlich, z.B.

N^ N-CH-C-R

V=· N R^x O

i)	NaH	F	C-R
Ii)	ClO₃F	* Ca	Il O

(III)

(R¹= H oder CH₃)

(IV)

Dimethyloxosulfoniurnmethylid

F O 1^ N-C-C CH₂

V / ΊΙ

*=-N R R

(IIA)

Es ist nicht notwendig, die Verbindung (IIA) zu isolieren und zu reinigen, sie kann in situ in das gewünschte Produkt umgewandelt werden.

Trimethylsulfoxoniumjodid und Natriumhydrid in Dxmethylsulfoxid wird gewöhnlich zur in situ-Bildung von Dimethyloxosulfoniummethylid verwendet.

Die Ketone (III) sind entweder bekannte Verbindungen (s. z.B. die veröffentlichte europäische Patentanmeldung OO4 4 6O5 oder die veröffentlichte U.K.-Patentanmeldung 2O99818A) oder können nach Methoden analog denen des Standes der Technik hergestellt werden. _ .

Ein alternativer Weg zu den Ketonen (IV) (R = H) ist wie folgt:

F R-COCH₂F + SO₂Cl₂ R.COCH.Cl 1,2,4-Triazol/K₂C0₃ Verbindung (IV)

Die Verbindungen der Formel (I) enthalten wenigstens ein chirales Zentrum, und die Erfindung umfaßt beide Formen, die getrennte und nicht getrennte. Wenn R H oder CH-, ist, existieren die Verbindungen in zwei diastereomeren Paaren. Eine typische vollständige Trennung einer solchen Verbindung der Formel (I) in ihre beiden diastereomeren Paare wird in Beispiel 2 beschrieben, eine partielle Trennung in Beispiel 1 (B).

Die Ausgangsmaterialien der Formel (II), worin R = F, können wie folgt hergestellt werden:

.F

i) NaH

ii) ClO₃F

(IV, R¹ = H)

\ ι

(V)

Dimethyloxosulfoniunmethyljd

[(CH₃)

CH

R (IIB)

Wieder ist es nicht nötig, die Zwischenstufe (IIB) zu isolieren. .

Ein weiterer Weg zu den Oxiranen (II) , worin R H, CH., oder F ist, ist wie folgt:

IK N-C-COR

Wi (IV)

Rückfluß, Dioxan/H₂0

F CH„

_C — C-R

Ki-Qilorperbenzoesaure, ein Radikal-Inhibitor, Rückfluß, 1,2-Dichlorethan.

F O N-C — C CH,

I₁ I ²

VT R

(ID

Der bevorzugte Inhibitor freier Radikale ist 3,3'-Di-t-butyl-4,4'-dihydroxy-5,5'-dimethyl^diphenylsulfid der Formel

Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) sind solche, die mit starken Säuren entstehen, welche nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Oxal- und Methansulfonsäure.

Die Salze können nach herkömmlichen Arbeitsweisen erhalten werden, z.B. durch Mischen von Lösungen, die etwa äquimolare Mengen der freien Base und gewünschten Säure enthalten, und das gewünschte Salz wird durch Filtrieren, wenn unlöslich, oder durch Abdämpfen des Lösungsmittels gesammelt.

Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind pilzbefallhemmende Mittel, brauchbar bei der Bekämpfung von Pilzinfektionen in Tieren, den Menschen eingeschlossen. Beispielsweise sind.sie brauchbar bei der Behandlung topischer Pilzinfektionen beim Menschen, verursacht unter anderen Organismen durch Arten von Candida, Trichophyton, Microsporum oder Epidermophyton, oder bei Schleimhautinfektionen, verursacht durch Candida albicans (z.B. Candidiasis der Kehle und Vagina). Sie können auch bei der Behandlung systemischer Pilzinfektionen verwendet werden, verursacht z.B. durch Candida, albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus f umigatus, Co.ccidioides, Paraccccidioides, Histoplasma oder Blastomyces.

Die in vitro-Auswertung der pilzbefallhemmenden Aktivität der Verbindungen kann durch Bestimmung der Mindesthemmkonzentration (MHK) der Testverbindungen in einem geeigneten Medium erfolgen, bei der Wachstum des speziellen Mikroorganismus nicht mehr eintritt. In der Praxis wird eine Reihe, von Agarplatten, jede mit der Testverbindung in einer bestimmten Konzentration,, mit einer Standardkultur von z.B. Candida albicans beimpft und jede Platte dann 48 h bei 37°C inkubiert. Die Platten werden dann auf das Vorliegen oder Fehlen von Wachstum des Pilzes geprüft und der geeignete MHK-Wert notiert. Weitere bei solchen Tests verwendete Mikroorganismen können Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp, Microsporum spp, Epi-

dermophyton floccosum, Coccidioides inimitis und Torulopsis glabrata umfassen. '

Die in vivo-Auswertung der Verbindungen kann bei einer Reihe von Dosiswerten durch intraperitoneale oder intravenöse Injektion oder durch orale Verabreichung an Mäuse erfolgen, die mit einem Stamm von Candida albicans beimpft sind. Die Aktivität basiert auf dem Überleben einer behandelten Gruppe von Mäusen nach dem Tod einer unbehandelten Gruppe von Mäusen nach 48 h Beobachtung. Der Dosiswert, bei dem die Verbindung 50%igen Schutz gegenüber dem letalen Einfluß der Infektion bietet (PD₅₀), wird notiert.

Für die Anwendung beim Menschen können die pilzbefallverhütenden Verbindungen der Formel (I) alleine verabreicht werden, werden aber im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, ausgewählt im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis. Beispielsweise können sie oral in ,Form von Tabletten, die solche Exzipientien, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln oder eiförmigen Tabletten entweder alleine oder im Gemisch mit Exzipientien, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Aromatisierungs- oder Färbemittel enthalten, verabreicht werden. Sie können parenteral, z.B. intravenös, intramuskulär oder subkutan, injiziert werden. Für parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere Substanzen enthalten kann, z.B. genügend Salze oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen.

Für orale und parenterale Verabreichung an menschliche Patienten liegt die tägliche Dosierung der pilzbefallverhütenden Verbindungen der Formel (I) von 0>1 bis 10 mg/kg (in unterteilten Dosen), wenn entweder oral oder parenteral verabreicht. So enthalten Tabletten oder Kapseln der Verbindungen 5 mg bis 0,5 g aktiver Verbindung zur Verabreichung einzeln oder .von zwei oder mehr gleichzeitig, je nach ,Eignung. Der Arzt wird in jedem Falle die tatsächliche Dosierung bestimmen, die für einen Einzel-

patienten die geeignetste ist, und sie wird mit dem Alter, mit dem Gewicht und der Reaktion des besonderen Patienten variieren. Die obigen Dosierungen sind für den Durchschnittsfall beispielhaft; es kann natürlich Einzelfälle geben, bei dem höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche von Vorteil sind, und sie liegen ebenfalls im Rahmen der Erfindung.

Alternativ können die pilzbefallverhütenden Verbindungen der Formel (I) in Form eines Soippositoriums oder Pessars verabreicht werden, oder sie können topisch in Form einer Lotion, Lösung, Creme, Salbe oder eines stäubenden Pulvers angewandt werden. Beispielsweise können sie in eine Creme eingearbeitet sein, die.aus tiner wässrigen Emulsion von Polyethylenglykolen oder flüssigem Paraffin besteht; .oder sie können in einer Konzentration zwischen 1 und 10 % in eine Salbe eingearbeitet sein, die aus einem weißen Wachs oder weißer, weicher Paraffinbasis besteht, zusammen mit solchen Stabilisatoren und Konservierungsstoffen, wie sie erforderlich sein können.

Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze besitzen auch Aktivität gegenüber einer Vielzahl pflanzenpathogener Fungi, einschließlich z.B. verschiedener Rostarten, Mehltau- und Schimmelarten, und die Verbindungen sind somit brauchbar zur Behandlung von Pflanzen und Saatgut zur Ausrottung oder Verhinderung solcher Krankheiten. .

Die in vitro-Auswertung der Aktivität der Verbindungen gegenüber Pflanzenfungi kann durch Messen ihrer Mindesthemmkonzentrationen in der gleichen Weise, wie zuvor beschrieben, ermittelt werden, ausgenommen, daß die Pflanzen bei 30°C für 48 h oder langer inkubiert werden, bevor sie auf das Vorliegen oder Fehlen von Wachstum untersucht werden.

Bei solchen Tests verwendete Mikroorganismen umfassen Cochliobolus carbonum, Pyricularia oryzae, Glomerella cingulata, Penicillium digitatum, Botrytis cinerea und Rhizoctonia solani.

Für landwirtschaftliche und Gartenbauzwecke werden die Verbindungen und ihre landwirtschaftlich annehmbaren Salze bevorzugt in Form einer Zusammensetzung verwendet, die für die besondere Verwendung und den gewünschten Zweck geeignet zusammengestellt ist. So können die Verbindungen in Form stäubender Puder oder Granula, Saatgutsoßen, wässriger Lösungen, Dispersionen oder Emulsionen, Tauchlösungen, Sprühmittel, Aerosole oder Rauchmittel angewandt werden. Zusammensetzungen können auch in Form dispergierbarer Puder, Granula oder Körner oder Konzentrate zur Verdünnung vor Gebrauch geliefert werden. Solche Zusammensetzungen können solche herkömmlichen Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoffe enthalten, wie sie in der Land- und Gartenbauwirtschaft bekannt und annehmbar sind, und sie werden gemäß herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt. Die Zusammensetzungen können auch andere aktive Bestandteile aufweisen, z.B. Verbindungen mit herbizider oder insektizider Aktivität oder ein weiteres Fungizid. Die Verbindungen und Zusammensetzungen können auf verschiedene Weisen angewandt werden, z.B. können sie direkt auf die Pflanzenblätter, Stengel, Zweige, Saatgut oder Wurzeln oder auf den Boden oder ein anderes Wachstumsmedium aufgebracht werden, und sie können nicht nur zur Ausrottung der Krankheit, sondern auch prophylaktisch zum Schutz der Pflanzen oder des Saatguts vor Befall eingesetzt werden.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in ⁰C.

Beispiel 1 Arbeitsweise (A)

1,3-Bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-fluorpfopan-2-ol (Gemisch zweier diastereomerer Paare)

F O

I /\

^- ty N-CH-C -CR,

Ein Gemisch aus Natriumhydrid (21 mg einer 60%igen Dispersion in Öl, 0,54 mMol Natriumhydrid) und Trimethylsulfoxoniumjodid (143 mg, 0,65 mMol) wurde unter trockenem Stickstoff gerührt und wasserfreies Dimethylsulfoxid (4 ml) zugesetzt. Nach 40 min wurde wasserfreies Tetrahydrofuran (4 ml) zu der Lösung gegeben und das Gemisch auf -40° gekühlt. Eine.Lösung von 2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2,2'4'-trifluoracetophenon (130mg, 0,54 mMol) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde zugesetzt, und die Temperatur konnte langsam auf Raumtemperatur steigen. Wasser (10 ml) und Ether (50 ml) wurden dann zugegeben. Die etherische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um die Zwischenstufe, das Epoxid (A), als Harz zu ergeben. Zu diesem wurden 1,2,4-Triazol (112 mg, 1,62 mMol), wassex-freies Kaliumcarbonat (223 mg, 1,62 mMol) und wasserfreies Dimethylformamid (4 ml) gegeben und das Gemisch 2 h ge-

o '

rührt und auf 70 erwärmt. Es wurde gekühlt, Wasser (50 ml) wurde zugegeben und das Gemisch mit Methylenchlorid (2 χ 50 ml) extrahiert. Gemeinsames Abdampfen der vereinigten Methylenchloridextrakte mit Xylol lieferte ein Harz, das das Rohprodukt als Gemisch von 2 diastereomeren Paaren enthielt. Das Harz wurde an einer Kieselgelsäule unter Elution mit einem Ge-

misch aus 4 % (Vol.) Methanol in Methylenchlorid chromatographiert. Auffangen der produkthaltigen Fraktionen und anschließendes Eindampfen ergab die Titelverbindung als farblosen Feststoff (72 mg, 41 %) , der nach Kristallisieren aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Cyclohexan einen Schmelzpunkt von 142-145° hatte. Die Verbindung war ein Gemisch aus zwei diastereomeren Paaren in einem Verhältnis von etwa 4:1.

Analyse für C_{1 O}H. ..F₀N,0,'" % :

I -J Il ob

ber.: C 48,2 H 3,4 N 25,9 gef.2 C 48,3 H 3,5 N 25,6

Arbeitsweise (B)

Partielle Trennung der beiden diastereomeren Paare von 1,3-Bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-fluor- < propan- 2-ol

Ein Gemisch aus Natriumhydrid (406 mg einer 60%igen Dispersion in Öl, 10,17 mMol Natriumhydrid) und Trimethylsulfoxoniumjodid (2,68 g, 12,2O mMol) wurde unter trockenem Stickstoff gerührt, und wasserfreies Dimethylsulfoxid (40 ml) wurde zugesetzt. Nach 30 min wurde wasserfreies Tetrahydrofuran (40 ml) zu der Lösung gegeben und das Gemisch auf -30° gekühlt. Eir\e Lösung von 2-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)-2,2',4'-trifluoracetophenon (2,45 g, 10,17 mMol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde zugegeben, und die Temperatur konnte langsam auf O° steigen. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit 3 Portionen (60 ml) Ether extrahiert. Die vereinigten Etherschichten wurden über MgSO₄ getrocknet und zum Zwischenprodukt, dem Epoxid (A) (1,89 g), einem halbkristallinem Feststoff, eingeengt. Zu diesem wurden 1,2,4-Triazol (3,51 g, 50,85 mMol), wasserfreies Kaliumcarbonat (7,0 g, 50,85 mMol) und wasserfreies Dimethylformamid (4O ml) gegeben und das Gemisch 18h gerührt und auf 70° erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt, Wasser (100 ml) wurde

zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (3x60 ml) extrahiert. Gemeinsames Eindampfen der vereinigten Methylenchloridextrakte mit Xylol nach dem Trocknen über MgSO. ergab ein Harz. Dieses Harz wurde an einer Kieselgelsäule unter EIuieren mit einem Gemisch aus 3 % (Vol.) Methanol in Methylenchlorid, darauf 4 % Methanol in Methylenchlorid, chromatographiert. Die beiden diastereomeren Paare wurden rein in ungetrennter Form eluiert. Auffangen und Eindampfen der produkt- ι haltigen Fraktionen ergab die Titelverbindung als farblosen Feststoff (1,1 g, 33 %). Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) zeigte, daß das Produkt ein Gemisch von zwei diastereomeren Paaren in einem Verhältnis von ungefähr 4:1 war.

Kristallisieren dieses Isomerengemischs aus einem Gemisch aus Ethylenacetat (20 ml) und Hexan (30 ml) ergab reines Diastereoisomerenpaar 1 als einen farblosen, kristallinen Feststoff (688 mg), Schmp. 149-150°.

Analyse für C₁ ,H₁ .F-,Ν,Ο, %

ber.: C 48,2 H 3,4 N 25,9

gef.: C 48,0 H 3,4 N 25,9 . .

Einengen der Kristallisationslaugen ergab eine zweite Kristallausbeute (88 mg), Schmp. 117-123°. HPLC zeigte, daß dies ein Gemisch der beiden diastereomeren Paare in einem Verhältnis von ungefähr 1:5 war.

. ' Ί

Analyse für C₁₃H₁₁F₃NgO, %

ber.: C 48,2 H 3,4 N 25,9 gef.: C 48,0 H 3,5 N 26,0

Eindampfen der letzten Kristallisationslaugen lieferte ein Harz (170 mg), das It. HPLC die beiden diastereomeren Paare in einem Verhältnis von ungefähr 1:1 enthielt.

Beispiel 2

Vollständige Trennung der beiden diastereomeren Paare von 1,3-Bis(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-fluor-

propan-2-ol

I > 3-Bis (1H-1 ,2,4-triazol-l-yl)-2- (2,4-difluorphenyl)-1-fluorpropan-2-ol (170 mg, als ungefähres 1:1-Gemisch der diastereomeren Paare aus Beispiel 1, Arbeitsweise (B)) wurde in Methylenchlorid (1 ml) gelöst und dann auf eine Säule (2 χ 30 cm) Merck (Handelsbezeichnung) Kieselgel (62-37 pm bzw. 230-400 mesh), hergestellt in einem Gemisch aus Hexan/Isopropanol/Essigsäure • (60/40/2) absorbiert. Elution mit 500 ml des yleichen Lösungsmittels unter mäßigem Druck (0,35 bar bzw. 5 psi) ergab vollständige Trennung der diastereomeren Paare. Abdampfen des Lösungsmittels ergab die Isomeren als farblose Feststoffe (Ethylacetat wurde erfolgreich als Elutionsmittel bei einer Wiederholung dieser Arbeitsweise verwendet).

Diastereomeren-Paar 1 (zuerst eluiert): 80 mg; Kristallisieren aus Ethylacetat/Hexan ergab einen kristallinen Feststoff, Schmp. 148-15O^G.

Analyse für C.^H..F-Ν,Ο, %

ber.: C 48,2 H 3,4 N 25,9 gef.: C 48,0 H3,4 N 25,9

Diastereomeren-Paar 2: 7O mg; Kristallisieren aus Ethylacetat/ Hexan ergab einen kristallinen Feststoff, Schmp. 137-139°.

Analyse für C₁₃H₁₁F₃N₆O, %

ber.: C48,2H3,4N25,9 gef.: C 48,4 H 3,5 N 25,7

Beispiele 3-6

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich der Methode von Beispiel 1, Arbeitsweise (A) aus geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt, wobei in der Chromatographie Methylenchlorid verwendet wurde, das, auf das Volumen bezogen, 2 % Isopropylalkohol und 0,2 % Ammoniak (s.G. 0,880) enthielt, und die Produkte aus Ethylacetat/Petrolether (Sdp. 60-80°) kristallisiert wurden:

F OH

N-C- C -CH.;—N

! Beispie!

N N

Schmp

(⁰C)

134-6

74-6

(a) 200-202

(b) 180-4

(s.u.)

138-145

Analyse, % (theoretisch in Klammern)

48.3 (48.4

3.7 3.7

2 5 .'8 26.0

50.6 (50.9

4.1 3,9

26.7 27.4)

43.7 (43.7

3.1 3.1

22.9 23.5)

44.1 3.2 23.4 (43.7 3.1 23.5)

49.2 (49.6

3.8 3.9

24.6 24.8)

In den Beispielen 3, 4 und 6 erfolgte keine Trennung, der Diastereomeren. In Beispiel 5 führte die Chromatographie zu einer teilweisen Trennung. Ein reines Diastereomer, mit "(a)" bezeichnet, wurde zuerst eluiert uhd aus Ethylacetat/Petrolether (Sdp. 60-80°), Schmp. 200-202°, kristallisiert. Danach wurde ein Gemisch der Diastereomeren in einem Verhältnis von etwa 1:1 eluiert, mit "(b)" bezeichnet und aus Ethylacetat/ Petrolether (Sdp. 60-80°), Schmp. 180-184°, kristallisiert.

Beispiel 7

(i) 2-(1H-I,2,4-Triazol-l-yl)-2,2,2',4'-tetrafluoracetophenon

W N-CHF-CO-V/ \

-I

F 1) KaH

ii) ClO₃F

2- (1H-1,2,4-Triazol-l-yl)-2,2',4'-trifluoracetophenon (160 mg) wurde mit Ether-gewaschenem Natriumhydrid (25 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) behandelt, um eine orange-farbene Lösung zu ergeben. Diese Lösung wurde einer Atmosphäre von Perchlorylfluorid ausgesetzt:, wobei rasche Aufnahme dieser Chemikalie zu einer blaßgelben Suspension eintrat. Das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck entfernt, der- Rückstand zwischen Wasser (10 ml) und Ethylacetat (1O ml) verteilt, die organische Schicht (über MgSO.) getrocknet und zur Titelverbindung, einem Öl, 127 mg, eingeengt.

NMR (CDCI3) ei= 6,95 (m) , 2H; 8,0 (s) , 1H; 8,2 (m) , 1H; 8,69

(s), 1H.

(ii) 1 ,3-Bis (1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1 ,1-dif luorpropan-2-ol

O t

K₂CO₃, OH

N^ N-CF₀-C CH- -^ W N-CF₀-C-CH₀-N ^

Ui I · \ /I V

N J^ _F N^ NH ^=N Jv^F

Arbeitsweise (a)

Diemthyloxosulfoniuiranethylid wurde aus Trimethy1sulfoxoniumjodid (0,44 g) und Natriumhydrid (0,12 g einer 50%igen Suspension in Öl) in trockenem Dimethylsulfoxid (10 ml) bei 50 hergestellt. Trockenes Tetrahydrofuran (10 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch auf -40° gekühlt. Rohes 2-(1H-1,2,4-Triazol-lyl)-2f2,2^I ,4 '-tetrafluoracetophenon (0,52 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 min bei -40° gerührt, konnte dann in der Temperatur über 15 min auf -10° ansteigen, wurde dann auf Eis (100 g) gegossen und mit Ethylacetat (2x50 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Salzlösung (2x10 ml) gewaschen, (über MgSO.) getrocknet und zum Oxiran (B), einem Öl, 240 mg, eingeengt. Dieses Öl wurde in Dimethylformamid (5 ml) bei 50 drei Stunden mit Kaliumcarbonat (200 mg) und λ ,2,4-Triazol (200 mg) erwärmt. Das Reaktipnsgemisch konnte sich dann abkühlen, wurde in Wasser (30 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3x15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (2x5 ml) gewaschen, (über WgSO.) getrocknet und zu einem Öl,,

235 mg, eingeengt. !

Blitzchromatographie dieses Öls an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid mit Isopropanol (10 % V/V) und Ammoniumhydroxid (s.G. 0,880, 1 % V/V) ergab ein Material vom Rf 0,3 (im gleichen Lösungsmittelsystem), 53 mg, das beim Reiben mit Ether fest wurde. Kristallisieren dieses Feststoffs aus Cyclohexan/Ethylacetat ergab farblose Kristalle der Titelverbindung, Schmp. 132-133°.

Analyse für C₁₃H₁₀F₄N₆O, %

ber.: C 45,7 H 2,9 N 24,6 gef.: C 45,6 H 3,0 N 24,3

NMR (CDCl₃) cT=- 4,77 (d) , 1H, J = 14 Hz; 5,39 (d) , 1H, J = 14Hz;

6,1 (6s), 1H; 6,75 (m), 2H; 7,44 (dd) , 1H, J = 14 Hz, 7H;

7,73 (s), 1H; 7,82 (s), 1H; 7,10 (s), IH; 8,32 (S), 1H.

m/e 343 (M + 1 )

Arbeitsweise (b)

Dies ist eine Alternative zum Weg (a). Hierbei wird das Oxiran (B) nicht isoliert.

Dimethyloxo-sulfoniummethylid wurde aus Trimethylsulfoxoniumjodid (1,2 g) und Natriumhydrid (0,3 g einer 50%igen Dispersion in Öl) in Dimethylsulfoxid (20 ml) hergestellt. Trockenes Tetrahydrofuran (30 ml) wurde dann zugesetzt und das Gemisch auf -35° gekühlt. 2~(1H-1,2,4-Triazol-l-yl)-2,2,2',4'-tetrafluoracetophenon (1,3 g) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) zugesetzt und das Gemisch für 15 min bei -30° gerührt, konnte über

15 min auf -10° ansteigen, wurde 30 min bei -10 gerührt und konnte dann über 15 min auf 10 ansteigen. Nun wurden 1,2,4-Triazol (1,0 g) und wasserfreies Kaliumcarbonat (1,0 g) zugesetzt und das Gemisch 3 h auf 70° erwärmt, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser (150 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 χ 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden (über MgSO.) getrocknet, zu einem Öl (1,6 g) eingeengt und an Kieselgel blitzchromatographiert, wobei mit Methylenchlorid/Isopropanol/Ammoniak (0,880; 90:10:1 Volumina) eluiert wurde, um nach Eindampfen der geeigneten Fraktionen einen kristallinen Feststoff, 447 mg/ zu ergeben. Umkristallisieren dieses Feststoffs aus Cyclohexan/Ethylacetat ergab farblose Kristalle, Schmp. 132-133°, identisch mit dem Produkt der Arbeitsweise (a).

Beispiel 8 .

1,3-Bis(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 ,1-difluorpropan-2-ol, Schmp. 155-6°, wurde ähnlich dem Verfahren von Beispiel 7 (b) aus geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.

Analyse für C₁₃H₁₀Cl₂F₂N₆O₇ %

ber.: C 41,6 H 2,7 N 22,4 gef.: C 41,8 H 2,7 N 22,5

Das Ausgangsketon, 2',4'-Dichlor-2,2-difluor-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetophenon, wurde ähnlich Beispiel 7, Teil (i) hergestellt. Es war ein Öl. NMR (CDCI3) S= 7,3 (m) , 3Η; 7,55 (s), 1H; 7,8 (s), 1H.

Beispiel 9

(i) 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-fluor-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl) prop-1-en

' - 20 -

F CH,

U F-""^/ CH₃P⁶Ph₃Br⁰

2-C1H-1,2,4-Triazol~l-yl)-2,2',4'-trifluoracetophenon (10 g), viasserfreies Kaliumcarbonat (7,3 g) und Methyltriphenylphosphoniumbromid (15,5 g) wurden 16 h in 1,4-Dioxan (250 ml), dem Wasser (1,0 g) zugesetzt worden war, unter Rückfluß erhitzt.

Eine weitere Menge Methyltriphenylphosphoniumbromid (0,74 g) wurde dann zugesetzt, und es wurde eine weitere Stunde erwärmt, worauf DC (Kieselgel, Eluieren mit Ether) zeigte, daß kein Ausgangsmaterial mehr übrig war. Das Dioxan wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und der dunkelbraune Rückstand mit Ether (150 ml) verrieben, wobei sich ein Niederschlag anorganischen Materials und Triphenylphosphinoxid bildete. Die Etherlösung wurde von dem Niederschlag dekantiert, der Niederschlag mit Ether (100 ml) gewaschen und die Waschflüssigkeiten zur dekantierten Etherlösung gegeben. Die vereinigten Etherlösungen wurden zu einem dunkelbraunen Öl,20,0g, eingeengt.

Dieses Öl wurde an Kieselgel· (150 g) unter Elution mit Ether chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen (nach DC beurteilt) wurden vereinigt und eingeengt, um die Titelverbindung als bernsteinfarbenes Öl, 9,6 g, zu ergeben.

NMR (CDCl₃): S= 5,78 (dd), 1H, J4Hz, 2Hz; 6,03 (d), 1H,

J2Hz; 7,0, (m) 4H; 7,9 (s) 1H; 8,25 (s) 1H.

(ii) 1,3-Bis(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-fluorpropan-2-ol '

F CH

1,2,4-Triazol , . K₂CO₃, 70°

2- (2,4-Dif luorphenyl)'-3-fluor-3- (1H-1 ,2,4-triazol-l-yl)prop-1-en (5,0 g), m-Chlorperbenzoesäure (10,8 g) (MCPBA) und ein Radikal-Inhibitor, 3,3 ' -Di-t-butyl-4, 4 '-dihydroxy*-5,5' -dimethyldiphenylsulfid (0,11 g) wurden unter Rückfluß 3 h in 1,2-Dichlorethan (75 ml) erhitzt. Das NMR-Spektrum einer Portion zeigte an, daß noch etwas Ausgangsmaterial vorlag, daher wurde eine weitere Menge m-Chlorperbenzoesäure (3,5 g) zugesetzt und das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen und Filtrieren zum Entfernen von m-Chlorbenzoesäure wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid (150 ml) verdünnt, mit 10%iger Natriumbisulfitlösung (2x50 ml) und dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2x100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann mit gesättigter Natriumchloridlösung (2x50 ml) gewaschen, (über MgSO.) getrocknet und zu einem gelben öl, 7,7 g, eingeengt.

Das NMR-Spektrum dieses Öls zeigte, daß es das Epoxid als Gemisch von zwei diastereomeren Paaren in einem Verhältnis von 3:2, zusammen mit anderem organischem. Rückstand, enthielt.

Die Gesamtausbeute an Epoxid wurde auf etwa 50 % geschätzt. Dieses Reaktionsrohprodukt wurde mit 1,2,4-Triazol (7,5 g) und Kaliumcarbonat (7,5 g) in Dimethylformamid (100 ml) über Nacht bei 70° umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt, mit Wasser auf 300 ml verdünnt und mit Ethylacetat (3x100 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung (2x50 ml) gewaschen, (über MgSO^) getrocknet und zu einem dunkelbraunen öl, 4,8 g, eingeengt. Dieses Öl wurde an Kieselgel (200 g) chromatographiert, wobei zuerst mit Ethylacetat, 1,5 1, und dann mit Ethylacetat, das 5 % Isopropanol, allmählich auf 20 % Isopropanol ansteigend (Volumina), eluiert wurde. Die späteren Fraktionen enthielten das gewünschte Produkt gemäß DC und wurden zu einem weißen Feststoff, 1,4 g, eingeengt, der mit Ether verrieben wurde, um einen weißen Feststoff, 1,15 g, Schmp. 138-140 , zu ergeben. Dieses Material wurde spektroskopisch als identisch mit dem zweiten, in Beispiel 2 isolierten diastereomeren Paar bestätigt.

Die folgenden Herstellungen veranschaulichen die Herstellung

bestimmter Ausgangsmaterialien. Alle Temperaturen sind in Cs

Herstellung 1

(i) 2,2',4'-Trifluoracetophenon

(i) AlCl Ui) ClCOCH₂F

COCH₂F

1,3-Difluörbenzol (2,02 g, 17,7 mMol) und wasserfreies Aluminiumchlorid (2,60 g, 19,47 mMol) wurden unter trockenem Stickstoff bei Raumtemperatur zusammen gerührt. Eine Lösung von Fluoracetylchlorid (1,71 g, 17,7 mMol) in wasserfreiem

Methylenchlorid (2 ml) wurde über 3O min zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 3 h auf etwa 50° erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde Methylenchlorid (40 ml) zugesetzt und das Gemisch auf Eis gegossen. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem weißen Feststoff eingeengt. Dieses Material wurde an einer Kieselgelsäule unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan/Methylenchlorid (65:

35 Volumina) chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden gesammelt. Die Titelverbindung kristallisierte beim Einengen dieser Fraktionen und wurde in einem Vakuum-Exsikkator zu einem farblosen kristallinen Feststoff getrocknet (1,12 g,

36 % Ausbeute), Schmp. 57-8°.

Analyse für C₈HcF₃O, %

ber.: C 55,2 H 2,9 gef.: C 55,0 H 2,8

(ii) 2,2',4'-Trifluor-2-chloracetophenon

COCH-F

2 +

Eine Lösung von 2, 2 ' ,4 '-Trif luoracetophenon (1,60 g, 9,2 ¹InMoI) in Sulfurylchlorid (4 ml) wurde 18 h auf 75° erwärmt. Das Gemisch wurde dann gekühlt und Eiswasser (40 ml) zugesetzt. Das Produkt wurde in Ether (80 ml) extrahiert, was mit Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Eindampfen lieferte das gewünschte Produkt als farblose, intensiv tränenerregende Flüssigkeit (2,0 g, 100 %).

Diese Flüssigkeit hatte ein NMR- und IR-Spektrum, die mit der

gewünschten Struktur im Einklang standen, und wurde direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.

/NMR (CDCl',) : £ = 8,05 (m, 1H); 6,95 (m, 2H); 6,87 (d, 1H, J

51)

"3'

IR (KBr), -C- bei 1710 cm

Il

ο

(iii) 2-(1H-1,2,4-Triazol-l-yl)-2,2',4'-trifluoracetophenon

N—NH

^K2^CO3

N — N -CH —

Ein Gemisch aus 1,2,4-Triazol (1,25 g, 18 mMol) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (2,0 g, 14,5 iriMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde bei Rückflußtemperatur gerührt. Eine Lösung von 2,2',4'-Trifluor-2-chloracetophenon (1,5g, 7,19 nMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde dann über 10 min zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h rückflußgekocht und stand dann über Nacht bei Raumtemperatur. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit Methylenchlorid (2x100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Harz eingeengt. Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Eluieren mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan/Diethylamin (Verhältnis 70:30:3 Volumina) lieferte nach Eindampfen geeigneter Fraktionen das gewünschte Produkt als Harz (130 mg, 7,5 %).. Das NMR-Spektrum stimmte mit der gewünschten Struktur überein. Die Verbindung wurde als Methansulfonsäuresalz, Schmp. 158-160°, hergestellt durch Mischen einer Lösung der freien Base in Ether/Aceton mit einer Lösung der Säure in Ether/Aceton und Sammeln des ausgefallenen Salzes, charakterisiert.

Analyse für C₁₀HgF₃N₃O-CH₄O₃S, %

ber.: C 39,2 H3,0 N 12,5 gef.: C 39,1 H 3,0 N 12,4

Herstellung 2

f (±) NaH (ii) ClO-F

Natriumhydrid (285 mg einer 50%igen Dispersion in Öl, 5,94 mMol Natriumhydrid) wurde mit Ether gewaschen und unter Stickstoff getrocknet. Wasserfreies Tetrahydrofuran wurde zugesetzt (15 ml), gefolgt von 2·,4'-Difluor-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-acetophenon (1,115 g, 5 mMol; s. die veröffentlichte U.K.Patentanmeldung 2099818a) in Portionen über 5 min. Die anfallende braune Lösung wurde unter einer Atmosphäre von Perchlorylfluorid gerührt, bis die theoretische Menge absorbiert worden war. Die blaßgelbe Suspension wurde eingeengt und zwischen Wasser (25 ml) und Ethylacetät (50 ml) verteilt. Die Ethylacetatphase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt, das kristallisierte (1,21 g).

Das Produkt wurde durch NMR und DC als das gleiche wie das Produkt der Herstellung 1 (iii), freie Basenform, in etwa 80%iger Reinheit bestätigt.

Herstellungen 3-6

Die folgenden Keton-Zwischenstufen wurden ähnlich dem Verfahren der Herstellung 2 aus dem geeigneten Acetophenon oder Propiophenon, Natriumhydrid und Perchlorylfluorid hergestellt:

-C-CO-R

Herstellung

Schmp.

Analyse, % (oder NMR) (theoretisch in Klammern)

98-100

NMR

	>	8	- 7	.2	48Hz;	2H	; 7	.3
(d)	.3	IH,	J	, IH.	8	.1	(m),
3H;	.2	.5	(s)	3.0
50			2,9		17.	5
(50				17.	6)

137-8

64-66

43.9 (43.9

2.2 2.2

15.4 15.4)

Öl

NMR

Z~^ 2.25 (d)T 3H, J 19Hz; 6.9 (m), 2H; 7.8 (m) IH; 8.0 (s), IH; 8.45 (s), IH

Die Ausgangs-Acetophenone und -Propiophenone wurden analog der in der GB 209 9818A für die Herstellung von 2',4'-Difluor-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)acetophenon beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.

Aktivitätsdaten

PD₅ -Werte (mg/kg) in mit Candida albicans infizierten Mäusen, erhalten für die Verbindungen der Beispiele nach der im Text beschriebenen Testarbeitsweise, waren wie folgt:

Produkt von Beispiel ^PD

5o

2 (diastereomeres Paar 1) 0,29

2 (diastereomeres Paar 2) ,0,05

3 " 0,2

4 <; 1

5 (Gemisch von Diastereomeren) 0,13

5 (getrenntes Diastereomer) 0,49

6 0,32

7 0,06

8 0,2

Claims

PLC 372 (SPC 6666)

Erfindungsanspruch

. 1. Verfahren zur Herstellung eines Triazols der Formel

OH R¹ N-CH_n-C C-N ^N (I) ,

R F N='

worin R Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt unter F, Cl, Br, I, CF₃, C₁-C₄-AlKyI und C₁-C₄-AIkOXy, oder R 5-Chlor-pyrid-2-yl, R H, CH₃ oder F ist, oder ein pharmazeutisch oder landwirtschaftlich annehmbares Salz hiervon, gekennzeichnet dadurch, daß ein Oxiran der Formel

R¹ 0

N' N-C-C CH₂ (II) ,

V=_{N F R}

- 23-

worin R und R wie für Formel (I) definiert sind, mit 1,2,4-Triazol oder einem Basensalz hiervon umgesetzt wird, worauf gegebenenfalls die Produkte der Formel (I) in ein pharmazeutisch oderlandwirtschaftlich annehmbares Salz umgewandelt werden, und/ oder,wo angebracht, das Produkt in seine diastereomeren Paare getrennt wird. j
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch!, daß das Oxiran (II) mit 1,2,4-Triazol in Gegenwart einer Base umgesetzt wird.
3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Base Kaliumcarbonat ist.
4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Basensalz ein Alkalimetallsalz von 1,2,4-Triazol ist.
5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß das Alkalimetallsalz das Natrium- oder Kaliumsalz ist.
6. Verfahren nach irgend einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß es in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von.40 - 120°C durchgeführt wird.
7. Verfahren nach irgend einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß R eine Phenylgruppe, substituiert durch 1 oder 2 Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt unter F, Cl, Br/ I und CF₃, ist. . ' ,
8. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß

R 2,4-Difluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Fluorphenyl oder 4-Chlorphenyl ist.
9. Verfahren nach irgend einem der vorhergehenden Punkte, ,

1
gekennzeichnet dadurch, daß R H oder F ist.

- 20-
10. Verfahren nach irgend einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß R H und R 2,4-rDif luorphenyl ist.
11. Verfahren nach Punkt 10, gekennzeichnet dadurch, daß das Produkt der Formel (I) chromatographisch in seine diastereomeren Paare getrennt wird.