DD209453A5 - Verfahren zur herstellung von 4-methyl-6-phenylpyridazin-derivaten - Google Patents

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DD209453A5 DD82242398A DD24239882A DD209453A5 DD 209453 A5 DD209453 A5 DD 209453A5 DD 82242398 A DD82242398 A DD 82242398A DD 24239882 A DD24239882 A DD 24239882A DD 209453 A5 DD209453 A5 DD 209453A5
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methyl
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pyridazine
hydrogen
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Camille-Georges Wermuth
Kathleen Biziere
Horace Davi
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Sanofi Sa
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4- Methyl-6- phenyl- pyridazin- Derivaten der allgemeinen Formel I in der R Wasserstoff oder OH ist, R tief1 Wasserstoff oder die Gruppe bedeutet, n gleich 0 oder 1 ist, X Wasserstoff bedeutet, Y Wasserstoff oder Alkyl darstellt oder X und Y gemeinsam eine Ethylen- oder Oxoethylengruppe bilden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man das entsprechende 3-Chlor-pyridazin mit einem Derivat der Formel II umsetzt, wobei die Reaktion in Anwesenheit eines Akzeptors fuer die gebildete Chlorwasserstoffsaeure und gegebenenfalls von Kupfer als Katalysator durchgefuehrt wird.

Description

7 L 7 Ί Q ft H-W-Be*1^ -den 2.2.1983 *. H £. ,J ,J U U J1P0 07. D/242 398/0
61 257/11
Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-6-phenyl-pyridazin-Derivaten
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-6-phenyl-pyridazin-Derivaten, die eine Wirkung auf das Zentralnervensystem zeigen»
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Seit einigen Jahren schon wurden Pyridazin-Derivate als Medikamente vorgeschlagen. In einer großen Zahl dieser Fälle handelt es sich um aktive Substanzen, die eine Wirkung auf das kardiovaskuläre System zeigen und insbesondere einen hypotensiven oder vasodilatatonisehen Effekt aufweisen. Seltener hat man dagegen bei den Pyridazin-Derivaten eine anti-inflammatorische und anaigetische Wirkung erwähnt.
Schließlich beschreibt das S1R-PS 2 141 697 eine-Produkt-Familie, die der folgenden allgemeinen Formel entspricht:
in der
R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, Ar ein aromatischer Rest ist,
.R2J... eine Gruppe _ _.. _ _
-2FEBi983*0663oe
24239 8 O -2- 2·2·1983
AP G 07 D/242 398/0 61 257/11
a \a
bedeutet, in der η gleich 2 oder 3 ist und Y und Z eine niedere Alkylgruppe sind oder
stellt ein heterocyclesches Radikal dar·
Diese Verbindungen sind durch eine psychotrope Wirkung vom iyp der Psychoatimulanzen charakterisiert·
Sine spätere Untersuchung der Verbindung, in der R- CH- ist, Ar Phenyl bedeutet und R2 die Gruppe —-GH2GH2—H Q darstellt, die die Internationale Freibezeichnung "Minaprin11 erhalten hat, zeigte, daß es sich um einen neuen 2yp von' psychotroper ?/irkung handelt, den man als "desinhibitorisehe" Aktivität bezeichnet hat. Außerdem zeigt das Produkt bei einer Dosis von höher als 100 mg/kg per os eine konvulsive Wirkung*
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Pyridazin-Derivate mit den gleichen pharmakologischen und biochemisuheiL -!Eigenschaft en_wie Minaprin,; _die_aber weniger toxisch sind und keine konvulsive 'Wirkung aufweisen.
2 4 2 3 9 8
-3- 2.2.1983
AP C 07 D/242 398/0 61 257/11
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Pyridazin- ~ Derivate mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden»
Man hat jetzt gefunden, daß gewisse 4-Methyl-6-phenyl-3-amino-pyridazine die gleichen pharmakologischen und biochemischen Eigenschaften wie Minaprin besitzen« Dabei sind sie alle weniger toxisch und haben praktisch keine konvulsive Wirkung»
Erfindungsgemäß wird eixie Gruppe von Pyridazin- Derivaten der allgemeinen Pormel I
33H-R.. (I)
hergestellt,
in der
R Wasserstoff oder OH ist und
R- Wasserstoff oder die Gruppe
CH2CH2OX
darstellt, in der η gleich 0 oder 1 ist, X Wasserstoff bedeutet, I Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1 bis,4 Kohlen stoffatomen ist oder X und Y auch eine Ethylen- oder Oxoethy lengruppe unter folgenden Bedingungen bilden können:
2 42 398 O -4- 2·2·1983
AP G 07.D/242 398/0 61 257/11
Σ und Y stellen eine Ethylengruppe nur dar, wenn R OH ist und η kann nur 1 sein, wenn Σ und Y eine Sthylengruppe bilden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I«
Die Verbindungen der Formel I werden im allgemeinen ausgehend von in geeigneter Weise substituierten 3-Chlor-pyridazinen
erhalten· CH0CH0OX'
,22
Wenn R1 den Rest -CH2CH0H-Y
darstellt, setzt man Chlorpyridazin mit einer Verbindung der Formel
H2H - CH2CH2U - Y
um, in der Y die vorstehend genannte Bedeutung aufweist und Xf Wasserstoff ist, oder X* und Y stellen zusammen eine Ethylengruppe dar.
Die Reaktion zwischen dem chlorierten Derivat und dem Amin wird im allgemeinen mittels Erhitzen in einem geeigneten I>ö_ sungsmittel, wie Alkohol, durchgeführt, meistens bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Die Dauer der Reaktion schwankt zwischen einigen Stunden und mehreren Tagen, je nach Art der eingesetzten Reaktionspartner· Wenn die Reaktion-ζ u langsam abläuft,- so-kann--sie durchs Zugahe einer„ kleinen Menge an Kupferpulver katalysiert werden.
2 4 2 3 9 8 O -5- 2.2.1983
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Man führt die Reaktion in Anwesenheit eines Wasserst off säure-Akzeptors durch, der dazu bestimmt ist,, die im Verlauf der Reaktion gebildete Chlorwasserstoffsäure zu binden« Meistens verwendet man dazu einen Überschuß an Amin.
Die Isolierung der Verbindungen der Pormel I erfolgt durch Aufnahme in Wasser und Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethylacetat«
Wenn X und Y gemeinsam eine Oxoethylengruppe darstellen, erhält man die entsprechenden Verbindungen der Pormel I, ausgehend von den Verbindungen der Formel I, in denen X und Y. Wasserstoff sind.
CH2 H2C
2 *
Hal C CHo Hal 1
0 0 Py ridaz in-JSH-CH9-CH9-IT ' OH
3-CH0-HaI 2 - 2
Py ridaz In-M-CH-CH2-^ \
2423 98 O -6- 2.2.1983
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Formel I
X und τ = G - QE0
ι
Durch Reaktion eines Haloacetylhalogenids in einem, inerten lösungsmittel wie Di chlorine than und in Anwesenheit eines alkalischen Mittels wie wäßriger Sodalösung, erhält man bei Temperaturen zwischen -10° and 0° C das tertiäre Amin 2+ Dieses führt durch Reaktion mit einem Alkalialkoholat, wie Natriummethylat, in Methanol und bei der Siedetemperatur dieses Lösungsmittels zu der Verbindung.der Formel I, in der X und Y eine Oxoethylengruppe darstellen· Die Verbindung der Formel I wird in Form eines Salzes, wie es HydroChlorids, isoliert»
Gleichfalls erhält man unter Austausch des Haloacetylhalogenids durch Ethylbromacetat mittels Reaktion unter Rückfluß in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid und in Anwesenheit einer organischen Base wie Triethylamin, das tertiäre Amin ^.
Hach Verseifung der Ester-Funktion im sauren Medium, beispielsweise durch Salzsäure, erhält man direkt die erwartete Verbindung der Formel I Tx und Y sind -CH-ß-J, isoliert in
Form des Salzes der verwendeten Säure,
22 Br-CH2COOC Pyridazin-IH-CH2-CH2
VCH2-CH2-OH Br-CH22
...,., , CH2-CH2-OH H + Pyridaz In-I1JH-CH2-CH2-JJ^ ~
2 Λ 2 3 9 8 O -τ- 2.2.1983
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Pyridazin-3m-CH2-GH2-]J 0
Formel I X und ϊ = -CH2-C-
In dem lall, wo η = 1 ist, erhält man die Verbindungen der Formel I ausgehend von. entsprechenden Verbindungen, wo η = 0 ist, durch Oxidation, insbesondere mittels einer Persäure wie para-Chlor-perbenzoesäure in einem inerten Lösungsmittel wie Chloroform bei 'Temperaturen unter 20 0C·
Wenn R- Wasserstoff bedeutet, so ist es nicht möglich, das 3-Aminopyrida2in direkt aus dem entsprechenden chlorierten Derivat zu erhalten.
In diesem Pail geht man über die Zwischenstufe des 3-Hydrazino-Derivats, das man aus dem entsprechend chlorierten Derivat durch Umsetzung mit einem leichten Überschuß an Hydrazin am Rückfluß erhält· Dieses Produkt führt dann nach Hydrierung in Anwesenheit von Raney-Hickel in einem entsprechenden Lösungsmittel zu dem entsprechenden Derivat der Formel I, in der R- Wasserstoff ist.
Schließlich, wenn der sich in 6-Stellung des Pyridazin-Rings befindliche Phenylring durch eine OH-Gruppe (R = OH) substituiert werden soll, so ist es in allen Fällen vorteilhaft, gemäß den vorstehend beschriebenen Methoden entsprechende Verbindungen der Formel I herzustellen, wo die Phenylgruppe an gleicher Stelle einen Alkoxy-Substituenten trägt, und
2 4 2 3 9 8 O -8- 2.2.1983
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diese dann nach einer bekannten Methode zu desalkylieren, z. B.. mittels Einwirkung von Bromwasserstoffsäure/Essigsäure unter Rückfluß.
Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach klassischen Methoden unter Einwirkung von Säure auf eine warme Lösung der Base in ihre Salze überführt werden, wobei man das Lösungsmittel in der Weise wählt, daß das Salz unter Abkühlung kristallisiert.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten 3-Chlor-pyridazine wer·* den aus entsprechenden 2B*3-Pyi'idazonen durch Einwirkung eines Überschusses an Phosphoröxychlor!d erhalten·
Die _2H-3-Pyridazone sind bekannt bzw« können nach bekannten Verfahren wie die Umsetzung von Hydrazin mit J^-Setοcarbonsäuren oder deren Derivaten hergestellt werden·
Ausführungsbeispiel
Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele werden zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung gegeben»
Beispiel 1
3-L2-(2-H:ydrox;y-eth;ylamino)-eth:7lamingj ~4-methvl~6-phenylpyridäzin« Dihydrochlorid (CM 30311)
Pormel I, R = Hj R1 = GH2GH2HH CH22
ΜΑΠ erhält eine Mischung von 7,7 g 3-Chlor-4-methyl-6-phenylpyridazin-und—1-5-g -I-( 2-%droxy-ethyl)-ethylendiamin in 5Q ml n-Butanol in Anwesenheit von 2 g Kupferpulver 48 Stunden lang
4 2 3 9 8 O -9- 2.2.1983
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unter Rückfluß· Dann gießt man die Reaktionsmischung in 100 ml Wasser und extrahiert mit Ether·
Man extrahiert-die etherische Phase mit einer Lösung von SU-Schwefelsäure und stellt die wäßrige Phase durch Zugabe von Soda-Pastillen alkalisch·
Man zentrifugiert die Kristalle und kristallisiert sie aus einer Isopropylether-Isopropanol-Mischung um» P - 91 0C.
Dihydrochlorid:
Man löst 3,9 g der Base in warmen Isopropanol und fügt dann
2,44 ml konz· Salzsäure hinzu· Mach Abkühlung kristallisiert
das Dihydrochlorid· Man zentrifugiert und kristallisiert aus ISQpropanol um·
F = 144 0C.
Man verfährt wie in Beispiel 1, ersetzt jedoch das H-(2-Hydroxyethyl)-ethylendiamin durch eine äquivalente Menge SL-ethy 1-U.j-(2-Hydroxy-ethy 1)-ethylendiamin und erhält auf die gleiche Weise £3-f2-(lJ-ethyl-(2-Hydroxy-ethylamino)jethylaminoj-4-methyl-6-phenyl-pyridazin (SR 95084), isoliert in j?orm des Dihydrochloride· Das sehr hygroskopische Produkt zersetzt sich» oberhalb 140 0C.
Beispiel 2
3-L2-(3-Oxo-4-morOholinyl)-ethylamlnoj -4-methyl-6-phenylpyridazin. Hydrochlorid (GM 30438)
2 4 2 3 9 8 O -10- 2.2.1983
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Man löst 5»4 g CM 30311 (Beispiel 1) in 100 ml Dichlormethan und gibt dann eine Lösung von 8 g Soda in 100 ml Wasser hinzu. Man kühlt die Mischung auf -10° bis -5 0G ab und fügt tropfenweise unter starkem Rühren 2,2 g Chloracetylehlorid hinzu. Anschließend rührt noch man 12 Stunden und verdampft darm das Lösungsmittel bis zur Trockne. Man löst den Rückstand in 50 ml wasserfreiem Methanol und fügt dann eine Lösung von Natriummethylat hinzu, erhalten durch Einwirkung von 0,46 g Hatrium auf 50 ml Methanol. Man erhitzt 6 Stunden lang unter Rückfluß und dampft dann bis zur Trockne ein. Dann nimmt man den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mit Ethylacetat.
Man trocknet die Lösung, dampft bis zur Trockne ein und erhält ein Öl.
Hydrochiorid
Man löst die Base in einer minimalen Menge an warmen.Isopropanol und fügt 1 Äquivalent konz. Salzsäure hinzu. Dann gibt man Ether zu und läßt kristallisieren. F = 190° - 191 0G.
Beispiel 3
3-t.2-( 2-Qzo-4-morpholin?l)-ethylamino! -4-methyl-6-phen;ylpyridazin. Dihydrochiorid (GM 30489)
2 4 2 3 9 8 O -11- 2.2.1983
AP O 07 D/242 398/0 61 257/11
r\
Formel I R = H} R1 = -CH2CH2-I 0
Man löst 2,7 g CM 30311 (Beispiel 1) in 50 ml Dims thylformamid und fügt 1 g Triethylamin sowie 1,7 g Sthylbromacetat hinzu. Man hält die Mischung 1 Stunde lang unter Rückfluß, gibt Wasser hinzu, stellt alkalisch und extrahiert mit Ethylacetat« Dann verdampft man das Lösungsmittel bis zur trockne und chromatographiert über eine Kieselerde-Kolonne· Man eluiert mit Ethylacetat und erhält ein bräunliches Öl. Man löst 1 g dieses Öls in 20 ml einer wäßrigen 3 N-Salzsäurelösung und hält die Mischung 14 Stunden lang unter Rückfluß· Dann wäscht man die Lösung mit Ether und dampft die wä3cige Phase bis zur Trockne ein· Der Rückstand kristallisiert in Ether. P = 170° - 172 0C.
Beispiel 4
3-(2-MorT3holino-ethylamino)-4-methyl-6-(4-h pyridazine Dihydrobromid (CM 30366)
Formel IR= 4-OH; R1 = -CH2-CH2- HO
a) 3-(2-Morpholino-ethylamino)-4-methyl-6-(4-methoxy-phenyl) pyridazin
Man verfährt wie in Beispiel 1, ersetzt jedoch das Έ-(.2·^ Hydroxy et h^X)-i2^ Menge 2-
Morpholino-ethylamin und das 3-Chlor-4-methyl-6-phenyi-pyri-
2 L 7 1 Q ft Π -12- 2.2.1983
* ^ ^ U U AP G 07 D/242 398/0
61 257/11
dazin durch eine entsprechende Menge 3-Chlor-4-methyl-6-(4-methoacyphenyl )-pyridazin«
Man isoliert das Produkt in der gleichen Weise in Porm des DihydroChlorids, P = 225 0G.
b) CM 30366
Man hält 19 g der freien Base des wie oben erhaltenen Hydrochlorids in 150 ml einer Mischung von Bromwasserstoffsäure 48 % und Essigsäure (2 = 1, vol/vol) 6 Stunden lang unter Rückfluß· Dann dampft man bis zur Trockne ein. Ss verbleibt ein braunes Öl, das in einer Ethanol-Sther-Mischung kristallisiert» Man zentrifugiert die Kristalle und. kristallisiert sie aus Ethanol (95 %) um; P « 162 0O.
Man verfährt wie in Beispiel 4a), ausgehend von den 3-Chlor-4-methyl-6-(2- oder 3-methoxy-phenyl)-pyridazinen und nach Demethylierung der auf diese Weise erhaltenen Produkte gemäß der Methode von Beispiel 4b) erhält man entsprechend:
- das 3-(2-Morpholino-ethylamino)-4-methyl-6-(2-hydroxy-
phenyD-pyridazin (SR 95070), isoliert in Porm des Dihydrobromids, P= 170 0G (Zers.)i
- das 3-(2-Morpholino-ethylamino)-4-methyl-6-(3-hydrosy-
phenyl)-pyridazin (SR 95082), isoliert in Porm des Dihydro bromids, P = 180 0G (Zers·)·
Beispiel 5
3-(2-Morpholino-ethylamino)-4-methyl-6-phen?l-pyridazin-IT- oxid (CM 30490)
2 4 2 3 9 8 O -13- 2.2.1983
AP C 07 D/242 398/0 61 257/11
Formel I R = Hj R1 = -CH2CH2-Ii O
JLVa^
Man löst 1,5 g 3-(2-Morph©lino-ethylamino)-4HEethyl-6-phenyi -pyridazin in 100'ml wasserfreiem Chloroform« Dann fügt man Oj90 g para-Chlor—perbenzoesäure hinzu, und läßt 48 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehen. Dann wäscht man die organische Lösung mit einer 10%igen wäßrigen latriumbicarbonat Lösung» Man trocknet die Lösung und dampft bis zur Trockne ein} der Rückstand kristallisiert nach Zugabe von Ether· Man kristallisiert aus einer Ethylacetat-Hezan-Mischung um und erhält 1 g Kristalle. F = mit Zers. oberhalb von 150 0G.
Beispiel 6
(Hydrochlorid) (CM 30465)
Formel I R = R^ = H
a) 3-Hydrazino-4-methyl-6-phenyl-pyridazin
Man bringt eine Mischung von 5 g 3-Chlor-4-methyl-6-phenylpyridazin und 12 ml Hydrazinhydrat unter Rückfluß. Nach 1 1/2 Stunden läßt man die Reaktionsmischung erkalten. Man trennt den Feststoff durch Zentrifugieren und wäscht mit wenig Wasser» Dann kristallisiert man aus einer Isopropanol-Isopropylether-Mischung um, Gewicht 4,5 g> F = 162 0C.
b> CM 30465 - ' -
Man löst 6,5 g des vorstehenden Derivats in einem Minimum an
242398 O
-14- 2.2.1983
AP C 07 D/242 398/0 61 257/11
Methanol und fügt 2,5 g Raney-Blckel hinzu» Dann hydriert man unter einem Druck von 5 Atmosphären 48 Stunden lang. Man filtriert den Katalysator ab und dampft bis zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus einer Isopropanol-Isopropylether-Mischung umkristallisiert» Gewicht 5*25 g» S1 = 130° 132 0C.
Hydrochiorid
Zu 2 g der in einer minimalen Menge Isopropanol gelösten Base fügt man 1,2 Äquivalente gasförmige Chlorwasserstoffsäure und setzt dann Ether zu, um das Produkt zu fällen· Man erhält ein weißes Pulver (1,7 g), S1 - 172° - 174 0C*
Man verfährt wie in Beispiel 6a) und erhält ausgehend von 3-Chlor-4-methyl-6-(4-metho2^-phenyl)-Äpyridazin das entsprechende 3-Hydrazino-Derivat♦ Dieses wird wie in Beispiel 6b) behandelt und liefert das entsprechende 3-Amino-Derivat»
Schließlich erhält man durch Demethy-lierung wie in Beispiel 4b) das 3-Amino-4-methyl-6-(4-hydro2y-phenyl)-pyridazin (SR 95087), isoliert in Form des Hydrobromidsj P = 260 0C (Zers,).
Die erfindungsgemäßen Produkte wurden hinsichtlich ihrer zu bestimmenden Wirkung auf das Zentralnervensystem und ihrer Toxizität pharmakologischen Tests unterzogen*
Akute Toxizität
untereu-ehen&enProdukt-e- wurden -auf -intraperitonealem
Wege in steigenden Dosierungen an Gruppen von 10 Mäusen ver
242398 O
.-15-
2.2,1983
AP G 07 D/242 398/0
61 257/11
abreicht· Die durch die Versuchsproduicte hervorgerufene Mortalität wurde innerhalb der auf die Verabreichung folgenden 24 Stunden ermittelt.
Ausgehend von den erhaltenen Resultaten bestimmt man für jede der Testverbindungen die letale Dosis 50 (DLc0), d· h. die Dosis, die bei 50 % der Versuchstiere den Tod verursacht. Während der gleichen Untersuchungen ermittelt man ebenfalls die konvulsive Schwelldosis des Produktes, d. h., die Minimaldosis, bei der sich eine konvulsive Wirkung beginnt zu zeigen.
Die ermittelten Ergebnisse sind in Tabelle I aufgeführt. In dieser Tabelle wurden vergleichsweise auch zwei bekannte Produkte dargestellt, beschrieben in dem oben genannten PR-PS 2 141 697·
HH-CH2-CH2-
-Έ Q
Minaprin
(Int. Preibezeichnung)
E 0 GM 30073
242398 O
2.2.1983
AP C 07 D/242 398/0
61 257/11
Tabelle I
Verb indung DL5q
(mg/kgj i.p.)
konvulsive Schwelldos is
Hinaprin 63 (52-77) 35
CM 30073 19 (11-35) 5
CM 30311 y 200 200
CM 30366 > 200 200
SR 30488 > 300 300
SR 30465 226 200
SR 30490 > 200 300
SR 95070 ^ 200 200
SR 95082 ^ 200 % 200
SR 95084 100 < DL50< 200 200
SR 95087 > 200 > 200
Die in der Tabelle I dargestellten Zahlen zeigen, daß die erfindungsgesnäßen Produkte eine we it a as niedrigere Toxizität und konvulsive Wirkung besitzen als die Yergleicnsverbindungen*
242398 O -η- 2.2.
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Antidepressive Wirkung Despair reaction
Dieser Test wurde an weiblichen Mäusen GDI (Charles Hiver) mit einem Gewicht von 18 bis 23 g nach der von PORSOLT (Archives Internationales de Pharmacodynamic, 1977, 229, 327-336) beschriebenen Methode durchgeführt.
Das Testprinzip ist das folgende:
Wenn eine Maus in einen mit Wasser gefüllten engen Behälter gebracht wird, sträubt sie sich, dann nach 2 bis 4 Minuten wird sie bewegungslos, treibt mit gekrümmten Rücken auf dem Bauch, die hinteren Pfoten unter dem Körper und macht nur einige notwendige Bewegungen, um den Kopf über Wasser zu halten* Das ist die genannte Reaktion der Verzweiflung (despair reaction)·
Einige psvchotrope Mittel, insbesondere die Antidepression, verlängern die Zeitdauer, während der sich die Maus sträubt»
Es wurde die folgende UntersUchungsmethode gewählt:
line Stunde vor dem Test wurden die zu untersuchenden Verbindungen intraperitoneal verabreicht* Die für den Versuch vorgesehenen Tiere wurden dann in einen engen Behälter (10x1Ox 10 cm) gebracht, der bis zu einer Höhe von 6 cm mit Wasser von 24° G - 2 0C gefüllt war. Die Tiere wurden 6 Minuten lang in dem Wasser belassen und dabei die Zeit gemessen, in der das jeweilige Tier zwischen der zweitenund der sechsten Minute bewegungslos blieb. Je kurzer die Zeit ist, desto aktiver ist die Substanz, Jede Substanz wurde an Gruppen von 10 Mäusen untersucht» Die Resultate sind der littelwert von mindestens
2 L 2 1 9 8 Ω ~18" 2·2·
Ä. ** A. ^ ^ V U Apc 07. D/242 398/0
61 257/11
zwei Versuchen·
Antagonismus der durch Reserpin induzierten Ptoais
Dieser Versuch, beschrieben von GOURET (Journal de Pharmacologie (Paris), 1973, i (D, 105-128) wurde an weiblichen Mäusen GDI (Charles Hirer)"mit einem Gewicht Ton 20 g & 1 g durchgeführt· Das Reserpin ruft eine Stunde nach intravenöser Verabreichung eine Ptosis hervorj einige Antidepressiva wir- _ ken dieser Ptosis entgegen«
Es wurde die folgende üntersuchungstaethode gewählt:
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden intraperitoneal verabreicht. Gleichzeitig wurde das Reserpin auf intravenösem Y/eg in einer Dosierung von 2 mg/kg verabfolgt. Eine Stunde nach der Verabreichung des Reserpins ermittelt man die Anzahl der Tiere, die keine Ptosis zeigen«
Dieser Versuch wurde an Gruppen von 10 Mäusen durchgeführt, die Ergebnisse sind ausgedrückt im Prozentsatz der Tier, die keine Ptosis aeigen und sind der Mittelwert von mindestens zwei Versuchen»
Die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelten Werte sind in Tabelle I aufgeführt» Vergleichsweise wurden ebenfalls die Ergebnisse von zwei bekannten Verbindungen, von Minaprin und CM 30073, aufgenommen«
2 4 2 3 9 8 O -19-
2.2.1983 AP C 07 D/242 398/0 61 257/11
Tabelle II Antidepressive Wirkung
Verbindung Antagonismus der durch Re- "Behavioral Despair" serpin induzierten Ptosis '-'Verzweiflungsverhai-(DB mg/kgj i*p·) ten" % Reduzierung der . Dauer der Bewegungs
losigkeit
Minaprin 5 (4-7) 30 % 60 % . torisch 1 in höhe- 1 0 mg/kg - mg/kg :-35 % s
CM 30073 1 mg/kg : 5 mg/kg : Produkt zu ren Dosen 15) 1 mg/kg
CJL2Q266 12 (11 - • 9) 0 : - 31 % ^5
GM 30465 8,6 (8,3 - ) 0 : -24 % 3^
SR 30488 20 (13-31 -
SR 30 490 d 50 -
Dopaminomimet is ehe Wirkung
Die dopaminomimetisehe Wirkung der erfindungagemäI3en Produkte wurde an den striären dopaminergischen Rezeptoren der Maus nach der von P.PROTAIS und J. COSTEIiTIIi (Journal de Pharinacologie (Paris), 2, 251-255 (1976) beschriebenen Technik untersucht«
Die einseitige Verletzung der nigi'ostriären dopaminergis ehe η neuronen induziert eine Hypersensibilität der Dopamin-Rezeptoren im Bereich des Striatums·
Die daraus resultierende Asymmetrie wird durch Drehungen des
242398
2.2.1983 AP C 07 D/242 398/0 61 257/11
Tieres in die gegenseitige Richtung zu den am stärksten stimulierten Rezeptoren erkennbar*
Mach Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen auf intraperitonealem Weg zählt man innerhalb einer Periode von 2 Minuten die Anzahl der vom Tier durchgeführten Drehungen»
Man drückt die Resultate in Form des Prozentsatzes an Veränderungen im Verhältnis zu den Versuchstieren aus, die keine Testverbindung erhalten haben,
Dis mit den verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelten Werte sind in der Tabelle III dargestellt, ebenfalls aufgenommen wurden die Ergebnisse zweier Vergleichsprodukte = Minaprin und GM 30073.
Verb indung
Tabelle III
Dosis Aimol/kg i*p. mittlere Anzahl der Selbst-
* drehungen innerhalb von 2 min
in bezug auf die Tiere, bei denen keine Verabreichung erfolgte
Minaprin 5,3 - 91 %
CM 30073 5,3 0 %
CM 30311 5,3 - 146 %
GM 30 366 5,3 - 111 %
CM 30 465 5,3 - 89 %
CM 30488 5,3 - 90 %
CM 30 489 5,3 - 97 %
SR 95 070 5,3 - 89 %
2 4 2 3 9 8 O ~21~ 2·2·
AP G 07 D/242 3.98/0 61 257/11
Aus den Tabellen I, II und III geht hervor, daß die repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung im großen und ganzen eine antidepresaive und dopaminomimetische Wirkung in der gleichen Größenordnung wie Minaprin besitzen.
Im Verhältnis zu Minaprin und vor allem zu GM 30073 sind die repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung jedoch bedeutend weniger toxisch und haben praktisch keine konvulsive Wirkung.
Daher können die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei allen Angstzuständen des psychomotorischen Verhaltens verwendet werden· Sie können unter anderem verschrieben werden > bei der Hyperkinesie des Kindes, bei maskierter Depression des Erwachsenen, bei ernsthaften depressiven Zuständen, bei der Altersdepression sowie bei Gedächtnistrubungen und derartigen Alterserscheinungen»
Die Produkte können auf oralem Weg oder durch Injektion verabreicht werden· Die therapeutischen Zusammensetzungen können in fester oder flüssiger Form als Tabletten, Gele, Granulate, Suppositorien oder als Zubereitungen für die Injektion vorliegen·
Die Dosierung kann in weiten Bereichen schwanken, wobei sie insbesondere vom Typ und der Schwere der Erkrankung sowie von der Art der Verabreichung abhängt· Sie liegt beim Erwachsenen (auf oralem Weg) meistens zwis chen 0,010 g und 0,500 g, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzeldosen·.
2 4 2 3 98 O "22~ 2·2·1983
AP C 07 D/242 398/0 61 257/11
Beispielsweise kann man die folgende galenische Zubereitung angeben:
Tabletten CM 30465 200 mg
mikrokristalline
Zellulose 100 mg
Lactose 197 mg
Magnesiumstearat 3 ms
500 mg

Claims (2)

Brf ladungsanspra.cn
1. Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-6-phenyl-pyridazinDerivat en der allgemeinen Formel I
GH.
(D
in der
R Wasserstoff oder OH ist und
R1 die Gruppe |
Ί -GHCH*i
darstellt, in der Y Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet oder X und Y gemeinsam eine Ethylengruppe sind, wenn R OH und X Wasserstoff istj gekennzeichnet dadurch, daß man 3-Chlor-pyridazin mit einer Verbindung der Formel
H2H - GH2 - CH2 - Π - CH2 - CH2 -OX
ums et zt f- in der X und Y die oben genannte Bedeutung besitzen, wobei man die Reaktion unter Erhitzung der Reaktionspartner in einem passenden Lösungsmittel, wie Alkohol, bei einer Temperatur, die in der ITähe des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels liegt und in Anwesenheit eines Akzeptors für die gebildete Chlorwasserstoff säure durchführt»
2· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in Anwesenheit von Kupfer als Katalyse, tor durchgeführt wird·
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