Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych bis-triazolu, wykazu¬ jacych aktywnosc przeciwgrzybowa i uzytecznych w leczeniu zakazen grzybowych u zwierzat i ludzi oraz jako substancje czynne srodków przeciwgrzybowych do stosowania w rolnictwie.Nowe pochodne bis-triazolu, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, maja wzór ogólny 1, w którym R oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona 1-3 podstawnikami, z których kazdy wybrany jest niezaleznie z grupy obejmujacej atomy fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupe -CF3, C1-C4 alkilowa i C1-C4 alkoksylowa, lub R oznacza grupe 5-chloropirydylowa-2, R1 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub atom fluoru, i ewentualnie otrzymuje sieje w postaci dopuszczalnych farmakologicznie i dopuszczalnych w rolnictwie soli.Grupy alkilowe i alkoksylowe o 3 i 4 atomach wegla moga miec lancuchy proste lub rozgalezione.Zwiazek o wzorze 1 mozna stosowac w postaci kompozycji farmaceutycznych, zawierajacych zwiazek o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól oraz farmakologicznie dopu¬ szczalny rozcienczalnik lub nosnik.Zwiazki o wzorze 1 lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole znajduja zastosowanie w medycynie, zwlaszcza do leczenia zakazen grzybami u zwierzat i u ludzi.Srodek przeciwgrzybowy do ochrony roslin i nasion zawiera zwiazek o wzorze 1 lub jego dopuszczalna w rolnictwie sól, oraz dopuszczalny w rolnictwie rozcienczalnik lub nosnik.Sposób leczenia zwierzat i ludzi oraz sposób stosowania omawianego zwiazku na rosliny lub nasiona zakazone grzybami polega na traktowaniu takiego zwierzecia, roslin lub nasion, badz miejsca wzrostu nasion, dzialajaca skutecznie grzybobójczo iloscia zwiazku o wzorze 1 lub, w zaleznosci od potrzeby, jego sola dopuszczalna farmakologicznie lub dopuszczalna w rolnictwie.Gdy w zwiazku o wzorze 1 podstawnik R oznacza ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, to korzystnie oznacza on grupe fenylowa podstawiona 1-3 podstawnikami, zwlaszcza 1-2 pod¬ stawnikami, z których kazdy wybrany jest niezaleznie z grupy obejmujacej atomy fluoru, chloru, bromu lub jodu i grupe metylowa. Do korzystnych podstawników R naleza grupy: 4-fluoro- fenylowa, 4-chlorofenylowa, 4-bromofenylowa, 4-chlorofenylowa, brometylofenylowa, 2-chlorofe-2 142 674 nylowa, 2,4-dwuchlorofenylowa, 2,4-dwufluorofenylowa, 2-chloro-4-fluorofenylowa, 2-fluoro-4- chlorofenylowa, 2,5-dwufluorofenylowa, 2,4,6-trójfluorofenylowa i 4-bromo-2,5-dwufluorofeny- Iowa. Zwlaszcza korzystnymi podstawnikami R sa grupy: 2,4~dwufluorofenylowa, 2,4-dwuchloro¬ fenylowa, 4-fluorofenylowa i 4-chlorofenylowa. Najkorzystniejszym podstawnikiem R jest grupa 2,4-dwufluorofenylowa.Podstawnik R1 korzystnie oznacza atom wodoru lub fluoru.W najkorzystniejszym zwiazku o wzorze 1, R oznacza grupe 2,4-dwufluorofenylowa, a R oznacza atom wodoru.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie w reakcji przedstawionej na schemacie 1 na rysunkach, polegajacej na tym, ze zwiazek oksiranowy o ogólnym wzorze 2, w którym R i R maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z 1,2,4-triazolem lub z jego sola z zasada. W razie potrzeby otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w jego dopuszczalna farmakologicznie lub dopu¬ szczalna w rolnictwie sól. Reakcje prowadzi sie zwykle w ten sposób, ze zwiazek epoksydowy o wzorze 2,1,2,4-triazol i bezwodny weglan potasu ogrzewa sie razem, np. w temperaturze 40-120°C, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w bezwodnym dwumetyloformamidzie, az reakcja przebieg¬ nie do konca. Nastepnie wyodrebnia sie produkt o wzorze 1 i oczyszcza sie go w znany sposób. Gdy stosuje sie sól 1,2,4-triazolu z zasada, to korzystnie stosuje sie sól metalu alkalicznego, zwlaszcza sól sodowa lub potasowa.Wyjsciowe zwiazki o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, otrzymuje sie w znany sposób, np. w reakcji przedstawionej na schemacie 2 na rysunku. Nie ma przy tym potrzeby wyodrebniania i oczyszczania produktu o wzorze 2 i mozna go przeksztalcac in situ w produkt o wzorze 1. Do otrzymania in situ metylidu dwumetylooksosulfoniowego, wobec którego przeksztalca sie zwiazek o wzorze 4 w zwiazek o wzorze 2, stosuje sie zwykle jodek trójmetylosulfoksoniowy i wodorek sodu w dwumetylosulfotlenku.Ketony o wzorze 3 sa albo zwiazkami znanymi (patrz np. opublikowany opis europejskiego zgloszenia patentowego nr 0 044 605 lub opublikowany opis brytyjskiego zgloszenia patentowego nr 2 099 818 A) albo mozna je wytwarzac metodami analogicznymi do znanych.Alternatywnie, ketony o wzorze 4, w których R1 oznacza atom wodoru, wytwarza sie wedlug schematu 3 na rysunku.Zwiazki o wzorze 1 zawieraja co najmniej jedno centrum chiralne i sposobem wedlug wyna¬ lazku wytwarza sie zarówno postacie rozdzielone jak i nierozdzielone tych zwiazków. Gdy we wzorze 1 R1 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, to zwiazek o wzorze 1 istnieje w postaci dwóch par stereoizomerycznych. Typowy sposób calkowitego rozdzielania takiego zwiazku o wzorze 1 na jego dwie pary diastereoizomerów opisano dalej w przykladzie II, a czesciowego rozdzielania w przykladzie IB. Otrzymany zwiazek o wzorze 1 mozna rozdzielic na jego pary diastereoizomeryczne za pomoca chromatografii.Wyjsciowe zwiazki o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom fluoru, okreslone wzorem 2a mozna wytwarzac w reakcji przedstawionej na schemacie 4 na rysunku ze zwiazków o wzorze 4a poprzez zwiazki 5. Równiezi w tym przypadku nie jest konieczne wydzielanie zwiazku o wzorze 2a.Inny sposób wytwarzania zwiazków oksiranowych o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru, atom fluoru lub grupe metylowa, przedstawiono na schemacie 5 na rysunku. Przeksztal¬ canie zwiazku o wzorze 4 w zwiazek o wzorze 6 prowadzi sie w mieszaninie dioksan/H20, w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, zas nastepny etap, to jest przeksztalcenie zwiazku o wzorze 6 w zwiazek o wzorze 2 prowadzi sie w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna w 1,2-dwuchloroetanie z uzyciem kwasu m-chloronadhenzoesowego, w obecnosci inhibitora rodników.Jako korzystny inhibitor wolnych rodnikówstosuje sie siarczek 3,3'-dwu-III rzed butylo-4,4'- dwuhydroksy-5,5'-dwumetylodwufenylu o wzorze 7.Farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami zwiazków o wzorze 1 sa solami tworzonymi przez mocne kwasy dajace nietoksyczne sole addycyjne z kwasami, takimi jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, szczawiowy i metanosulfonowy. Sole te mozna otrzymywac w znany sposób, np. przez zmieszanie roztworów zawierajacych w przyblizeniu równomolowe ilosci wolnej zasady i pozadanego kwasu i odsaczenie wytwarzanej soli, o ile jest ona nierozpuszczalna, lub odparowanie rozpuszczalnika.142 674 3 Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole odznaczaja sie dzialaniem grzybobójczym i sa przydatne do zwalczania zakazen powodowanych przez grzyby u zwierzat, wlacznie z ludzmi. Sa one np. przydatne do miejscowego leczenie infekcji grzybowych u czlowieka, powodowanych miedzy innymi drobnoustrojami, przez gatunki Candida, Trichophyton, Micros- porum lub Epidermophyton, lub zakazen sluzówki powodowanych przez Candida albicans (np. bielnica pochwy i plesniawka). Mozna je tez stosowac do leczenia ogólnoustrojowych infekcji powodowanych przez grzyby, np. Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumi- gatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma lub Blastomyces.Ocene dzialania przeciwgrzybiczego zwiazków in vitro mozna prowadzic, okreslajac mini¬ malne stezenie inhibitujace (m. i. c) badanego zwiazku w odpowiedniej pozywce, w której nastepuje spadek wzrostu okreslonego drobnoustroju. W praktyce, szereg plytek agarowych, z których kazda zawiera badany zwiazek, wprowadzony w okreslonym stezeniu, zaszczepia sie standardowa hodowla, np. Candida albicans i kazda plytke inkubuje sie nastepnie w ciagu 48 godzin w temperaturze 37°C, po czym plytki bada sie na obecnosc lub nieobecnosc wzrostu grzybów i notuje sie odpowiednia wartosc m. i. c. Innymi drobnoustrojami stosowanymi w takich próbach moga byc Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophytonspp, Microsporum spp, Epider¬ mophyton floccosum, Coccidioides immitis i Toruiopsis glabrata.Ocene zwiazków in vivo mozna prowadzic w szeregu poziomów dawek, wstrzykiwanych dootrzewnowo lub dozylnie, badz podawanych doustnie myszom zakazonym szczepem Candida albicans. Aktywnosc okresla sie na podstawie ilosci osobników, które przezyly w grupach myszy traktowanych badanym zwiazkiem po zgonie myszy w grupie, której nie podano badanego zwiazku, przy czym obserwacje prowadzi sie w ciagu 48 godzin po zgonie myszy nie traktowanych badanym zwiazkiem. Notuje sie poziom dawki, przy której badany zwiazek zapewnia 50% ochrone przed zgonem spowodowanym zakazeniem (PD50).Zwiazki o wzorze 1 o dzialaniu grzybobójczym mozna podawac ludziom same, zwykle jednak podaje sieje w mieszaninie z nosnikiem farmaceutycznym, wybranym w zaleznosci od zamierzonej drogi podawania i standardowa praktyka farmaceutyczna. Np. mozna je podawac doustnie w postaci tabletek zawierajacych takie zarobki, jak skrobia lub lakton, badz w postaci kapsulek lub jajeczek zarówno samych jak i w mieszaninie z zarobkami, lub w postaci eliksirów lub zawiesin zawierajacych srodki smakowe i barwiace. Mozna je wstrzykiwac dootrzewnowo, np. dozylnie, domiesniowo lub podskórnie. Do podawania pozajelitowego najlepiej stosuje sie je w postaci gotowych, wodnych roztworów, mogacych zawierac inne substancje, np. wystarczajaca ilosc soli lub glukozy, aby uczynic roztwór izotonicznym z krwia.Dzienna dawka zwiazku o wzorze 1, podawana ludziom doustnie lub pozajelitowo, wynosi od 0,1 do 10 mg/kg (w dawkach czastkowych). Takwiec, tabletki lub kapsulki zawieraja od 0,5 mg do 0,5 g substancji czynnej, do podawania pojedynczego lub po dwie lub trzy jednoczesnie, w zale¬ znosci od potrzeby. W kazdym przypadku lekarz okresli aktualna dawke, najodpowiedniejsza dla danego pacjenta, przy czym jest ona zmienna i zalezy od wieku, wagi i reakcji kazdego pacjenta.Podane wyzej dawki sa przykladowe dla przecietnego przypadkui moga oczywiscie istniec indywi¬ dualne przypadki, gdy wlasciwe sa dawki wieksze lub mniejsze.Alternatywnie, zwiazki o dzialaniu grzybobójczym o wzorze 1 mozna podawac w postaci czopków lub pessariów badz stosowac miejscowo w postaci plynu, roztworu, kremu, masci lub pudru. Mozna je np. wprowadzac w sklad kremu, stanowiacego wodna emulsje glikoli polietyle¬ nowych lub cieklej parafiny, lub tez mozna je wprowadzac, w stezeniu 1-10%, do masci, skladajacej sie z bialego wosku lub bialej miekkiej parafiny wraz ze srodkami stabilizujacymi i konserwuja¬ cymi, które moga byc potrzebne.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole wykazuja równiez dzialanie wobec róznych grzybów powoduja¬ cych choroby roslin, wlacznie z róznymi gatunkami rdzy, plesni i maczniaków, i zwiazki te sa dlatego przydatne do traktowania roslin i nasion w celu zwalczenia lub zapobiegania takim chorobom.Ocene aktywnosci in vitro zwiazków o wzorze 1 wobec grzybów, pasozytów roslin, mozna okreslac, mierzac ich minimalne stezenia inhibitujace w ten sam sposób,jak opisano poprzednio, z ta róznica, ze plytki inkubuje siewtemperaturze 30°Cwciagu 48 godzin lub dluzej przed badaniem na4 142 674 obecnosc lub nieobecnosc wzrostu. Do drobnoustrojów stosowanych w takich próbach naleza Cochliobolus carbonum, Pyricularia oryzae, Glomerella cingulata, Penicillium digitatum, Botrytis cinerea i Rhizoctonia solani.W rolnictwie i ogrodnictwie zwiazki o wzorze 1 i ich dopuszczalne w rolnictwie sole korzystnie stosuje sie w postaci srodków formulowanych odpowiednio do poszczególnych zastosowan i pozadanych celów. I tak zwiazki te mozna stosowac w postaci proszkówdo opylania lub granulek, zapraw nasion, roztworów wodnych, dyspersji lub emulsji, preparatów dezynfekujacych, sprajów, aerozoli lub dymów. Srodki te moga tez miec postac proszków do dyspergowania, granulek lub ziaren, badz koncentratów do rozcienczania przed uzyciem. Srodki takie moga zawierac takze konwencjonalne nosniki, rozcienczalniki lub adjuwanty, które sa znane i akceptowane w rolnictwie i ogrodnictwie. Preparaty takie sporzadza sie w znany sposób. Srodki te moga zawierac takze inne substancje czynne, np. zwiazki o dzialaniu chwastobójczym lub owadobójczym lub inne zwiazki o dzialaniu grzybobójczym. Zwiazki i srodki mozna uzywac w rózny sposób, np. moznaje stosowac bezposrednio na liscie, lodygi, galezie, nasiona lub korzenie roslin lub do gleby, badz innego srodowiska wzrostu, i moznaje stosowac nie tylko do zwalczania choroby lecz równiez profilakty¬ cznie* aby chronily rosliny lub nasiona przed atakiem grzybów.Wynalazek jest blizej zilustrowany w ponizszych przykladach.Przyklad I. A. Wytwarzanie l,3-bis/lH-l,2,4-triazolilo-l/ -2-/2,4-dwufluorofenylo/-l- fluoropropanolu-2 (w postaci mieszaniny dwóch par diastereomerycznych). (Schemat 6).W atmosferze suchego azotu miesza sie mieszanine wodorku sodu (21 mg 60% dyspersji w oleju, 0,54 mM wodorku sodu) ijodku trójmetylosulfoksoniowego (143 mg; 0,65 mM) i dodaje do niej bezwodny dwumetylosulfotlenek (4 ml). Po 40 minutach dodaje sie do roztworu bezwodny tetrahydrofuran (4 ml) i mieszanine oziebia sie do temperatury -40°C. Dodaje sie roztwór 2-/1H- l,2,4-triazolilo-l/-2,2',4 -trójfluoroacetofenon (130 mg; 0,54 mM) w tetrahydrofuranie (3 ml) i pozwala sie na powolny wzrost temperatury do temperatury pokojowej. Dodaje sie wode (10 ml) i eter (50 ml). Oddziela sie warstwe eterowa, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje, otrzymu¬ jac posredni zwiazek epoksydowy w postaci zywicy. Do zwiazku tego dodaje sie 1,2,4-triazol (112 mg; 1,62 mM) i bezwodny dwumetyloformamid (4 ml) i mieszanine te miesza sie i ogrzewa w ciagu 2 godzin w temperaturze 70°C, po czym chlodzi sie ja, dodaje wode (50 ml) i mieszanine ekstrahuje sie chlorkiem metylu (2 X 50 ml).Wspólne odparowanie polaczonych ekstraktów z ksylenem daje zywice, zawierajaca surowy produkt w postaci mieszaniny dwóch par diastereoizomerycznych. Zywice te poddaje sie chroma¬ tografii na kolumnie z krzemionka z eluowaniem mieszanina 4% (objetosciowo) metanolu w chlorku metylenu. Zbieranie frakcji zawierajacych produkt z nastepnym ich odparowaniem daje tytulowy zwiazek w postaci bezbarwnego ciala stalego (72 mg; 41%), które po krystalizacji z mieszaniny octanu metylu z cykloheksanem ma temperature topnienia 142-145°C. Zwiazek ten stanowi mieszanine dwóch par diastereomerycznych w stosunku okolo 4:1.Wyniki analizy elementarnej dla C13H11F3N6O (%): obliczono: C — 48,2;H — 3,4; N — 25,9; znaleziono: C — 48,3;H — 3,5; N — 25,6.B. Czesciowe rozdzielanie dwóch diastereomerycznych par l,3-bis/lH-l,2,4-triazolilo-l/ -2-/2,4-dwufluorofenylo/-l-fluoropropanolu-2.W atmosferze suchego azotu miesza sie mieszanine wodorku sodu (406 mg 60% dyspersji w oleju, 10,17 mM wodorku sodu) zjodkiem trójmetyiosulfoksoniowym (2,68 g, 12,20 mM) i dodaje sie bezwodny dwumetylosulfotlenek. Po 30 minutach do roztworu dodaje sie bezwodny tetrahy¬ drofuran (40 ml) i mieszanine oziebia de do temperatury -30°C. Dodaje sie roztwór 2-/1H-1,2,4- triazolilo-l/-2,2',4-trójfluoroacetofenonu (2,45g; 10,17 mM) w tetrahydrofuranie (30ml) i poz¬ wala sie na powolny wzrost temperatury do 0°C. Dodaje sie wode (50 ml) i mieszanine ekstrahuje sie trzema porcjami eteru (60 ml). Polaczone warstwy eterowe suszy sie nad MgS04 i odparowuje, otrzymujac posredni zwiazek epoksydowy (1,89g) w postaci pólkrystalicznego ciala stalego.Dodaje sie do mego 1 ^^iriazol (3,51 g; 50,85 mM), bezwodny weglan potasu (7,0 g; 50,85 mM) i bezwodny dwumetyloformamid (40 ml), po czym mieszanine miesza sie i ogrzewa w ciagu 18 godzin w temperaturze 70°C. Nastepnie mieszanine chlodzi sie, dodaje wode (100 ml) i ekstrahujeJ42674 5 chlorkiem metylenu (3 X 60 ml). Wspólne odparowanie polaczonych ekstraktów z chlorku mety¬ lenu z ksylenem, po wysuszeniu nad MgSC4, daje zywice, która poddaje sie chromatografii na kolumnie z krzemionki, eluowanej 3% (objetosciowo) mieszanina metanolu w chlorku metylenu, a nastepnie 4% mieszanina metanolu w chlorku metylenu. Eluuje sie dwie pary diastereoizomeryczne w postaci Gromadzi sie frakcje zawierajace produkt i odparowuje, otrzymujac zwiazek tytulowy w postaci bezbarwnego ciala stalego (1,1 g) (33%). Wysokocisnieniowa chromatografia cieczowa (HPLC) wykazuje, ze produkt stanowi mieszanine dwóch par diastereoizomerycznych w stosunku okolo 4:1.Krystalizacja tej izomerycznej mieszaniny z mieszaniny octanu etylu (20 ml) i heksanu (30 ml) daje czysta pare diastereomeryczna 1 w postaci bezbarwnego krystalicznego ciala stalego (688 mg) o temperaturze topnienia 149-150°C.Wyniki analizy elementarnej dla C13H11F3N6O (%): obliczono: C — 48,2;H — 3,4; N — 25,9; znaleziono: C — 48,0;H — 3,4; N — 25,9.Zatezenie lugów krystalizacyjnych daje druga frakcje krysztalów (88 mg) o temperaturze topnienia 117-123°C. HPLC wskazuje, zejest to mieszanina dwóch par diastereoizomerycznych w stosunku okolo 1:5.Wyniki analizy elementarnej dla C13H11F3N6O (%): obliczono: C — 48,2;H — 3,4; N — 25,9; znaleziono: C — 48,0;H — 3,5; N — 26,0.Odparowanie pozostalych lugów krystalizacyjnych daje zywice (170 mg), której HPLC wska¬ zuje, ze zawiera ona dwie pary diastereomeryczne w stosunku okolo 1:1.Przyklad II. Calkowite rozdzielanie dwóch diastereomerycznych par 1,3-bis/lH-1,2,4- triazolilo-l/-2-/2,4-dwufluorofenylo/-l-fluoropropanolu-2. 1,3-bis/lH-l ,2,4-triazolilo-l/-2-/2,4-dwufluorófenylo/-l-fluoropropanol-2 (170 mg, miesza¬ nina okolo 1:1 par diastereomerycznych otrzymanychjak w przykladzie I czesc B) rozpuszcza sie w chlorku metylenu (1 ml) i nastepnie absorbuje na kolumnie (2 X 30 cm) na krzemionce Merck silica 0,037 mm-i-0,061 mm, sporzadzonej w mieszaninie heksan /izopropanol/ kwas octowy (60/40/2).Eluowanie 500 ml tego samego rozpuszczalnika pod umiarkowanym cisnieniem (344,74hPa) daje calkowite rozdzielenie par diastereoizomerycznych. Odparowanie rozpuszczalnika daje izomery w postaci bezbarwnych cial stalych (przy powtarzaniu opisanego sposobu postepowania z powodze¬ niem stosuje sie octan etylu).Para diastereoizomeryczna 1 (eluowana jako pierwsza): 80 mg, krystalizacja z mieszaniny octan etylu/heksan daje krystaliczne cialo stale o temperaturze topnienia 148-150°C.Wyniki analizy elementarnej dla C13H11F3N6O (%): obliczono: C — 48,2;H — 3,4; N — 25,9; znaleziono: C — 48,0;H — 3,4; N — 25,9.Para diasteroizomeryczna 2:70 mg, krystalizacja z mieszaniny octan etylu/heksan daje krysta¬ liczne cialo stale o temperaturze topnienia 137-139°C.Wyniki analizy elementarnej dla C13H11F3N6O (%): obliczono: C — 48,2;H — 3,4; N — 25,9; znaleziono: C — 48,4;H — 3,5; N — 25,7.Przyklady III-VI. Z odpowiednich materialów wyjsciowych, postepujacjak w przykladzie I czesc A i stosujac do chromatografii chlorek metylenu zawierajacy objetosciowo 2% izopropa- nolu i 0,2% amoniaku (ciezar wlasciwy 0,880) i krystalizujacy produkty z mieszaniny octan etylu/eter naftowy (o temperaturze wrzenia 60-80°C), wytwarza sie zwiazki o wzorze1, o znaczenia podstawników i wlasciwosciach podanych w tabeli 1.6 142 674 Tabela 1 Numer przykladu III IV V VI R wzór 8 wzór 9 wzór 10 wzór 11 R1 H H H CH3 Temperatura topnienia °C 134-136 74-76 /a/200-202 /b/ 180-184 /patrz nizej/ 138-145 Wyniki analizy elementarnej (wartosci obliczone w nawiasach) C 48,3 /48,4 50,6 /5Ó.9 43,7 /43,7 44,1 /43,7 m H 3,7 3,7 4,1 3.9 3,1 3,1 3,2 3,1 H N ,8 26,0/ 26.7 27,4/ 22.9 23.5/ 23.4 23,5/ *fc W przykladach III, IV i VI nie osiaga sie rozdzielenia diastereoizomerów. W przykladzie V w wyniku chromatografii uzyskuje sie czesciowe rozdzielenie. Jeden czysty diastereoizomer, okres¬ lonyjako „att jest eluowany jako pierwszy i po krystalizacji z mieszaniny octan etylu/eter naftowy (o temperaturze wrzenia 60-80°C) topnieje w temperaturze 200^202°C. Nastepnie eluowana jest mieszanina diastereoizomerów o stosunku 1:1, okreslana jako „btf, która po krystalizacji z mieszaniny octan etylu/eter naftowy (o temperaturze wrzenia 60-80°C) topnieje w temperaturze 180-184°C.Przyklad VII. Wytwarzanie l,3-bis/lH-l,2,4-triazolilo-l/-2-/2,4-dwufluorofenylo/-l,l- dwufluoropropanolu-2.A. Wytwarzanie 2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/-2,2,2'4/-czterofluoroacetofenonu (schemat 7). 2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/-2,2',4'-trójfluoroacetofenon (160mg) traktuje sie wodorkiem sodu przemytym eterem (25 mg) w suchym tetrahydrofuranie (5 ml), otrzymujac pomaranczowy roz¬ twór. Roztwór ten wystawia sie na dzialanie atmosfery fluorku perchlorylu, przy czym nastepuje szybkie wychwytywanie tego zwiazku z utworzeniem jasnozóltej zawiesiny. Tetrahydrofuran usuwasie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozdziela sie pomiedzy wode (10 ml) i octan etylu (10 ml), suszy sie warstwe organiczna (MgS04) i odparowuje, otrzymujac 127 mg zwiazku tytulowego w postaci oleju. N. m. r. (CDCl3)ó = 6,95 /m, 2H); 8,0 /s, 1H); 8,2 /m, 1H); 8,69 /s, 1H)./ B. Wytwarzanie l,3-bis/lH-l,2,4-triazolilo-l/2-/2,4-dwufluorofenylo/-l,l-dwufluoropropa- nolu-2 (schemat 8). (a) Zjodku trójmetylosulfoksoniowego (0,44 g) i wodorku sodu (0,12 g 50% zawiesiny w oleju) w suchym dwumetylosulfotlenku wytwarza sie w temperaturze 50°C metylid dwumetylooksosul- foniowy. Dodaje sie suchy tetrahydrofuran (10 ml) i mieszanine oziebia sie do temperatury -40°C.Dodaje sie surowy 2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/-2,2,2-,4'-czterofluoroacetofenon (0,52g) w suchym czterohydrofuranie (5 ml). Mieszanine miesza sie w ciagu 10 minut w temperaturze -40°C, nastepnie pozwala sie na wzrost temperatury mieszaniny w ciagu 15 minut do -10°C, wylewa sie mieszanine na lód (100 g) i ekstrahuje octanem etylu (2 X 50 lml); Polaczone ekstrakty octanowe przemywa sie nasyconym roztworem soli (2X10 ml), suszy (MgSC4) i odparowuje, otrzymujac oksiranowy zwiazek posredni w ilosci 240 ml w postaci oleju. Olej ten ogrzewa sie w dwumetyloformamidzie (5 ml) w ciagu trzech godzin w temperaturze 50°C z weglanem potasu (200 mg) i 1,2,4-triazolem (200 mg). Nastepnie mieszanine reakcyjna ochladza sie, wylewa do wody (30 ml) i ekstrahuje octanem etylu (3X15 ml). Polaczone ekstrakty organiczne przemywa sie nasyconym roztworem soli (2X5 ml), suszy (MgS04) i odparowuje, otrzymujac 235 mg oleju.Chromatografia rzutowa tego oleju na krzemionce z eluowaniem chlorkiem metylenu zawiera¬ jacym izopropanol (10% objetosciowo/objetosciowych) i wodorotlenek amonu o ciezarze wlasci¬ wym 0,880 (1% objetosciowo/objetosciowy), daje material o Rf 0,3 ( w tym samym ukladzie rozpuszczalników), 53 mg, który zestala sie po roztarciu z eterem. Krystalizacja tego ciala stalego z mieszaniny cykloheksan/ octan etylu daje bezbarwne krysztaly tytulowego zwiazku o temperatu¬ rze topnienia 132-133°C.142 674 7 Wyniki analizy elementarnej dla C13H10F4N6O (%): obliczono: C — 45,7;H — 2,9; N — 24,6; znaleziono: C — 45,6;H — 3,0; N — 24,3.Widmo n. m. r. (CDC13)<5 = 4,77 /d, 1H, J= 14Hz/; 5,39 /d, 1H, J= 14 Hz/; 6,1 /6 s, 1H/; 6,75 /m, 2H/; 7,44 /dd, 1H, J = 14Hz, 7Hz/; 7,73 /s, 1H/; 7,82; 7,82 /s 1H/; 7,10 /s, 1H/; 8,32A, 1H. m/e343/M+l/. /b/ Jest to sposób postepowania alternatywny dla sposobu /a/. W tym sposobie postepowa¬ nia nie wyodrebnia sie posredniego zwiazku oksiranowego.Z jodku trójmetylosulfoksoniowego (1,2 g) i wodorku sodu (0,3 g 50% dyspersji w oleju) sporzadza sie w dwumetylosulfotlenku (20 ml) metylid dwufnetylooksosulfoniowy. Nastepnie dodaje sie suchy tetrahydrofuran (30 ml) i mieszanine oziebia sie do temperatury -35°C. Dodaje sie 2-/lH-l,2,4-triazolilo-l-2,2,2',4-czterofluoroacetofenon (1,3g) w tetrahydrofuranie (5ml) i mie¬ szanine miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze -30°C, pozwala na wzrost temperatury mieszaniny w ciagu 15 minut do -10°C, miesza sie ja w ciagu 30 minut w temperaturze -10°C i nastepnie pozwala na podwyzszenie jej temperatury w ciagu 15 minut do 10°C. Otrzymuje sie 1,2,4-triazol (1,0 g) i bezwodny weglan potasu (1,0 g) i mieszanine ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 70°C, a nastepnie miesza w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, po czym miesza¬ nine reakcyjna wylewa sie do wody (150 ml) i ekstrahuje octanem etylu (3X 100 ml). Polaczone ekstrakty organiczne suszy sie (MgS04), odparowuje do oleistej pozostalosci (1,6 g) i poddaje chromatografii rzutowej na krzemionce z eluowaniem mieszanina chlorek metylu /izopropanol/ wodorek amonowy (ciezar wlasciwy 0,880) (90:10:1 objetosciowo), otrzymujac, po odparowaniu odpowiednich frakcji, 447 mg krystalicznego ciala stalego, które po przekrystalizowaniu z miesza¬ niny cykloheksan/octan etylu daje bezbarwne krysztaly, o temperaturze topnienia 132-133°C, identyczne do produktu otrzymanego w czesci /a/.Przyklad VIII. Z odpowiednich zwiazków wyjsciowych, postepujac jak w przykladzie VII /b/ wytwarza sie 1,3-bis/lH-1,2,4 -triazolilo-l/-2-/ 2,4-dwuchlorofenylo/ -1,1-dwufluoropro- panol-2 o temperaturze topnienia 155-I56°C.Wyniki analizy elementarnej dla C13H10CI2F2N6O /%/: obliczono: C — 41,6;H — 2,7; N — 22,4; znaleziono: C — 41,8;H — 2,7; N — 22,5.Wyjsciowy keton, 2',4'-dwuchloro- 2,2-dwufluoro-2- /lH-l,2,4-triazolilo-l/acetofenon wyt¬ warza sie jak w przykladzie VII /a/. Ma on postac oleju.Widmo N. m. r. /DCCI3/: 6 = 7,3 /m, 3H/; 7,55 /s, 1H/; 7,8 /s, 1H/.Przyklad IX. A. Wytwarzanie 2-/2,4-dwufluorofenylo/-3-fluoro-3-/lH-l,2,4-triazolilo-l /propenu-1 (schemat 9).W 1,4-dioksanie (250 ml), do którego dodano wode (1,0 g), ogrzewa sie w ciagu 16 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna 2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/-2,2',4'-trójfluoroacetofenon (10 g), bezwodny weglan postasu (7,3 g) i bromek metylotrójfenylofosfoniowy (15,5 h). Nastepnie dodaje sie dalsza ilosc bromku metylotrójfenylofosfoniewego (0,74 g) i kontynuuje sie ogrzewanie w ciagu dalszej godziny, az metoda chromatografii cienkowarstwowej 1.1. c. (krzemionka, eluowa- nie eterem). Stwierdza sie brak pozostalosci zwiazku wyjsciowego. Nastepnie usuwa sie dioksan pod zmniejszonym cisnieniem, a ciemnobrazowa pozostalosc rozciera sie z eterem (150 ml) az do wytracenia nieorganicznego zwiazku i utworzenia trójfenylofosfiny. Roztwór eterowy dekantuje sie znad osadu, osad przemywa sie eterem (100 ml) i ciecze z przemycia dodaje sie do zdekantowa- nego roztworu eterowego. Polaczone roztwory eterowe odparowuje sie, uzyskujac 20,0 g ciemno¬ brazowego oleju. Olej ten poddaje sie chromatografii na krzemionce z eluowaniem eterem. Frakcje zawierajace produkt (okreslone metoda 1.1. c.) laczy sie i odparowuje, otrzymujac 9,6 g tytulowego zwiazku w postaci bursztynowego oleju.N. m. r. (CDCI3): 6 = 5,78 /dd, 1H, J- 4Hz/; 6,03 /d, 1H, J = 2Hz/; 7,0 /m 4H/; 7,9 /s 1H/; 8,25 /s, 1H/.B. Wytwarzanie 1,3-bis/lH-l,2,4"triazolilo-l/-2-/2,4-dwufluorofenylo/-l-fluoropropanolu- 2 (schemat 10).W warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna w 1,2-dwuchloroetanie (75 ml) ogrzewa sie w ciagu 3 godzin 2-/2,4-dwuchlorofenylo/-3-fluoro-3-/lH-l,2,4-triazolilo-l/propen (5,0g), kwas m-chloronadbenzoesowy (10,8 g) (MCPBA) i inhibitor rodników siarczek 3,3'-dwu-III. rzed. butylo-4,4'-dwuhydroksy-5,5'-dwumetylodwufenylu (0,11 g).8 142 674 Widmo n. m. r.pobranej próbki wskazuje na pozostalosc pewnej ilosci zwiazków wyjsciowych tak, ze dodaje sie dalsza ilosc kwasu m-chloronadbenzoesowego i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu dalszej godziny. Po ochlodzeniu i przesaczeniu w celu usuniecia kwasu m-chloronadbenzo¬ esowego, mieszanine reakcyjna rozciencza sie chlorkiem metylenu (150 ml), przemywa 10% roz¬ tworem wodorosiarczynu sodu (2X50 ml) i nastepnie nasyconym roztworem wodoroweglanu sodu (2X100 ml). Warstwe organiczna przemywa sie nastepnie nasyconym roztworem sodu (2 X 50 ml), suszy (MgSC4) i odparowuje, otrzymujac 7,7 g zóltego oleju. Widmo n. rii. r.tego oleju wskazuje, ze zawiera on zwiazek epoksydowyjako mieszanine dwóch par diastereoizomerycznych w stosunku 3:2 oraz inne pozostalosci organiczne. Ocenia sie, ze calkowita wydajnosc zwiazku epoksydowego wynosi okolo 50%. Ten surowy produkt posredni poddaje sie w ciagu nocy w temperaturze 70°C reakcji z 1,2,4-triazolem (7,5 g) i weglanem potasu (7,5 g), prowadzonej w dwumetyloformamidzie (100 ml) w temperaturze 70°C.Nastepnie mieszanine reakcyjna ochladza sie, rozciencza woda do objetosci 300 ml i ekstra¬ huje octanem etylu (3 X 100 ml). Ekstrakt organiczny przemywa sie nasyconym roztworemchlorku sodu (2X50 ml), suszy (MgSC4) i odparowuje uzyskujac 4,8 g ciemnobrazowego oleju. Olej ten poddaje sie chromatografii na krzemionce (200 g), z eluowaniem najpierw octanem etylu (1,5 litra), a nastepnie octanem etylu zawierajacym 5% izopiropanolu, zwiekszajac stopniowo zawartosc izo- propanolu do 20% (objetosciowych). Ostatnie frakcje, jak stwierdzono metoda 1.1. c, zawieraja wytwarzany produkt. Odparowuje sieje, uzyskujac 1,4 g bialego ciala stalego, które rozciera sie z eterem, otrzymujac 1,15 g bialego, stalego produktu o temperaturze topnienia 138-140°C. Badania spektroskopowe potwierdzaja, ze jest on identyczny z druga para diastereizomeryczna, wyodreb¬ niona jak opisano w przykladzie II.Sposób wytwarzania niektórych zwiazków wyjsciowych zilustrowano w nastepujacych przykladach.Przyklad X. Wytwarzanie 2-/lH-l,2,4'-triazolilo-l/-2,2/,4'-trójfluoroacetofenonu.A. Wytwarzanie 2,2\4,-trójfluoroacetofenonu (Schemat 11).W atmosferze suchego azotu miesza sie razem w temperaturze pokojowej 1,3-dwufluoroben- zen (2,02 g; 17,7 mM) i bezwodny chlorek glinu (2,60 g; 19,47 mM). W ciagu 30 minut dodaje sie roztwór chlorku fluoroacetylu (1,71 g; 17,7 mM) w bezwodnym chlorku metylenu (2 ml). Nastepnie mieszanine ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w temperaturze okolo 50°C. Po ochlodzeniu dodaje sie chlorek metylenu (40 ml) i mieszanine wylewa sie na lód. Warstwe chlorku metylenu oddziela sie, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje, otrzymujac biale cialo stale, które poddaje sie chromatografii na kolumnie z krzemionka, eluowaila mieszanina heksan/chlorek metylenu (65:35 objetosciowo). Zbiera sie frakcje zawierajace produkt. Zwiazek tytulowy, wykrystalizowany po odparowaniu tych frakcji, suszy sie w eksykatorze prózniowym do bezbarwnego, krystalicznego ciala stalego (1,12 g; wydajnosc 36%), topniejacego w temperaturze 57-58°C.Wyniki analizy elementarnej dla C8H5F3O (%): obliczono: C — 55,2;H — 2,9; znaleziono: C — 55,0;H — 2,8.B. Wytwarzanie 2,2\4/-trójfluoro-2-chlor0acetofenonu (schemat 12).Roztwór 2,2',4'~trójfluoroacetofenonu (1,60 g; 9,2 mM) w chlorku sulfurylu (4 ml) ogrzewa sie w ciagu 18 godzin w temperaturze 75°C, nastepnie ochladza i dodaje wody z lodem (40 ml). Produkt ekstrahuje sie eterem (80 ml),ekstrakt eterowy przemywa sie woda i wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu, a nastepnie suszy nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu otrzymuje sie poza¬ dany produkt w postaci bezbarwnej cieczy, bedacej silnym lakrymatorem (2,0 g; 100%). Widma N.M. R. i IR otrzymanego cieklego produktu sa zgodne z pozadana struktura i produkt ten stosuje sie bezposrednio w nastepnym etapie.[N. m. r. /CDCl3/:<5 = 8,05 /m, 1H/; 6,95 /m,2H/; 6,87 /d, 1H, J = 51/ I. R. /KBi /, = C = O przy 1710 cm"1].C Wytwarzanie 2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/-2,2',4'- trójfluoroacetofenonu (schemat 13).Mieszanine 1,2,4-triazolu 0,25g; 18 mM) i bezwodnego weglanu potasu (2,0g; 14,5 mM) w bezwodnym tetrahydrofuranie miesza sie i ogrzewa w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna.Nastepnie w ciagu 10 minut dodaje sie roztwór 2,2',4'-trójfluoro-2-chloroacetofenonu (1,5 g; 7,19 mM) w tetrahydrofuranie (10 ml). Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w warunkach wrzenia •142 674 9 pod chlodnica zwrotna i nastepnie pozostawia do odstania przez noc w temperaturze pokojowej.Dodaje sie wode (50 ml), mieszanine ekstrahuje sie chlorkiem metylenu (2X 100 ml). Polaczone ekstrakty organiczne suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje, otrzymujac zywice, która poddaje sie chromatografii na kolumnie krzemionki, eluowanej mieszanina octan etylu/heksan/ stosunku objetosciowym 70:30:3) otrzymujac, po odparowaniu odpowiednich frakcji, wytwo¬ rzony produkt w postaci zywicy (130 mg; 7,5%). Widmo n. m. r. otrzymanego produktujest zgodne z pozadana struktura.Wlasciwosci otrzymanego zwiazku okreslano w postaci soli kwasu metanolosulfonowego o temperaturze topnienia 158-160°C, otrzymanej przez zmieszanie eterowo-acetonowego roztworu otrzymanego zwiazku w postaci wolnej zasady z roztworem kwasu w mieszaninie eter/aceton i zebranie wytraconego osadu.Wyniki analizy elementarnej dla C10H6F3N3 O- CH4O3S /%/: obliczono: C — 39,2;H — 3,0; N — 12,5; znaleziono: C — 39,1;H — 3,0; N — 12,4.Przyklad XI. (schemat 14). WodoYek sodu (285mg 50% dyspersji w oleju; 5,94mM wodorku sodu) przemywa sie eterem i suszy w atmosferze azotu. Dodaje sie bezwodny tetrahydro furan (15ml), a nastepnie porcjami, w ciagu 5 minut, 2',4/-dwufluoro-2-/lH-l,2,4-triazolilo- 1/acetofenon (1,115 g; 5mM) (patrz opublikowany opis brytyjskiego zgloszenia patentowego nr 2 099 818 A). Otrzymany brazowy roztwór miesza sie w atmosferze fluorku perchloru az do zaabsorbowaniajego teoretycznej ilosci. Jasnozólta zawiesine odparowuje sie i rozdziela pomiedzy wode (25 ml) i octan etylu (50 ml). Oddziela sie faze octanu etylu, przemywa woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje, otrzymujac olej, który krystalizuje (1,21 g).Wyniki n. m. r. i t. 1. c. potwierdzaja, ze otrzymany produkt jest taki sam, jak produkt otrzymany w przykladzie X w postaci wolnej zasady, o czystosci okolo 80%.Przyklady XII-XV.Postepujac podobnie jak w przykladzie XI, z odpowiedniego acetofe- nonu lub propiofenonu, wodorku sodu i fluorku perchlorylu, wytwarza sie nastepujace ketonowe produkty posrednie o wzorze 4, jak podano w tabeli 2.Tabela 2 Numer przykladu XII XIII XIV XV R wzór 9 wzór 8 wzór 10 wzór 11 R1 H H H CH3 Temperatura "topnienia Oc 98-100 137-138 64-66 olej Wyniki analizy elementarnej (lub n. m. r.) (Wartosci obliczone w nawiasach) C H N N. m. r. /CDCV:ó= 7,2 /m/, 2H; 7,3 /d/, 1H j =48Hz; 8;i /m/t 3H; * 8,5 /s/ 1H. 50,5 3,0 17,7 /50,2 2,9 17,6/ 43,9 2,2 15,4 /43,9 2,2 15,4/ N. m. r./CDCU/:0 = 2,25 /d/, 3H, J 19Hz; 6,9 /m/, 2H; 7,8 /m/, 1H; 8,0 /s/, 1H; 8,45 /s/, 1H.Wyjsciowe acetofenony i propiofenony wytwarza sie postepujac analogicznie jak opisano w opublikowanym opisie brytyjskiego zgloszenia patentowego nr 2 099 818 A w odniesieniu do wytwarzania 2',4'-dwufluoro-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l/acetofenonu.Aktywnosc wytworzonych zwiazków. W tabeli 3 przedstawiono wartosci PD50 /mg/kg/ wyznaczane na myszach zainfekowanych Candida albicans, uzyskane dla zwiazków otrzymanych w sposób opisany w przykladach.10 142 674 Tabela 3 Produkt z przykladu II (para diastcreoizomcryczna 1) II (para diastcreoizomeryczna 2) III IV V (mieszanina diastereoizomerów) V (oddzielony diastereoizomer) VI VII VIII Wartosc PDso (mg/kg) 0,29 0,05 0,2 r 0,13 0,49 0,32 0,06 0,2 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych bis-triazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe fenylowa ewentualnie postawiona 1-3 podstawnikami, z których kazdy wybrany jest niezaleznie z grupy obejmujacej atomu fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupe -CF3, C1-C4 alkilowa i C1-C4 alkoksylowa, lub R oznacza grupe 5-chloropirydylowa~2, R1 oznacza atom wodoru lub fluoru, ewentualnie w w postaci dopuszczalnych farmakologiczniei dopuszczalnych w rolnictwie soli, znamienny tym, ze zwiazek oksiranowy o ogólnym wzorze 2, w którym R i R1 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z 1,2,4-triazolem lub jego sola z zasada, i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze l przeksztalca sie w jego dopuszczalna farmakologicznie lub dopu¬ szczalna w rolnictwie sól i/lub ewentualnie rozdziela na jego pary diastereoizomeryczne. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek oksiranowy o wzorze 2 poddaje sie reakcji z 1,2,4-triazolem w obecnosci zasady. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie weglan potasu. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tyih, ze jako sól z zasada stosuje sie sól metalu alkalicznego 1,2,4-triazolu.. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako sól metalu alkalicznego stosuje sie sól sodowa lub potasowa. - """" ,r 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze 40-120°C. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza grupe 2,4-dwufluorofenylowa, 2,4-dwuchlorofenylowa, 4-fluorofenylowa lub 4-chloro- fenylowa, a R1 ma znaczenie podane w zastrz. 1, a zwlaszcza zwiazek o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru, a R oznacza grupe 2r4-dwufluorofenylowa. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymany zwiazek o Wzorze 1 rozdziela sie na jego pary diastereoizomeryczne za pomoca chromatografii. 9. Sposób wytwarzania nowych pochodnych bis-triazolu o ogólnym wzorzei, w którym R oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona 1-3 podstawnikami, z których kazdy wybrany jest niezaleznie z grupy obejmujacej atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupe -GF3, C1-C4 alkilowa i C1-C4 alkoksylowa, lub R oznacza grupe 5-chloropirydylowa-2, R1 oznacza grupe metylowa, ewentualnie w postaci dopuszczalnych farmakologiczniei dopuszczalnych w rolnictwie soli, znamienny tym, ze zwiazek oksiranowy o ogólnym wzorze 2, w którym R i R1 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z 1,2,4-triazolem lub jego sola z zasada i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w jego dopuszczalna farmakologicznie lub dopu¬ szczalna w rolnictwie sól i/lub ewentualnie rozdziela sie produkt na jego pary diaste¬ reoizomeryczne.. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze zwiazek oksiraiiofry o wzorze 2 poddaje sie reakcji z 1,2,4-triazolem w obecnosci zasady.142 674 11 11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie weglan potasu. 12. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako sól z zasada stosuje sie sól metalu alkalicznego 1,2,4-triazolu. 13. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze jako sól metalu alkalicznego stosuje sie sól sodowa lub potasowa. 14. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze 40-120°C.. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza grupe 2,4-dwufluorofenylowa, 2,4-dwuchlorofenylowa, 4-fluorofenylowa lub 4-chloro- fenylowa, zwlaszcza 2,4-dwufluorofenylowa, a R1 ma znaczenie podane w zastrz. 9. 16. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze otrzymany zwiazek o wzorze 1 rozdziela sie na jego pary diastereoizomeryczne za pomoca chromatografii.Wzór2 -. , H*& 1 Schemat 1 rAi- N R' 0 /n _N R' 0 tCHa^-CH 2 fAl-C-C—CH: Schemat 2142674 Wzor 4 f R.COCH2F + S02C12 — R.COCH.CI 1.2,4- tr.ozoie/K2C03 N R1 0 Schemat 3 |/-CH-C-R i)NaH N^-CF2-C-R o WzarS (CH^S-CHz hf^l-CFz-C1-CH2 Schemat 4 Ok-ccr i R1 K2C0 2 ^^3 v®, CHsP (CsHs^aBr e F CHa If^-C-C-R "N R< Wzór 6 N^N-C-C— CH: ^N i. J Schemat 5 R1 R (Vzdr 2U2674 Bu *Bu CH3 CH3 Wzór 7 Cl Hzer 8 F Nzór 9 Cl Cl Wzór 10 r F Wzór 11142674 NHtf-CHCO F U f /O.-CH-C—CH2 F F OH N-N-CH-C-CH2-N-N V ^ V Schemat 6 Fv.Cr^0^* i££j CrF-c°Oc Schemat 7 N^N-CF2-CO^ VF \ —k/i o l (CH3)2S = CH2 N lf^N-CF2 -C-CH2 -^^- fO-CF2-C-CH2- lON -O1 -CH-CO^VF F Schemat 9 K2 CO3 F CH: e e 0-CH-C0F CH3P(CeH3)aBr WN ^ Schemat 9142674 F CH O-CH-C-O-F N F o l^J-CH-C—"Ch1, .=/ 1. 2,4-trioiol F / K2C03 F OH p Schemat (o r r ^ + fi) AlCU JL,C0CH2F ^F dOCICOCHTF^ jtgT Schemat H C0CH2F F F / roTC0CH + N-NH S02CI2 — F Schemat 12 K2C03 A^COCH M xci N-N V F CH CO^F F Schemat 13 r-\ f(DNaH N-NCH2CO-^F-((ii) C(03F N F Schemat 14 r N-I^I-ÓH-CO^F tf F PL