HU190545B - Process for preparing antifungal triazole-derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds - Google Patents

Process for preparing antifungal triazole-derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds Download PDF

Info

Publication number
HU190545B
HU190545B HU84752A HU75284A HU190545B HU 190545 B HU190545 B HU 190545B HU 84752 A HU84752 A HU 84752A HU 75284 A HU75284 A HU 75284A HU 190545 B HU190545 B HU 190545B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
priority
triazole
salt
february
Prior art date
Application number
HU84752A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34012A (en
Inventor
Kenneth Richardson
Geoffrey E Gymer
Original Assignee
Pfizer Co,Pa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Co,Pa filed Critical Pfizer Co,Pa
Publication of HUT34012A publication Critical patent/HUT34012A/hu
Publication of HU190545B publication Critical patent/HU190545B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány új, antifungális hatású bisz-trrazol -származékok és Ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
A 044 605 és 069 442 számú európai közrebocsátási Iratokból Ismeretesek az (I) általános képletű vegyületekhez hasonló, antifungális hatású, az R* helyettesítőt hordozó szénatomon azonban fluoratomot nem hordozó vegyületek.
Felismertük, hogy az új (1) általános képletű bisz-triazol-származékok — a képletben R jelentése egy vagy két fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal helyettesített fenilcsoport, és R’ jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy metilcsoport és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik állatoknál és embernél gombafertőzések kezelésére hasznosíthatók.
Az (I) általános képletű vegyületek hasznosíthatók olyan gyógyászati készítmények formájában, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt. Ezekkel a készítményekkel tehát állatoknál és embereknél gombafertőzések kezelhetők.
R előnyös konkrét jelentéseire példaképpen a
4-fluor-fenÚ-, 4-klór-fenil-, 4-bróm-fenfl-, 4-jód-fenfl-, 2-klor-fenll, 2,4-diklór-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 2-klór-4-fluor-fenil·, 2-fluor-4-klór-fenfl- és a 2,5-dÍfluor-fenil csoportot említhetjük. R méginkább előnyös konkrét jelentése a 2,4-difluor-fenil-, 2,4-diklórfenll 4-fluor-fenil- és a 4-klór-fenilcsoport. R leginkább előnyös jelentése a 2,4-diflúor-fenilcsoport.
R1 jelentése előnyösen hidrogén- vagy fluoratom.
Az (I) általános képletű vegyületek közül a legelőnyösebb vegyület az, amelynek képletében R 2,4-difluor-fenilcsoportot és R* hidrogénatomot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében az A reakcióvázlatban bemutatott módon, vagyis úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben R és IC jelentése a korábban megadott - 1,2,4-triazollal — előnyösen egy bázis, például kálium-karbonát jelenlétében _ vagy az 1,2,4-tríazol valamelyik bázisos sójával reagáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott (1) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk.
Rendszerint úgy járunk el, hogy valamely (II) általános képletű epoxidot, 1,2,4-triazolt és vízmentes kálium-karbonátot egyidejűleg melegítünk mintegy 40-120°C-on, alkalmas oldószerben, például vízmentes dimetil-formamidban annyi időn át, míg a reakció teljessé válik. A kapott (I) általános képletű termék azután ismert módon különíthető el és tisztítható.
Ha az 1,2,4-triazol bázisos sóját alkalmazzuk kiindulási anyagként, akkor előnyös egy alkálifémsó, különösen előnyösen a nátrium- vagy káliumsó használata.
A (II) általános képletű vegyületek közül az R1 helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot hordozó vegyületek, azaz a (IIA) általános képletű vegyületek — a képletben R* ’ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R jelentése a korábban megadott — a B reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő.
A reagáltatássorozat befejezését követően nem lényeges a képződött (HA) általános képletű terméket elkülöníteni és tisztítani, hanem közvetlenül, in situ tovább lehet alakítani a megfelelő (1) általános képletű termékké.
A dlmetil-oxo-szulfoniuin-metilld in situ előállítása céljából rendszerint trimetil-szulfoxónium-jodidot és nátrium-hidridet reagáltatunk dimetil-szulfoxidban.
A (III) általános képletű vegyületek például a 0044605 számú európai közrebocsátási iratból vagy a 2099818A számú nagy-britanniai közrebocsátási iratból ismert vegyületek, vagy pedig ismert módon állíthatók elő.
Az R* helyén hidrogénatopiot tartalmazó (IV) általános képletű ketonok (V) előállítására alternatív módszert mutatunk be a C reakcióvázlatban.
Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy királis centrumot tartalmaznak. így a találmány oltalmi körébe tartoznak mind a rezolvált, mind a rezolválatlan formák. Ha R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, akkor a vegyületek két dlasztereoizomer-pár formájában lehetnek. Egy (I) általános képletű vegyület két diaszteromer-párra való teljes szeparálására jellegzetes módszert ismertetünk majdan a
2. példában és egy részleges szeparálásra jellegzetes módszert ismertetünk majdan az I. példa B. lépésében.
Az R’ helyén fluoratomot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagok, azaz a (IIB) általános képletű vegyületek a D reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. Ennél a reagáltatásnál sem lényeges a (IIU) általános képletű köztitermék elkü lönítése.
A (11) általános képletű vegyületek előállítására alternatív módszert mutatunk be az E reakcióvázlatban. Előnyös szabad gyökös inhibitor ehhez a reagáltatáshoz a (VI) képletű vegyület.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói olyan erős savakkal képzett sók, amelyen nem-toxikus, savaddiciós sókat képeznek. Ilyen erős savakra példaképpen a hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, oxálsavat és a metán szulfonsavat említhetjük.
Ezek a sók a szokásos módon állíthatók elő, például úgy, hogy a megfelelő szabad bázisból és a savból közel ekvimoláris mennyiségeket tartalmazó oldatokat összekeverünk, majd az előállítani kívánt sót - ha oldhatatlan - szűréssel, vagy az oldószer elpárologtatása útján elkülönítjük.
Az (1) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - miként említettük -- állatoknál és az embernél gombafertőzések kezelésére hasznosíthatók. így például felhasználhatók többek között a Candida, Trlchophyton, Mlcrosporum vagy Epldermophyton mikroorganizmusok által embereknfl okozott helyi bombafertőzések vagy a Candia albicans által nyálkahártyán okozott fertőzések, például afta vagy vaginális candidlasis kezelésére. Felhasználhatók továbbá például a Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidloides, Paracoccidioides, Hlstoplasma vagy Blastomyces mikroorganizmusok által okozott szisztémlkus gombás fertőzések kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek antifungális hatásának ín vitro vizsgálatát úgy hajtjuk végre, hogy meghatározzuk a kísérleti vegyületek minimális gátlás! koncentrációját (MIC-értékét) egy alkalmas
190 545 közegben. Ennél a koncentrációnál az adott mikroorganizmus már nem növekszik. A gyakorlatban úgy járunk el, hogy egy adott koncentrációban a kísérleti vegyületet tartalmazó agar-agar lemezek sorozatát beoltjuk például a Candlda albicans standardizált tenyészetével, majd mindegyik lemezt 48 órán át 37°C-on inkubáljuk. A lemezeket ezután megvizsgáljuk olyan szempontból, hogy a gomba növekszik-e vagy sem, és a megfelelő MlC-értéket feljegyezzük. Az ilyen típusú kísérleteknél felhasználható más mikroorganizmusok példaképpen a Cryptococcus neoformans, Aspergillus fuinlgatus, Trichophyton spp, Mjcrosporum spp, Epidermophyton Floccosum, Coccldioldes imtnltis és Torulopsis glabrata mikroorganizmusokat említhetjük.
A találmány szerinti vegyületek antifungális hatásának in vivő kiértékelését úgy végezhetjük, hogy különböző dózisaik sorozatát intraperítoneális vagy Intravénás injektálással vagy orálisan olyan egereknek adjuk be, amelyek egy Candida albicans törzzsel vannak beoltva. Az aktivitást úgy állapítjuk meg, hogy egy kezeletlen egércsoport elpusztulását követő 48 órán át megfigyeljük egy kezelt egércsoport túlélését. A fertőzés letális, azaz pusztító hatásával szemben 50%-os védelmet biztosító dózisszintet, azaz a PDS0-értéket megállapítjuk.
A humán gyógyászatban való felhasználásukkor az antifungális hatású (1) általános képletű vegyületeket beadhatjuk ugyan önmagukban, rendszerint azonban a beadás tervezett módja és a szokásos gyógyszergyártási gyakorlat alapján megválasztott gyógyszergyártási hordozó- és/vagy segédanyagokkal kombinációban adjuk be őket. Így például beadhatók orálisan például keményítőt vagy laktózt tartalmazó tabletták tonnájában, vagy csak hatóanyagot vagy segédanyagokat is tartalmazó kapszulák vagy ovulumok formájában, vagy pedig ízesítő- vagy színezőszereket tartalmazó eÚxirek vagy szuszpenziók formájában. Injektálhatók továbbá parenterálisan, így például intravénásán, intramuszkuiárisan vagy szubkután. Parenterális beadás céljából a találmány szerinti vegyületek a legcélszerűbben olyan steril vizes oldatok formájában használhatók, amelyek egyéb anyagokat, például az oldatot vénei izotóniássá tevő mennyiségben sót vagy glükózt tartalmaznak.
A humán gyógyászatban orális és parenterális beadás esetén az (I) általános képletű, antifungális hatású vegyületek napi dózisa 0,1 mg/kg és 10 mg/kg (többszöri beadással) között változhat. Az ilyen vegyületeket tartalmazó tabletták vagy kapszulák 5 mg és 0,5 g közötti mennyiségben tartalmazhatnak hatóanyagot, és belőlük egyszerre egy vagy kettő vagy több vehető be. Az orvosnak kell minden egyes esetben azt az aktuális dózist meghatároznia, amely az egyes betegek számára a leginkább megfelelő. Ez a dózis függni fog többek között olyan tényezőktől, mint az adott beteg kora, súlya és a nála jelentkező hatás. A fentiekben megadott dózisértékek példaszerű értékek egy átlagos esetben, tennészetesen lehetnek olyan egyedi esetek, amikor magasabb vagy alacsonyabb dózisokat alkalmazhatunk.
Alternatív módon az (I) általános képletű, antifungális hatású vegyületek alkalmazhatók kúp vagy pesszárium formájában, vagy pedig helyileg, lotion (borogatóvíz), oldat, krém, kenőcs vagy por formájában. így például olyan krémmé dolgozhatók fel.
amely polietilén-gUkolok vagy folyékony paraffin vizes emulziója, vagy pedig 1% és 10% közötti koncentrációban olyan kenőcsbe dolgozhatók be, amely fehérviasz vagy fehér lágyparaffin bázisú és a szokásos stabilizáló és konzerváló komponeseket tartalmazza.
Az (1) általános képletű vegyületek és sóik hatásosak.
A találmányt a következő kiviteli példákkal ki vánjuk megvilágítani.
1. példa
A lé pés
13-blsz(lH-l,2,4-Triazol-l -11)-2-(2,4-difluor-fenfl)-1 -fluor-propán-2-ol (két diasztereomer-pár elegye, F reakcióvázlat)
Száraz nitrogénpárna alatt 21 mg 60%-os ásványolajos nátríum-hidrid-diszperzió (0,65 millimól) és 143 mg (0,65 millimól) trimetfl-szulfoxónium-jodld elegyéhez keverés közben 4 ml vízmentes dimetilszulfoxidot, majd 40 perc elteltével a képződött oldathoz 4 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk, és az így kapott reakcióelegyet 40°C-ra lehűtjük. Ezt követően a reakcióelegyhez hozzáadjuk 1^0 mg (0,54 millimól) 2-(IH-l,2,4-triazol-l-il)-2,2 ,4’trífluor-acetofenon 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a reakcióelegy hőmérsékletét lassan szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezután 10 ml vizet, majd 50 nü dietil-étert adagolunk. Az éteres fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-ezulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk, gyanta forrná jában az. (A) képletű kőztiterméket kapva. Ehhez 112 mg (1,62 millimól) 1,2,4-triazolt, 223 mg (1,62 millimól) vízmentes kálium-karbonátot és 4 ml vízmentes dimetil-formamjdot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 70°C-on 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá és a vizes elegyet 50- 50 ml metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumot xfloilal elegyítve bepároljuk, olyan gyantát kapva, amely a nyers terméket 2 diasztereomer-pár elegyeként tartalmazza. A gyantát szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 4 térfogat% metanolt tartalmazó metflén-kloridot használva. A terméket tartalmazó frakciókat . összeöntjük, majd bepároljuk, a cím szerinti vegyületet kapva 72 mg (41%) mennyiségű színtelen csapadék formájában. Ennek olvadáspontja etil-acetát és ciklohexán elegyéböl végzett kristályosítás után 142~-145°C. A tennék 2 diasztereomer-pár közel 4 :1 arányú elegye.
Elemzési eredmények a C13H, jF3N6O képlet alapján:
számított: C%-48,2, H% = 3,4, N% = 25,9, talált: C% = 48,3, H% = 3,5, N% = 25,6.
B.
Az 1,3-bÍsz(l H-l ,2,4-triazol-fll)-2,4-<lifluor-fenfl)-l-fluor-propán-2-ol előállítása és a két diasztereomerpár részleges szétválasztása.
Száraz nitrogénpáma alatt 406 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hldrid-diszerpzió (10,17 millimól) és 2,68 g (12,20 mfllimól) trimetil-szulfoxónlum-jodld elegyénez keverés közben 40 ml vízmentes dlmetfl-szultoxl·' , majd 30 perc elteltével 40 ml vízmentes tetrahidrofuránt adagolunk. Ezt követően az így kapott reakcióelegyet -30°C-ra lehűtjük,
190 545 majd hozzáadjuk 2,45( g (10,17 millimól) 2-(lH-1,2,4-triazol-1-11)-2,2 ,4 -trifluor-acetofenon 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és az így kapott elegy hőmérsékletét lassan 0°C-ra hagyjuk melegedni. Ezután 50 ml vizet adunk hozzá, majd a kapott vizes elegyet 60-60 ml dletfl-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot magnézlum•ezulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, 1,89 g mennyiségben az (A) képletű köztiterméket kapva féligkristályos csapadék formájában. Ehhez 3,51 g (50,85 millimól) 1,2,4-triazolt, 7,0 (50,58 millimól) vízmentes kálium-karbonátot és 40 ml vízmentes dietfl-foimamldot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 70°C-on 18 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd 100 ml vizet adunk hozzá és a vizes elegyet 60—60 ml metüén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített metilén-klorídos extraktumokat xilollal elegyítve bepároljuk, magnézium-szulfát fölött történő szárítást követően. Az ekkor kapott gyantás anyagot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként először 3 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot, majd 4 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A két dlasztereomer-pár tisztán, rezolválatlan formában eluálódik. A termék-tartalmú frakciókat bepároljuk, 1,1 g (33%) mennyiségű színtelen csapadék formájában kapva a cím szerinti vegyületet. Nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat (HPLC) tanúsága szerint a tennék a két dlasztereomer-pár közel 4 :1 arányú elegye.
Ha ezt az izomerelegyet 20 ml etil-acetát és 30 ml hexán elegyéből kristályosítjuk, akkor a tiszta (1) dlasztereomer-párt kapjuk 688 mg mennyiségű, 149—150°C olvadáspontú színtelen csapadék alakjában.
Elemzési eredmények a Ct3H, ,F3NeO képlet alapján:
számított: C% = 48,2, H% = 3,4, N% = 25,9, talált: C%=48,0, H%=3,4, N% = 25,9.
A kristályosítási anyalúg további betömén^ítésekor második mennyiségként 88 mg 117—123 C olvadáspontú kristályos anyagot kapunk. HPLC szerint ez az anyag a két dlasztereomer-pár mintegy 1 :5 arányú elegye.
Elemzési eredmények a C13HtlF3NeO képlet alapján:
számított: C% = 48,2, H% = 3,4, N% = 25,9, talált: C% = 48,0, H% = 3,5, N% = 26,0.
A kristályosítási anyalúg végső bepárlásakor 170 mg mennyiségben gyantát kapunk, amely HPLC szerint a két dlasztereomer-pár közel 1 : 1 arányú elegye.
2. példa
Az 13-blsz(l H-l ,2,4-triazol-l -11)-2-(2,4-dlfluor-fenfl> -l-fluor-propán-2-ol két diasztereomer-párjának teljes elválasztása
Az 1. példa során kapott, közel 1 :1 arányú dlasztereoízomer-pár B.-t tartalmazó elegyből 170 mg-ot feloldunk 1 ml metflén-kloridban, majd a kapott oldatot 230 -400 mesh szemcseméretü Merck-szlllkagéllel töltött, Illetve hexán, Izopropanol és ecetsav 60 : 40 : 2 arányú elegyével készült oszlopon (2.30 cm) abszorbeáltatjuk. Közepes nyomáson (0,35 atmoszféra) ugyanebből az oldószerelegyből 500 ml-rel végzett eluálás eredményeképpen a két dlasztereolzomerőpár teljesen szétválik. Az oldószer elpárologtatásakor az Izomereket kapjuk színtelen csapadékok formájában (az etil-acetát is sikeresen alkalmazható eluálószerként, mint ez megállapítható a fenti izolálás! módszer megismétlésénél).
(1) diasztereoizomer-pár (először eluálódik): 80 mg, etÚ-acetát és hexán elegyéből végzett kristályosítás után 148-150°C olvadáspontú kristályos csapadék Elemzési eredmények a Ci3HuF3NeO képlet alapján:
számított: C% = 48,2, H% = 3,4, N% = 25,9, talált:C% = 48,0, H% = 3,4, N= = 25,9.
(2) diasztereoizomer-pár: 70 mg, etil-acetát és hexán elegyéből végzett kristályosítás után 137 139*C olvadáspontú kristályos csapadék.
Elemzési eredmények a Cj3Hj,F3NeO képlet alapján:
számított: C% = 48,2, H% = 3,4, Ν%-25Λ talált: C% = 48,4, H% = 3,5, N% = 25,7.
3-6. példák
Az 1. példa A. lépésében Ismertetett módszerhez hasonló módszerrel megfelelő kiindulási anyagokból a következőkben felsorolt (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő. A kromatografálásnál eluálószerként 2 térfogat% Izopropanolt és 0,2 térfogat% 0,880 g/cm9 fajsúlyú vizes ammónium-hldroxld-oldatot tartalmazó metilén-kloridot használunk, továbbá a termékeket etil-acetát és 60-80eC forrpontú petroléter elegyéből kristályosítjuk.
(1) általános képletű vegyületek
A példa rI o. j>. Elemzési eredmények (%) száma ( O (számított értékek záróR jelben)
CHN
3 4-klór-fenil H 134-6 483 3,7 25,8
(48,4 3,7 26,0)
4 4-fluor-fenil H 74-6 50,6 4,1 26,7
(50,9 3,9 27,4)
5 2,4-diklór- H (a) 43,7 3,1 22,9
200-2
(43.7 3,1 23,5)
(b) 44,1 3,2 23,4
1804 (lásd később)
6. 2,4-diíluor-
-fenfl CHj 138- 49,2 3,8 24,6
•145 (49.2 (49,6 3.8 3.9 24,6
190 545
IV. általános képlett! vegyületek
Referencia- példa száma R R* ’ Elemzési Eredmények vagy NMRadatok (számított eredmények zárójelben) C Η N
3 4-fluor-fenfl H 98 100 NMR (CDCb, delta): 7,2 (in, 2H), 7,3 (d, 1H, J = 48 Hz), 8,1 (m, 3H), és 8,5 (s, 1H)
4 4-klór-fenfl H 137« 503 3,0 17,5 (50,2 2.9 17,6)
5 2,4-dlklór-fenfl H 64 66 43,9 2,2 15,4 (43,9 2,2 15,4)
6. 2,4-difluor-fenfl CHa olaj NRM (CDC13, delta): 2,25 (d, 3H, J . 19 Hz), 6,9 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8.0 (s, 1H), és 8.45 (s, 1H)
A 3., 4. és 6. példánál a diasztereolzomerek elválasztása nem történt meg. Az 5. példánál a kromatografálás részleges elválasztást eredményezett. Az egyik tiszta, „(a) -nak nevezett diasztereomer eluálódott először. Etil-acetát és 60 80°C forrpontú petroléter elegyéből végzett kristályosítás után olvadáspontja 200—202°C. Ezután a dlaszter^pmerek közel 1 : 1 arányú elegye - melyet „(b) -nek nevezünk — eluálódlk. Etil-acetát és 60 80C forrpontú petroléter elegyéből végzett kristályosítás után olvadáspontja 180-184eC.
7. példa, (I) 2-(lH-l,2,4-T riazol-1-11)-2,2 ,4 -tetrafluoracetofenon (G reakcióvázlat)
160 mg 2-(lH-l,2,4-triazol-il)-2,2 ,4’-trlfluoaceto-enonhoz hozzáadjuk 25 mg, dietil-éterrel mosott nátrium-hidrid 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, amikor narancsszínű oldatot kapunk. Ezt az oldatot azután perkloril-fluoridatmoszférának tesszük ki, amikor az utóbb említett vegyületet az oldat gyorsan felveszi és halványsárga szuszpenzióvá alakul át. A tetrahidrofuránt ezt követően csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot 10 ml víz és 10 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist magnézlum-ezulfát fölött Hárítjuk, majd bepároljuk, 127 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapva olaj formájában.
NMR-spektrum: (CDC13, delta): 6,95 (m, 2H), (s, 1H), 8,2 (m, 1H) és 8,69 (s, 1H).
(II) 1,3 Bisz( 1 Η-1,24-triazol-1 -11)-2-(2,4-difluor-fenfl)-l,l-difluor-propán-2 ol (II reakcióvázlat) (a) módszer :0°C-on 10 ml vízmentes dimetil szulfoxidban «Hmetfl-oxo-szulfónlummetilldet állítunk elő 0,44 g trtmetll-szulfoxónlum-jodidból és 0,12 g 50%-os ásványolajos nátrium-hldrld-dlszperzióból, majd 10 ml vízmentes tetrahidrofuránt adagolunk és az így kapott keveréket -40°C-ra lehűtjük. Ezután beadpgojjuk, 0,52 g nyers 2-(1H-1,2,4-triazol-l-11)-2,2,2 ,4 -tetrafluor-acetofenon 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az igy kapott reakcióelegyet -40°C-on 10 percen át keverjük és ezután 15 perc leforgása alatt -10’C-ra melegedni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 100 g jégre öntjük, majd az így kapott elegyet 50 50 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített etil -acetátos extraktumot 10 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium szulfát fö lőtt szárítjuk és bepároljuk, a (B) képletű oxlránt kapva 240 mg mennyiségben olaj tonnájában. Ezt az olajat azután 5 ml dimetil-formamidban 200 mg kálium-karbonáttal és 200 mg 1,2,4-triazoDal 50°Con melegítjük 3 órán át, majd a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, 30 ml vízbe öntjük és a vizes elegyet 15 15 ml etil-acetáttal háromszor extrahál30 juk. Az egyesített szerves extraktumot 5- 5 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer extrahálÍ'uk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároluk, 235 mg mennyiségben olajat kapva.
Ezt, az olajat azután szilikagélen úgynevezett „flash kromatografálásnak vetjük alá, az eluáláshoz jó térfogat% Izopropanolt és 1 térfogat% 0,880 g/cm* fajsúlyú vizes ammónlum-hldroxid-oldatot tartalmazó metilén-kloridot használva. így ugyanezzel az oldószerrendszerrel mint futtatószenrel 0,3 Rpértéket adó anyagot kapunk 53 mg mennyiség ben. Az anyag dietil-éterrel végzett eldörzsölés υ után szilárdul meg. Ciklohexán és etil-acetát elegyéből végzett kristályosítás után a cím szerinti vegyületet 132-133nC olvadáspontú kristályait kapjuk.'
Elemzési eredmények: a C)3H,0F4N6O képlet alapján:
számított: C% = 45,7, H% = 2,9, N%» 24,6, talált: C% = 45,6, H% = 3,0, N%=243.
NMR spektrum (CDC13, delta): 4,77 (d, 1H, J 14 Hz), 5,39 (d, 1H, J - 14 Hz), 6,1 (6s, 1H), 6.76 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H, J = J4 Hz, 7 Hz), 7,73 (s,
1H), 7,82 (s, 1H), 7,10 (s, 1H) és 8,32 (s, 1H).
m/e: 343 (M ♦ 1).
(b) módszer
Ez egy alternatív módszer az (a) módszerhez képest. Ennek a módszemek a végrehajtása során a __ (B) képletű oxlránt nem különítjük el.
5® 20 ml dimetil-szulfoxidban dlmetll-oxo-szulfónlum-metilldet állítunk elő 1,2 g trimetll-szulfosónlum-jodldbóí és 0,3 g 50%-os ásványolajos nátrium-hldrid-dlsz.perzi ból. Ezután 30 ml vízmentes tetrahídrofuránt adagolunk, majd az elegyet —35°C-ra qq lehűtjük. Ezt követően hozzáadjuk 13 g 2-(lH-l,2,4-52
-triazol-141)-2,2,2’,4’-tetrafluor-acetofenon 5 ml tetratúdrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet -30°C-on melegedni hagyjuk, ezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezután 15 perc leforgása alatt ♦10°C-ra melegedni hagyjuk. Ekkor 1,0 g 1,2,4-triazolt és 1,0 g vízmentes kálium-karbonátot adagolunk, majd a reakcióelegyet 70°C-on 3 órán át, ezután pedig szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet 150 ml vízbe öntjük, majd a vizes elegyet 100-100 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfát fölöt( szárítjuk és bepároljuk. A kapott 1,6 g olajat „flash* kromatografálásnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként metilén-klorid, Izopropanol, és 0,880 g/cin* fajsúlyú vizes anunónium-hldroxld-oldat 90 : 10 : 1 térfogatarányú elegyét használva. A termék-tartalmú frakciók bepárlásakor 447 mg mennyiségben kristályos csapadékot kapunk. Ezt a csapadékot ciklohexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 132 -133°C olvadáspontú színtelen kristályokat kapunk. Ezek azonosan az (a) módszer szerint kapott kristályokkal.
8. példa
A 7. példa szerinti (b) módszerhez hasonló módszerrel megfelelő kiindulási anyagokból a 155 156°C olvadáspontú 1,3-blsz(l H-l ,2,4-triazol-l 41)-2-(2,4-diklór-fenil)-l ,l-dlfluor-propán-2-ol állítható elő. Elemzési eredmények a CuHjoCljFíNeO képlet alapján:
számított: C% = 41,6, H% = 2,7, N% = 22,4, talált: C% = 41,8, H% = 2,7, N% = 22,5.
A kiindulási anyagként használt ketont, a 2 4’-diklór-2,2-difluor-2-(lH-l ,2,4-triazol-l -ll)-acetofenont, 7. példa (i) részében Ismertetett módszerhez hasonló módszerrel állíthatjuk elő. Olaj formájú. NMR-spektrum: (CDClj, delta): 7,3 (m, 3H), 7,55 (s, lH)és7,8 (s, IH).
9. példa (i) 2-(2,4-Dílfuor-fenil)3-fluor-3-(lH,l ,2,4-triazol-l-fl)-prop-l-én (I reakcióvázlat) g 2<lH>l,2,4-triazol-l-fl>2,2 ,4 -trifluor-acetofenon, 7,3 g vízmentes kálium-karbonát és 15,5 g metfl-trlfenfl-foszfónlum-bromld 250 ml vizet tartalmazó dioxánnal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk.
Ezt követően további 0,74 g metil-trifenil-foszfónlum-bromldot adagolunk, majd a forralást további 1 órán át folytatjuk. Az ekkor szilikagélen dietfl-éterrel mint futtatószerrel elvégzett vékonyréteg-kromatográflás vizsgálat tanúsága szerint a reakcióelegy már nem tartalmaz kiindulási anyagot. A dioxánt ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a sötétbarna maradékot 150 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, amikor szervetlen anyag és trífenll-foszfln-oxld csapadékba képződik. Az éteres fázist a csapadékról dekantáljuk, majd a csapadékot 100 ml dietil-éterrel mossuk és a mosófolyadékot a dékániéit éteree oldathoz öntjük. Az egyesített éteres oldatok bepárlásakor 20,0 g mennyiségben sötétbarna olajat kapunk.
Ezt azután 150 g tzllilagélen kromatografáljúk, dietfl-éterrel eluálva. A vékonyrétegkromatográflás vizsgálatok alapján tennék tartalmúnak minősített frakciókat összeőntjük, majd bepároljuk, 9,6 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapva borostyánkőszínű olaj alakjában.
NMR-spektrum (CDC13, delta): 5,78, (dd IH, J 4 Hz, 2Hz), 6,03 (d, IH, J = 2 Hz). 7,0 (m, 4H), 7,9 (s, IH), és 8,25 (s, IH) (ii) 1,3-Bisz( 1 H-l ,2,4-triazol-ll>2-(2,4-difluor-fenfl>l -fluor-propán-2-ol (J reakdóvázlat)
5,0 g 2-(2,4-dlfluor-fenil)-3-fiuor-3-{lH-l,2,4-triazol-fl)-prop-l-pn, 10,8, g 3-klór-perbenzoesav (MC-PBA) és 0,11 g 3,3 -bisz(tere-butfl)-4,4’-dihldroxl-5,5-dimetil-dlfenfl-szulfid (gyökös inhibitor) 75 ml
1,2-dlklór-etánnal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Egy aliquottal ekkor elvégzett NMR-vizsgálat tanúsága szerint bizonyos mennyiségű kiindulási anyag visszamaradt, így további 3,5 g 3-klór-perbenoesavat adagolunk és a forralást 1 órán át folytatjuk. Lehűtés és a 3-kIór-benzoesav eltávolítása céljából végzett szűrés után a reakcióelegyet 150 ml metilén-kloriddal hígítjuk, majd 50 50 ml 10%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal és ezután 100 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karhonát-oldattal mossuk. A szerves fázist végül 50-50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, 7,7 g mennyiségben sárga olajat kapva,
Ennek az olajnak az NMR-vlzsgálata azt mutatja, hogy epoxidot tartalmaz, két dlasztereolzomer-pár 3 : 2 arányú elegye formájában, más szerves maradékokkal együtt. Az epoxid hozama becslés szerint mintegy 50%. Ezt a nyers terméket ezután 7,5 g 1,2,4-triazollal és 7,5 mg kálium-karbonáttal reagáltatjuk 100 ml dimetil-formamidban 70eC-on egy éjszakán át. A reakcióelegyet azután lehűtjük, 300 ml vízzel hígítjuk és a vizes elegyet 100-10Ó ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot 50-50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, 4,8 g mennyiségben sötét barna olajat kapva. Ezt azután 200 g szilikagélen kromatografáljúk, először 1,5 liter etil-acetáttal, majd ezután 5 térfogat% és 20 térfogat% közötti arányban fokozódó mennyiségű Izopropanolt tartalmazó etil-acetáttal. A vékonyrétegkromatográflás vizsgálatok tanúsága szerint a késői frakciók tartalmazzák az előállítani kívánt vegyületet. Ezek bepárlásakor 1,4 g mennyiségben fehér csapadékot kapunk, amelyet dietil-éterrel eldörzsölve 1,15 g mennyiségben 138-140°C olvadáspontú fehér csapadékot kapunk. Ez az anyag spektroszkópiai vizsgálatok tanúsága szerint azonos a 2. példában elkülönített második diasztereoizomer-párral.
10. példa
13-Bisz(l Η-1,2,4-triazol-l -Ü)-(2,4-dlfluor-fenfl)
-1-fluor-prpán-2-ol-oxalátsó
0,975 g (0,003 mól) 2-(2,4-difluor-fenfl)-l-fluor-l,3-bisz(lH-l,2,4-triazoí-l-ll)-propán-2-ol 25 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadjuk 0,27 g (0,003 mól) vízmentes oxálsav 10 ml dletfl-éterTel Készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 5 percen át keveijük szobahőmérsékleten. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a visszamaradó szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük és szűrjük. Így 1,1 g (96%) mennyiségben fehér csapadékot kapunk, amelyet azután etanolból át-62
190 545 kristályosítunk. Így 0,825 g (75%) mennyiségben a cím szerinti sót kapjuk 184—185 C olvadáspontú (bomlik) fehér kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a ClsH13F3NeO5 képlet alapján:
számított: C% = 43,49, H% = 3,16, N% = 20,28, talált: C% = 43,50, H% = 3,08, N% = 20,52.
A következőkben néhány kiindulási anyag előállítását Ismertetjük referenciapéldákban.
1. referenciapélda (1) 2,2’,4’-Trifluor-acetofenon (K reakcióvázlat)
Száraz nltrogénpáma alatt szobahőmérsékleten 2,02 g (17,7 millióm) 1,3-difluor-benzol és 2,60 g (19,47 millimól) vízmentes alumínium-klorid keverékéhez 30 perc leforgása alatt hozzáadjuk 1,71 g (17,7 mfllimól) íluor-acetil-klorid 2 ml vízmentes metilénkloriddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 50°C körüli hőmérsékleten tartjuk 3 órán át. Lehűtése után 40 ml metilén-kloridot adunk hozzá, majd az így kapott elegyet jégre öntjük. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, fehér csapadékot kapva. Ezt azután szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, hexán és metilén-klorid 65 : 35 térfogatarányú elegyével eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk és a maradékot vákuumexszlkátorban szárítjuk 1,12 g (36%) mennyiségben 57— 58°C olvadáspontú színtelen kristályos csapadékot kapva.
Elemzési eredmények a C8H5F3O képlet alapján: számított: C% = 55,2, H% = 2,9, .talált: , , C% = 55,0, H% = 2,8.
(A) 2,2 ,4 -Trifluor-2-klór-acetofenon (L reakcióvázlat) , ,
1,60 g (9,2 millimól) 2,2 4 -trifluor-acetofenon 4 ml szulfuril-kloriddal készült oldatát 75°C-on tartjuk 18 órán át, majd lehűtjük és 40 ml jéghideg vizet adunk hozzá. A vizes elegyet ezután 80 ml dietfl-éterrel extraháljuk, majd az extraktumot vízzel és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, így 2,0 g (100%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen, erős könnyeztető folyadék alakjában.
A folyadék NMR- és IR-spektruma összhangban van a várt szerkezettel, így a folyadék közvetlenül felhasználható a következő műveleti lépésnél. NMR-spektrum: (CDC13, delta): 8,05 (m, 1H), 6,95 (m,2H)és6,87 (d, 1H,J = 51).
IR-spektrum (KBr): 1710 cm'*-nél karbonflcsoportra jellemző csúcs.
(iil) 2-(lH-l ,2,4-Triazol-l-il)-2,2’,4’-trifluor-acetofenon (M reakcióvázlat)
Visszafolyató hűtő alkalmazásával végzet: forralás közben 1,25 g (18 millimól) 1,2,4-trlazol és 2,0 g (143 mfllimól) kálium-karbonát 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült elegy éhez keverés közben 10 perc lf forgása alatt hozzáadjuk 1,5 g (7,19 mfllimól} 2,2 ,4 -trifluor-2-klór-acetofenon 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez 50 ml vizet adunk, majd a vizes elegyet 100-100 ml metÖénkloriddal kétszer extiaháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, maid bepároljuk, gyantát kapva. Ezt azután szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, etil-acetát, hexán és dietfl-amin 70 : 30 : 3 térfogatarányú elegyével eluálva. A termék-tartalmú frakciók bepárlása után 130 mg (7,5%) mennyiségben az előállítani kívánt tennéket kapjuk gyanta tonnájában. NMR· spektruma a várt szerkezetnek felel meg.
A vegyület metán-szulfonsawal alkotott, 158160°C olvadáspontú só alakjában azonosítható. Ezt a sót úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázis dletfl-éter és aceton elegyével készült oldatát a sav ugyanilyen oldószereleggyel készült oldatával keveijük össze, majd a kivált sót elkülöníti ük.
Elemzési eredmények a Ci0HeF3N3O . CH403S képlet alapján:
számított: C% = 39,2, H% = 3,0, N% = 12,5, talált: C% = 39,1, H% = 3,0, N%=12,4.
2. referenciapélda (N reakcióvázlat)
285 mg 50%-os ásványolajos nátrium-hidrld-dlszperziót (5,94 mfllimól nátrium-hidridet tartalmaz) dietil-éterrel mosunk, majd szárítunk nitrogénpárna alatt. Ezután 15 ml vízmentes tetrahidrofuránt, majd 1,115 g (5 millimól), a 2099818A számú nagybritannial közrebocsátási iratban ismertetett módon előállítható 2 ,4 -difluor-2-(lH-l ,2,4-triazol-l-fl)-acetofenont adagolunk 5 pere leforgása alatt. A kapott bama oldatot perkloril-fluorld atmoszférájában keverjük addig, míg a toeritikus mennyiségű gáz abszorbeálódik. A kapott halványsárga szuszpenziót bepároljuk, majd a maradékot megosztjuk 25 ml víz és 50 ml etil-acetát között Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott, 1,21 g mennyiségű olaj kristályosodik.
E termék az elvégzett NMR- és vékonyrétegkromatográflás vizsgálatok tanúsága szerint azonos az
1. referenciapélda (iil) lépésében előállított, szabad bázis formájú termékkel, és mintegy 80%-os tisztaságú.
. 3-6. ieferenciapéldák
A következőkben felsorolt (IV) általános képletű ketonok a 2. referenciapéldában Ismertetett módszerhez hasonló módszerekkel állíthatók elő megfelelő acetofenonokból vagy priplofenonokból, nátrium-hldridből és perkloril-fluorid ból.
IV. általános képletű vegyületek , fi kiindulási acetofenonok és proplofenonok a 2 ,4 -dlfluor-2-(lH-l,2-4-triazol-l-fl)-acetofenon előállítására a 2099818A számú nagy-britanniai közrebocsátási iratban ismertetett módszerrel analóg módszerekkel állíthatók elő.
Aktivitási adatok
A C. albidáns ellen a korábbiakban ismertetett kísérleti módszerrel egereken orális beadás mellett meghatározó*? és mg/kg egységekben kifejezett PD5 0értékeV a példákban ismertetett vegyületekre a következők: /
190 545
PDje (mg/kg) 0,29 0,05 0,2 < 1 0,13 0,49 0,32 0,06 0,05
Λ példa száma
2. (1. dlasztereomer-pár)
2. (2. dlasztereomer-pár)
3.
4.
5. (diasztereomerek elegye)
5. (szeparált diasztereomer)

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű bisz-triazol-származékok - a képletben
    R jelentése egy vagy két fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommaThelyettesített fenilcsoport, és
    R1 jelentése hidrogén-, vagy fluoratom vagy metilcsoport, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddicíós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű oxirán származékot - a képletben R és R1 jelentése a tárgyi körben megadott - 1,2,4-triazollal vagy az utóbbi bázisos sójával reagáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk és/vagy diasztereomer-páijalra szétválasztunk. (Elsőbbsége: 1984.02.24.)
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű bisz-triazol-származékok - a képletben
    R jelentése egy vagy két fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal helyettesített fenilcsoport, és
    R* jelentése hidrogén vagy fluoratom -, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddicíós sóik előállítására, azzal j ellemezve,· hogy valamely (II) általános képletű oxirán-származékot a képletben R és R1 jelentése a tárgyi körben megadott - 1,2,4-triazollal vagy az utóbbi bázisos sójával reagáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk és/vagy diasztereomer-páijalra szétválasztunk. (Elsőbbsége: 1983.02.25.)
  3. 3. Az 1. vagy 2. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű oxirán-származékok és az 1,2,4-triazol reagáltatását bázis jelenlétében hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1983.02.25.)
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként kálium-karbonátot használunk. (Elsőbbség: 1083.02.25.)
  5. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1,2,4-triazol bázisos sójaként alkállfémsót használunk. (Elsőbbsége: 1982.02. 25.)
  6. 6. Az 5. Igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 e m e z v e, hogy alkáliférnsóként nátrium- vagy káliumsót használunk. (Elsőbbsége: 1983. 02.25.)
    5
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást szerves oldószerben, 40—120°C-on hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1983.02.25.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 lemezve, hogy olyan (II) általános képletű kjindu'0 lási vegyületet használunk, amelynek képletében R jelentése 2,4-difluor-fenil-, 2,4-diklór-fenil-, 4-fluor-fenil- vagy 4-klór-fenll-csoport, mig R* jelentése az 1. igénypontban megadott (Elsőbbsége: 1984. 02.24.)
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 e5 m e z v e, hogy olyan (11) általános képletű kiindulási vegyületet használunk, amelynek képletében R1 jelentése hidrogén- vagy fluoratom. (Elsőbbsége: 1983.02.25.)
  10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti el 20 járás, azzal jellemezve, hogy olyan (0) általános képletű kiindulási vegyületet használunk, amelynek képletében R* jelentése hidrogénatom és R jelen tése 2,4-difluor-ferdlcsoport. (Elsőbbsége: 1983.02.
    25.)
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás azzal j e 125 1 e m e z v e, hogy a (11) általános képletű vegyületből előállított (1) általános képlet alá eső tenuéket — azol R és R, jelentése a 10. igénypont szerinti — kromatografálással választjuk szét diasztereomer-párjalra. (Elsőbbsége: 1983. 02.25.)
  12. 12. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított bisz-triazol-származékot - a képletben
    R jelentése egy vagy két fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal helyettesített fenilcsoport, és
    35 R’ jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy metilcsoport -vagy gyógyászatilag elfogadható savaddicíós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984.02.24.)
    40 12. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 2. igénypont szerinti eljárással előállított blsz-trlazol-származékot - a képletben
    R jelentése egy vagy két fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal helyettesített fenilcsoport, és
    45 R* hidrogén- vagy fluoratom, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddicíós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. 02.25.)
HU84752A 1983-02-25 1984-02-24 Process for preparing antifungal triazole-derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds HU190545B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838305377A GB8305377D0 (en) 1983-02-25 1983-02-25 Antifungal agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34012A HUT34012A (en) 1985-01-28
HU190545B true HU190545B (en) 1986-09-29

Family

ID=10538659

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU84752A HU190545B (en) 1983-02-25 1984-02-24 Process for preparing antifungal triazole-derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4960782A (hu)
EP (1) EP0118245B1 (hu)
JP (1) JPS59193877A (hu)
KR (1) KR870000356B1 (hu)
AU (1) AU545660B2 (hu)
CA (1) CA1257276A (hu)
CS (1) CS241047B2 (hu)
DD (1) DD216457A5 (hu)
DE (1) DE3463655D1 (hu)
DK (2) DK160823C (hu)
ES (1) ES8506653A1 (hu)
FI (1) FI80683C (hu)
GB (1) GB8305377D0 (hu)
GR (1) GR79816B (hu)
HK (1) HK32389A (hu)
HU (1) HU190545B (hu)
IE (1) IE57056B1 (hu)
IL (1) IL71042A (hu)
IN (1) IN161372B (hu)
NO (1) NO161559C (hu)
NZ (1) NZ207256A (hu)
PH (1) PH20060A (hu)
PL (1) PL142674B1 (hu)
PT (1) PT78128B (hu)
SG (1) SG6589G (hu)
SU (1) SU1405701A3 (hu)
YU (1) YU42634B (hu)
ZA (1) ZA841322B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3461637D1 (en) * 1983-02-16 1987-01-22 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
EP0149426B1 (de) * 1983-12-20 1988-05-04 Ciba-Geigy Ag Mikrobizide
IE58738B1 (en) * 1984-09-05 1993-11-03 Ici Plc Antifungal azole compounds
EP0228995A1 (de) * 1985-12-20 1987-07-15 Ciba-Geigy Ag Mikrobizide
DE3825841A1 (de) * 1988-07-29 1990-02-01 Basf Ag 1-halogen-1-azolypropene und -methyloxirane und diese enthaltende fungizide
FR2661176B1 (fr) * 1990-04-20 1992-06-12 Adir Nouveau procede de preparation de la 1-(2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine en amination reductive.
DE4034352A1 (de) * 1990-10-29 1992-04-30 Basf Ag 1-halogen-1-azolylmethanderivate und diese enthaltende fungizide
TW210334B (hu) * 1990-12-12 1993-08-01 Ciba Geigy Ag
US5488035A (en) * 1991-12-06 1996-01-30 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Peptide with inhibitory activity towards plant pathogenic fungi
JP3471831B2 (ja) * 1991-12-09 2003-12-02 富山化学工業株式会社 新規なトリアゾール誘導体およびその塩
US5360612A (en) * 1992-10-13 1994-11-01 Pfizer Inc. Pharmaceutical compositions containing triazole derivatives for rectal administration
AU2012273007A1 (en) * 2011-06-23 2014-01-30 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
ES2774267T3 (es) 2012-01-20 2020-07-20 Mycovia Pharmaceuticals Inc Compuestos inhibidores de metaloenzimas
TWI646088B (zh) * 2012-03-16 2019-01-01 維愛美製藥公司 金屬酶抑制劑化合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2918894A1 (de) * 1979-05-10 1980-11-20 Bayer Ag Fluorierte 1-triazolyl-butan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
DE2938534A1 (de) * 1979-09-24 1981-04-23 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Acylierte triazolyl-(gamma)-fluorpinakolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
GB2078719B (en) * 1980-06-02 1984-04-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds
DE3033592A1 (de) * 1980-09-06 1982-04-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fluorierte 1-azolyl-butan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
EP0069442B1 (en) * 1981-06-06 1985-02-20 Pfizer Limited Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
DE3210570A1 (de) * 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag 3-azolyl-1,2-diaryl-1-halogen-1-propene, ihre herstellung, ihre verwendung als pflanzenschutzmittel und diese verbindungen enthaltende praeparate
GR79307B (hu) * 1982-06-09 1984-10-22 Pfizer
US4510148A (en) * 1982-06-12 1985-04-09 Pfizer Inc. 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents
US4518604A (en) * 1983-07-25 1985-05-21 Pfizer Inc. Antifungal 1-aryl-2-(1H-1,2,4-triazol-1yl)-1-perfluoroalkylethyl halides
EP0149426B1 (de) * 1983-12-20 1988-05-04 Ciba-Geigy Ag Mikrobizide

Also Published As

Publication number Publication date
PH20060A (en) 1986-09-18
DD216457A5 (de) 1984-12-12
NO161559C (no) 1989-08-30
NZ207256A (en) 1986-07-11
AU2504084A (en) 1984-08-30
YU42634B (en) 1988-10-31
PL142674B1 (en) 1987-11-30
YU33584A (en) 1986-08-31
EP0118245A1 (en) 1984-09-12
HUT34012A (en) 1985-01-28
IL71042A0 (en) 1984-05-31
CS241047B2 (en) 1986-03-13
KR870000356B1 (ko) 1987-03-05
FI80683C (fi) 1990-07-10
DK97884D0 (da) 1984-02-24
ES529992A0 (es) 1985-07-16
FI840764A0 (fi) 1984-02-24
JPS6411631B2 (hu) 1989-02-27
IE840451L (en) 1984-08-25
CS127684A2 (en) 1985-06-13
JPS59193877A (ja) 1984-11-02
HK32389A (en) 1989-04-28
DE3463655D1 (en) 1987-06-19
GR79816B (hu) 1984-10-31
NO840721L (no) 1984-08-27
IE57056B1 (en) 1992-04-08
DK97884A (da) 1984-08-26
KR840008018A (ko) 1984-12-12
FI840764A (fi) 1984-08-26
US4960782A (en) 1990-10-02
IN161372B (hu) 1987-11-21
DK160823C (da) 1991-10-07
IL71042A (en) 1987-07-31
PT78128B (en) 1986-07-17
FI80683B (fi) 1990-03-30
AU545660B2 (en) 1985-07-25
PL246356A1 (en) 1985-02-27
GB8305377D0 (en) 1983-03-30
CA1257276A (en) 1989-07-11
DK369889A (da) 1989-07-27
EP0118245B1 (en) 1987-05-13
ZA841322B (en) 1985-10-30
DK160823B (da) 1991-04-22
NO161559B (no) 1989-05-22
DK171233B1 (da) 1996-08-05
DK369889D0 (da) 1989-07-27
SU1405701A3 (ru) 1988-06-23
ES8506653A1 (es) 1985-07-16
PT78128A (en) 1984-03-01
SG6589G (en) 1989-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU189143B (en) Process for preparing 2-/2,4-difluoro-phenyl/-1,3-bis/1h-1,2,4-triazol-1-yl/-propan-2-ol derivatives
US4616026A (en) Antifungal 2-aryl-1,1-difluoro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)2-propanols
HU179415B (en) Process for producing hydroxy-ethyl-asole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
HU190545B (en) Process for preparing antifungal triazole-derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
EP0106515B1 (en) Triazole anti-fungal agents
EP0095828B1 (en) Antifungal triazolyl propanol derivatives
FI82933C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-fluoralkyl-2-(1h-1,2,4-triazol-1 -yl) etanoler.
FI78693C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antifungicida bis-triazolderivat.
DK170301B1 (da) Bis(triazolyl)-cyclopropyl-ethan-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og mellemprodukter ved deres fremstilling samt derivaterne til terapeutisk anvendelse og farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne
KR870001379B1 (ko) 트리아졸 유도체의 제조방법
EP0115400A1 (en) Triazole antifungal agents
HU193278B (en) Process for production of derivatives of triasole with antifungicide effect and medical preparatives containing thereof
US4554286A (en) Antifungal 1-triazolyl-2-aryl-3-(5-trifluoromethylimidazol-1-yl)propan-2-ol derivatives
US4992454A (en) Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof
EP0140154B1 (en) 1,2,4-triazolylpropanols, and their production and use
FI83777C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-(fluorhydroxialkyl eller perfluoralkanoyl)-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl) etanoler.
JPS6346075B2 (hu)
JPS635390B2 (hu)
JPS6330307B2 (hu)
JPS6345674B2 (hu)
HU192296B (en) Process for producing triazol derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee