DD202551A5 - Verfahren zur herstellung eines guanidinabkoemmlings - Google Patents

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DD202551A5
DD202551A5 DD82238277A DD23827782A DD202551A5 DD 202551 A5 DD202551 A5 DD 202551A5 DD 82238277 A DD82238277 A DD 82238277A DD 23827782 A DD23827782 A DD 23827782A DD 202551 A5 DD202551 A5 DD 202551A5
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Tobias O Yellin
David J Gilman
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Ici America Inc
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Abstract

Die Formel betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Guanidinabkoemmlingen fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Guanidinabkoemmlinge mit verbesserter inhibierender Wirkung auf die Magensaeuresekretion. Erfindungsgemaess werden Guanidinabkoemmlinge der Formel I hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: R&exp1! und R&exp2!-gleich oder ungleich - Wasserstoff oder C&ind1!...C&ind10!-Alkyl, C&ind3!...C&ind8!-Zykloalkyl u.a.; Ring X einen heterozyklischen Ring; A Phenylen oder C&ind5!...C&ind7!-Zykloalkylen oder C&ind1!...C&ind8!-Alkylen; D 0 oder S; R&exp3! und R&exp4! Wasserstoff oder eine Reihe von Radikalen; weiterhin betrifft die Erfindung pharmazeutisch verwendbare Saeurezusatzsalze des Guanidinabkoemmlings. Formel I

Description

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Verfahren zur Herateilung von Guahidinabkömmlingen Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Guanidinabkömmlinge, welche als Histamin-H-2-Antagonisten wirken und welche die Magensäuresekretion hemmen, für die Anwendung als Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlung von Magengeschwüren oder krankhaften Zuständen, die aus einer zu hohen Magensäureproduktion resultieren·
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es wird als bekannt vorausgesetzt, daß die physiologisch aktive Verbindung Histamin, die natürlicherweise im .Tierkörper vorkommt, dazu in der Lage ist, sich im Verlauf ihrer Aktivitätsentfaltung mit bestimmten spezifischen Rezeptoren zu verbinden, von denen es mindestens zwei klar abgegrenzte separate Typen gibt· Der erste Rezeptor ist als H-1-Rezeptor bezeichnet worden (Ash und Schild, Brit· J. Pharmac· 1966, 2J, 427), die Wirkung von Histamin wird bei diesem Rezeptor durch die klassischen "Antihistamin"-Drogen wie etwa Mepyramin blockiert (antagonistisch beeinflußt)· Beim zweiten als H-2-Rezeptor bezeichneten Histamin-Rezeptor (Black et al·, Uature, 1972, 236, 385) wird die Wirkung von Histamin durch Drogen wie etwa Zimetidin blockiert. Es ist bekannt, daß eines der Ergebnisse der Wirkungsblokkierung von Histamin bei dem H-2-Rezeptor in der Inhibition der Magensäuresekretion besteht; eine Verbindung, welche diese Fähigkeit besitzt, ist daher nützlich bei der Behandlung von peptischen Geschwüren und anderen, durch gastrische Azidität verursachten oder verschlimmerten Zuständen·
In der UK-Patentanmeldung Nr. GB 2 052 478 A und der Japanischen Patentanmeldung Ur,. J 5 610 8777jDerwent Erwerbung
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Ur. 74 736 D/41) werden Antagonisten des Histamin-H-2-Rezeptors beschrieben, bei denen es sich um 2-Guanidinthiazol-Abkömmlinge handelt, die in der 4-Position eine Seitenkette tragen, an deren Ende eine Karbamoylgruppe angesetzt ist.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Guanidinabkömmlinge mit verbesserter inhibierender Wirkung auf die Magensäure-Sekretion·
Darlegung des Wesens der Erfindung;
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Guanidinabkömmlinge mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Es wurde festgestellt, daß eine heterozyklische Haloalkylguanidin-Verbindung, die eine Seitenkette trägt, an deren Ende eine wahlweise substituierte Karbamoylgruppe angesetzt ist, einen potenten Antagonisten des His tam1, n-H-2-Rez ept ors darstellt·
Erfindungsgemäß wird ein Guanidinabkömmling der Formel I hergestellt,
—^ j)
R2 C » N - C( X ,z-A-C-
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bei dem R und R - einander gleich oder ungleich - für Wasserstoffatome oder verzweigte oder unverzweigte CL ...CLq-Alkyl-, (^•••Cg-Zykloalkyl- oder ^...C^-Zykloalkylalkyl-Radikale stehen, wobei jedes Alkyl-, Zykloalkyl- oder Zykloalkylalkyl-Radikal wahlweise durch ein oder mehrere unter Fluor-, Chlor- und Bromatomen ausgewählte Halogenatome substituiert sein kann, vorausgesetzt, daß mindestens eines 1 2
der R - und R -Radikale ein halogensubstituiertes Alkyl-, Zykloalkyl- oder Zykloalkylalkyl-Radikal ist und weiter vorausgesetzt, daß auf dem Kohlenstoffatom Jenes Alkyl-, Zykloalkyl- oder Zykloalkylalkyl-Radikals, das dem Stickstoffatom direkt angelagert ist, kein Halogensubstituent vorliegt, oder bei dei Radikal der Pormel II
2 1
vorliegt, oder bei dem -R ein Wasserstoffatom und -R ein
ist, in welcher W einer wahlweise durch ein oder zwei C....C,-Alkyl-Radikale substituierten unverzweigten Cg*.«Cg-Alkylenkette entspricht, bei welcher E für Sauerstoff oder, ein Schwefelatom, ein Sulfinyl- oder Sulfonyl-Radikal oder ein Radikal der Formel HR steht, in welcher R einem Wasserstoff atom oder einem C-j •••Cg-Alkyl-Radikal entspricht} R^ ist ein Wasserstoffatom oder ein wahlweise durch ein oder zwei ^...C.-Alkyl-Radikale substituiertes unverzweigtes C1 ·.··Cg-Alkyl-Radikal, oder R^ und R sind zusammengeschlossen, um gemeinsam mit dem Stickstoffatom, dem sie angelagert sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Piperazin- oder U-lethylpiperazin-Ring zu bilden} im Ring X stellt die gepunktete Linie eine Doppelbindung auf der einen Seite des Stickstoffatoms dar, Z ist ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom dergestelt, daß der'Ring 2 einen 5- oder 6gliedrigen aromatischen heterozyklischen Ring bildet, welcher mindestens ein Stickstoffatom enthält und der wahlweise ein oder zwei hierzu zusätzlich aus Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählte Atome enthalten kann, wobei dieser hetero-
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zyklische Ring nach Möglichkeit ein oder zwei wahlweise Substituenten tragen sollte, wobei diese wahlweisen Substituenten auf dem Ring X aus der Gruppe der Fluor-, Chlor- und Bromatome und der Gruppe der C-··.Cg-Alky1-, Cj. · .Cg-Alkoxy-, Trifluorinethy1-, Hydroxy- und Amino-Radikale ausgewählt werden?
A ist ein Phenylen- oder C,-·.·C^-Zykloalkylen-Radikal oder eine C^•••Cg-Alkylenkette, welche wahlweise durch ein oder zwei Cj •••C.j-Alkyl-Radikale substituiert ist und in welche wahlweise - als Teil des Kettengerüstes - eine oder zwei Gruppen inseriert sind, die aus Sauerstoff- und Schwefelatomen und HH-, C^.··Cg-H-Alkyl-, eis und trans Vinylen-, Ethynylen-, Phenylen- und Cc..*C,-Zyklo-alkylen-Radikalen ausgewählt wurden, vorausgesetzt, daß die kürzeste Verbindung zwischen dem Ring X und C=D aus mindestens drei Atomen besteht, vorausgesetzt weiter, daß es sich im Falle einer wahlweise erfolgten Insertion in Kette A, welche darin resultiert, daß die inserierte Gruppe direkt der C«D-Verbindung angelagert ist, dann nicht bei dieser inserierten Gruppe um ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder um ein KHj- oder ein H-Alkyl-Radikal handelt, und vorausgesetzt schließlich, daß nicht zwei Insertionen aus Sauerstoff- oder Schwefelatomen und HH- oder H-Alkyl-Radikalen direkt aneinander angelagert werden; D ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom;
R-* ist ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxy-, Amino-, C....Cg-Alkylamino-, Cj ...Cg-Haloalkylamino-, C1•••Cg-Alkanoylamino-, Cj •••Cg-Alkyl-, C,···Cg-Zyklalkyl-, C^»»»C12-Zykloalkylalkyl-, C2»«»Cg-Alkenyl-, C2«»»Cg-Alkynyl-, C^.-Cg-Haloalkyl-, Cj.**Cg-Alkoxy-, Cj ·..Cg-Hydroxyalkyl-, Cg.. .C1Q- Alkoxy alkyl-, Cg-.-C^-Alkylthioalkyl-, C1 ·· .Cg-
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Aminoalkyl-, Cg...Cg- Alkylaminoalkyl-, Co·..C12-Dialkylaminoalkyl-, Cg^^Cg-Alkarioylaminoalkyl-, CQ...C1^-Aroylaminoalkyl-, ^...C^Q-Alkoxykarbonylalkyl-, C2*..Cg- Karbamoyl-alkyl-, Cg...C^q-Aryl-, C„...C^1-Arylalkyl-, Heteroaryl- oder Heteroarylalkyl-Radikal, wobei es sich bei dem Heteroaryl-Teil um einen heterozyklischen aromatischen Ring handelt , der ein, zwei oder drei unter Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählte Heteroatome enthält, wobei der Alkyl-Teil des Heteroarylalkyl-Radikals C..«»Cg ist und wobei - wenn R ein Aryl oder ein Heteroarylring ist bzw. ein solches/einen solchen enthält - jener Ring wahlweise durch ein oder zwei Gruppen substituiert ist, die aus Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatomen und aus C1··.Cg-Alkyl-, C-...Cg-Alkoxy-, C^.-.Cg-Alkylthio-, C2«»»Cg- Dialkylamino-, C2...Cg-Alkanoyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy- und Amino-Radikalen ausgewählt wurden;
Ή7 ist ein Wasserstoffatom, oder R^ und R sind miteinander verbunden, um gemeinsam mit dem Stickstoffatom, dem sie angelagert sind, einen 5-» 6- oder 7gliedrigen gesättigten Ring zu bilden, welcher wahlweise eine Doppelbindung oder ein zusätzliches Sauerstoffatom, ein MI- oder ein C^...Cg-Alkyl-Radikal enthält}
sowie deren pharmazeutisch brauchbare Säurezusatzsalze·
Es versteht sich, daß in der obigen Formel I wie auch in der vorliegenden Beschreibung andere tautomere Formen möglich sind - wenngleich auch die Doppelbindung in dem dem Ring X angelagerten Guanidin-Rest in einer speziellen Position inseriert worden ist-,, und daß die vorliegende Erfindung derartige tautomere Formen sowohl hinsichtlich der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch hinsichtlich der Herstellungsverfahren in ihren Geltungsbereich einschließt·
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Es versteht sich gleichfalls, daß dann, wenn Δ ein Zykloalkylen-Radikal ist bzw· wenn A ein solches enthält, die diesem Radikal angelagerten Gruppen in der eis-» oder trans-Konfiguration vorliegen können· Ist bzw· enthält A ein Zykloalkylen-Radikal und/oder A ist eine durch ein oder zwei Alkyl-Radikale substituierte Alkylenkette, dann wird die Verbindung der Formel I in den meisten Fällen zumindest ein asymmetrisches Zentrum enthalten· In derartigen Fällen wird die Verbindung der Formel I daher in zumindest zwei enantiomeren Formen vorliegen, die genaue Anzahl wird durch die Anzahl der asymmetrischen Zentren bestimmt· Die biologische Aktivität dieser enantiomeren Formen, wie sie im -nachfolgenden definiert wird, kann differieren, es versteht sich daher, daß die vorliegende Erfindung das Razemat der Formel I mit umfaßt - einschließlich aller möglichen diastereoisomeren Formen und jedweder enantiomeren Form, die die offengelegte biologische Wirksamkeit besitzt; es ist eine Angelegenheit des allgemeinen Sachverstandes der Fachleute, in welcher Weise die diastereoisomeren Formen voneinander geschieden, wie ein Razemat in seine Enantiomere geschieden und wie deren biologische Wirksamkeit bestimmt wird·
1 2 Ein spezieller Wert für R oder R - sofern es sich dabei um ein halogensubstituiertes Alkyl-Radikal handelt - ist ein 2,2,2-Trifluorethyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, 2-Chlor-2,2-diflüorethyl-, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl-, 2-Brom-2,2-difluorethyl-, 2,2-Dibrom-2-fluorethyl-, 2-Fluorethyl-, 2-Chlorethyl-, 2,2-Difluorethyl-, 2,2-Dichlorethyl-, 2-Chlor-2-fluorethyl-, 2-Brom-2-fluorethyl-, 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl-, 2,2,3,3|3-Iientafluorpropyl. 1,1,1,3,3,3-HeXafluorisopropyl-, 1,3-Dichlor-1,1,39 3-Tetrafluor-isopropyl-, 1-Ghlor-1,1,3,3,3-Pentafluorisopropyl-, 1,3-Difluor-isopropyl- oder 2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyl-Radikal·
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1 2 Bin spezieller Wert für R oder R - sofern es sich dabei um ein halogensubstituiertes Zykloalkyl-Radikal handelt - ist ein 2,2,3,3-Tetrafluorzyklopropyl-, 2-Chlor-2,3,3-Trifluorzyklopropyl-, 2,2-Difluorzyklopropyl-, 2-Chlor-3,3-difluorzyklopropyl-, 2,2,3,3,4,4-He3:afluorzyklobutyl- oder 2-Chlor-2,3,3,4,4-Pentafluorzyklobuty1-Radikal.
1 2 Ein spezieller Wert für R oder R - sofern es sieh dabei um ein halogensubstituiertes Zykloalkylalkyl-Radikal handelt ist ein (1,2,2,3,3-Pentafluorzyklopropyl)methy1-, (2-Ghlor— 1,2,3,3-Tetrafluorzyklopropyl)methyl-, (1,2,2,3,3,4,4-Heptafluorzyklobutyl)-methyl- oder (2-Chlor-1,2,3,3,4,4-Hexafluorzyklobutyl)methy1-Radikal·
1 2 Ein spezieller Wert für R und R - sofern es sich dabei um ein Alky1-Radikal handelt - ist ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Buty!-Radikal.
1 2
Ein spezieller Wert für R oder R - wenn es sich um ein Zykloalkyl-Radikal handelt - ist ein Zyklopropyl- oder Zyklobuty1-Radikal·
12 '
Ein spezieller Wert für R oder R - sofern es sich dabei um ein Zykloalkylalkyl-Radikal handelt - ist ein Zyklopropylmethyl- oder ein Zyklobutylmethy1-Radikal.
Ein spezieller Wert für den auf W befindlichen wahlweiaen Substituenten ist ein Methyl-Radikal.
Ein spezieller Wert für R^ ist ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-Radikal.
Ein spezieller Wert für R ist ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-Radikal.
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Ein spezieller Wert für das Radikal der Formel II ist ein 2-Methoxy-ethyl-, 2-Hydroxyethyl-, 2-Methylthioethyl- oder 2-Dimethylamino-ethyl-Radikal·
Bin spezieller Wert für den Ring X ist ein Oxazol-, Thiazol-, Imidazol-, 1,2,4-Thiadiazol-, 1,2,4-Qxadiazol-, 1,2,3-Triazol-, 1,2,4-Triazol-, Pyrazol-, Pyrazin-, Pyridin-, Pyrimidin- oder 1,3,5-Triazin-Ring, wobei der Ring wahlweise - wo dies möglich ist - durch einen oder zwei Substituenten substituiert werden kann, welche aus der Gruppe der Fluor-, Chlor-, und Bromatome und der Gruppe der Methyl-, Methoxy-, Trifluorinethy1-, Hydroxy- und Amino-Radikale ausgewählt werden·
Bin spezieller Wert für -A- ist ein Phenylen-, Zyklopentylen-, Zyklohexylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen-, Thioethylen-, Thiotrimethylen-, Thiotetramethylen-, Thiopentamethylen-, Oxyethylen-, Oxytrimethylen-, Osytetramethylen-, Methylenthiomethylen-, Methylenthioethylen-, Methylenthiopropylen-, Methylenoxymethylen-, Methylenoxyethylen-, Ethylenoxyethylen-, Oxy-2-methylethylen-, Thiopropylenthiomethylen-, Oxyethylenoxymethylen-, Iminoethylen-, Iminopropylen-, Vinylenpropylen-, Oxymethylenvinylen-, 1,3-Phenylen-, 1,3-Zyklopentylen-, Methylen-1,4-phenylen-, Ethylenoxymethylen-1,4-phenylen-, Oxy-1,3-phenylenmethylen- oder Thiomethylenethynylenmethylen-Radikal· Diese Werte für -A- sind so geschrieben, wie sie in Formel IC von links nach rechts gelesen werden, so daß also der erstgenannte Teil des Radikals dem Ring X und der letztgenannte Teil des Radikals der Verbindung C=D angelagert ist· Wenn es sich also bei -A- um ein Thiomethylenethynylenmethylen-Radikal handelt, dann enthält die Verbindung der Formel I die Teilstruktur III
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' N II
-C X Z-S- CH0- C ξ C - CH0-C - III.
,^ »ζ 2 2
Ein spezieller Wert für R^ ist ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxy-, Amino-, Methylamine-, 2,2,2-Trifluorethylamino-, Azetyl-amino-, Methyl-, Zyklohexyl-, Zyklohexylmethyl-, Allyl-, Propargyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Methoxy-, 2-Hydroxyethyl-, 2-Methoxyethyl-, 2-Methylthioethyl-, 2-Aminoethyl-j, 2-Methylaminoethyl-, 2-Dimethyl-aminoethyl-, 2-Azetylaminoethyl-, 2-Benzoylaminoethyl-, Methoxykarbony!methyl-, 2-Karbamoylpropyl-, Phenyl-, Benzyl-, Heteroaryl- und Heteroarylmethyl-Radikal, wobei bei den beiden letztgenannten Radikalen der Heteroaryl-Teil ein Furan-, Thiphen-, Pyrrol-,* Thiazol-, Oxazol-, Imidazol-, Thiadiazbl-, Oxadiazol-, Triazol-, Pyrazol-, Pyridin- oder Pyrimidin-Ring ist und
-3
wobei für den Fall, daß Br ein Phenyl- oder Heteroaryl-Ring ist bzw. R*^ einen solchen enthält, jener Ring wahlweise durch eine oder zwei Gruppen substituiert ist, welche aus Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatomen und Methyl-, Methoxy-, Methylthio-, Dimethylamino-, Azetyl-, Tri fluor methyl-?» Hydroxy- und Amino-Radikalen ausgewählt wurden·
Ein spezieller Wert für den bei der Koppelung von R^ und R^" gebildeten Ring ist ein Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Piperazin- oder H-Methylpiperazin-Ring.
lachfolgend werden sieben bevorzugte Verkörperungen des Guanidinabkömmlinge der Formel I dargestellt· Werden irgendwelche dieser Verkörperungen - einzeln oder in Kombination -gemeinsam mit den anderen weiter oben aufgelisteten allgemeinen oder speziellen Verkörperungen des Guanidinabkömm-
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lings der Formel I genommen, so werden damit im Sinne der obigen allgemeinen Definition bevorzugte Untergruppen von Verbindungen gewonnen·
1. iP und R^ sind Wasserstoffatome.
2. R2 ist ein Wasserstoffatom; und R1 ist ein 2,2,2-Trifluorethyl-, 2-Chlor-2,2-difluorethyI-, oder 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl-Radikal.
3· Ring X trägt keinen wahlweisen Substituenten· 4. Ring X ist ein Pyrazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, in welchem A an der 1-Position verknüpft ist, ein Pyrimidin, wobei A in der 2-Position verknüpft ist, oder Thiazol, wobei A in der 4-Position verknüpft
ist
5· Ring X ist ein Pyrazol-, 1,2,3-Triazol- oder 1,2,4-
Triazol-Ring, wobei A in der 1-Position verknüpft ist· 6· Ring X ist ein Pyrazol-Ring
7· -A- ist ein Tetramethylen-, Pentamethylen-, Oxytrimethylen-, Oxytetramethylene Thiatrimethylen- oder Thiatetramethylen-Radikal·
Spezifische Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung werden in den Ausführungsbeispielen dargelegt· Nachfolgend wird eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen genannt·
4-^-(2-Z2,2,2-Trifluorethyl7guanidin)pyrimid-2-ylthiq7-butyramid (Ausführungsbeispiel 6);
5-Z3-(2-^!,2,2-Trifluorethyl7guanidin)pyrazol-l-yl7valeramid (Ausführungsbei spiel 10);
5-Z3~(2-^,2,3,3-Tetrafluorpropyl7guanidin)pyrazol-1-yl7 valeramid (Ausführungsbeispiel 19)ί 5-Z3-(2-Z2-Chlor-2,2-difluorethyl7guanidin)pyrazol-i-ylj* valeramid (Ausführungsbeispiel 20);
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5-/4T-C 2-/2,2,2-Trif luore thyl7guaQidin)-1,2,3-trias ol-2-yl7 valeraiidd (Ausführungsbeispiel 21);
5-Z4-C2-/2,2,353-TetrafluorpropyI7guanidin)-1,2,3-triazol- -2-yl7valeramid (AusfUhrungsbeispiel 23); 6-/4-(2-/2,2,2-Trif luorethyl_7guanidin)-1,2,3-triazol-2-yl7 hexanoamid (AusfUhrungsbeispiel 24); 4-/4-(2-/2,2,3>3-Tetrafluorpropyl7guaaidin)pyrimid-2-ylox3r7 butyramid (AusfUhrungsbeispiel 44);
4-/2-(2-/2,2,3» 3-TetrafIuorpropyl7guanidin)pyrid-6-ylthio7 butyramid (AusfUhrungsbeispiel 62);
und deren pharmazeutisch brauchbare Säurezusatzsalze·
Unter dieser Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Ausführungsbeispiele 10, 19 und 44 bevorzugt; die Verbindung von Ausführungsbeispiel 10 ist insbesondere bevorzugt·
Ein geeignetes pharmazeutisch, brauchbares Säurezusatzsalz des Guanidinabkömmlings der !Formel I ist beispielsweise ein Salz, welches mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure oder Maleinsäure gebildet wird»
Der erfindungsgemäße GuanidinabkSmmling kann durch Verfahren hergestellt werden, in denen sich die darin einbezogenen aktuellen chemischen Reaktionen aus sich selbst heraus verstehen. Die folgenden Verfahren, in denen R , R , R , R , A, D und Ring X die oben angegebenen Bedeutungen tragen (sofern nicht anderslautend angezeigt), gelten daher als weitere Merkmale der vorliegenden Erfindung.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist gekennzeichnet durch: (a) Reaktion einer Verbindung der Formel IV
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βθ 509 12
C=H-C,X Z-A-C-DH 17
oder eines von ihr abgeleiteten aktivierten Abkömmlings mit einer Verbindung der Formel R-3IrWH. Bei dem aktivierten Abkömmling kann es sich beispielsweise um einen Ester, beispielsweise einen C-...Cg-EStBr, beispielsweise um einen Methyl- oder Ethylester oder um ein Säurehalogenid wie beispielsweise ein saures Chlorid oder ein saures Bromid handeln. Andererseits kann es sich bei dem aktivierten Abkömmling um ein Anhydrid wie beispielsweise ein gemischtes Anhydrid handeln. Insbesondere brauchbare gemischte Anhydride sind jene, die durch Reaktion der Verbindung der Formel IV mit einem Chloroformat wie beispielsweise Ethylchloroformat oder Isobutylchloroformat gebildet wurden. Die Reaktion kann in einem Verdünnungsmittel oder in einem Lösungsmittel wie etwa Methanol, Ethanol, Methylendichlorid, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid durchgeführt werden, die Reaktion kann des weiteren durch Wärmeanwendung beschleunigt oder vollendet werden, so beispielsweise durch Erwärmen bis zum Siedepunkt des Verdünnungs- oder Lösungsmittels. Liegt der aktivierte Abkömmling in Gestalt eines sauren Halogenide vor, so ist es vorteilhaft, die Reaktion in Anwesenheit einer Base wie etwa Triethylamin vorzunehmen und dabei ein nichtalkoholisches Verdünnungs- oder Lösungsmittel zu verwenden.
(b) Hydrolyse einer Verbindung der Formel V
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R1
-C, X Z-A-CU V
bei denen Verbindungen,. in denen R und R Wasserstoff atome sind und in denen D einem Sauerstoffatom entspricht.
Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise unter Verwendung einer starken mineralischen Säure wie etwa konzentrierter Schwefelsäure oder aber durch Verwendung von Wasserstoffperoxid in einem basischen Medium wie beispielsweise in Anwesenheit von Natriumhydroxid·
(c) Aufbau des dem Ring X angelagerten Guanidin-Radikals durch Reaktion des geeigneten Thioharnstoffes oder eines C....Cg-S-Alkyls (z. B. S-Methyl) oder dessen S-Benzyl-Abkömmlings oder auch des Salzes eines solchen Abkömmlings mit dem geeigneten Amin. Das Guanidin-Radikal in der Verbindung der Formel I enthält drei Stickstoffatome, von denen jedes unterschiedliche Substituenten trägt· Bei dem für diese Reaktion geeigneten Amin kann es sich daher um Ammoniak, ein Amin < mel VI handeln.
1 2
niak, ein Amin der Formel RRM oder ein Amin der For-
-A-C- HR3R4 VI.
Die Reaktion kann unter Verwendung eines Überschusses von einem der Reaktionsteilnehmer als Verdünnungs- oder Lösungsmittel vorgenommen werden, es kann aber auch ein zusätzliches Verdünnungs- oder lösungsmittel wie beispielsweise Methanol oder Ethanol zugesetzt werden· In vielen Fällen
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ist es vorteilhaft, einen Katalysator wie etwa Quecksilberoxid, Bleioxid oder Natriumhypochlorid zu verwenden. Die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden, sie kann aber auch durch Einsatz von Zusatzwärme beschleunigt oder vollendet werden, so beispielsweise durch Erwärmen bis zum Siedepunkt des Verdünnungs- oder Lösungsmittels.
(d) Aufbau des dem Ring X angelagerten Guanidin-Radikals durch Reaktion des geeigneten Zyanamids mit dem geeigneten Amin. Da das Guanidin-Radikal in der Verbindung der Formel I lediglich ein unsubstituiertes Stickstoffatom enthält, gibt es hier zwei geeignete*Amine, nämlich das Amin der Formel
1 ? H S UH oder das der obigen Formel VI.
(e) - Im Falle jener Verbindungen, bei denen es sich bei der in A inserierten Gruppe um ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder um ein HH- oder ΪΓ-Alkyl-Radikal handelt durch Reaktion einer Verbindung der Formel VII oder VIII
1 X £ - A1 - G - K VII
R1
H-C1X Z A1 - R7 VIII
mit einer Verbindung der Formel IX bzw· X
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R3
R7-A2-C-li L IX
H-G-A2-ö-U" X
in welchen G einem Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einem
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HH- oder H-Alkyl-Radikal entspricht, in welchen R' ein er-
1 2
setzbares Radikal darstellt und in welchen A und A Fragmente von A darstellen, wobei hier direkte Bindungen mit einge-
1 2
schlossen sind und dabei A -G-A in den Rahmen der oben
gegebenen Definition fällt· R' ist beispielsweise ein HaIo-
genatom wie etwa ein Chlor-, Brom- oder Iodatom. Ist R' dem
Ring X direkt angelagert, so kann es sich bei R' beispielsweise um ein Methylsulfinyl- oder ein Methylsulfonyl-Radikal handeln·
(f) - Für jene Verbindungen, in denen Z einem Stickstoffatom entspricht -
durch Reaktion einer Verbindung der Formel XI
C - Έ C H-H XI
V/
mit einer Verbindung der Formel XII
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ί? / R3
R7 - A-C-N ^. XII,
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in welcher R ein verdrängbares Radikal ist· R' ist beispielsweise ein Halogenatom wie etwa ein Chlor-, Brom- oder Iodatom.
(g) - Für jene Verbindungen, in denen der Ring X ein Thiazol-Ring ist -
durch Reaktion einer Verbindung der Formel XIII
R2 C-HH-C-HH2 HH
mit einer Verbindung der Formel XIV
R8 D · -
H ^ r3
HaI-CH-CO-A-C-H^ XIV,
in welcher Hai für ein Chlor- oder Bromatom steht und R einem Wasserstoffatom oder dem wahlweisen Substituenten auf dem Thiazol-Ring entspricht· Die Reaktion kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel wie etwa Azeton durchgeführt werden, sie kann durch Wärmeanwendung beschleunigt oder vollendet werden, so etwa durch Erwärmen bis zum Siedepunkt des Verdünnungs- oder Lösungsmittels·
Erzeugt das erfindungsgemäße VerfaÜren die Verbindung der Formel I in Gestalt einer freien Base und wird ein Säure-
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zusatzsalz gefordert, so wird die in Form einer freien Base vorliegende Verbindung der Formel I mit einer Säure zur Reaktion gebracht, welche ein pharmazeutisch brauchbares Anion hervorbringt·
Das Ausgangsmaterial der Formel IV zum Einsatz in Verfahren (a) kann durch separaten Aufbau der zwei Seitenketten auf dem geeigneten Ring X gewonnen werden· So kann die linke Seitenkette durch Reduktion einer Nitrogruppe zu einer Aminogruppe, durch Reaktion dieser Aminogruppe mit einem Iso-
1 2
thiozyanat der Formel R R H=C=S und schließlich durch Reaktion des resultierenden Thioharnstoffes mit Ammoniak in Anwesenheit von Quecksilberoxid gewonnen werden. Die Methode des Auf baus der rechten Seitenkette kann-in Abhängigkeit von der Uatür des Ringes X, in Abhängigkeit von der Uatür des Atomes in Ring X, an welches A angelagert ist (Kohlenstoff oder Stickstoff) und in Abhängigkeit von der Anwesenheit oder der Abwesenheit in Kette A inserierter Atome oder Gruppen variieren· Bei dieser Konstruktion kann es erforderlich sein, die Säurefunktion in Gestalt einer Zyano- oder Estergruppe zu schützen und in Form eines finalen Schrittes zur Säure zu hydrolysieren· Enthält A keine inserierte Gruppe, oder aber die inserierte Gruppe ist ein Phenylen-Radikal, und Z ist ein Kohlenstoffatom, dann ist es vorzuziehen, den Ring X mit bereits an Ort und Stelle befindlicher rechter Kette aufzubauen. Wenn es sich also bei Ring X um einem Thiazol-Ring handelt, dann kann ein Verfahren gewählt werden, welches dem in (g) beschriebenen Verfahren ähnelt und wie es beispielsweise in den Ausführungsbeispielen 51» 52, 53 und 54 illustriert ist« Handelt es sich bei Ring X um einen 1,2,3-Triazol-Ring, dann kann die Bildung durch Reaktion von Methazonsäure mit einem geeigneten Azid erfolgen, wie dies in Ausfiihrungsbeispiel 26 veranschau-
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licht ist. Handelt es sich bei Ring X um einen Pyrimidin-Ring, dann kann die Bildung durch Reaktion eines geeigneten substituierten Iminoethers mit 2-Chlorakrylnitril erfolgen, wie dies beispielsweise in Ausführungsbeispiel 31 dargestellt wird· Handelt es sich bei der in A inserierten Gruppe um ein Vinylen- oder Ethynylen-Radikal, dann kann A durch Bildung der Doppel- oder Dreifachbindung vermittels gegebener Standar-Kopplungsmethoden eingeführt werden, wie dies z· B· in Ausführungsbeispiel 48 dargestellt ist· Ist die in A inserierte Gruppe ein Zykloalkylen-Radikal, dann kann die Kette A durch eine konjugierte Addition zum entsprechenden Zykloalk-2-enon aufgebaut werden, wie dies in Ausführungsbeispiel 25 dargestellt ist· Handelt es sich bei der in A inserierten Gruppe um ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder ein UH- oder U-Alkyl-Radikal,'dann kann die rechte Kette vermittels eines Verfahrens aufgebaut werden, welches dem in Verfahren (e) beschriebenen ähnelt und wie dies in den Ausführungsbeispielen 1, 6, 29, 41, 47, 49, 56, 57, 59, 60, 61 und 62 illustriert wird. Ist Z ein Stickstoffatom, dann kann die rechte Kette durch ein dem Verfahren (f) ähnelndes Vorgehen gebildet- werden, wie dies z. B· in den Ausführungsbeispielen 11, 21, 55 und 58 dargestellt wird·
Das Ausgangsmaterial der Formel V für den Einsatz im Verfahren (b) kann durch Verfahren zubereitet werden, welche exakt jenen Verfahren entsprechen, mit denen die Verbindung der Formel IV hergestellt wird· In der Tat kann - wie bereits erläutert - die Verbindung der Formel V ein unmittelbarer Vorläufer der Verbindung der Formel IV sein*
Das Ausgangsmaterial der Formel VI zur Verwendung im Verfahren (e) kann vermittels der oben beschriebenen Methoden zur Herstellung der Verbindungen der Formel IV oder V zubereitet werden, wobei die rechte Kette zuerst aufgebaut und sodann
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eines der Verfahren (a) oder (b) abgearbeitet wird.
Das dem Amin der Formel VI entsprechende Zyanamid kann für den Einsatz im Verfahren (d) durch Reagieren der Verbindung der Formel VI mit Zyanogenbromid zubereitet werden.
Die Ausgangsmaterialien der Formeln VII und VIII zum Einsatz im Verfahren (e) sowie das Ausgangsmaterial der Formel XI zur Verwendung im Verfahren (f) kann durch Aufbau der Guanidinkette auf einem in geeigneter Weise substituierten Ring X erfolgen.
Die Ausgangssubstanz der Formel IV zur Verwendung im Verfahren (a) ist ein besonders brauchbares Zwischenprodukt zur Herstellung von Verbindungen der Formel I. Dieses Ausgangsmaterial und die von ihm abgeleiteten aktivierten Abkömmlinge (C. •••Cg-Alkylester, Säurechlorid, Säurebromid, gemischtes Anhydrid) werden daher als weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung vermittelt· Besonders brauchbare gemischte Anhydride sind jene, die mit C. ...Cg-Alky!chloroformaten gebildet werden, wie beispielsweise Ethyl- und Isobutylchlorof ormate ·
Das Ausgangsmaterial der Formel V zum Einsatz im Verfahren (b) ist ein besonders nützliches Zwischenprodukt zur Herstellung von Verbindungen der Formel I. Dieses Ausgangsmaterial wird daher als ein weiteres kennzeichnendes Merkmal der vorliegenden Erfindung dargestellt.
Wie bereits weiter oben vermerkt, handelt es sich bei dem erfindungsgemäßen Guanidinabkömmling um einen Histamin-H-2-Antagonisten, der die Magensäuresekretion bei Warmblütern inhibiert und daher zur Behandlung von peptischen Geschwüren und anderen durch gastrische Azidität einschließlich Streßgeschwüre und traumatisch bedingte gastrointestinale Blutungen hervorgerufene oder verschlimmerte Zustände geeignet
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Die Aktivität des Histamin-H-2-Antagonisten kann in Standardprüfungen nachgewiesen werden, so beispielsweise durch die Fähigkeit der Verbindung der Formel I, die histamininduzierte positive chronotropische Reaktion im spontan schlagenden rechten Atrium des Meerschweinchens zu inhibieren, oder aber durch seine Fähigkeit, die histamininduzierte Aufnahme von Aminopyrin in den sauren Raum von parietalen Zellen zu hemmen·
Der Guineaschwein-Atriumtest wird folgendermaßen durchgeführt:
Das rechte Atrium eines Meerschweinchens wird bei 1 g Oberflächenspannung (isometrisch) in einem thermostatisch kontrollierten (30 0C) Gewebebad (25 ml), welches oxydierten (95 % O2, 5 % CO2) Krebs-Henseleit-Puffer (pH 7,4) enthält, suspendiert· Dem Gewebe wird eine Stunde lang Zeit gelassen, sich zu stabilisieren; während dieser Zeit wird das Gewebe 2- bis 4-mal gewaschen· Einzelne Kontraktionen werden mit einem Kraftverschiebungs-Meßwandler über ein Dehnungsmeßgerät aufgezeichnet, unverzögerte Geschwindigkeiten werden mit einem Kardiotachometer erfaßt· Es wird eine Kontrollreaktion auf 1 /UM Histamin hervorgerufen, daran anschließend wird das Gewebe dreimal gewaschen und in die Lage versetzt, sich wieder auf die Basslgeschwindigkeit auszugleichen* Nach 15minütiger Wiederausbalancierung wird die Testverbindung bis zur gewünschten endgültigen Konzentration zugesetzt· Zehn Minuten nach Zusetzen der Verbindung wird erneut Histamin (1 /UM) hinzugegeben, und die Reaktion auf Histamin in Anwesenheit des Antagonisten wird gegenüber der Histamin-Kontrollreaktion verglichen· Das Ergebnis wird als Prozentsatz der Histamin-Kontrollreaktion ausgedrückt. Danach wird
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die scheinbare Dissoziationskonstante des H-2-Antagonisten durch Standardverfahren ermittelt·
Der Aminopyrin-Test wird folgendermaßen ausgeführt:
Magenschleimhaut des weißen Kaninchens (Heuseeländer) wird von der darunterliegenden Muskelschicht abgetrennt und in Puffer 1 gewaschen· ^Der Puffer enthält pro Liter : HaCl (8,007 g), KCl (0,201 g ), Ha2HPO4 (0,113 g), KH2PO4 (0,204 g), CaCl2 . 2 H3O (0,132 g), MgCl3 (0,101 g) und Glukose (1g) und ist mit HaOH auf pH 7,4 eingestellt·/ Das Gewebe wird feinzerkleinert, in Puffer 1 suspendiert und dreimal mit Puffer 1 gewaschen· Sodann wird das Gewebe in Dispersionsmedium ^Kollagenase (Sigma Chemical Co·, Typ Y; 100 mg) und bovines Serumalbumin (Miles Laboratories Ltd., Fraktion Vj 100 mg) in Puffer 1 (100 ml)j 50 ml pro 10 g Gewebe-Hettomasse_7 suspendiert und unter Umrühren unter einer Sauerstoffatmosphäre bei 30 0C und pH 7»4 (durch ständige Überwachung aufrechterhalten) inkubiert· Hach 30 min darf sich das Gewebe absetzen, die überstehende Flüssigkeit wird entfernt· Hun wird frisches Dispersionsmedium (50 ml pro 10 g Gewebe-Nettomasse) zugesetzt, und die Inkubation wird fortgesetzt, wobei das Gewebe nach 40 bis 60 min weitgehend in Drüsen und ganze Zellen dispergiert· Etwaige verbleibende große Gewebsstücke werden mittels Filtration durch ein Bylonsieb entfernt· Das Gemisch aus Drüsen und Zellen wird durch Zentrifugation bei 200 χ g· gesammelt und in 1 % bovines Serumalbumin enthaltendem Puffer 1 suspendiert (das bovine Serumalbumin stammt von Miles Laboratories LTD·, Fraktion V)· Abschließend werden die Zellen und Drüsen dreimal mit Puffer 1 gewaschen und in Puffer 2 suspendiert· Puffer 2 enthält Eagles MEM (500 ml), Aprotinin (Sigma Chemical Co·, 10 mg) und HEPES (2-Z4-(2-Hydroxy-ethyl)piperazin-1-yl7 ethanschwefelsäurei 150 mM, 20 ml) und ist mit
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HaOH auf pH 7,4 eingestellt? 150 ml pro 10 g Gewebe-Nettomasse· Die Gewebesuspension wird mindestens 1 h vor der Verwendung bei 32 0C unter einer Sauerstoffatmosphäre verrührt. Die Gewebesuspension wird 20 min lang mit der Testverbindung und Aminopyrin (10yuM) inkubiert, wobei letzteres auf der Dimethylaminogruppe mit C (0,1 /uCi/ml) markiert worden war. Die Aminopyrinaufnähme wird dann durch Zusetzen von Histamin sowie Zusetzen des Phosphodiesterase-Inhibitors ICI 63197 (Biochem. Soc. Special Publication 1, 1973, Seiten 127 bis 132) bis zu finalen Konzentrationen von 10~% bzw. 5 x 10 'M stimuliert. Nach 18 min werden die Zellen/ Drüsen durch Filtration der Suspension durch Glas-Mikrofaserfilter vom Inkubationsmedium abgeschieden. Die Zellen/Drüsen werden rasch ( ^10 a) dreimal mit eiskaltem Puffer 1 gewa-
14 sehen. Das durch das Gewebe zurückgehaltene-C -Aminopyrin wird auf einem Szintillationszähler gemessen, und der Grad der Aufnahmehemmung durch die Prüfverbindung wird unter Bezugnahme auf eine Kontrollprobe berechnet. Jene Konzentration der Prüfverbindung, die eine 50%ige Hemmung ergibt, wird dann aus einer Serie bei verschiedenen Konzentrationen durchgeführter Prüfungen grafisch berechnet.
Alle in der vorliegenden Beschreibung exemplifizierten Verbindungen wurden entweder im Meerschweinchen-Atriumtest oder im Aminopyrintest geprüft. Alle im Meerschweinchen-Atriumtest geprüften Verbindungen sind bei oder unterhalb einer Bad-Konzentration von 10,uM aktiv; die vergleichsweise aktiveren Verbindungen zeigen bei dieser Konzentration vollständige Hemmung. Alle im Aminopyrin-Test geprüften Verbindungen zeigten eine 50%ige Inhibition der Aminopyrinaufnähme bei bzw. unterhalb einer Konzentration von 3/uM.
Die Hemmung der Magensäuresekretion kann in Standardtests demonstriert werden, so beispielsweise durch die Fähigkeit
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einer intravenös, intragastrisch oder oral verabreichten Verbindung der Formel I, die Sekretion von sauerem Magensaft beispielsweise bei Ratten oder Hunden zu hemmen, die mit Magenfisteln oder denervierten Fundusbeutein ausgestattet sind und deren Magensekretion durch die Verabreichung eines Sekretionsanregers stimuliert ist, wie beispielsweise durch Histamin, Pentagastrin, Bethanechol oder nahrung·
Der Test an Ratten wird folgendermaßen durchgeführtϊ
Weibliche Ratten (200 bis 230 g) werden durch intramuskuläre Verabreichung von Urethan (1,5 g/kg) anästhesiert und mit einer Trachealkanüle versehen· Ein weicher Schlauch wird durch den Öaophagua in den Magen eingeführt und durch ein Band in der Halsregion gesichert. Ein mit mehreren Öffnungen versehener Kunststoffschlauch (3 mm Durchmesser) wird über einen Einschnitt im Duodenum in die Antralregion des Magens eingeführt und mittels einer Ligatur um den Pylorus an Ort und Stelle befestigt. Über die Ösophagus-Kanüle wird der Magen mit physiologischer Kochsalzlösung (9 g/l NaCl) in einer Durchflußmenge von 7 ml/min ρerfusioniert, die Flüssigkeit ' wird über Perioden von 10 min hinweg über den Pylorusauslauf in Bechergläser gesammelt. Die Säuresekretion wird durch subkutane Verabreichung des spezifischen H-2-Agonisten Dimaprit in einer Ladungsdosis von 10 mg Ag und nachfolgende Infusion von 30 mg/kg/h stimuliert. Der Säureausstoß wird durch Titration der 10-min-Proben zu einem Endpunkt von pH 6,4 mit 20 mM HaOH berechnet. Hat die Sekretion eine Plateauphase erreicht (drei aufeinanderfolgende Ablesungen'innerhalb 5 %)f dann wird die Testverbindung intravenös über eine in die linke äußere Jugularvene eingeführte Kanüle verabreicht· Die Sekretion wird dann für weitere zwei Stunden gemessen· Von jeder Testverbindung wird eine Stammlösung zubereitet (10 mg/ml in DMSO), mit physiologischer Kochsalzlö-
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sung wird in geeignetem Maße verdünnt, um die Einspritzung in einem Dosisvolumen von 1 ml Ag (DMSO ^-2 %) zu ermöglichen·
An Hunden, die eine chronische Fistel besitzen, wird der Test folgendermaßen ausgeführt:
Ein mit einer chronischen Magenfistel versehener reingezüchteter weiblicher Spürhund (9 bis 12 kg) wird über Uacht bei Wasserverabreichung ad lib· genüchtert· Während des Experimentes wird der Hund in einer stehenden Stellung leicht gehalten· Bei Untersuchung der Testverbindung über die intravenöse Route wird die Fistel geöffnet, sodann wird nach dem Feststellen des Ausbleibens einer Basaiseieretion über eine Zeitspanne von 30 min hinweg eine kontinuierliche intravenöse Infusion von Sekretionsanreger (0,5 /U molAg/h Histamin oder 2/U gAg/h Pentagastrin) in physiologischer Kochsalzlösung (15 ml/h) begonnen· Alle 15 min werden Magensäureproben gesammelt· Das Volumen jeder Probe wird gemessen, ein 1-ml^Aliquot wird mit 10OmM HaOH bis zur Neutralität titriert, um die Säurekonzentration zu bestimmen· Wenn eine Plateauphase der Sekretion erreicht ist (1 bis 2 h), dann wird die Testverbindung intravenös in physiologischer Kochsalzlösung verabreicht, dabei werden Magesäureproben über weitere 2 bis 3 h hinweg gesammelt, währenddessen die Infusion des Sekretionsförderers ununterbrochen fortgesetzt wird·
Bei Prüfung der Testverbindung über die intragastrische Route wird über eine Zeitspanne von 30 min hinweg das Ausbleiben von basaler Sekretion ermittelt, sodann wird die in 25 ml 0,5%iger.M/V Hydroxypropylmethylzellulose und 0,1%iger M/V "TweenM-80-Lösung in Wasser ("Tween" ist eine Handelsbezeichnung) enthaltene Testverbindung durch einen Fistel-Dosierungsstopfen in den Magen eingeträufelt· Eine Stunde später wird die Fistel erneut geöffnet, und unverzüglich wird mit
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der intravenösen Infusion eines Sekretionsförderers gemäß obiger Beschreibung begonnen· Magensäureproben werden gemäß obiger Beschreibung gemessen, die Annäherung der Säuresekretion an ein Plateau wird mit jener MagensäureSekretion verglichen» die ein Kontroll-Versuchstier zeigt, welches lediglich mit dem Dosisträger intragastrisch versorgt wurde·
Bei Untersuchung der Testverbindung über die orale Route wird die Testverbindung in einer Gelätinekapsel mit 15 ml Wasser verabreicht. Eine Stunde später wird die Fistel geöffnet, unmittelbar darauf wird mit der intravenösen Infusion des Sekretionsanregers begonnen· Magensäureproben werden gemäß obiger Beschreibung gemessen, die Annäherung der Säuresekretion an eine Plateauphase wird mit jener Sekretion eines undosierten Kontrolltieres verglichen*
An Hunden, die mit denervierten Fundusbeuteln versehen sind, wird der Test folgendermaßen durchgeführt:
Männlichen Spürhunden (14 bis 22 kg) werden nach der Methode von Rudick et al· (J. Surg. Res· 1967, 1, 383) die Beutel der Punduadrüsenzone vagal denerviert· Den Tieren wird Gelegenheit gegeben, sich 4 bis 6 Wochen lang von dem Eingriff zu erholen, eine weitere Periode von 2 bis 3 Monaten vor der Versuchsdurchführung dient dem Training der Kost auf nähme und der Normalisierung der sekretorischen Reaktionen· Die Hunde werden 23 h lang vor dem Versuchseinsatz genüchtert (Wasser ad üb.), während der Experimente werden sie leicht in Tuchschlingen gestützt. Hach dem Durchspülen des Beutels mit warmem Wasser wird Histamin subkutan in einer Fließmenge jpn 10yug/min infusiert· Diese Dosis des Agonisten erzeugt einen sub-maximalen (60 bis 90 % des Maximums) Anstieg des Säureausstoßes bei allen verwendeten Hunden· Die Sekretionen des Beutels werden über 15-min-Perioden in
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graduierte Glas-Reagenzröhrchen gesammelt, die Volumina werden bis auf 0,1 ml Genauigkeit gemessen· Sine 5CXHul-Probe wird mit 5 ml physiologischer Kochsalzlösung verdünnt und mit 100 ml UaOH auf einen PH-Wert von 7»0 titriert. Der Gesamt-Säureausstoß wird aus dem Produkt von Säurekonzentration und Volumen abgesonderten Saftes berechnet· Die Verbindungen werden intravenös (0,1 mlAg) über eine Kopfvene oder oral in einer Gelatinekapsel verabreicht, wenn ein sekretorisches Plateau (3 aufeinanderfolgende Ablesungen innerhalb 10 %) erreicht worden ist. Die Sekretion wird über eine Zeitspanne von 3 h nach Verabreichung der Testverbindung gemessen·
Die in den Atrium- und Aminopyrin-Tests gewonnenen Resultate tragen Voraussagecharakter in bezug auf die Aktivität in den Ratten- und Hundetests·
Während der Ratten- oder Hundeversuche wurden keine offenkundigen Toxizit&ts- oder Nebenwirkungen festgestellt. Die Verbindungen 5-(4-Z2-(2,2,2-Trifluorethyl)guanidin7pyrimid-2-yl)valeramid, 5-(4-^2-(2,2,2-Trifluorethyl)guanidin7-1,2, 3-triazol-2-yl)valeramid, 5-(6-^-(2,2,3,3-Tetrafluorpropyl) guanidin/pyrid-2-yl)valeramid und 5-(3-^2-(2,2,2-Trifluorethyl)guanidin7pyrazol-1-yl)valeramid wurden intravenös an Gruppen von zwei anästhesierten Ratten und vier bei Bewußtsein befindlichen Mäusen in Dosierungen verabreicht, welche Jeweils dem Zehnfachen und dem Einhundertfachen jener Dosis - in mgAg - entsprachen, die eine ungefähr 50%ige Hemmung der Magensäuresekretion bei der anästhesierten Ratte erzeugte. Bei keinem der diesen Dosierungen ausgesetzten Tiere wurden toxische Symptome bemerkt·
Eine Reihe der in dieser Patentbeschreibung exemplifizierten Verbindungen weist eine Hemmung der Säure Sekretion aus, wel-
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ehe über mehrere Stunden hinweg kein oder nur ein geringes Absinken von der Peak-Inhibition zeigt·
Die N-Methylzyanoguanidin-Gruppe in den bekannten H-2-Rezeptor-Antagonisten iat im Säugerkörper potentiell verwandelbar in die ko&ziäQrgene F-litroso-N-methylzyanoguanidin-Gruppe (Pool et, al., Toxicology» 1979, 1£, 69)· Die entsprechende Gruppe in den erfindungsgemäßen Verbindungen, COIIR-3R , ist nicht potentiell in karzinogene Mtroso-Abkömmlinge veränderbar delt.
derbar, wenn es sich bei R·^ und B7 um Wasserstoff atome han-
Gemäß einer weiteren Eigenschaft der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung geschaffen, welche einen erfindungsgemaßen Guanidin-Abkömmling in Zusammenhang mit einem nichttoxischen pharmazeutisch verwendbaren Verdünnungsoder Trägerstoff enthält.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann sich beispielsweise in einer für die orale, rektale, parenterale oder örtliche Verabreichung geeigneten Form befinden, hierzu kann sie vermittels der im fachgebiet bekannten Hilfsmittel beispielsweise als Tablette, Kapsel, wäßrige oder ölige Lösung oder Suspensiont Emulsion, dispergierbarer Puder, Suppositorium, sterile injizierbare wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension, Gel, Creme, Salbe oder Lotion formuliert werden.
Zusätzlich zum Guanidin-Abkömmling der Formel I kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung noch enthalten bzw. gemeinsam verabreicht werden mit: einer bekannten bzw. mehreren bekannten Drogen aus der Gruppe der Antazide - beispielsweise AluDdniumhydroxid-Magaesiumhydroxid-Gemischen: Antipepsin-Verbindungen wie beispielsweise Pepstatin; anderen Histamin-
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H-2-Antagonisten wie beispielsweise Zimetidin oder Ranitidin; geschwürheilenden Agenzien wie beispielsweise Karbenoxolon oder Wismutsalzen; Antientzündungs-Agenzien wie beispielsweise Ibuprofen, Indomethazin, laproxen oder Aspirin; Prostaglandinen wie beispielsweise 16,16-Dimethylprostaglandin Eg; klassischen Antihistaminen (Histamin-H-1-Antagonisten) wie beispielsweise Mepyramin oder Diphenhydramin; Anticholinergika wie beispielsweise Atropin oder Propanthelinbromid; anxiolytischen Agenzien wie beispielsweise Diazepam, ChlordiazepoxLd oder Phenobarbital.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zur örtlichen Verabreichung kann darüber hinaus neben dem Guanidin-Abkömmling ein oder mehrere klassische Antihistamine (Histamin-H-1-Antagonisten) enthalten - so beispielsweise, Mepyramin oder Diphenhydramin und/oder ein oder mehrere steroidale entzündungshemmende Agenzien wie beispielsweise Fluozinolon oder Triamzinolon·
Eine örtlich anzuwendende Formulierung kann 1 bis 10 % des erfindungsgemäßen Guanidin-Abkömmlings enthalten· Eine bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung ist eine solche, die für die orale Verabreichung einheitlicher Dosierungen geeignet ist, so z· B· eine Tablette oder Kapsel mit 5 bis 500 mg des Guanidin-Abkömmlings, oder aber eine für die intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion geeignete Form wie beispielsweise eine sterile injizierbare Substanz mit 0,1 bis 10 % M/M des Guanidin-Abkömmlings·
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung wird an Menschen normalerweise im Rahmen der Behandlung von peptischen Geschwüren und anderen durch gastrische Azidität verursachten oder verschlimmerten Zuständen verabreicht werden; dies erfolgt in der gleichen allgemeinen Weise wie
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die Verabreichung von Zimetidinj hierbei können jedoch in bezug auf die Dosisbemessung entsprechend der Wirkungsstärke und Wirkungsdauer des erfindungsgemäßen Guanidinabkömmlings Maßabweichungen gegenüber Zimetidin angebracht sein· So kann jeder Patient eine orale Dosis von 5 bis 500 mg (vorzugsweise 10 bis 100 mg) Guanidinabkömmling oder eine intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis von 0,5 bis 50 mg (vorzugsweise 2 bis 20 mg) des Guanidinabkömmlings erhalten; die Zusammensetzung wird ein- bis viermal täglich, vorzugsweise einmal täglich, verabreicht. Die rektale Dosis wird annähernd der oralen Dosis entsprechen· Die Zusammensetzung kann weniger häufig verabreicht werden, wenn sie ein Vielfaches der bei täglich ein- bis viermaligen Verabreichung effektiven Wirkstoffmenge enthält·
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird durch die folgenden Ausführungsbeispiele illustriert, aber nicht limitiert· Die MMR-Sp ektren werden in cfrelativ zu Tetramethylsilin ( cT» Q) als interner Standard angeführt (s « Singulett, d = Dublett, t « Triplett» q » Quartett, m = Multiplett, br = breit)· Die Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben· Es werden nachstehende Abkürzungen verwendet:
HOAc β Essigsäure
DMP β Dimethylformamid
Ether β Diethylether
DMSO = Dimethylsulfoxid
MeOH Methanol
EtOH = Ethanol
THF - Tetrahydrofuran
EtOAc a Ethylazetat
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Zu beachten ist, daß 3-Mtropyrazol (Ausführungsbeiapiele 10, 11 und 58) und 4-Mtrotriazol (Ausführungsbeispiel 21) explosionsgefährlich sind·
Ausführungsbeispiel 1
Ein Gemisch aus Ethy 1-4-$-(2-^2,2,2-trifluorethy ^guanidin)
pyrimid 2-ylthio_7butyrat (0,18 g) und einer 33%igen M/V
Lösung von Methylamin in EtOH (5 nil) wurde bei Zimmertemperatur 4 Tage lang verrührt und dann bis zur Trockenheit eingedampft· Der Rückstand wurde aus EtOAc rekristallisiert und ergab U-Methyl-4-Z4-(2-/2,2,2-trifluorethyl7guanidin)
pyrimid 2-ylthiq7butyramid (0,09 g). Schmelzpunkt 153 bis
155 0C.
Der im obigen Prozeß als Ausgangsmaterial verwendete Ester kann folgendermaßen hergestellt werden?
Eine Mischung aus 2-Thiozytosin (0,64 g) · Ethyl-4-brombutyrat (1,07 g) und 1,5-Diazabizyklo β,4, Oj undez-5-en (0,84 g) wurde 4 h lang verrührt und dann bis zur Trockne eingedampft· Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt, das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert, und der Extrakt wurde getrocknet, bis zur Trockne eingedampft und ergab einen Gummi (1,9 g)· Der Gummi wurde in Azetonitril (5 ml) aufgelöst, die Lösung wurde mit 2,2,2-Trifluorethylisothiozyanat (1,1 g) behandelt; sodann wurde die Mischung für 72 h auf 70 0C erwärmt, wobei nach 24 h und 48 h weitere Teilmengen (0,5 g) Isothiozyanat zugegeben wurden· Die Mischung wurde abgekühlt, der durch Kristallisation entstandene Feststoff wurde gesammelt und ergab Ethyl»4-Z4-(3-Z2,2,2-trifluor-
ethy1/thioureido)-pyrimid 2-ylthio/butyrat, Schmelzpunkt
104 bis 106 0C.
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Eine Mischung aus Ethyl~4-Z4-(3-Z2,2,2-trifluorethylL7thio-
ureido)-pyrimid- 2-ylthio/butyrat (0,25' g), DMP (2 ml),
gesättigtem ethanolischem Ammoniak (5 ml) und gelbem Quecksilberoxid (0,2 g) wurde bei Zimmertemperatur 2 h lang verrührt und dann gefiltert. Das Filtrat wurde bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde aus EtOAc rekristallisiert, um Ethyl-4-^-(2-/2,2,2-trifluor-ethyl7guanidin)pyrimid — 2-ylthio_7butyrat zu ergeben, Schmelzpunkt 120 bis 122 θ.
Ausführung^ beispiel 2
Eine Mischung aus Ethyl-4-Z4~(2-/2,2,2-trifluorethyl/guani-
din)-pyrimid 2-ylthio/butyrat (0,2 g), Ethanolamin
(0,5 ml) und MeOH (5 ml) wurde unter Rückflußbedingungen 48 h lang erhitzt und dann bis zur Trockne eingedampft· Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde aus einem kleinen Volumen EtOAc rekristallisiert, um H-(2-Hydroxyethyl)-4-
Z4-( 2-Z2,2,2-trif luorethyl_7guanidin)pyrimid 2-ylthio_7
butyramid (0,12 g) zu ergeben; Schmelzpunkt bei 148 bis 150 0O.
Ausführungabeispiel 3
Eine Mischung aus Ethyl-4-Z4-(2-Z2,2,2-trifluorethyl/guanid3n)
-pyrimid 2-ylthio_7butyrat (0,2 g), Ethylendiamin (2 ml)
und MeOH (5 ml) wurde 18 h lang bei Zimmertemperatur aufbewahrt und dann unter Rückflußbedingungen 4 h lang erhitzt· Die Lösung wurde bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde mit Wasser behandelt, und das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert· Der Extrakt wurde getrocknet und bis zur Trockne eingedampft· Der Rückstand wurde in Azeton aufgelöst, die so entstandene Lösung wurde einer Lösung von Maleinsäure in
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Azetone zugesetzt· Der Niederschlag wurde gesammelt, um
N-(2-Aminoethyl) 4-$-(2-/J2,2,2-trifluorethyl7-guanidin)
pyrimid 2-ylthic_7butyramid bis Wasserst off mal eat (0,22 g)
zu ergeben; Schmelzpunkt bei 144 bis 148 0C.
Ausführung^ beispiel 4
Durch ein ähnliches Verfahren wie in Ausführungsbeispiel 1 wurde unter Verwendung von Ethy1-5-/4-(2-/2,2,2-trifluor-
ethyl_7guanidin)-pyrimid 2-ylthio_7valerat (in gleicher
7/eise wie das in Ausführungsbeispiel 1 verwendete Butyrat hergestellt) N-Methyl-5-/4-(2-/2,2,2-trLfluorethyl7guanidin) pyrimid 2-ylthiq7valeramid gewonnen; Schmelzpunkt bei
C.
148 bis 150 Ausführungsbeispiel 5
Durch ein ähnliches Verfahren wie in Ausführungsbeispiel 2 wurde unter Verwendung von Ethyl-5-/^-(2-/2,2,2-trifluorethyl7guanidin)-pyrimid-2-ylthio_7valerat als Ausgangsmaterial N-(2-Hydroxyethyl)-5-i^-(2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidan)
pyrimid 2-ylthio7valeramid-hydrogenmaleat gewonnen;
Schmelzpunkt 179 bis 181 0C.
Ausführungsbeispiel 6
Eine Mischung aus 4-/4-(2-/2,2,2-Trifluorethyl7-guanidin)
,pyrimid 2-ylthio_7butyronitril (0,14 g) und konzentrierter
Schwefelsäure wurde 3 h lang bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann mit zerstoßenem Eis und Wasser verdünnt. Die Lösung wurde mit 1ON wäßriger ITaOH alkalisiert, sodann wurde die Mischung dreimal mit EtOAc extrahiert. Die zusammengelegten Extrakte wurden getrocknet und bis zur Trockne eingedampft, um 4-^-(2-^2,2,2-Trifluorethyl7-guanidin)pyrimid
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2-ylthio_7butyramid (0,13 g) zu ergeben, welches sich als das Hydrogenmaleat erwies; Schmelzpunkt bei 202 bis 203 0C bei Rekristallisierung aus wäßrigem Ethanol·
Das Ausgangsmaterial für die Verwendung im obigen Verfahren kann folgendermaßen hergestellt werden:
4-Chlorbutyronitril (0,23 g) in EtOH (2 ml) wird einer Lösung aus 2-Thiozytosin (0,25 g) in 0,5 Έ wäßriger HaOH (5 ml) zugesetzt; die Mischung wird 18 h lang verrührt· Eine weitere Portion 4-Chlor-butyronitril (0,23 g) wird zugesetzt, das Gemisch wird weitere 24 h verrührt· Die Lösung wird in vacuo auf 2 ml konzentriert und gekühlt; der kristalline liederschlag wird gesammelt, um 4-Z4-Amino-pyrimid 2-ylthio_7butyronitril (0,3 g) zu ergeben; Schmelzpunkt bei 99 bis 100 0C.
Eine Mischung aus 4-Z4-Aminopyrimid 2-ylthio_7butyronitril
(0,25 g), Azetonitril (3 ml) und 2,2,2-Trifluorethylisothiozyanat (0,21 g) wurde 72 h lang bei 70 0C verrührt und dann bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus einer Mischung aus Ether und Petrolether (Siedepunkt 60 bis 80 0C) kristallisiert, um 4-$-(3-Z2»2,2-trifluorethyl7 thioureido)pyrimid 2-ylthiq7butyronitril (0,37 g)zu ergeben; Schmelzpunkt bei 125 bis 126 0C·
Ein Gemisch aus 4-/&-(3-Z2,2,2-Trifluorethyl/thioureido) pyrimid—2-ylthio_7butyronitril (0,32 g), gesättigtem ethanolischem Ammoniak (20 ml) und gelbem Quecksilberoxid (0,5 g) wurde 20 h lang bei Zimmertemperatur verrührt und dann gefiltert; das Filtrat wurde bis zur Trockne eingedampft* Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Az*eton und Petrolether (Siedepunkt 60 bis 80 0C) rekristallisiert, um 4-Z4-C2-C2,2,2-Trifluorethy^guanidin)pyrimid 2-yl-
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thio_/butyronitril (0,29 g) zu ergeben; Schmelzpunkt bei 137 0C.
Ausführungsbeispiele 7 und 8
Durch ein ähnliches Verfahren wie in Ausführungsbeispiel β sowie unter Verwendung des geeigneten Uitrils (dessen Herstellung erfolgt analog der Herstellung des in Ausführungsbeispiel 6 beschriebenen Butyronitrils) als Ausgangsmaterial
wurde 5-Z4-(2-^2,2,2-Trif Iuor-ethyl7guanidin)pyrimid 2-yl-
thioJValeramidhydrogenmaleat (Schmelzpunkt bei 184 bis 186 0C) und 6-Z4-(2-Z2,2>2-Trifluorethyl7guanidin)-pyrimid 2-ylthio7hesanoaTnidhydrogenmaleat (Schmelzpunkt bei 176 bis 177 0C) gewonnen·
Ausführungsbeis-piel 9
Eine Mischung aus 4-(4-/2-(2-Methoxyethyl)guanidin7-pyrimid —2-ylthio)butyronitril (0,16 g) und konzentrierter Schwefelsäure (2 ml) wurde 5 h lang bei Umgebungstemperatur verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann in einem Eisbad gekühlt und durch sorgfältiges tropfenweises Zusetzen von konzentriertem wäßrigem Ammoniak (Dichteverhältnis 0,880) alkalisiert· Der entstehende weiße niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser sowie dann mit kaltem Ethanol gewaschen* Der Peststoff wurde in heißem EtOH mit Maleinsäure aufgelöst, die Lösung wurde zum Abkühlen stehengelassen· Auf diese Wieise wurde 4-(4-^-(2-Methoxyethyl)guanidin7pyrimid- -2-ylthio)butyramidmaleat (0,22 g) gewonnen; Schmelzpunkt bei 194 bis 195 0C.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen gewonnen werden: Einem verrührten Gemisch aus 4-Z4-An&nopyrimid-2-ylthio.7
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butyronitril (0,60 g) und Tetrahydrofuran (30 ml) wurde unter Argon bei -78 0C n-Butyllithium (1,6 molar in Hexan» 1,9 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemiach wurde 0,5 h lang bei -78 0C verrührt und dann tropfenweise mit 2-Methoxyethylisothiozyanat (0,35 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwecks Erwärmung auf Umgebungstemperatur stehengelassen, das Verrühren wurde für weitere 64 h fortgesetzt· Die Reaktionsmischung wurde in Wasser geschüttet und dreimal mit EtOAc extrahiert· Die zusammengelegten Extrakte wurden bis zur Trockne eingedampft, um einen rohen Peststoff zu ergeben, der mittels Mitteldruck-Chromatografie auf Silikamaterial unter Verwendung von OHClo/^eOH 9,5 : 0,25 V/V als Eluent gereinigt wurde. Das gereinigte Produkt (0,25 g) wurde unverzüglich einer verrührten Mischung aus EtOH zugesetzt, welche mit Ammoniak (.10 ml) und Quecksilberoxid (0,22 g) gesättigt war; das Umrühren wurde über 1,5 h hinweg fortgesetzt· Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde gefiltert» das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde vermittels Mitteldruck-Chromatografie auf Silikamasse unter Einsatz von CHCl3/MeOH/wäßriges Ammoniak (Dichteverhältnis 0,880) 9*5 : 0,6 : 0,05 V/V/V als Eluent gereinigt, um 4-(4-^2-
Methoxyethyl)guanidin7pyrimid 2-ylthio)butyronitril
(0,16 g) in Gestalt eines halbkristallinen Peststoffes zu ergeben» der ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde·
Ausführungsbeiapiel 10
5-Z3-(2-/2,2,2-Trifluorethyl7guanidin)pyrazol-1-yl7valeronitril (13 g) wurde unter Verrühren über 10 min hinweg konzentrierter Schwefelsäure (65 ml) zugesetzt. Die entstehende Lösung wurde t8 h lang bei 20 0C aufbewahrt und dann mit Eis (300 ml) verdünnt sowie mit 10,8 U Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 9 alkalisiert· Das Gemisch wurde mit
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EtOAc extrahiert (3 x 200 ml), der Extrakt wurde getrocknet (MgSO.) und in vacuo zu einem Öl eingedampft, welches kristallisierte. Das Rohmaterial wurde aus EtOAc rehkristallisiert, um 5-Z3-(2-/2\2,2-Trifluorethyl_7guanidin)pyrazol-1-yl7valeramid zu ergeben; Schmelzpunkt bei 130 0C* Das Maleinsäuresalz wurde in Azeton zubereitet; Schmelzpunkt bei 183 bis 184 0C.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen zubereitet werden:
latriumhydrid-Paste (6,16 g 6i%ige MAl Suspension in flüssigem Paraffin) wurde unter externer Eiskühlung zwecks Aufrechterhaltung einer Temperatur zwischen 20 und 30 0C portionsweise über 30 min hinweg einer Lösung aus 3-Hitropyrazol (17»4 g) in trockenem DMP (150 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 45 min lang verrührt, der weitgehend klaren Lösung wurde über 30 min hinweg bei 25 bis 30 0C 5-Bromvaleronitril (25 g) zugesetzt, sodann wurde das Gemisch 4 h lang verrührt· Uun wurden Wasser (450 ml) und EtOAc (450 ml) zugesetzt, die obere Schicht wird separiert, getrocknet (MgSO.) und in vacuo zu einem Öl eingedampft, bei dem es sich um eine Mischung aus 5-(3-Hitropyrazol-1-yl)valeronitril und 5-(5-Hitropyrazol-1-yl)valeronitril handelt. Das Öl wird in zwei 15-g-Portionen unterteilt, die auf einer Silika3äule (3»5 cm Durchmesser χ 100 cm Länge) bei 2 Atmosphären durch EtOAc/60 bis 80 0C Petrolether (3 : 7 V/V) eluiert werden· Erst wurde das 1 : 5 - Isomer eluiert, sodann wurde das 1:3- Isomer eluiert· Das 5-(3-Nitropyrazol-1-yl)valeronitril wies einen Schmelzpunkt bei 32 bis 33 0G auf·
Einer Lösung aus 5-(3-üitropyrazol-1-yl)valeronitril (9»16 g) in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) wurde 5%iges M/M Palladium auf Kohlenstoff (1,8 g) zugesetzt· Die Mi-
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schung wurde bei 20 0C unter einer Wasserstoffatmosphäre verrührt. Während 4 h wurden 3»2 Liter Wasserstoff absorbiert· Der Katalysator wurde abgefiltert, das Piltrat wurde in vaouo eingedampft, um 5-(3-Aminopyrazol-1-yl)valeronitril in Gestalt eines Öls zu ergeben·
Einer Lösung aus 5-(3-Aminopyrazol-1-yl)valeronitril (7,0 g) in Azetonitril (25 ml) wurde 2,2,2-Trifluorethylisothiozyanat (6,02 g) zugesetzt. Hach 15 min wurde das Lösungsmittel in vaouo abgedampft, um 5-(3-Z3-(2,2,2-Trifluorethyl) thioureido_7pyrazol-1-yl)valeronitril in Gestalt eines weißen kristallinen Peststoffea mit einem Schmelzpunkt bei 96 bis 98 0C zu ergeben·
Der obige Thioharnstoff (12,5 g) wurde in 81 Ammoniak in EtOH (120 ml) aufgelöst. Sodann wurde QuecksilberoxLd (12,8 g) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 20 0C 30 min lang verrührt. Das entstehende Gemisch wurde gefiltert, das Filtrat wurde in vacuo verdampft, um 5-/3-(2-Z2,2,2-Trifluorethyl7guanidin)pyrazol-1-yl7-valeronitril in Gestalt eines Öls zu ergeben. Eine Probe des Öls wurde in Azeton aufgelöst und mit 5 Molaräquivalenten Maleinsäure versetzt. Der daraus entstandenen klaren Lösung wurde Ether zugegeben, um das kristalline Maleat zu erzeugen} Schmelzpunkt bei 123 bis 125 °G.
Andererseits kann das 5-Z3-(2-Z2»2,2-Trifluorethyl_7guanidin) pyrazol-1-yl_7valeronitril durch Reaktion von 3-Aminopyrazol mit 2,2,2-Trifluorethylisothiozyanat, durch Reaktion des daraus entstehenden Thioharnstoffes mit Ammoniak in Anwesenheit von QuecksilberoxLd und durch abschließende Alkylierung des Stickstoffatoms in der 1-Position des Produktes, 3~Z2-(2,2,2-Trifluorethyl)guanidin7-pyrazol, mit 5-Bromvaleronitril erzeugt werden.
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Ausführungsbeispiel 11
Einer Lösung aus 5-(3-Z3-(2,2,2-Trifluorethyl)thioureido7 pyrazol-1-yl)valeramid (0,5 g) in 6M Ammoniak in Ethylalkohol (6 ml) wurde über 5 min hinweg Quecksilberoxid (0,56 g). zugesetzt. Die Mischung wurde 1 h lang verrührt und dann gefiltert. Das Piltrat wurde in vacuo zu einem Öl eingedampft, welches in EtOAc aufgelöst wurde. Das Zusetzen von Petrolether (Siedepunkt 60 bis 80 0C) erbrachte 5-Z3-(2-/2,2,2-Trifluorethyl7-guanidin)pyrazol-1-yl)valeramid in Gestalt eines kristallinen Peststoffes; Schmelzpunkt bei 128 bis 132 0C.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen hergestellt werden:
Eine Lösung aus 5-(3-Nitropyrazol-1-yl)valeronitril (0,2 g) in konzentrierter Schwefelsäure (1 ml) wird 19 h lang bei 20 0C aufbewahrt. Das Gemisch wird mit Wasser (4 ml) verdünnt, mit '10,8U Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 10 alkalisiert und mit EtOAc extrahiert (3x5 ml). Die Extrakte werden getrocknet (MgSO.) und in vacuo zu einem weißen Peststoff eingedampft, welcher aus Ethanol rekristallisiert wird, um 5-(3-Nitropyrazol-1-yl)valeramid zu ergeben; Schmelzpunkt bei 129 bis 131 0C.
Ein Gemisch aus 5-(3-Uitropyrazol-1-yl)valeramid (3»6 g) und 3%igem M/M Palladium auf Kohlenstoff (0,54 g) wird in Isopropanol (20 ml) unter einer Wasserstoffatmosphäre verrührt. Die Temperatur wird durch externe Eiskühlung unter 40 0C gehalten. Nach 4 h wird kein Wasserstoff mehr absorbiert· Das Gemisch wird gefiltert, das Piltrat wird in vacuo eingedampft, um 5-(3-Aminopyrazol-T-yl)-yaleramid in Gestalt eines kristallisierenden Öls zu ergeben· Dieses Produkt (2,5 g) wurde in Azetonitril (25 ml) verrührt und
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mit 2,2,2-Trifluorethylisothiozyanat (2,17 g) versetzt. Nach 18 h wurde die Mischung gefiltert, der Rückstand wurde mit Azetonitril und Ether gewaschen, um 5-(3-^3-(2,2,2-Trifluorethyl)thioureido_7pyrazol-1-yl)valeramid zu ergeben; Schmelzpunkt bei 172 bis 174 0C.
Ausführungsbeispiel 12
Einer lösung aus 2,2,2-Trifluorethylzyanamid (0,65 g) und 5-(3-Aminopyrazol-1-yl)valeramid (0,87 g) in EtOH (10 ml) wurde konzentrierte Salzsäure (5 Tropfen) zugesetzt. Das entstehende Gemisch wurde 5 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Während dieser Periode wurden in gleichmäßigen Abständen Tropfen von konzentrierter Salzsäure zugegeben, um den pH-Wert auf 4 zu erhalten. Das flüchtige Material wurde in vacuo abgedampft, der Rückstand wurde mit 2Έ wäßrigem Natriumhydroxid (10 ml) und EtOAc (35 ml) geschüttelt. Die organische Schicht wurde separiert, die wäßrige Phase wurde mit EtOAc (2 χ 35 ml) reextrahiert· Die zusammengefügten Extrakte wurden getrocknet (MgSO.) und mit in Azeton aufgelöster Maleinsäure versetzt, um 5-Z3-(2-Z2,2,2-Trifluorethyl7guanidin)-pyrazol-1-yl7valeramidmaleat zu ergeben; Schmelzpunkt bei 180 bis 182 0G.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,2,2-Trifluorethylzyanamid kann folgendermaßen gewonnen werden:
Zyanbromid (1,06 g) wird in kaltem Ether (5 ml) aufgelöst und einer Lösung von 2,2,2-Trifluorethylamiη (1,98 g) in kaltem Ether (5 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird im Verlauf von 30 min auf 20 0C erwärmt und dann gefiltert· Der Rückstand wird mit Ether gewaschen, die zusammengelegten Filtrate werden in vacuo bei 20 0C verdampft, um 2,2,2-Trifluorethylzyanamid in Gestalt eines mobilen Öles zu ergeben,
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welches sich bei Aufbewahrung bei -15 C verfestigt. Das Infrarot-Spektrum zeigte ein Band bei 2280 cm-1 (-CH). Das IfflR-Spektrum in d^-Methanol mit Tetramethylsilan als interner Standard ( cf = 0) hatte die folgende Resonanz: (cf) 3,65 (Quartett)·
Ausführungsbeispiel 13
Die Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 1 wurde wiederholt, wobei anstelle von Methylamin Hydrazin verwendet wurde, um so 4-Z4-(2-Z2,2,2-Trifluorethyl7guanidin)pyrimid-2-ylthio_7buttersäurehydrazid zu gewinnen; Schmelzpunkt bei 192 bis 195 0C.
Ausführungsbeispiele 14 bis 16
Der in Ausführungsbeispiel 29 beschriebene Prozeß wurde wiederholt, wobei als Ausgangsmaterialien 4-Z4-(2-Z2,2,2-Trifluorethyl7guanidin)pyrimid-2-ylthiq7buttersäure und die geeigneten Amine verwendet wurden» Auf diese Weise wurden die folgenden Verbindungen gewonnen:
C=H Ii^ ^L-S - (CH2)3 - COMR
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Ausführungsbeispiel -R
14
16 -OCH3
Anmerkungen
Ausführungsbeispiel 14: Maleat, Schmelzpunkt 202 bis 204 0G
(Ausbeute 50 %).
Ausführungsbeispiel 15» Schmelzpunkt 176 bis 178 0G (Ausbeute 47 %)·
Ausführungsbeispiel 16: Maleat» Schmelzpunkt 161 bis 163 C
(Ausbeute 15 %)·
Das Ausgangsmaterial kann in der folgenden Weise hergestellt werden:
Eine üschung aus Ethyl-4-Z4-(2-/2,2,2-trifluorethyl/ guanidin)-pyrimid-2- ylthioJWtyrat (1,03 g) und einer Lösung von Natriumhydroxid (0,13 g) in Wasser (10 ml) wird 1 h lang unter RUckflußbedingungen erhitzt und dann abgekühlt· Die Lösung wird mit Bisessig gesäuert, der sich herauskristallisierende weiße Feststoff wird gesammelt, um 4-z3-( 2-Z2,2,2-Trif luorethyl7suanidin)pyrimid-2-ylthio7buttersäure (0,75 g) zu ergeben·, Schmelzpunkt 234 bis 236 0G.
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Ausfuhrungsbeispiele 17 bis 20
Das Verfahren nach Ausführungsbeispiel 10 wird unter Verwendung der geeigneten Ausgangsstoffe wiederholt, wobei die folgenden Verbindungen gewonnen werden:
HNH >
\ I I
- (CH2)m - COHH2
Ausführungsbeispiel R- m
17 CT3CH2- 3
18 CP3CH2- 5
19 CHP2CP2CH2- 4
20 ClP2CH2- 4
Anmerkungen
Ausführungsbeispiel 17 : 1»25 Maleat, Schmelzpunkt 158 bis
159 0C
(Ausbeute 36 %)· Ausführungsbeispiel 18: 1,5 Maleat, Schmelzpunkt 130 bis
131 0C
(Ausbeute 41 %)« Ausführungsbeispiel 19s 2 Maleat 0,5 H3O, Schmelzpunkt
93 bis 95 0C
(Ausbeute 58 %). Ausführungsbeispiel 20: 1,25 Maleat, Schmelzpunkt
162 bis 163 0C
(Ausbeute 86 %).
Λ Π Π f%
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Die Ausgangsmaterialien können hergestellt werden, indem die zweiten, dritten, vierten und fünften Teile des Ausführungsbeispieles 10 wiederholt werden, wobei - wo dies angezeigt ist - anstelle von 2,2,2-Trifluorethylisothiozyanat 2,2,3,3-Tetrafluorpropylisothiozyanat oder 2~Chlor-2,2-difluorethylisothiozyanat und - wo dies angezeigt ist - anstelle von 5-Bromvaleronitril 4~Brombutyronitril oder 6-Bromhexanomitril verwendet werden.
Ausführungsbeispiel 21
Eine Lösung aus 5-Z4-(2-Z2,2,2-Trifluorethyl7guanidin)-1,2, 3-triazol-2-yl7valeronitril (°»35 g) in konzentrierter Schwefelsäure (1,0 ml) wurde 5 h lang bei Zimmertemperatur aufbewahrt· Die Mischung wurde in Eiswasser geschüttet (5 ml), mit wäßriger NaOH alkalisiert, mit ITaCl gesättigt und mit EtOAc extrahiert· Der Extrakt wurde getrocknet (MgSOa) und eingedampft, um einen gelben Kautschuk zu ergeben· Dieser Kautschuk wurde in einem kleinen Volumen EtOAc aufgelöst und mit einer Lösung aus Maleinsäure (0,14 g) in einem kleinen Volumen Azeton behandelt, um eine Lösung zu ergeben, aus der das Produkt herauskristallisiert wurde· Das Produkt wurde gefilter, um 0,33 g 5-/5-(2-/2,2,2-Trifluormethyl_7-guanidin)-1,2»2-triazol-2-yl7valeramidmaleat zu ergeben; Schmelzpunkt 156 bis 157 0C.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen gewonnen werden:
Eine verrührte Lösung von 4-ITitro-1,2,3-triazol (23,0 g) in trockenem DMP 135 ml) wurde bei Zimmertemperatur mit einer Dispersion von Uatriumhydrid (4,8 g) in Mineralöl (4,8 g) behandelt· Diese Mischung wurde 30 min lang verrührt und dann mit 5-Bromvaleronitril (33,0 g) behandelt. Das Gemisch
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wurde über Nacht bei Zimmertemperatur verrührt und dann in Wasser hineingeschüttet. Das Produkt wurde in EtOAc extrahiert und einer säulenchromatografischen Reinigung auf SiIikagel (1 kg) - eluiert mit EtOAc/Petrolether (Siedepunkt 60 bis 80 0C) (1 : 1 V/V) - unterzogen, um-22,3 g 5-(4-Hitro-1,2,3-triazol-2-yl)valeronitril in Gestalt eines Öls zu ergeben.
Eine Suspension von Palladium auf Holzkohle (5%ig MAi: 0,5 g) in einer Lösung aus 5-(4-Nitro-1,2,3~triazol-2-yl)valeronitril (1,0 g) in Essigsäure (20 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre verrührt, bis 420 ml Wasserstoff absorbiert worden waren. Die Mischung wurde gefiltert und eingedampft, um 0,85 g 5-(4-Amino-1,2,3-triazol-2-yl)valeronitril in Gestalt eines Öles zu ergeben·
Eine Lösung aus 5-(4-Amino-1,1»2-triazol-2-yl)valeronitril (0,35-g) und 2,2,2-Trifluorethylisothiozyanat (0,5 g) in Azetonitril (5 ml) wurde über Uacht bei Zimmertemperatur verrührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde aus Toluen/Petrolether (Siedepunkt 60 bis 80 0C) rekristallisiert, um 0,5 g 5-Z4-(3-Z2,2,2-Trifluorethyl_7 thioureido)-1,2,3-triazol-2-yl/valeronitril zu ergeben; Schmelzpunkt nach der Rekristaiiisierung aus Toluen: 86 bis 88 0C.
Eine verrührte Lösung von 5-Z4-(3-Z2,2,2-Trifluorethyl7 thioureido)-1,2,3-triazol-2-yl/valeronitril (0,45 g) in ammoniakalischem EtOH (6M; 10 ml) wurde bei Zimmertemperatur mit Quecksilberoxid (0,6 g) behandelt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 2 h lang verrührt. Die Mischung wurde gefiltert und eingedampft, um 0,41 g 5-Z4-(2-Z2,2,2-Trifluorethyl/guanidin)-1,2,3-triazol-2-yl7valeronitril zu
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ergeben«
Ausf lihrungsbeispiele 22 bis 24
Das Verfahren nach Ausführungsbeispiel 21 wurde unter Verwendung der geeigneten Ausgangsstoffe wiederholt, um die folgenden Verbindungen zu gewinnen·
KHH ^
U -V J® "
Ausführungsbeispiel H -
22 CE3OH2- 3
23 CHP2CP2CH2- 4
24 CP3CH2- 5
Anmerkungen
Ausführungsbeispiel 22: Malest, Schmelzpunkt 159 bis 161 0C
(Ausbeute 53 %)· Ausführungsbeispiel 23s Maleat, Schmelzpunkt 141 bis 142 0C
(Ausbeute 58 %). Ausführungsbeispiel 24: Maleat, Schmelzpunkt 146 bis 147 0C
(Ausbeute 49 %)·
Die Ausgangsstoffe können durch Wiederholen der zweiten, dritten, vierten und fünften Teile des Ausführungsbeispieles 21 unter Verwendung von - sofern passend - 4-Brombutyro· nitril oder 6-Bromhe3:anonitril anstelle von 5-Bromvalero-
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4β
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nitril sowie unter Verwendung von - sofern passend - 2,2,3,3-Tetrafluorpropylisothiozyanat anstelle von 2,2,2-Trifluorethylisothiozyanat hergestellt werden·
Ausführungsbeispiel 25
Eine Mischung aus 3-Z4-(3-Z2,2,2-Trifluorethyl_7thioureido)- -1,2,3-triazol-2-yl7zyklopentankarboxamid (0,34 g) Quecksilberoxid (0,4 g) und methanolischem Ammoniak (6M; 20 ml) wurde bei Zimmertemperatur 3 h lang verrührt· Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur über Facht stehengelassen, gefiltert und eingedampft, um 0,27 g 3-Z3--(2-/2,2,2-Trifluorethyl7guanidin)-1,2,3-triazol-2-yl7zyklopentankarbo3:ainid zu erbringen· Eine Probe der Substanz wurde in einem kleinen Volumen BtOAc mit einer äquivalenten Menge Maleinsäure in einem kleinen Volumen Azeton behandelt, um bei Zugeben von Ether 3-^-(2-Z2,2,2-Trifluorethyl7guanidin)-1,2,3-triazol-2-yl/zyklopentaJokarboxamidmaleat zu ergeben; Schmelzpunkt bei 143 bis 146 0C.
Das Ausgangsmaterial kann in der folgenden Weise zubereitet werden:
Eine Mischung aus 1,2,3-Triazol (3,5 g), Zyklopent-2-enon 5,0 g), BenzyltrimethylammoniumhydroxLd (40 % M/V Lösung in MeOH; 2,0 ml) und Dioxan (20 ml) werden bei Zimmertemperatur über Macht verrührt. Das Gemisch wird eingedampft, mit EtOAc behandelt, zweimal mit Wasser und einmal mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO.) und evaporiert, um ungereinigtes 3-(1»2,3-Triazol-2-yl)zyklöpentanon in Gestalt eines blaß gelb en Öles zu ergeben· Das lüfMH-Spektrum des Produktes zeigte die folgenden Resonenzen: 7,62 (s, 2H); 5,37 (br Quintett, 1H); 3,1 bis 1,8 (m, 6H) (Lösungsmittel CDCl3),
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Bin Gemisch aus ungereinigtem 3-(1,2,3-Triazol-2-ylCyclopentanon (0,5 g), Lithiumaluminiumliydrid (0,5 g) und Ether (20 ml)' wird über Nacht bei Zimmertemperatur verrührt. Der Überschuß an Lithiiimalmnini.TiTnhydrid wird mit wäßriger IaOH zerstört· Das Reaktionsgemisch wird gefiltert und evaporiert, um 0,5 g ungereinigtes 3-(1,2,3-Triazol-2-yl)zyklopentanol in Gestalt eines Öles zu ergeben·
Eine Lösung aus ungereinigtem 3-0»2,3-Triazol-2-yl)Zyklopen tanol (0,44 g) in Pyridin (5 ml) wurde bei 5 0C mit Toluen-£-sulfonylchlorid (1,1 g) behandelt· Die Mischung wurde über lacht bei 5 0C stehengelassen, sodann in Wasser geschüttet und mit EtOAc extrahiert· Der Extrakt wurde mit Wasser, wäßriger HCl (2H) und Sole gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO,) und evaporiert, um 0,72 g ungereinigtes 3-(1»2,3-Triaz ol-2-y1)zyklopenty1toluen-£-sulfonat in Gestalt eines Öles zu ergeben·
Eine Mischung aus ungereinigtem 3-(T,2,3-Triazol-2-yl)zyklopentyltoluen-£-sulfonat (0,7 g), IaCU (0,17 g) und DMSO (10 ml) wurde über lacht bei 95 0C verrührt. Das Gemisch wurde in Wasser geschüttet und mit EtOAc extrahiert« Der Extrakt wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO.) und evaporiert, um 0,33 g ungereinigtes 3-(1,2,3-Triazol- 2-yl) zyklopentankarbonitril in Gestalt eines Öles zu ergeben·
Ein Gemisch aus ungereinigtem 3-(1»2>3-Triazol-2-yl)zyklopentankarbonitril (0,3 g), konzentrierter Schwefelsäure (2 ml) und konzentrierter Salpetersäure (1 ml) wurde über lacht bei Zimmertemperatur stehengelassen· Die Initialreaktion war exothermisch und erforderte eine Kühlung· Das Gemisch wurde in Wasser geschüttet und mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO.) und evaporiert, um 0,26 g ungereinigter 3-(4~Nitro-
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1,2,3-triazol-2-yl)zyklopentankarbonsäure zu ergeben.
Ein Gemisch aus 3-(4-Mtro-1,2,3-triazol-2-yl)zyklopentankarbonsäure (0,3 g) und Thionylchlorid (2 ml) wurde 30 min lang bei 60 0C gehalten. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck evaporiert, sodann zweimal mit Toluen (10 ml) behandelt und dann reevaporiert· Der nichtflüchtige Rückstand wurde mit ethanolischem Ammoniak (6M; 10 ml) behandelt. Das Gemisch wurde evaporiert, um 0,25 g ungereinigtes 3-(4-Mtro-1,2,3-triazol-2-yl)zyklopentankarboxamid zu ergeben. Eine durch Mitteldruck-Plüssigchromatografie auf Silikagel mit EtOAc als Eluent gereinigte Probe zeigte einen Schmelzpunkt bei 127 bis 128 0C.
Eine Mischung aus 3-(4-Mtro-1,2,3-triazol-2-yl)zyklopentankarboxamid (0,28 g), 5%igem M/M Palladium auf Holzkohle (0,3 g) und EtOH (20 ml) wurde bei 50 0C mit Hydrazinhydrat (0,6 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min lang bei 50 0C gehalten, gefiltert und evaporiert, um 0,22 g ungereinigtes 3-(4-Amino-1,2,3-triazol-2-yl)zyklopentankarboxamid in Gestalt eines weißen Peststoffes zu erbringen.
Ein Gemisch aus 3-(4-Amino-1,2,3-triazol-2-yl)zyklopentankarboxamid (0,215 g)» 2,2,2-Trifluorethylisothiozyanat (0»5 g)t Azetonitril (5 ml) und DMP (1 ml) wurde 3 h lang bei Zimmertemperatur verrührt. Das Gemisch wurde evaporiert, mit EtOH kristallisiert und gefiltert, um 0,35 g festes 3-/ä-(3-Z2,2,2-Trifluoroethyl/thioureido)-1,2,3-triazol-2-yl7 zyklopentankarboxamid zu ergeben, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde·
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Ausführungsbeispiel 26
Eine Mischung aus 3-/4-(2-^,2,2-Trifluore thy 1/guanidin)-1,2,3"-triazol-2-yl7benzoesäure (0,2 g), Thionylchlorid (2 ml) und THP (10 ml) wurde 10 min lang auf einem Dampfbad erwärmt· Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck evaporiert, der Rückstand wurde in THP (10 ml) erneut aufgelöst und erneut unter vermindertem Druck evaporiert. Diese Re-Evaporationsprozedur wurde einmal wiederholt. Der Rückstand wurde in THP (10 ml) aufgelöst und in wäßriges Ammoniak (Dichteverhältnis 0,880; 20 ml) geschüttet, um einen gummiartigen Niederschlag zu ergeben· Der Niederschlag wurde in EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO-), auf ein kleines Volumen konzentriert und mit einer Lösung aus Maleinsäure (0,071 g) in einem kleinen Volumen Azeton behandelt, um einen Niederschlag von 0,146 g 3-β--(.2-/2*29 2-Trifluorethyl_7guanidin)-1»2»3-triazol-2-y1/benzamid zu ergeben; Schmelzpunkt bei 199 bis 201 0C.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen zubereitet werden:
ETitromethan (61 g) wurde' einer warmen Lösung (45 bis 50 0C) aus HaOH (61 g) in Wasser (122 ml) in einer solchen Geschwindigkeit beigegeben, daß die Temperatur aufrechterhalten wurde. Gegen Ende des Zusetzens wurde die Temperatur für 10 min auf 55 0C gesteigert, danach wurde sie auf 50 0C gesenkt. Die Mischung wurde abgeschreckt und bei einer Temperatur von ^ 10 0C mit konzentrierter Salzsäure auf pH neutralisiert. Das ausgefällte Produkt wurde durch Zusetzen von wäßriger NaOH (12,5N; 40 ml) erneut aufgelöst, um eine Lösung des Natriumsalzes der Methazonsäure zu ergeben· Eine Lösung aus NaNO2 (36,2 g) in Wasser (300 ml) wurde über eine Zeitspanne von etwa 30 min hinweg einer Suspension aus 3-Aminobenzoesäure (68,6 g) in konzentrierter Salzsäure
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(126,3 ml·) und Wasser (200 ml) bei 0 bis 5 0C zugegeben. Das Gemisch, wurde gefiltert, um eine Lösung von 3-Karboxybenzendiazoniumchlorid zu ergeben·
Die Lösung des Hatriumsalzes der Methazonsäure wurde bei 10 0C mit einer kalten Lösung von 3-Karboxybenzendiazoniumchlorid behandelt* Eine sich sofort bildende Ausfällung wurde in wäßriger UaOH (33 % M/M; 100 ml) aufgelöst und ergab so eine dunkelrote Lösung. Diese dunkelrote Lösung wurde verrührt und bei 25 0C mit Essigsäureanhydrid (100 ml) behandelt. Während dieser Behandlung wurde wäßrige NaOH (33 % M/M; 200 ml) zugesetzt, um die Mischung basisch zu halten. Das Reaktionsgemisch wurde mit konzentrierter Salzsäure gesäuert, das ausgefällte Produkt wurde durch Filtration isoliert, um 101,2 g eines hellbraunen Feststoffes zu ergeben. Eine Mischung aus 23»5 g dieses Feststoffes, MeOH (150 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (0,5 ml) wurde 3 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit wäßriger UaOH (MSi) neutralisiert, konzentriert und zwischen CHCl- und Sole aufgeteilt. Die CHCl-5-Phase wurde getrocknet (mgSO.) und evaporiert, um 5,9 g eines langsam kristallisierenden roten Öles zu ergeben. Der Feststoff wurde durch Mitteldruck-Flüssigchromatografie auf einer Silikagel-Säule unter Einsatz von EtOAc als Eluent gereinigt, um 5»3 g eines Feststoffes zu ergeben, welcher zweimal aus Isopropanol rekristallisiert wurde, um auf diese Weise 2,7 g Methyl-3-(4-Mtro-1,2,3-triazol-2-yl) benzoat zu erbringen; Schmelzpunkt bei 104 bis 106 0C.
Ein Gemisch aus Methyl-3-(4-nitro-1,2,3-triazol-2-yl)benzoat (1»i% g)» 5%igem M/M Palladium auf Holzkohle (0,5 g) und HOAc (100 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre verrührt, bis 300 ml Wasserstoff absorbiert worden waren. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert und evaporiert, um 0,91 g
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Methyl-3-(4-amino-1,2,3-triazol-2-yl)benzoat zu ergeben» Schmelzpunkt nach Rekristallisation aus MeOH: 132 bis 134 0C
Eine wärme Mischung aus Methyl-3-(4-amino-1,2,3-triazol-2-yl)-benzoat (0,44 g) und Azetonitril (5 ml) wurde mit 2,2,2-Trifluorethylisothiozyanat (0,34 g) behandelt, zum Abkühlen gestellt und 21 h lang bei Zimmertemperatur stehengelassen· Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert, mit Ether und Petrolether (Siedepunkt 60 bis 80 0C) gewaschen und getrocknet, um 0,63 g Methyl-3-Z.4-(3-Z2,2,2-trifluorethyl7 thioureido)-1,2,3-triazol-2-yl7benzoat zu erbringen; Schmelzpunkt bei 187 bis 188 0C.
Eine Mischung aus Methyl-3-Z4-(3-Z2»2i2-trifluorethyl/thioureido)-1,2,3-triazol-2-i7benzoat (0,5 g), Quecksilberoxid (0,4 g) und ammoniakalischem EtOH (61} 10 ml) wurde 2 h lang bei Zimmertemperatur verrührt. Das Gemisch wurde mit Queeksilberoxid (0,1 g) behandelt und weitere 2 h lang -verrührt· Das Gemisch wurde gefiltert und evaporiert, um 0,47 g Methyl-3-Z4-(2-/2,2,2-trifluorethyI7guanidin)-1,2,3-triazol-2-yl7benzoat zu ergeben; Schmelzpunkt nach Rekristallisation aus EtOAc und Petrolether (Siedepunkt 60 bis 80 0C) bei 171 bis 173 °C·
Eine Mischung aus Methyl-3-£4-(2-/2,2,2-trifluorethyl_7 guanidin)-1,2,3-triazol-2-yl7benzoat (0,55 g), EtOH (10 ml) und wäßriger UaOH (W; 1,7 ml) wurde bei Zimmertemperatur 18 h lang verrührt·
Die Mischung wurde mit wäßriger UaOH (1U; 0,6 ml) behandelt und bei Zimmertemperatur über Uacht stehengelassen· Die Mischung wurde mit wäßriger UaOH (1U) verdünnt, mit EtOAe gewaschen, auf pH 4 gesäuert und mit EtOAc und THf (2:1 V/V) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO.) und evapo-
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riert, um 0,27 g 3-Z4-(2-£>,2,2-Trifluorethyl/guanidin)-192,3-triazol-2-yl7benzoesäure zu ergeben, welche ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde·
Ausführungsbeispiel 27
Ein Gemisch aus Methyl-3-Z4-(2-Z2,2,2-trifluorethyl7guanidin) -1,2,3-triazol-2-yl7benzoat (0,12 g), EtOH (3 ml) und Hydrazinhydrat (1 ml) wurde bei Zimmertemperatur über Uacht aufbewahrt· Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit EtOII verdünnt und dann bis zur Trockne eingedampft· Der Rückstand wurde aus MeOH rekristallisiert, um auf diese Weise 0,03 g 3-Z3--C2-Z2,2,2-Trif luore thy I7guani din)-1,2,3-triazol-2-yl7 benzoesäurehydrazid zu ergeben; Schmelzpunkt 209 bis 210 0C.
Ausführungsbeispiel 28
Ein Gemisch aus Methyl-3-/i3--(2-Z2,2,2-trifluorethyl7guanidin) -1,2,3-triazol-2-yl7benzoat (0,2 g) und Ethanolamin (5 ml) wurde über Nacht bei 80 0C gehalten. Das Gemisch wurde evaporiert, der dicke ölige Rückstand wurde mittels Chromatografie auf Silikagel unter Einsatz von EtOAc und Isopropanol (6:1 V/V) als Eluent gereinigt. Das Produkt wurde aus Isopropanol rekristallisiert, um ¥-(2-Hydroxyethyl)-3-^4-(2-/2,2,2-trifIuorethyl7guanidin)-1,2,3-triazol-2-yl7benzamid zu ergeben; Schmelzpunkt 171 bis 173 0C.
Ausführungsbeispiel 29
Einer Suspension aus 4-^β-(2-/2»2,2-Trifluorethyl7guanidin) pyrazin-2-ylthio_7buttersäure (0,25 g) in THF (10 ml) bei 0 0C wurde Triethylamin (0,082 g) und daran anschließend Ethylchloroformat (0,088 g) zugesetzt, sodann wurde die Mischung 30 min lang verrührt. Hun wurde eine Lösung von
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Ammoniak in THF (5 ml) zugesetzt, und die Mischling wurde erneut 30 min lang verrührt, wobei ihr gestattet wurde, Zimmertemperatur anzunehmen· Die Mischung wurde in vaouo evaporiert, mit wäßrigem Natriumbikarbonat (5 ml) versetzt und dann mit EtOAc (2 χ 25 ml) extrahiert· Nach dem Troclaien (MgSO,) wurde die lösung gefiltert und in vacuo evaporiert, um einen blaßgelben Peststoff zu erbringen· Dieser wurde durch Mitteldruck-Flüssigehromatografie auf mit MeOH/CHCl^ (1:10 V/V)· eluierter Silikamasse gereinigt, um so einen Feststoff zu erbringen· Dieser wurde in EtOAc aufgelöst, welche eine Spur EtOH enthielt, sodann wurde ein Überschuß einer Lösung von Maleinsäure in EtOH zugesetzt· Der entstehende liederschlag wurde mittels Filtration gesammelt und aus EtOH rekristallisiert, um 4-Z?-(2-/2,2,2-Trifluorethyl7guanidin)pyrazin-2-ylthioJrbutyramidmaleat zu erbringen} Schmelzpunkt 171 bis 172 0C (30 % Ausbeute)·
Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen hergestellt werden:
Einer Lösung aus 2-Amino-6-chlorpyrazin (6 g) in Azetonitril (50 ml) wurde 2,2,2-Trifluorethylisothiozyanat (6 ml) zugesetzt, dieses Gemisch wurde auf einem Dampfbad 6 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt· Nach dem Auskühlen der Mischung wurde der entstandene Feststoff gefiltert und aus Toluen rekristallisiert, um so 2-Chlor-6-(3-Z"2,2,2-trifluorethyl7thioureido)pyrazin zu ergeben·
Einer Lösung aus 2~Chlor-6-(3-Z2,2,2-trifluorethyl7thioureido)-pyrazin (0,7 g) in alkoholischem Ammoniak (35 ml) wurde gelbes Quecksilberoxid (0,65 g) zugesetzt, das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Hacht verrührt. Das Gemisch wurde gefiltert, das Filtrat wurde in vacuo evaporiert und ergab so einen hellgelben Feststoff· Die Rekristallisation aus Toluen/Petrolether (Siedepunkt 60 bis 80 0C) erbrachte
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2-Chlor-6- (2-/2,2,2-trif luor e thy !/guanidin) pyrazin; Schmelzpunkt bei 139 bis 140 0C.
Einer Lösung aus Natriumhydrid (50 % M/M Dispersion in Öl; 1,15 g) wurde 4-Merkaptobuttersäure (1,44 g) zugesetzt. Sodann wurde 2-Chlor-6-(2-/2,2,2-trifluorethy1/guanidin) pyrazin (1,0 g) hinzugegeben, und die Mischung wurde unter Rückflußbedingungen auf einem Dampfbad über lacht erhitzt. JJun wurde Wasser zugesetzt, daran anschließend wurde die Mischung mit Ether gewaschen« Die wäßrige Phase wurde mit Salzsäure auf pH 4 gesäuert, um einen farblosen Peststoff auszufällen, bei dem es sich um 4-/j5-(2-/292,2-Trifluorethy ^guanidin) pyrazin-2-yltMq/buttersäure handelte. Der Uiederschlag wurde vermittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und trockengesaugt. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung weiterverwendet.
AusführungBbeispiel 30
Durch ein ähnliches Verfahren wie in Ausführungsbeispiel wurde unter Verwendung von Anilin anstelle von Ammoniak N-Phenyl-4~Z5-(2-/2,2,2-trifluorethy1/guanidin)pyrazin-2-althio/butyramid gewonnen; Schmelzpunkt bei 165 bis 167 0C (Ausbeute 28 %). .
Ausführungsbeispiel ß1
Thionylchlorid (1 ml) wurde tropfenweise zu 5-Z4-(2-/2,2,2-Trifluorethyl7guanidin)pyrimid-2-yl/valeriansäure (0,3 g) zugesetzt, die Mischung wurde auf einem Dampfbad 5 min lang vorsichtig erwärmt· überschüssiges Thionylchlorid wurde durch Evaporation in vacuo entfernt, der resultierende Gummi wurde mit CH2Cl2 (5 ml) bedeckt· Fun wurde eine Lösung von Anilin (0,105 g) in CH2Cl2 (0,5 ml) zugesetzt, und daran
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anschließend erfolgte ein tropfenweises Zusetzen von Triethylamin bis zur basischen Reaktion· Nach 30minütigem Verrühren bei Zimmertemperatur wurde die Mischung in Wasser geschüttet, die organische Phase wurde separiert und getrocknet (MgSO.). Filtration und Evaporation erbrachten ein öl, welches in einem kleinen Volumen EtOH aufgelöst und mit einem Überschuß einer Lösung von Maleinsäure in EtOAc versetzt wurde· Der resultierende Niederschlag wurde gefiltert, mit EtOH gewaschen und aus EtOH rekristallisiert, um so H-Phenyl-S-Z^-(2-Z2,2,2-trifluorethy17guanidin)pyrimid-2-y17 valeramidmaleat zu ergeben· 0,25 HgO, Schmelzpunkt bei 169 bis 171 0C (21 % Ausbeute)·
Das Äusgangsmaterial kann folgendermaßen zubereitet werden:
Ethyl-5-zyanovalerimidat (75 g) wurde 18 h lang in MeOH verrührt, welches Ammoniumchlorid (26,4 g) enthielt· Die Mischung wurde gefiltert, das Piltrat wurde bis zur Trockne evaporiert· Sodann wurde der Rückstand unter Rückflußbedingungen in EtOH (250 ml) erhitzt, welches Triethylamin (285 ml) und 2-Chlorakrylnitril (106 g) enthielt. Nach 2 h wurde die Mischung abgekühlt und zu Wasser hinzugegeben (1 1), der pH-Wert wurde mit HOAc auf 4 eingestellt. Die wäßrige Mischung wurde sodann mit Holzkohle behandelt und gefiltert, das Piltrat wurde mit EtOAc (300 ml) extrahiert· Die wäßrige Schicht wurde separiert, der pH-Wert wurde mit wäßrigem Natriumhydroxid auf 9 eingestellt· Das wäßrige Gemisch wurde mit EtOAc (2 χ 500 ml) extrahiert· Die zusammengelegten Extrakte wurden bis zur Trockne evaporiert, der Rückstand wurde aus Azetonitril rekristallisiert und erbrachte 16 g 5-(4-Aminopyrimid-2-yl)valeronitril·
Eine Mischung aus 5-(4-Aminopyrimid-2-yl)valeronitril (30 g) und 2,2,2-Trifluorethylisothiozyanat (30 g) in Azetonitril
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(50 ml) wurde 18h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Gemisch wurde bis zur Trockne evaporiert, der Rückstand wurde in gesättigtem methanolischem Ammoniak aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde verrührt und mit Quecksilberoxid (48 g) versetzt· Nach 2 h wurde die Mischung durch Diatomeenerde filtriert, das Filtrat wurde bis zur Trockne evaporiert. Der Rückstand wurde mit Ether kristallisiert, das feste Produkt wurde abgefiltert und erbrachte 39 g 5-Z4-(2-Z2,2,2-Trifluorethyljguadidin)pyrimid-2-yl/valeronitril·
Zu 5-Z4-(2-^2,2,2-Trifluorethyljguanidin)pyrimid-2-ylTvaleronitril (2g) wurde konzentrierte HCl (10 ml) hinzugegeben, die Mischung wurde 1,75 h lang auf einem Dampfbad erhitzt« Nach Abkühlen und Evaporation in vacuo wurde der Rückstand in Wasser aufgelöst und mit wäßriger Natriumkarbonatlösung auf einen pH-Wert von 5 gebracht. Der entstehende Niederschlag wurde gefiltert, mit Wasser und daran anschließend mit EtOH gewaschen und bei 70 0C unter Vakuum getrocknet, um 1,9 g 5-Z4-C2-^2,2,2-TrifluorethyI7guanidin)-pyrimid-2-y1/ valeriansäure zu erbringen, welche ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde·
Ausführungsbeispiele 32 bis 36
Der Verfahrensweg von Ausführungsbeispiel 31 wurde wiederholt, wobei die entsprechenden Ausgangsstoffe verwendet wurden, um die folgenden Verbindungen zu ergeben·
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2)4-C0R
Auaführungsbeiapiel
-R
32
H (CJH3
34
H - CH.
- HH-<
ν.
- HH
COCH'
Anmerkungen
Ausführungabeispiel 32: Maleat, Schmelzpunkt 165 bis 166 0C
(66 % Ausbeute)
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Ausführungsbeispiel 33: Maleat, Schmelzpunkt 194 bis 196 0C
(25 % Ausbeute) Ausführungsbeispiel 34s 2 Maleat, Schmelzpunkt 162 bis 163 0C
(45 % Ausbeute) Ausführungsbeispiel 35: 2,5 Maleat, 1 H3O, Schmelzpunkt 165
bis 168 0O Ausführungsbeispiel 36: Maleat, 0,5 H3O1 Schmelzpunkt 187
bis 189 0C
(10 % Ausbeute).
Ausführungsbeispiel 37
Einer Suspension aus 5-Z4-(2-Z2,2,2-Trifluorethyl7guanidin) pyrimid-2-yl7valeriansäure (0,25 g) in frisch destilliertem THi1 (10 ml) wurde unter Eiskühlung Triethylamin (0,093 g) zugesetzt· Nach 15minütigern Verrühren wurde tropfenweise Ethylchlorofonnat (0,095 g) zugesetzt und weitere 30 min bei 0 0C verrührt. Sodann wurde weiter Triethylamin (0,093 g) und danach 2,2,2-Trifluorethylaminhydrochlorid (0,124 g) zugesetzt; sodann wurde das Gemisch 30 min bei 0 0C verrührt und anschließend an Zimmertemperatur angeglichen· Nach der Evaporation in vacuo wurde Natriumkarbonat-Lösung zugesetzt; daran anschließend wurde das Gemisch mit EtOAc extrahiert· Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO^), gefiltert und in vacuo evaporiert, um ein Öl zu ergeben, welches in einem kleinen Volumen EtOAc und in einem Überschuß einer Lösung von Maleinsäure und zugesetztem EtOAc aufgelöst wurde. Das Zusetzen von Ether sowie Kratzen bewirkte das Ausfallen eines farblosen Niederschlages. Dieser wurde gesammelt und aus EtOAc rekristallisiert, um N-(2,2,2-Trifluorethyl)-5-Z4-(2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidin)pyrimid-2-yl/valeronitrilmaleat zu ergeben; 0,25 HpO, Schmelzpunkt 135 bis 140 0C.
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Auaftihrungabeiapiel 38
Durch eine ähnliche Vorgehensweise wie in Ausführungsbeispiel 37»- jedoch unter Einsatz von 3-Aminopyridazin anstelle von 2,2,2-Trifluorethylamin wurde N~(Pyridazin-3-yl)-5-ß-~(2-/2,2,2-trifluorethy1/guanidin)pyrimid-2-yI7valeramidinaleat gewonnen; Schmelzpunkt bei 160 bis 163 0C, 17 % Ausbeute·
Ausführungsbeispiel 39
Ein Gemisch aus 5-Z4-(2-Z2»2,2-Trifluorethyl7guanidin)pyrimid-2-ylTValeronitrilhydrogenmaleat, zubereitet gemäß Beschreibung in Ausführungsbeispiel 31» (0,45 g) und konzentrierter Schwefelsäure (4 ial) wurde 4 h lang bei Zimmertemperatur verrührt· Die Mischung wurde sodann zu Eis (15 g) hinzugegeben, der pH-Wert wurde mit wäßrigem Natriumhydroxid auf 9 eingestellt» Nun wurde die Mischung bis zur Trockne evaporiert, der feste Rückstand wurde mit einem Gemisch aus MeOH und Chloroform (1:20 V/V, 150 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde gefiltert und bis zur Trockne evaporiert· Der Rückstand wurde mit Maleinsäure in Azeton behandelt, um 0,15 g 5-Z4~(2-Z2,2,2-Trifluorethyl7guanidin)pyrimid-2-yl7 valeramidhydrogenmaleat zu ergeben; 0,5 HgO, Schmelzpunkt 182 bis 185 0C.
Ausführungsbeiapiel 40
Vermittels einer ähnlichen Vorgehensweise wie in Ausführungsbeispiel 39 wurde unter Einsatz des geeigneten Ausgangsmaterials 6-^--(2-Z2,2,2-Trifluorethyl7guanidin)pyrimid-2-yl7 hexanoamid gewonnen; Schmelzpunkt bei 179 bis 181 0C (32 % Ausbeute).
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Das Ausgangsmaterial kann durch Wiederholen des zweiten und dritten Teiles von Ausführungsbeispiel 31 hergestellt werden, wobei allerdings anstelle von Ethyl-5-zyanovalerimidat Ethyl-6-zyanohexanimidat zu verwenden ist·
Ausführungsbeispiel 41 *
Eine Lösung von 3-Z4-(2-Z2,2,2-Trifluorethyl7guanidin)pyrimid-2-ylthio-7propanethiolhydrogeninaleat (147 mg) und Hatriummethoxid (70 mg) in MeOH wurde mit 2-Iodazetamid (123 mg) behandelt, und die Lösung wurde 24 h lang bei Zimmertemperatur verrührt sowie anschließend daran bis zur Trockne evaporiert· Der Rückstand wurde zwischen Wasser und EtOAc aufgeteilt, die EtOAc-Phase wurde getrocknet und bis zur Trockne evaporiert· Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatografie gereinigt, wobei auf Silikagel EtOAc/ MeOH/konzentriertes wäßriges Ammoniak (Dichteverhältnis 0,880) 6:1:0,5 V/V/V) als Entwicklungslösungsmittel verwendet wurde, um 2-/3-(4-Z2-(2,2,2-Trifluorethyl)guanidin/pyrimid-2-ylthio)propylthiq7azetamid in Gestalt eines Gummis (50 mg) zu ergeben, welcher aus EtOAc als das Hydrogenmaleatsalz (Schmelzpunkt 168 bis 170 0C) kristallisiert wurde.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen gewonnen werden:
Eine Mischung aus Hatriummethoxid (81 mg), MeOH (10 ml), 1,3-Propandithiol (1 ml) und 4-Z2-(2,2,2-Trifluorethyl) guanidin/-2-methansulfinylpyrimidin (280 mg) (Europäische Patentveröffentlichung Ur· 30092) wurde 2 h lang bei Zimmertemperatur verrührt und dann bis zur Trockne evaporiert. Der Rückstand wurde zwischen wäßriger 2Έ HCl und Ether aufgeteilt, die wäßrige Phase wurde mit wäßriger 10N NaOH alkalisiert und mit EtOAc extrahiert. Der EtOAc-Extrakt wurde getrocknet und bis zur Trockne evaporiert, der Rückstand kristallisierte
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sich als das Hydrogenmaleat aus Azeton, um 3-/4-(2-/2,2,2-Trifluorethyl7guanidin)pyriinid-2-ylthio_7propanthiolhydilogen~ maleat (260 mg) zu ergeben? Schmelzpunkt 153 bis 155 0C.
Ausführungsbeiapiel 42
Ein Gemisch aus 5-Z4-(2-Z2|2,2-Trifluorethyl7guanidin)pyrimid-2-yloxy_7valeronitril (0,5 g) und konzentrierter Schwefelsäure (3 ml) wurde bis zur Gewinnung der Lösung erwärmt und dann 2 h lang bei Zimmertemperatur verrührt. Das Gemisch wurde in Wasser geschüttet und mit Kaliumkarbonat alkalisiert· Die Extraktion mit EtOAc erbrachte einen gelben Gummi, welcher in Azeton zum Maleat von 5-^3--(2-Z2,2,2-Trifluorethyl7guanidin)pyrimid-2-yloxy_7valeramid (0,38 g) umgewandelt wurde; Schmelzpunkt bei 192 bis 193 0C (54 % Ausbeute)·
Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen zubereitet werden;
4-Zyanobutanol (10g) wurde zu Katriumhydrid (2,75 g) in t-Butanol (95 ml) hinzugegeben; die Lösung wurde auf 40 0C erwärmt· Sodann wurde über 10 min hinweg 4-Z2-(2,2,2-Trifluorethyl)guanidin/-2-methylsulfinylpyrimidin (11,24 g) zugesetzt, die Lösung wurde 2 h lang bei 40 0C gehalten sowie daran anschließend 18 h lang bei Zimmertemperatur aufbewahrt· Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand wurde mit Wasser und dann mit Ether gewaschen und erbrachte 5-^<-(2-Z2,2,2-Trifluorethyl7guanidin)pyrimid-2-yloxyjvaleronitril (8,5 g), Schmelzpunkt bei 134 bis 136 0C.
Ausführun^abeiapiele 43 bis 45
Die Vorgehensweise des Ausführungsbeispieles 42 wurde wiederholt, wobei die geeigneten Ausgangsmaterialien verwendet
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wurden, um die folgenden Verbindungen zu gewinnen:
HMH
C=U -^ ^J O - (CH2)3 - COM2 « Maleat
Ausführungsbeispiel H -
43 CClP2CH2-
iLlL . \jL±jl a wJ;
45 CP3CH2-
Anmerkungen
Ausflihrungsbeispiel 43: Schmelzpunkt 149 bis 153 0C Ausführungsbeispiel 44: Schmelzpunkt 161 bis 162 0C
(38 % Ausbeute) Schmelzpunkt 18 (69 % Ausbeute)
Ausführungsbeispiel 45: Schmelzpunkt 189 bis 191 °<
Die Ausgangsstoffe für die obigen Verfahrensweisen können durch Wiederholen des zweiten Teiles von Ausführungsbeispiel 42 hergestellt werden, wobei 3-Zyanopropanol anstelle von 4-Zyanobutanol zu verwenden ist und wobei - sofern zweckdienlich - 2-Methylsulfinyl-4-^2-(2-chlor-2,2-difluorethyl) guanidin7pyrimidin oder 2-Methylsulfinyl-4-/2-(2,2,3,3-tetrafluorpropyl)guanidin7pyrimidin anstelle von 2-Methylsulfinyl-4-^2-(2,2,2-trifluorethyl)guarddin7-pyrimidin zu verwenden ist. Diese zwei Pvrimidin-Abkömmlinge können durch
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Wiederholen des zweiten, dritten und vierten Teiles von Ausführungsbeispiel 34 in der Europäischen Patentveröffentlichung Hr. 30092 unter Verwendung von 2-Chlor-2,2-difluorethylisothiozyanat bzw. 2,2,3»3-Tetrafluorpropylisothiozyanat anstelle von 2,2,2-Trifluorethylisothiozyanat hergestellt werdeno
Ausführungsbeispiel 46
Eine Lösung von 3-Z4-(2-/2,2,2-Trifluorethyl7guanidin)pyrimid 2-ylmethylthio7propionitril (850 mg) in konzentrierter Schwefelsäure (4 ml) wurde 16 h lang bei 20 0C aufbewahrt und dann tropfenweise zu gesättigtem wäßrigem Natriumkarbonat hinzugegeben· Die Mischung wurde mit EtOAc (3 x 20 ml) extrahiert, der Extrakt wurde getrocknet (MgSO*) und in vacuo evaporiert, um 3-Z4-(2-^,2,2-Trifluorethyl7guanidin) pyrimid-2-ylmethylthio_7propionamid in Gestalt eines Öles zu ergeben· Das Maleinsäuresalz wurde in Azeton zubereitet (Ausbeute 720 mg; 60 %), Schmelzpunkt bei 168 bis 169 0C (zersetzt).
Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen zubereitet werden:
2-Chlorakrylnitril (35 ml) wurde in Teilmengen über 15 min hinweg einer Lösung aus Chlorazetamidinhydrochlorid (55 g) und Triethylamin (120 ml) in EtOH (250 ml) zugesetzt und auf 10 0C gekühlt. Im Verlauf der nächsten Stunde wurde ein Temperaturanstieg auf 40 0C zugelassen» Sodann wurde die Mischung wieder gekühlt, gefiltert, und die resultierende Lösung wurde in vacuo evaporiert· Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen (600 ml), worauf ein Teer ausfiel. Die Lösung wurde mit entfärbendem Kohlenstoff behandelt und ge- « filtert, um 4-Amino-2-chlormethylpyrimidin in Gestalt eines braunen Feststoffes zu ergeben.
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Das obige Pyrimidin (1,4 g) und Thioharnstoff (0,8 g) in EtOH (40 ml) wurden 20 min lang unter Rückflußbedingungen erhitzt, worauf sich ein kristalliner niederschlag bildete* Unter Kühlung wurde durch !Filtration S-Z3--Aminopyrimid-2-ylmethy^isothioharnstoffhydrochlorid isoliert.
Der obige Isothioharnstoff (2 g).wurde einer Lösung von Kaliumhydroxid (1,1 g) in Wasser (20 ml) zugesetzt; die Lösung wurde 2 h lang unter einer Stickstoffatmosphäre verrührt. Sodann wurde Acrylnitril (1 ml) hinzugegeben, und die Lösung wurde 30 min lang kräftig verrührt· Die Lösung wurde mit BtOAc extrahiert, der Extrakt, wurde getrocknet (MgSO.) und in vacuo evaporiert, um 3-Z4-Aminopyrimid-2-ylmethylthio_7propionitril in Gestalt eines Gummis zu ergeben, welcher sich beim Stehenlassen verfestigte; Schmelzpunkt bei 106 bis 109 0C.
Einer Lösung von 3-(4-Aminopyrimid-2-ylmethylthio)propionitril (1,7 g) in Azetonitril (40 ml) wurde 2,2,2-Trifluorethylisothiozyanat (2 ml) zugesetzt; die Lösung wurde 17 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Azetonitril wurde in vacuo evaporiert, der Rückstand wurde in EiOAc aufgelöst, mit entfärbendem Kohlenstoff behandelt, gefiltert und evaporiert, um 3-^4-(3-Z2,2,2-Trifluorethyl7thioureido) pyrimid-2-ylmethylthio/propionitril in Gestalt eines orangefarbenen Feststoffes zu ergeben; Schmelzpunkt bei 108 bis 110 0C.
Der obige Thioharnstoff (1 g) in DMP (10 ml) und 8M Ammoniak in EtOH (10 ml) wurden mit Quecksilberoxid (3g) behandelt. Die Mischung wurde 40 min lang verrührt, mit EtOAc/fässer 1:1 7/7 (100 ml) verdünnt und durch Diatommeenerde filtriert. Der EtOAc-Extrakt wurde getrocknet (MgSO.) und in vacuo
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evaporiert, um 3-Z4-(2-/2,2,2-Trifluorethyl7guanidin)pyrimid-2-ylmethylthio_7propionitril in Gestalt-eines Öles zu ergeben, welches ohne zusätzliche Reinigung weiterverwendet wurde.
Ausführung^beispiel 47
Die in Ausführungsbeispiel 46 beschriebene Vorgehensweise wurde wiederholt, wobei 4-Z#-(2-Z2,2,2-Trifluorethyl7 guanidin)pyrimid-2-ylmethylthiq7butyronitril eingesetzt wurde, um 4-Z4-(2-/i2,2,2-Trifluorethyl7guanidin)pyrimid-2-ylmethylthiq/butyramid zu gewinnen» Schmelzpunkt bei 126 bis 128 0C (45 % Ausbeute).
Das Ausgangsmaterial kann durch Wiederholen des vierten, fünften und sechsten Teiles von Ausführungsbeispiel 47 hergestellt werden, wobei anstelle von Akrylnitril 4-Brombutyronitril zu verwenden ist·
Auaführungsbeispiel 48
Eine Lösung von trans-6-Z4-(2-^2,2,2-Trifluorethyljguanidin) pyrimid-2-yl7hex-5-ennitril (400 mg) in konzentrierter Schwefelsäure (2 ml) wurde 18 h lang bei 20 0C aufbewahrt und dann tropfenweise zu gesättigtem wäßrigem Natriumkarbonat hinzugegeben. Die Mischung wurde mit EtOAc ( 2 χ 15 ml) extrahiert, der Extrakt wurde getrocknet (MgSO-) und in vacuo evaporiert, um trans-6-Z4-(2-Z2,2,2-Trifluorethyl7 guanidin)pyrimid-2-yl7hex-5-enamid in Gestalt eines Öles zu ergeben. Das Maleinsäuresalz wurde in Azeton zubereitet (Ausbeute 205 mg; 36 %), Schmelzpunkt bei 177 bis 179 0C.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen zubereitet werden:
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Einer Lösung von Thiophenol (50 ml) in 2,5M wäßrigem iTatriumhydroxid (400 ml),' die bei 20 0C unter einer Stickstoffatmosphäre verrührt wurde, wurde Chlorazetamidinhydrochlorid (63 g) in Wasser (250 ml) zugesetzt. Der ausgefallene Peststoff wurde gesammelt, trockengepreßt und in EtOAc suspendiert. Danach wurde das EtOAc evaporiert. Der Peststoff wurde in EtOAc resuspendiert, eine gesättigte Salzsäurelösung in EtOAc wurde hinzugegeben, und das Gemisch wurde 30 min lang verrührt· Das Hydrochloridsalz des Phenylthioazetamidine wurde gesammelt, mit Ether gewaschen und direkt verwendet.
Phenylthioazetamidinhydrochlorid (10 g), 2-Chlorakrylnitril (8,75 g), Triethylamin (27,5 ml) und EtOH (75 ml) wurden gemeinsam 4 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Die Lösung wurde in vacuo evaporiert, der Rückstand wurde zwischen EtOAc und 11£ wäßriger Salzsäure aufgeteilt. Der wäßrige Extrakt wurde alkalisiert und mit EtOAc (3 x 100 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO.) und in vacuo evaporiert, um ein 4-Amino-2-phenylthiomethylpyrimidin enthaltendes rotes öl zu ergeben.
Das rohe 4-Amino-2-phenylthiomethylpyrimidin (15 g) in MeOH (150 ml) und Wasser (100 ml) bei 60 0C wurde über 15 min hinweg mit Hatriummetaperiodat (20 g) in Wasser (100 ml) behandelt. Das MeOH wurde in vacuo evaporiert, die klare wäßrige Lösung wurde von dem ausfallenden roten Gummi dekantiert· Aus der wäßrigen Lösung kristallisierte sich 4-Amino-2-phenylsulfinylmethylpyrimidin in Gestalt eines weißen Peststoffes heraus; Schmelzpunkt bei 202 bis 204 0C. Die Rekristallisation aus EtOH/Ether ergab eine analytische Probe; Schmelzpunkt 207 bis 208 0C.
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Einer unter Stickstoffatmosphäre verrührten Lösung von KaIium-t-butoxid (0,88 g) in DMP (30 ml) wurde 4-Amino-2-phenylsulfinylmethylpyrimidin (1,84 g) zugesetzt. Die Lösung wurde 10 min verrührt und über weitere 5 min hinweg mit 5-Bromvaleronitril (1,3 g) in DMF (6 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 30 min lang bei 0 0C verrührt, in Wasser geschüttet (150 ml) und mit EtOAc (4 x 15 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO.) und in vacuo evaporiert, um auf diese Weise einen farblosen Kautschuk zu ergeben, (1,7 g)· Der Gummi wurde in Toluen (40 ml) 30 min lang unter Rückflußbedingungen erhitzt; während dieser Zeit löste er sich auf. Das Toluen wurde in vacuo verdampft, und der Rückstand wurde zwischen CHpCl2 1^d 1M wäßriger Salzsäure aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit 4M wäßrigem Natriumhydroxid alkalisiert und mit CTEUClp (3 x 15 ml) extrahiert, der Extrakt wurde getrocknet (MgSO.) und in vacuo evaporiert, um einen klaren Gummi (900 mg) zu ergeben· Diesem Gummi (900 mg) in Azetonitril (20 ml) wurde 2,2,2-Trifluorethylisothiozyanat (500 mg) zugesetzt, und die Lösung wurde unter Rückflußbedingungen 19 h lang erhitzt. Das Azetonitril wur- &Q i& vacuo evaporiert, durch Mitteldruckchromatografie auf Silikamasse unter Einsatz von EtOAc/Zyklohexan 3:7 V/V als Eluent wurde aus dem Gemisch trans-6-/4-(3-Z2,2,2-Trifluorethyl7thioureido)pyrimid-2-yl7hex-5-ennitril isoliert·
Der obige Thioharnstoff (350 mg) wurde in DMP (8 ml) und 81 Ammoniak in EtOH (4 ml) aufgelöst.
Nun wurde Quecksilberoxid (1g) augesetzt, die Mischung wurde 40 min lang verrührt und dann in Wasser/EtOAc 1:1 (100 ml) geschüttet, die resultierende Mischung wurde durch Diatommeenerde gefiltert. Der EtOAc-Extrakt wurde getrocknet (MgSQ^) und in vaouo evaporiert, um trans-6-/4-(2-/2,2,2-TrifluorethylZguanidin)pyrimid-2-yl7hex-5-ennitril in Gestalt eines Gummis zu ergeben, welcher ohne zusätzliche
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Reinigung v/eiterverwendet wurde
Ausführungsbeispiel 49
Methyl-3-/2-(2-/2,2,2-trifIuorethyl7guanidin)thiazol-4-ylmethylthio/propionat (0,5 g) in EtOH (20 ml) wurde mit 33%igem M/V ethanolischem Methylamin (7 ml) behandelt und 18h lang bei Zimmertemperatur verrührt. Die lösung wurde eingedampft, der Rückstand wurde aus wäßrigem EtOH kristallisiert, um U-Methy1-3-/2-(2-/2,2,2-triflurethyl7guanidin) thiazol-4-ylmethylthio/propionamid (0,35 g) zu ergeben; Schmelzpunkt bei 152 bis 154 0C,"(73 % Ausbeute).
Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen hergestellt werden:
Eine Mischung aus 2-/2,2,2-Trifluorethy3j^guanidin-4-chlormethylthiazolhydrochlorid (4,6 g) in EtOH (75 ml) und Methyl-3-merkaptopropionat (2,47 ml) bei 5 0C wurde über 10 min hinweg tropfenweise mit'wäßrigem Natriumhydroxid (1,8 g in 15 ml Wasser) behandelt. Die resultierende Lösung wurde an Zimmertemperatur angeglichen und 1 h lang verrührt. Sie wurde sodann in Wasser geschüttet, der niederschlag wurde gefiltert und aus EtOH kristallisiert, um Methyl-3-/2-(2-/2,2,2-trifIuorethyl7guanidin)thiazol-4-ylmethy1-thio/propionat (1,93 g) zu ergeben; Schmelzpunkt bei 96 bis 98 0C.
Ausführungsbeispiel 50
Die Vorgehensweise nach Ausführungsbeispiel 49 wurde wiederholt, wobei die passenden Ausgangsmaterialien verwendet wurden, um 3-(2-/2-(2,2,2-Trifluorethyl)guanidin7thiazol-4-yl) propionsäurehydrazid zu ergeben; Schmelzpunkt 125 bis 126 0C (69 % Ausbeute)·
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Ausführungsbeispiel 51
Eine Mischung aus Hethyl-5-/2-Z2,2,2-trifluorethyl7guanidin)-thiazol-4-yl7valerat (0,4 g) und ethanolischem Methylamin (33%ig M/V,. 60 ml) wurde zwei Tage lang bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Sodann wurde die Mischung bis zur Trockne evaporiert, der Rückstand wurde aus EtOAc/Ether rekristallisiert, um lT-Methyl"-5-Z2-(2-/2,2,2-trifluorethyl7guanidin) thiazol-4-yl7valeramid zu ergeben; (85 % Ausbeute), Schmelzpunkt bei 122 bis 126 0C.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen zubereitet werden:
Einer Lösung von Methyl-^-chlor-ö-oxoheptanoat (2,0 g) in heißem EtOH (20 ml) wurde eine Lösung aus 2,2,2-Trifluorethylamidinthioharnstoff (2,1 g) in heißem EtOH (20 ml) zugesetzt· Das entstehende Losungsgemisch wurde 1 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Die Mischung wurde dann bis zur Trockne evaporiert, und der Rückstand wurde zwischen Ether (20 ml) und Wasser (60 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde separiert, mit Uatriumbikarbonat alkalisiert und mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Lösung wurde bis zur Trockne evaporiert, und der Rückstand wurde aus EtOAc/Ether (mit Gehalt einer kleinen Menge Azeton) kristallisiert, um Methyl-5-ZS-(2-^,2,2-trifluorethyl7guanidin)thiazol-4-yl7 valerat zu erbringen, welches ohne zusätzliche Reinigung weiterverwendet wurde.
Ausführungsbeispiel 52
Die Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 51 wurde wiederholt, wobei das passende Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, um I-Methyl-4-Z2-(2-^2,2,2-trifluorethyl7guanidin)thiazol-4-yl/butyramid zu gewinnen. Erforderlich: C, 47,1 %\
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H, 6,9 %\ Ή, 2β,8 %.
Gefunden: C, 47,0 %\ H, 6,7 #; Π, 26,8 %.
Das Ausgangsmaterial kann durch Wiederholen des zweiten Teiles des Ausfiihrungsbeispiels 51 hergestellt werden, wobei anstelle von Methyl-7-chlor-6-oxoheptanoat Methyl-6-chlor-5-oxohexanoat zu verwenden ist, um Methyl-4-Z2-(2-/2",2,2-trifluorethyl7guanidin)thiazol-4-yl_7butanoat zu erbringen·
Ausführungsbeispiel 53
Eine Lösung aus Methyl-3-/2-(2-/2,2,2-trifluorethyl7guanidin) thiazol-4-yl_7zyklopentankarboxylat (0,25 g) in ethanolischem Methylamin (33%ig M/V, 50 ml) wurde 5 Tage lang bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Die Lösung wurde dann bis zur Trockne evaporiert, der in Azeton aufgelöste Rückstand wurde mit Maleinsäure behandelt, um auf diese Weise l-Methyl-3-Z2-(2-{2,2,2-trifluorethyl/guanidin)-thiazol-4-y1/zyklopentankarboxamidhydrogenmaleat zu ergeben; (63 % Ausbeute), Schmelzpunkt bei 156 bis 158 0C.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen zubereitet werden:
Eine Mischung aus Zyklopentan-1,3-dikarbonsäuremonomethylester (18,6 g) und Thionylchlorid (50 ml) wurde 3 h lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Mischung wurde dann bis zur Trockne evaporiert, der Rückstand wurde zweimal aus einer Toluenlösung bis zur Trockne evaporiert. Der so erhaltene Rückstand wurde einem Überschuß an Diazomethanlösung in Ether zugesetzt, diese Mischung wurde 18 h lang bei Zimmertemperatur stehengelassen, und wiederum wurde bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Azeton aufgelöst (100 ml) und langsam mit konzentrierter Salzsäure versetzt, bis die Entwicklung von Stickstoff aufhörte. Das entstandene
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Gemisch wurde auf ein geringes Volumen evaporiert und zwischen EtOAc und wäßrigem Natriumbikarbonat aufgeteilt« Die EtOAc-Schicht wurde separiert, getrocknet und bis zur Trockne evaporiert, um Methyi^-^-chlor-i-oxoethyl/zyklopentankarboxylat in Gestalt eines braunen Öles (16 g) zu ergeben·
Eine Lösung dieses Materials (3,0 g) in EtOH (20 ml) wurde einer Lösung von 2,2,2-Trifluorethylamidinthioharnstoff (2,8 g) in EtOH (20 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rückflußbedingungen 2 h lang erhitzt und dann bis zur Trockne evaporiert. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (40. ml) und EtOAc (60 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde 'mit Uatriumbikarbonat alkalisiert, der entstehende Niederschlag wurde in EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde bis zur Trockne evaporiert, der so gewonnene Rückstand wurde vermittels präparativer Dünnschichtchromatografie gereinigt, wobei CHGl-,/MeOH/wäßriges Ammoniak (Dichteverhältnis 0,880) 90 : 10 : 0,1 V/V/V als Eluent eingesetzt wurde. Das geeignete Band wurde isoliert, um Methyl-3-/2-(2-Z2,2,2-trifluorethyl7guanidin)thiazol-4-yl7zyklopentankarboxylat (0,64 g) in Gestalt eines Gummis zu ergeben, welcher ohne zusätzliche Reinigung weiterverwendet wurde.
Ausführungsbeispiel 54
Eine Lösung aus rohem Methyl-3-Z2-(2-Z2,2,2-trifluorethyl7 guanidin)-thiazol-4-yl7benzoathydrochlorid (1 g) in ethanolischem Methylamin (33 % M/V, 20 ml) wurde 4 Tage lang bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Dieses Gemisch wurde dann bis zur Trockne evaporiert, der Rückstand wurde mit Wasser kristallisiert, um 0,16 g ISI-Methy 1-3-/2-(2-/2,2,2-trifluorethyl7guanidin)thiazol-4-yl7benzamid (20 % Ausbeute) zu ergeben· Das MR-Spektrum in dgDMSO beinhaltete die folgen-
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den Resonanzen* 2,8 (d, 3H); 4,1"(m, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,0 bis 8,4 (Komplex, 7H).
Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen hergestellt werden;
Eine Lösung von 3-Zyanophenazylchlorid (3,δ g) in warmem EtOH (30 ml) wurde einer Lösung von 2,2,2-Trifluorethylamidinthioharnstoff (4,0 g) in EtOH (30 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde dann unter Rückflußbedingungen 1 h lang erhitzt sowie anschließend auf ein kleines Volumen evaporiert. Bei Abkühlung gab diese Lösung 3-/^-(2-^,2,2-Trifluorethyl7guanidin)thiazol-4-yl7benzonitrilhydrochlorid (4,4 g) ab* Das KMR-Spektrum in dgDMSO beinhaltete die folgenden Resonanzens 4*4 (m, 2H); 7,5 bis 9»2 (Komplex, 8H).
Das obige Material (4,3 g) wurde unter Rückflußbedingungen in einem Gemisch aus HOAc (30 ml) und konzentrierter wäßriger HCl (30 ml) zwei Stunden lang erhitzt. Die Lösung wurde dann bis zur Trockne evaporiert, und der Rückstand wurde in MeOH (100 ml) aufgelöst. Hierzu wurde tropfenweise Thionylchlorid (20 ml) hinzugegeben. Die Lösung wurde .sodann bis zur Trockne evaporiert, um rohes Methy1-3-/2-(2-/2,2,2-trifIuorethyl7guanidin)thiazol-4-yl/benzoathydrochlorid zu ergeben, welches ohne zusätzliche Reinigung weiterverwendet wurde.
Ausführungsbeispiel 55
Eine Lösung von 5-Z3-(2-Z2,2,2-Trifluorethyl7guanidin)-1,2, 4-triazol-1-y3v7valeronitril (0,15 g) in konzentrierter Schwefelsäure (3 ml) wurde 1,5 h lang bei Zimmertemperatur verrührt, sodann auf Eis geschüttet und mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak alkalisiert· Die Extraktion mit EtOAc ergab 0,12 g eines weißen Peststoffes, welcher mit Ether
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kristallisiert wurde, um 5-/3-(2-Z2,2,2-Trifluorethyl7 guanidin)~1,2,4-triazol-1-yl/valeramid (0,085 g; 54 % Ausbeute) , Schmelzpunkt bei 162 bis 164 0C zu erbringen.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen zubereitet werden:
3~Amino-1»2,4-triazol (4,2 g) wurde einer Lösung aus Natriummethoxid in MeOH (1,2 g Natrium in 30 ml MeOH) zugesetzt, die Lösung wurde 0,5 h lang bei Zimmertemperatur verrührt. Nun wurde 5-Bromvaleronitril (8,1 g) hinzugegeben, und daran anschließend wurde die Lösung 12h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt· Die Lösung wurde evaporiert, der Rückstand wurde zwischen Wasser und StOAc aufgeteilt. KLe Extrakte wurden mit Sole gewaschen, über MgSO. getrocknet und evaporiert, um ein blaßgelbes Öl (6,5 g) zu erbringen, welches vermittels Mitteldruck-Flüssigchromatografie unter Verwendung von EtOAc/MeOH β ; 1 V/V als Eluent gereinigt wurde. Das gewonnene farblose Öl wurde ohne vorangehende Bestimmung für die folgende Reaktion verwendet.
Das rohe 1-(4-Zyanobutyl)-3-amino-1,2,4-triazol (5,45 g) in Azetonitril (80 ml) wurde mit 2,2,2-Trifluorethylisothiozyanat (4,4 g) behandelt, und die Lösung wurde 3,5 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Die Evaporation erbrachte einen weißen klebrigen Feststoff, welcher mit Ether/EtOH kristallisiert wurde, um 5-(3-Z3-(2,2,2-Trifluorethyl)thioureido_7-1,2,4-triazol-1-yl)valeronitril (4,04 g) in Gestalt eines weißen Feststoffes zu ergeben} Schmelzpunkt bei 136 bis 138 0C.
Dieses Uitril (3,6 g) in MeOH (80 ml) und Azetonitril (5 ml) wurde mit Quecksilberoxid (3,06 g) und methanolischem Ammoniak (15 ial) behandelt. Nach 1,5stündigem Verrühren wurde die schwarze Suspension durch Diatommeenerde gefiltert, die Filtrate wurden evaporiert und erbrachten einen
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weißen Peatstoff· Dieser Peststoff wurde mit Ether gewaschen und gefiltert, um 5-Z3-(2-/2,2,2-Trifluorethyl7guanidin)-1,2,4-triazol-1-yl7valeronitril (2,87 g) in Gestalt eines weißen Feststoffes zu ergeben; Schmelzpunkt bei 200 bis 201 0G nach Rekristallisation aus EtOH.
Ausführungsbeispiel 56
Eine Lösung aus 5-Z4-(2-Z2»2,2-Trifluorethyl/guanidin)-1,3»5-triazin-2-ylthiq7valeronitril (0,25 g) in konzentrierter Schwefelsäure (1 ml) wurde 4 h lang bei Zimmertemperatur aufbewahrt· Das Reaktionsgemisch wurde mit einem gleichen Volumen Eis verdünnt, mit wäßriger UaOH alkalisiert und dann gefiltert, um einen weißen Peststoff zu ergeben» Dieser Peststoff wurde in einem kleinen Volumen EtOH und Azeton aufgelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure (0,09 g) in einem kleinen Volumen Azeton behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann gefiltert, um 0,15 g 5-Z3-(,2-Z2,2,2-Trifluorethyl7guanidin)-1 »3»5-triazin-2-ylthio_7valeramidmaleat zu ergeben; Schmelzpunkt bei 166 bis. 168 0C nach Rekristallisation aus EtOH.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen zubereitet werden:
Eine verrührte Mischung aus 2-Merkapto-4-amino-1,3»5-triazin (5,1 g), 10 % M/V wäßriger UaOH (16 ml) und 5-Bromvaleronitril wurde 3 h lang bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Das Gemisch wurde gefiltert, um eine erste Produktausbeute abtrennen zu können. Das Piltrat wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und erneut gefiltert, um eine weitere Produktausbeute zu erzielen· Diese Ausbeute wurden mit Ethes| gewaschen und aus EtOH rekristallisiert, um 6,7 g 5-(4-Amino-1,3»5-triazin-2-ylthio)valeronitril zu ergeben; Schmelzpunkt 123 bis 125 0C.
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Ein verrührtes Gemisch aus 5~(4-Amino-1,3,5-triazin-2-ylthio) valeronitril (0,9 g) und THP (30 ml) wurde bei -60 0C unter Argon gehalten und mit einer Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,611; 3,1 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei -60 0C 30 min lang verrührt und dann mit 2,2,2-Trifluorethylisothiozyanat (0,7 g) behandelt. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur erwärmt und über Nacht verrührt. Die Mischung wurde in Wasser geschüttet und mit einem kleinen Volumen konzentrierter Salzsäure gesäuert. Die wäßrige und die organische Phase wurden separiert. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert, der Extrakt wurde mit der organischen Phase des Reaktionsgemisches zusammengefügt· Die Kombination wurde getrocknet (MgSO*) und evaporiert, um einen klebrigen !feststoff zu ergeben, welcher mit Petrolether (Siedepunkt 40 bis 60 0C) und EtOAc kristallisiert wurde, um nach einer Piltration 1,0 g 5-Z4-(3-Z2»2,2-Trifluorethyl/thioureido) -1,3»5-triazin-2-ylthio_7-valeronitril zu ergeben; Schmelzpunkt nach Rekristallisation aus EtOH: 136 bis 137 0O.
Eine verrührte Suspension von 5-/4-(3-Z2,2,2-Trifluorethyl7 tMoureido)-1,3,5~triazin-2-yltMoJfyaleronitril (2,0 g) in ammoniakalischem EtOH (6M; 40 ml) wurde bei Zimmertemperatur mit Quecksilber-oxid (2,0 g) behandelt· Each etwa einer Stunde wurde die Mischung mit DMP (20 ml) verdünnt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur über Nacht aufbewahrt, gefiltert und eingedampft. Der nichtflüchtige Rückstand wurde in DMP (40 ml) und ammoniakkalischem EtOH (6M; 20 ml) aufgelöst und bei Zimmertemperatur mit Quecksilberoxid (1 g) behandelt. Die Mischung wurde 4 h lang verrührt und dann filtriert. Das Piltrat wurde bis zur Trockne evaporiert, erneut in EtOH aufgelöst und mit HgS-Gas gesättigt· Die Mischung wurde filtriert, bis zur Trockne evaporiert, erneut in EtOAc (15 ml) aufgelöst, erneut gefiltert, mit einer Lösung von Maleinsäure (0,66 g) in einem kleinen Volumen
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Azeton behandelt und dann mit Petrolether (Siedepunkt 60 bis
ο 80 G) verdünnt, um eine Lösung zu ergeben, aus der das Produkt stufenweise ausfiel· Der Niederschlag wurde gefiltert, mit einem kleinen Volumen kalten Azetons gewaschen sowie daran anschließend mit Petrolether (Siedepunkt 60 bis 80 0C) gewaschen, um 1,6 g 5-Z4-(2-Z2,2,2-Trifluorethyl7 guanidin)-1,3»5-triazin-2-yItM oj^aleronitrilmaleat zu erbringen; Schmelzpunkt nach der Rekristallisation aus EtOH bei 155 bis 156 0C.
Ausführungsbeispiel 57
Einer Lösung von 4-(2-Z3-(2-/^,2,2-Trifluorethyl/guanidin) pyrazol-1-yl7ethoxymethyl) benzonitril (650 mg) in MeOH (5 ml) wurde Wasserstoffperoxid (30 %, 100 Volumen) (2 ml) und daran anschließend N wäßrige HaOH (1 ml) zugesetzt· Das Gemisch wurde dann bei Zimmertemperatur 2,25 h lang verrührt· Sodann wurde das Lösungsmittel in vacuo evaporiert, um einen gelben Kautschuk (700 mg) zu ergeben. Dieser Kautschuk wurde durch Mitteldruckchromatografie unter Einsatz von EtOAc/EtOH/Triethylamin 96 : 3 J 1 V/V/V als Eluent gereinigt, um auf diese Weise 4-(2-Z3~(2-^,2,2-Trifluorethyl7guanidin)pyrazol-1-yl7ethoxymethyl/benzamid (210 mg; 31 % Ausbeute) zu erbringen. Das Produkt beinhaltete die folgenden UMR-Resonanzen in dgDMSO: 7»5 (m, 4H); 7»5 Cd, 1H); 5,8 (d, 1H); 5,0 (s, 2H); 4,0 (m, 4H); 3,7 (m, 2H).
Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen zubereitet Werdens
2-Hydroryethylhydrazin (7,6 g) wurde langsam einer Lösung aus Kaliumcarbonat (13,8 g) in Wasser (40 ml) zugesetzt· Das Gemisch wurde auf 0 0C abgekühlt, sodann wurde unter kräftigem Rühren 2-Chlorakrylnitril (8,75 g) langsam zugesetzt· Das Verrühren wurd© über weitere 17 h fortgesetzt,
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dann wurde die Mischung 20 h lang kontinuierlich mit EtOAc extrahiert. Durch Verdampfen des Lösungsmittels wurde 3-Amino-1-(2-hydroxyethyl)pyrazol gewonnen (7,7 g; 60 % Ausbeute), Schmelzpunkt 170 °C/0,5 mm.
Eine Lösung von 2,2,2-Trifluorethylisothiozyanat (13»8 g) und 3-Amino-1-(2-hydroxyethyl)pyra2!ol (12,5 g) in über einem 4A-Molekularsieb getrocknetem Azetonitril (30 ml) wurde bei Zimmertemperatur 4 h lang verrührt. Hach 30 min bildete sich ein Niederschlag. Durch Filtration wurde 1-(2-Hydroxyethyl)-3-Z3-(2,2,2-trifluorethyl)thioureidq7pyrazol (12,1 g; 46 % Ausbeute) gewonnen? Schmelzpunkt bei 145 bis 146 0C.
Einer Lösung von 1-(2-Hydroxyethyl)-3-Z3-(2,2,2-trifluorethyl)-thioureido_/pyrazol (20,0 g) in 5H Ammoniak in EtOH-Lösung (700 ml) wurde unter Verrühren gelbes Quecksilberoxid (64,8 g) zugesetzt. Das Umrühren wurde über 2 h hinweg fortgesetzt· Das Gemisch wurde durch Diatomeenerde gefiltert, sodann wurde das Lösungsmittel bis zur Trockne in vacuo evaporiert. Der Öl-Rückstand wurde mit Ether kristallisiert und erbrachte 1-(2-Hydroxyethyl)-3-Z2-(2,2,2-trifluorethyl)
guanidin7pyrazol (18,5 g; 99 % Ausbeute); Schmelzpunkt bei °r
Eine Mischung aus 1-(2-Hydroxyethyl)-3-/2-(2,2,2-trifluorethyl)-guanidin7pyrazol (2,51 g) und p_-Zyanobenzylbromid (1,96 g) wurde 10 min lang bei 140 0C gehalten. Die Schmelze wurde unter Abkühlen in MeOH (5 ml) aufgelöst und durch Chromatografie auf Silikagel unter Einsatz von EtOAc/EtOH/ Triethylamin 9:1 : 1 V/V/V als Eluent gereinigt, um 4-(2- /5-(2"Ol ,2,2-Trifluorethyl7guanidin)pyrazol-1-yl)ethoxymethyDbenzonitril (700 mg; 19 %) zu ergeben·
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Ausführungsbeispiel 58
Einer Lösung aus 4-(3-/3-(2,2,2-Trifluorethyl)thioureido_/ pyrazol-1-ylmethyl)benzamid (180 mg) in mit Ammoniak gesättigtem EtOH (5 ml) wurde gelbes Quecksilberoxid (280 mg) zugesetzt· Die Mischung wurde 17 h lang bei Zimmertemperatur verrührt. Die Mischung wurde sodann zentrifugiert, die überstehende Flüssigkeit wurde in vacuo evaporiert, um 4-Z3-(2-^2,2,2-TrifIuorethyl7guanidin)pyrazol-1-ylme thyl7 benzamid zu ergeben; Schmelzpunkt bei 192 0C (aus EtOH/ Petrolether - Siedepunkt 60 bis 80 0C).
Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen zubereitet werden: ITatriumhydrid-Paste (6i%ige M/M Dispersion in Öl, 70 mg) wurde unter Rühren einer Lösung von 3-TJitropyrazol (200 mg) in trockenem DMP (2,5 ml) zugesetzt. Uach Beendigung des Moussierens wurde 4-Chlormethylbenzamid (300 mg) hinzugegeben· Die Mischung wurde zwei Tage lang bei Zimmertemperatur verrührt und daran anschließend mit Wasser (20 ml) verdünnt· Das ausgefällte 4-/3-Wltro'pyTa.zol-'\-ylme'tbyl7bexizanu.a (300 mg), Schmelzpunkt bei 200 bis 201 0C, wurde mittels Filtration gesammelt·
Eine Lösung des obigen Nitroamids (100 mg) in trockenem DMF wurde bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck unter Verwendung von 5%igem Palladium auf Kohlenstoff (10 mg) als Katalysator hydriert· Filtration und darauffolgende Evaporation des Filtrats in vacuo erbrachte 4-Z3-Aminopyrazol-1-y lme thyi7benzamid ·
Eine Mischung des obigen Amins (250 mg) mit 2,2,2-Trifluorethylisothiozyanat (0,16 g) in Azetonitril (Ό»16 g) in Azetonitril (1 ml) wurde 3 h lang bei Zimmertemperatur verrührt· Der ausgefällte Feststoff wurde abgefiltert, um
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4-(3-Ζ3-(2,2,2-Trifluorethyl)thioureido7pyrazol-1-ylmethy1) benzamid (180 mg) zu ergeben; Schmelzpunkt bei 205 bis 206 0C.
Auaführungsbeispiel 59
Eine Lösung aus 4-/5-(2-/2,2,2-Trif luorethyl_7guanidin)pyrid-2-ylthio_7butt er säure (84 mg) und Triethylamin (0,2 ml) in DMP (5 ml) wurde bei 0 0C verrührt; gleichzeitig wurde Isobutylchloroformat (68 mg) zugesetzt· Die Lösung wurde 0,5 h lang bei 0 0C gehalten, mit einer gesättigten Ammoniaklösung in BtOH (1 ml) behandelt und dann 18 h lang bei Zimmertemperatur verrührt· Die Lösung wurde bis zur Trockne evaporiert, der Rückstand wurde zwischen H wäßriger HCl und EtOAc aufgeteilt· Die wäßrige Phase wurde mit 1OH wäßriger HaOH alkalisiert und mit EtOAc extrahiert, der Extrakt wurde getrocknet und bis zur Trockne evaporiert, um 4-Z5-(2-Z2,2,2-Trifluorethyl7guanidin)pyrid-2-ylthio_7butyramid (60 mg) zu ergeben, welches als das Wasserstoffmaleatsalz aus Azeton kristallisiert wurde; Schmelzpunkt 138 bis 141 0C.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen zubereitet werden:
Eine Mischung aus 4-Merkaptobuttersäure (0,72 g), eine 50%ige M/M Dispersion von Hatriumhydrid in Mineralöl (0,58 g) und 2-Ethoxy-ethanol (5 ml) wurde mit 2-Amino-6-brompyridin (°*35 g) behandelt, das Gemisch wurde 18 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt und dann bis zur -Trockne evaporiert· Der Rückstand wurde zwischen Wasser und EtOAc aufgeteilt, die wäßrige Phase wurde mit HOAc neutralisiert· Der ausgefällte gelbe Feststoff wurde gesammelt, um 4-(6-Aminopyrid-2-ylthio)buttersäure (0,27 g) zu ergeben, welche ohne zusätzliche Reinigung weiterverwendet wurde·
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Eine Mischung aus 4-(6-Aminpyrid-2-ylthio)buttersäure (0,21 g), DMP (3 ml) und 2,2,2-Trifluorethylisothiozyanat (0,15 g) wurde 18 h lang bei Zimmertemperatur aufbewahrt und dann bis zur Trockne evaporiert· Eine lösung des Rückstandes in methanolischem Ammoniak wurde mit gelbem Quecksilberoxid (0,43 g) behandelt, die Mischung wurde 1 h lang bei Zimmertemperatur verrührt· Die Mischung wurde gefiltert, das Piltrat wurde bis zur Trockne evaporiert, der Rückstand wurde mit 2ΪΓ wäßriger UaOH (5 ml) behandelt und dann gefiltert. Das Filtrat wurde mit HOAc gesäuert, der Niederschlag wurde gesammelt, um 4-Z5-(2-^,2,2-Trifluorethyl7guanidin)pyrid-2-ylthio_7buttersäure (0,17 g) zu ergeben, die ohne zusätzliche Reinigung weiterverwendet wurde.
Ausführungsbeispiel 60
Die Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 59 wurde wiederholt, wobei das geeignete Ausgangsmaterial verwendet wurde, um 5-Z^-(2-Z2,2,2-Trifluorethyl7guanidin)pyrid-2-ylthio7 valeramidmaleat zu ergeben; Schmelzpunkt bei 138 bis 139 0C (69 % Ausbeute).
Das'Ausgangsmaterial kann durch Wiederholen des zweiten und dritten Teiles von Ausführungsbeispiel 59 gewonnen werden, wobei anstelle von 4-Merkaptobuttersäure 5-Merkaptovaleriansäure verwendet wird, um 5-/5-(2-Z2,2,2-Trifluorethyl7 guanidin)pyrid-2-ylthio7valeriansäure zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 61
Eine Lösung von 4-Z5-(2-(2-Z2,2,2-Trifluorethyl7guanidin) pyrid-2-yloxy_7~l3u't;yroni*3?il (0,2 g) in konzentrierter Schwefelsäure wurde 6 h lang bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann mit Wasser verdünnt und mit 10N wäßriger NaOH alkali-
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siert· Die Lösung wurde dreimal mit EtOAc extrahiert, die zusammengelegten Extrakte wurden getrocknet und bis zur Trockne evaporiert· Eine Lösung des Rückstandes in Azeton wurde einer Lösung von Maleinsäure in Azeton hinzugegeben, und der kristalline Niederschlag wurde gesammelt, um 4-Z5-(2-/2,2,2~Trifluorethyl_7guanidin)pyrid-2-yloxy7butyramidhydrogenmaleat (0,14 g)> Schmelzpunkt bei 176 bis 177 0C, zu ergeben·
Das als Ausgangsmaterial verwendete Hitril kann folgendermaßen gewonnen werden:
Eine Mischung von 4-Hydroxybutyronitril (0,85 g)» einer 50%igen M/M Dispersion von Uatriumhydrid in Mineralöl (0,48 g) und SuIfolan (5 ml) wurde eine Stunde lang bei Zimmertemperatur verrührt· Das Gemisch wurde mit 2-Amino-6-brompyridin (0,87 g) behandelt, das entstandene Gemisch wurde unter Verrühren 18h lang auf 130 0C erhitzt· Die abgekühlte Mischung wurde sodann mit Wasser (20 ml) verdünnt, mit konzentrierter wäßriger HCl gesäuert und mit Ether gewaschen· Die wäßrige Phase wurde mit 1QET wäßriger UaOH alkalisiert und dreimal mit EtOAc extrahiert, die zusammengelegten Extrakte wurden getrocknet und bis zur Trockne evaporiert·
Eine Lösung des Rückstandes in Azetonitril (5 ml) wurde mit 2,2,2-Trifluorethylisothiozyanat behandelt, die Lösung wurde eine Stunde lang unter Rückflußbedingungen erhitzt und dann bis zur Trockne evaporiert. Der Rückstand wurde mit 2Έ wäßriger HCl (20 ml) und Ether (20 ml) verrührt, das unlösliche Material wurde gesammelt·
Der Peststoff wurde in methanolischer Ammoniaklösung aufgelöst, diese Lösung wurde mit gelbem Quecksilberoxid (2 g)
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behandelt und daran anschließend 18 h lang bei Zimmertemperatur verrührt. Die Mischung wurde gefiltert, das Piltrat wurde bis zur Trockne evaporiert, um 4-/5-(2-/2,2,2-Trifluorethyl/guanidin)pyrid-2-yloxy_7-butyronitril (1,0 g) zu ergeben, welches ohne zusätzliche Reinigung weiterverwendet wurde.
Ausführungsbeispiel 62
Ähnlich der in Ausführungsbeispiel 61 beschriebenen Vorgehensweise wurde unter Einsatz von 4-/2*-(2-/2,2,3,3-Te tr afluorpropyl7guanidin)-pyrid-6-ylthio7butyronitril als Ausgangsmaterial 4-/2- (2-/2,2,3,3-Te traf luorpropyl_7guani din) pyrid-6-ylthiq7butyramidmaleat gewonnen; Schmelzpunkt bei 173 bis 174 0C (58 % Ausbeute).
Das obige Nitril kann in analoger Weise wie die in Ausführungsbeispiel 59 beschriebene Buttersäure hergestellt werden, wobei anstelle von 4-Merkaptobuttersäure 4-Merkaptobutyronitril sowie anstelle von 2,2,2-Trifluorethylisothiozyanat 2,2,3,3-Tetrafluorpropylisothiozyanat zu verwenden sind.
Ausführungsbeispiel 63
Eine Mischung aus 5-(3-Aminopyrazol-1-yl)valeramid (18,2 mg) und (2,2,2«-Trifluorethyl)-6-methylisothioharnstoffhydroiodid (51 mg) wurde 20 min lang auf 100 0C erhitzt. Präparative Hochdruck-Plüssigchromatografie auf Silikagel unter Verwendung von CH01~/MeOH/Ammoniak (Dichteverhältnis 0,880) 8 : 2 :.0,5 V/V/V erbrachte 5-/3-(2-/2,2,2-Trifluorethyl7 guanidin)pyrazol-1-yl7valeramidi Schmelzpunkt bei 129 bis 130 0C, 40 % Ausbeute.
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Der als Ausgangsmaterial verwendete Isothioharnstoff kann folgendermaßen hergestellt werden:
Eine Lösung von Ammoniumthiozyanat (9»12 g) und 2,2,2-Trifluorethylaininhydroehlorid (13,6 g) in Wasser (50 ml) wurde 20 h lang bei 100 0C gehalten. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde erneut erhitzt, um den Peststoff wieder aufzulösen· Beim Abkühlen wurden Kristalle von 2,2,2-Trifluorethylthioharnstoffhydrat ausgefällt; Schmelzpunkt bei 154 bis 156 0O (52,4 % Ausbeute).
Eine Lösung von 2,2,2-Trifluorethy!thioharnstoff (8,0 g) und Methyliodid (3,5 g) in EtOH (40 ml) wurde unter Rückflußbedingungen 70 min lang erhitzt und daran anschließend in vacuo bis zur Trockne evaporiert. Der Rückstand wurde mit Ether kristallisiert, um 2,2,2-Trifluorethyl-S-methylisothioharnstoffhydroiodid zu ergeben; Schmelzpunkt bei 154 bis 156 0C (90 % Ausbeute).
Ausführungsbeispiel 64
Eine Tablette, welche 50 mg 5-Z3-(2-Z2,2,3,3-Tetrafluorpropyl7-guanidin)pyrazol-1-yl7valeramid enthält, kann unter Verwendung von folgenden Bestandteilen in folgenden Proportionen hergestellt werden«
(a) Tablettenkern mg/Tablette Aktives Agens 50
Laktose 218,5
Calciumkarboxymethylzellulose 22,5 Polyvinylpyrrolidon 6,0
Magnesiumstearat 3»0
23 3 2 77
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. 60 509 12
(b) Tablettenhülle mg/Tablette
Hydroxypropylmethylzellulose 4,5
Polyethylenglykol 0,9
T1I taniujndioTid 1,35
Der aktive Wirkstoff, Laktose und Calciumkarboxymethylzellulose werden vermischt. Eine wäßrige Lösung von Polyvinylpyrrolidon wird zugesetzt, und diese Masse wird nun vermischt, bis sie sich in einem für die Granulation geeigneten Zustand befindet. Die Masse wird dann granuliert und getrocknet. Das Magnesiumstearat wird mit den getrockneten Granalien vermengt, das entstehende Gemisch wird zu Tabletten gepreßt. Die Tabletten werden mit einem Film überzogen, wobei eine Wasser- oder Lösungsmittelsuspension von Hydroxypropylmethylzellulose, Polyethylenglykol und Titaniumdioxid verwendet wird·

Claims (5)

23 82 7 7 24.9-1982 AP C 08 D/238 277.8 60 509 12 Brfindungsanspruch
1 geschlossen sind und dabei A-G-A in den Rahmen der in
(f) - für jene Verbindungen, in denen Z einem Stickstoffatom entspricht -
Reaktion einer Verbindung der Formel XI
C = N - σ. X .IT - H XI
mit einer Verbindung der Formel XII
D R3 Ri-A-C-
(g) - für jene Verbindungen, in denen der Ring X ein Thiazol-Ring ist -
23 82 77 8 -
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Reaktion.einer Verbindung der Formel XIII 1
R1
C-MC-HH2 (XIII)
mit einer Verbindung der Formel XIV
R8 D R3
HaI-CH-CO-A-C-H ^ (XIV),
8 in welcher Hai für ein Chlor- oder Bromatom steht und R einem Wasserstoffatom oder dem wahlweisen Substituenten auf dem Thiazol^-Ring entspricht;
erzeugt das erfindungsgemäße Verfahren die Verbindung der !Formel I in Gestalt einer freien Base und wird ein Säurezusatzsalz gefordert, so wird die in Form einer freien Base vorliegende Verbindung der Formel I mit einer Säure zur Reaktion gebracht, welche ein pharmazeutisch brauchbares Anion hervorbringt·
, Verfahren zur Herstellung eines Guanidinabkömmlings der Formel I nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R
und R aus jener Gruppe ausgewählt werden, die sich zusammensetzt aus Wasserstoffatomen und 2,2,2-Trifluorethyl-, 2,2,2-Trichlorethyi«, 2-Chlor-2,2-difluorethyl-, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl-, 2-Brom-2,2-difluorethyl-, 2,2-Dibrom-
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1 geschlossen sind und dabei A-G-Punkt 1 gegebenen Definition fällt;
1 2
setzt, daß mindestens eines der Bi- und R -Radikale ein halogensubstituiertes Alkyl-, Zykloalkyi- oder Zykloalkylalkyl-Radikal ist und weiter vorausgesetzt, daß auf dem Kohlenstoffatom jenes Alkyl-, Zykloalkyi- oder Zykloalkylalkyl-Radikals, das dem Stickstoffatom direkt angelagert ist, kein Halogensubstituent vorliegt oder bei
1· Verfahren zur Herstellung eines Guard dinabkömmlings der Formel I
»I-C Λ Z-A-C- UC: (I),
12
in welcher R und R - einander gleich oder ungleich — für Wasserstoffatome oder verzweigte oder unverzweigte C1 •••C.jQ-Alkyl-, C^.^Cg-Zykloalkyl-, oder C^.-.C^- Zykloalkylalkyl-Radikale stehen» wobei jedes Alkyl-, Zykloalkyi- oder Zykloalkylalkyl-Radikal wahlweise durch ein oder mehrere unter Fluor-, Chlor- und Bromatomen ausgewählte Halogenatome substituiert sein kann, vorausge-
2 einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß R ein Wasserstoffatorn und R ein 2,2,2-Trifluorethyl-, 2-Chlor-2,2-difluorethyl- oder ein 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl-Radikal ist·
2 1
delt, oder R ist ein Wasserstoffatom und -R ist ein Radikal der in Punkt 1 angeführten Formel II, in der es sich bei W um eine wahlweise durch ein oder zwei Methylradikale substituierte C2«*«Cg-Alkylenkette handelt. E ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, ein Sulfinyl- oder Sulfonyl-Radikal oder ein Radikal der Pormel JB , in weicher R ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-Radikal darstellt, R5 ist ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-Radikal, oder R^ und R sind miteinander verbunden, um gemeinsam mit dem Stickstoffatom, dem sie angelagert sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Piperazin- oder H-Methylpiperazin-Ring zu bilden;
Ring X ist ein Oxazol-, Thiazol-, Imidazol-, 1,2,4-Thiadiazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,2,3-Triazol-, 1,2,4-^iazol-, Pyrazol-, Pyrazin-, Pyridin-, Pyrimidin- oder 1,3»5-Triazin-Ring, wobei der Ring X wahlweise - wo dies möglich ist durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, welche
2382 77 8 - »
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aus der Gruppe der Fluor-, Chlor- und Bromatome und der Gruppe der Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy- und Amino-Radikale ausgewählt werden;
-A- ist ein Phenylen-, Zyklopentylen-, Zyklohexylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen-, Thioethylen-, Thiotrimethylen-, Thiotetramethylen-i Thi op ent ame thy I en-, Cxyethylen-, Oxytrimethylen-, Oxytetramethylen-, Methylenthiomethylen-, Methylenthioethylen-, Methylenthiopropylen-, Methylenoxymethylen-, Methylenoxyethylen-, Ethylenoxyethylen-, Oxy-2-methy!ethylen-, Thiopropylenthiomethylen-, Oxyethylenoxymethylen-, Iminopropylen-, Iminoethylen-, Vinylenpropylen-, Qxymethylenvinylen-, 1,3-Phenylen-, 1,3-Zyklopentylen-, Methylen-1,4-phenylen-, Ethylenoxymethylen-1,4-phenylen-, 0^-1,3-phenylenmethylen- oder Thiomethylenethynylenmethylen-Radikalj
D ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom;
Rr ist ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxy-, Amino-, !ethylamino-, 2,2,2-Trifluorethylamino-, Azetylamino-, Methyl-, Zyklohexyl-, Zyklohexylmethyl-, Allyl-, Propyrgyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Methoxy-, 2-Hydroxyethyl-, 2-Methoxyethyl-, 2-Methylthioethyl-, 2-Aminoethyl-, 2-Methylaminoethyl-, 2-Dimethylaminoethyl-, 2-Azetylamino-ethyl-, 2-Benzoylaminoethyl-, Methodykarbonylmethyl-, 2-Karbamoylpropyl-, Phenyl-, Benzyl-, Heteroaryl- und Heteroarylmethyl-Radikal, wobei es sich bei dem Heteroaryl-Teil um einen Furan-, Thiophen-, Pyrrol-, Thiazol-, Oxazol-, Imidazol-, Thiadiazol-, Oxadiazol-, Triazol-, Pyrazol-, Pyridin- oder Pyrimidin-Ring handelt und wobei- wenn Br ein Phenyl- oder ein Eeteroaryl-Hing ist bzw· wenn R"^ einen solchen enthält jener Hing wahlweise durch eine oder zwei Gruppen substituiert ist, welche aus Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatomen
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und aus Methyl-, Hethoxy-, Methylthio-, Dimethylamino-, Azetyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy- und Amino-Radikalen ausgewählt werden;
ΈΓ ist ein Wasserstoff atom, oder R·^ und R4 sind miteinander verknüpft und bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, dem sie angelagert sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Piperazin- oder H-Methylpiperazin-Ring;
und deren pharmazeutisch, brauchbare Säurezusatzsalze·
-2-fluorethyl-, 2-Pluorethyl-, 2-Chlorethyl-, 2,2-Difluorethyl-, 2,2-Dichlorethyl-, 2-Chlor-2-fluorethyl-, 2-Brom-2-fluorethyl-, 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl-, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl, 1,1,1,3»3,3-Hexafluorisopropyl-, 1,3-Dichlor-1,1,3»3-tetrafluorisopropyl-, 1-Chlor-1,1-3»3,3-Pentafluorisopropyl-, 1»3-Difluorisopropyl-, 2,2,3»3>4»4»4-Heptafluorbuty1-, 2,2,3» 3-Tetrafluorzyklopropy1-, 2-Chlor-2,3,3-trifluorzyklopropyl-, 2,2-Difluorzyklopropyl-, 2-Chlor-3,3-difluorzyklopropyl-, 2,2,3»3»4»4,-Hez:afluorzyklobutyl-, 2-Chlor-2,3,3,4» 4-pentafluorzyklobuty1-, (1,2,2,3,3-pentafluorzyklopropyl)methyl-, (2-Chlor-1»2,3»3-tetrafluorzyklopropyl)methyl-, (1,2,2,3»3»4,4-Heptafluorzyklobutyl)methyl, (2-Chlor-1,2,3»3»4,4-He2afluorzyklobutyl)methyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Zyklopropyl-, Zyklobutyl-, Zyklopropylmethyl—, und Zyklopropylbutyl-Radikalen - vorausgesetzt, daß es sich bei mindestens einem der Ra-1 2
dikale R und R um ein halogensubstituiertes Radikal han-
2 Ν / H - G - kd - C - H^ X,
in welchen G einem Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einem
7 KH- oder F-Alkyl-Radikal entspricht, in welchen R' ein er-
1
setzbares Radikal darstellt und in welchen A und A Fragmente von A darstellen, wobei hier direkte Bindungen mit ein-
2 1
dem -R ein Wasserstoffatom und -R ein Radikal der Formel II
R5-E-W (II)
ist, in welcher W einer wahlweise durch ein oder zwei σ^...σ.-Alkyl-Radikale substituierten unverzweigten C2«.VCg-Alkylenkette entspricht, bei welcher E für Sauerstoff oder ein Schwefelatom, ein Sulfinyl- oder Sulfonyl-Radikal oder ein Radikal der Formel NR steht, in welcher
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R einem Wasserstoffatom oder einem C. ...Cg-Alkyl-Radikal entspricht, R^ ist ein Wasserstoffatom oder ein wahlweise durch ein oder zwei C1...C^-Alkyl-Radikale substituiertes unverzweigtes Cj...Cg-Alkyl-Radikal, oder R^ und R sind zusammengeschlossen, um gemeinsam mit dem Stickstoffatom, dem sie angelagert sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Piperazin- oder H-Methylpiperazin-Ring zu bilden;
im Ring X stellt die gepunktete Linie eine Doppelbindung auf der einen Seite des S-feickstoffatomes dar, Z ist ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom dergestalt, daß der Ring X einen 5- oder ögliedrigen aromatischen heterozyklischen Ring bildet, welcher mindestens ein Stickstoffatom enthält und der wahlweise ein oder zwei hierzu zusätzlich aus Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählte Atome enthalten kann, wobei dieser heterozyklische Ring nach Möglichkeit ein oder zwei wahlweise Substituenten tragen sollte, wobei diese wahlweisen Substituenten auf dem Ring X aus der Gruppe der Fluor-, Chlor-, und Bromatome und der Gruppe der C1...Cg-Alkyl-, C1··.Cg-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy- und Amino-Radikale ausgewählt werden;
A ist ein Phenylen- oder C,-*..C™-Zykloalkylen-Radikal oder eine C1...Cg-Alkylenkette, welche wahlweise durch ein oder zwei C. •••C^-Alkyl-Radikale substituiert ist und in welche wahlweise - als Teil des Kettengeriistes eine oder zwei Gruppen inseriert sind, die aus Sauerstoff- und Schwefelatomen und WH-, C1*..Cg-N-Alkyl-, eis und trans Vinylen-, Ethynylen-, Phenylen-, und Ct-. ·· Cy-Zykloalkylen-Radikalen ausgewählt wurden, vorausgesetzt, daß die kürzeste Verbindunguzwisehen dem Ring X und C=D aus mindestens drei Atomen besteht, vorausgesetzt weiter, daß es sich im Falle einer wahlweise erfolgten Insertion in Kette A, welche darin resultiert,
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daß die inserierte Gruppe direkt der C»D-Verbindung angelagert ist, dann nicht bei dieser inserierten Gruppe um ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder um ein 13H- oder ein U-Alkyl-Radikal handelt, und vorausgesetzt schließlich, daß nicht zwei Insertionen aus Sauerstoff- oder Schwefelatomen und HH- oder N-Alkyl-Radikalen direkt aneinander gelagert werden;
D ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom;
R ist ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxy-, Amino-, C1...Cg-Alkylamino-, 0-....Cg-HaIOaHCyIaHrLnO-, C-.. · .Cg-Alkanoylamino-, C1...Cg-Alkyl-, 0,...Cg C<...C-g-Zykloalkylalkyl-, σ2...Cg-Alkenyl-, C. •••Cg-Haloalkyl-, C-. ...Cg-Alkoxy-, C1 .·. Cg-Hy dr oxy alkyl-, C2...C10-AIkOXyalkyl-, C3...C10-Alkylthioalkyl-, Ο-j...Cg-Aminoalkyl-, Cg^^Cg-Alky!aminoalkyl-, C,...C12-]}ialkylaminoalkyl-, C^.^Cg-Alkanoylaminoalkyl-, Cg...C1.-Aroylaminoalkyl-, C^.-.C-jQ-Alkoxykarbonylalkyl-, C2...CgKarbamoylalkyl-, Cg-.^C^-Aryl-, C^.^.C-j-j-Arylalkyl-, Heteroaryl- oder Heteroarylalkyl-Radikal, wobei es sich bei dem Heteroaryl-Teil um einen heterozyklischen aromatischen Ring handelt, der ein, zwei oder drei unter Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählte Heteroatome enthält, wobei der Alkyl-Teil des Heteroarylalkyl-Radikals C1··.Cg ist und wobei - wenn R·^ ein Aryl oder ein Heteroarylring ist bzw. ein solches/einen solchen enthält - jener Ring wahlweise durch ein oder zwei Gruppen substituiert ist, die aus Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatomen und aus ^...Cg-Alkyl-, 0^..Cg-AIkOXy-, C-j-.^Cg-Alkylthio-, C2...Cg-Dialkyl amino-, C3...Cg-Alkanoyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy- und Amino-Radikalen ausgewählt wurden;
R^ ist ein Wasserstoffatom, oder Br und R sind miteinander verbunden, um gemeinsam mit dem Stickstoffatom, dem sie an-
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gelagert sind, einen 5-, 6- oder 7gliedrigen gesättigten Ring zu bilden, welcher wahlweise eine Doppelbindung oder ein zusätzliches Sauerstoffatom, ein HH- oder ein C-•••Cg-Alkyl-Radikal enthält;
sowie deren pharmazeutisch brauchbare Säurezusatzsalze, gekennzeichnet dadurch, daß es die folgenden Schritte umfaßt:
(a) Reaktion einer Verbindung der Formel IY;
\ I'
Z-A-C-DH
oder eines aktivierten Abkömmlings dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel RnErHH;
(b) - für jene Verbindungen, in denen R^ und K* Wasserstoffatome sind und D ein Sauerstoffatom ist Hydrolyse einer Verbindung der Formel V
Rd ^C=N-C. Λ Z-A-CH
23 8 2 7 7
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SO 509 12
(c) Aufbau des dem Ring X angelagerten Guanidin-Radikals durch Reaktion des geeigneten Thioharnstoffes oder eines C...*Gg-S-Alkyls oder dessen S-Benzyl-Abkömmlings oder auch des Salzes eines solchen Abkömmlings
mit dem passenden Amin;
(d) Aufbau des dem Ring X angelagerten Guanidin-Radikals durch Reaktion des geeigneten Zynamids mit dem geeigneten Amin}
(e) - für jene Verbindungen, bei denen es sich bei der in A inserierten Gruppe um ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder um ein IH- oder Ü-Alkyl-Radikal handelt-
durch Reaktion einer Verbindung der Formel YII oder VIII ,1
.Z - A1 - G - H
YIII
mit einer Verbindung der formel IX bzw. X
23 82 77 8 - 90 -
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IX
D R3
3« Verfahren zur Herstellung eines Guanidinabkömmlings nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß R^ und R4 Wasserstoffatome sind·
4· Verfahren zur Herstellung eines Guanidinabkömmlings nach
5· Verfahren zur Herstellung eines Guanidin-Abkömmlings nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß Ring X ein Pyrazol-, 1,2,3-Triazol- oder 1,2,4-Triazol-Ring ist, in welchem A an der 1-Position angelagert ist, daß Ring X ein Pyrimidin-Ring ist, bei welchem A an der 2-Position angeknüpft ist, oder daß Ring X ein Thiazol-Ring ist, in welchem A an der 4-Position angeknüpft·isιδ. Verfahren zur Herstellung eines Guanidin-Abkömmlings nach einem der Punkte 1 bis 5» gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei -A- um ein Tetramethylen-, Pent ame t hy I en-, Oxytrimethylene, Oxy tetramethylene Thiatrimethylen- oder Thiatetramethylen-Radikal handelt·
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