DD157254A5

DD157254A5 - Verfahren zur herstellung von n-(nitrophenyl)-(tetra-und pentafluorethoxy)benzolaminen

Info

Publication number: DD157254A5
Application number: DD22688181A
Authority: DD
Inventors: Albert J Clinton
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1980-01-08
Filing date: 1981-01-08
Publication date: 1982-10-27
Also published as: PL127027B1; GR72309B; ES498357A0; DOP1981002962A; CA1160246A; PL229118A1; CS232712B2; AU6601181A; EP0033580A1; IE50800B1; CS12981A2; AU542357B2; DK4981A; RO81684A; FI810024L; DE3164920D1; IE810017L; GB2070590B; IL61776A; NZ195983A

Abstract

Verfahren zur Herstellung von N-(Nitrophenyl)-(tetra- und- pentafluorethoxy) benzolaminen der allgemeinen Formel I, worin R hoch 0 Wasserstoff oder Fluor ist, R hoch 1 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, R hoch 2 und R hoch 3 unabhaengig voneinander Wasserstoff oder Halogen sind, R hoch 4 Wasserstoff, Trifluormethyl, Cyano, Alkyl, Hydroxycarbonyl oder Alkoxycarbonyl darstellt, R hoch 5 fuer Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, Methoxy oder Amino steht und R hoch 6 Wasserstoff oder Nitro ist, durch Umsetzung einer aequimolaren Menge einer entsprechenden Elektrophilen substituierten Phenylverbindung mit einem entsprechenden Phenylamidderivat in Gegenwart einer starken Base. Die Verbindungen sind zur Bekaempfung oder Behandlung von Kokzidiose bei Gefluegel geeignet.

Description

. Aktenzeichen: X-5206-2

Anmelder: '- '

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.

Vertreter: Patentanwaltsbüro Berlin

Titel der Erfindung:

Verfahren zur Herstellung von N-(Nitrophenyl)-(tetra- und -pentafluorethoxy)benzolaminen

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer N-(Nitrophenyl)-(tetra- und -pentafludrethoxy)benzolamine.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Aus EU-PS 156 ist eine Gruppe von Benzolaminen,bekannt, die als 2-Anilino-3,5-dinitrobenzotrifluoric£bezeichnet werden. Der Anilinring kann hierbei einen Halogenalkoxysubstituenten aufweisen. Diesen Verbindungen werden insektizide, akarizide, nematozide, insektenwachstumsverzögernde, fungizide und .bakterizide Wirksamkeiten zugeschrieben. Weitere Wirksamkeiten sind darin nicht erwähnt, und es ist daher auch nicht angegeben, daß sich bestimmte dieser Verbindungen ggf. zur Behandlung und Bekämpfung von Kokzidio'se verwenden lassen.

— ο —

Aufgabe der Erfindung:

Die bekannten Verbindungen zur Bekämpfung und Behandlung von Kokziidiose erfüllen zwar in gewisser Wwise ihren Zweck, sind hinsichtlich ihrer Wirksamkeit jedoch immer noch verbesserungsbedürftig. Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung neuer Verbindungen, die sich durch eine besondere Wirksamkeit gegen Kokzidiose auszeichnen.

Darlegung ·des Wesens der Erfindung:

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß nun gelöst durch bestimmte N-(Nitrophenyl)-(tetra- und -pentafluoralkoxy)benzolamine unter Einschluß einiger Verbindungen aus obiger EU-PS 156, die gegenüber Kokzidiose besonders gut wirksam sind.

Gegenstand der Erfindung ist demnach, vor allem ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-(Nitrophenyl)-(tetra- und -pentafluorethoxy)benzolaminen der allgemeinen Formel I

L 0

ÖCF2CF2R⁰

worxn

R Wasserstoff oder Fluor bedeutet,

R¹ Wasserstoff oder C₁-C₉ Alkyl ist,

2 3

R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen sind,

Wasserstoff, '

Hydroxycarbonyl oder C.-C. Alkoxycarbonyl darstellt,

R Wasserstoff, Trifluormethyl, Cyano, C₁-C₄ Alkyl,

R für Wasserstoff, Halogen, Nitro,'Hydroxy, Methoxy oder Amino steht und

226 88 1 5

R Wasserstoff oder Nitro bedeutet,

und der physiologisch unbedenklichen Salze hiervon,

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in einem nichtreaktionsfähigen organischen Lösungsmittel in Gegenwart ♦ einer starken Base eine etwa äguimolare Menge einer entsprechenden elektrophilen substituierten Phenylverbindung mit einem entsprechenden Phenylaminderivat umsetzt.

Vorzugsweise werden nach dem vorliegenden Verfahren solche N-(Nitrophenyl)-(tetra- und -pentafluorethoxy)benzolamine der obigen allgemeinen Formel I hergestellt, bei denen R⁶ für Nitro steht.

Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von N-(Nitrophenyl)-(tetra- und -pentafluorethoxy) benzolaminen der allgemeinen Formel II

CF_{3 R}r f _D3 NCs - ^

II

worin

R Wasserstoff oder Fluor ist, R Wasserstoff oder C₁-C, Alkyl bedeutet,

2 3 I^

R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen

sind und R für Wasserstoff oder Halogen steht,

und den physiologisch unbedenklichen Salzen hiervon. *

Weitere bevorzugte Verbindungen, die erfindungsgemäß hergestellt werden, sind solche N-(Nitrophenyl)-(tetra- und -pentafluorethoxy)benzolamine der angegebenen allgemeinen

2 3 4

Formeln, worin R und R jeweils gleich sind, R Wasserstoff, Trifluormethyl, Cyano, C₁-C. Alkyl oder Hydroxycarbonyl

5 6

bedeutet, R für Chlor, Brom oder Nitro steht und R Nitro

darstellt.

Zu anderen bevorzugten N-(Nitrophenyl)-(tetra- und -pentafluorethoxy)benzolaminen der obigen allgemeinen Formeln gehören solche Verbindungen, bei denen R , R , R , R und

5 4

R jeweils Wasserstoff bedeuten, R für Trifluormethyl

steht und R⁶ Nitro ist. ·

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise zur Bekämpfung oder Behandlung von Kokzidiose bei Geflügel angewandt, indem man sie Geflügel oral in Form eines Futtermittels verabreicht, das ein Benzolamin der obigen Formeln im Gemisch mit einem Träger hierfür enthält.

Die Erfindung ist daher auch auf ein Mittel zur Behandlung und Bekämpfung von Kokzidiose bei Tieren aus einem entsprechenden Wirkstoff und einem geeigneten Träger, Verdünnungsmittel oder Bindemittel hierfür gerichtet, das darin besteht, daß es als Wirkstoff ein N-(Nitrophenyl)-(tetraund-pentafluorethoxy)benzolamin der obigen allgemeinen Formeln enthält. Eine bevorzugte Formulierung stellt ein Futtermittel für Geflügel dar, das aus einem Benzolamin der obigen allgemeinen Formel und einem geeigneten Träger hierfür besteht.

In obigen Formeln bedeutet der Substituent R Wasserstoff oder Cj-C^ Alkyl, nämlich Methyl oder Ethyl.

226881 5

2 3 5

Die Substituenten R , R und R können unter anderem auch für Halogen stehen/ worunter allgemein Fluor, Chlor, Brom oder Iod verstanden werden, wobei Chlor und Brom bevorzugt sind."

4 Der Substituent R kann in obigen Formeln unter anderem ^i "^d Alkyl bedeuten, worunter geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen sind. Beispiele für solche C₁-C. Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl und tert.-Butyl.

'4 Der Substituent R kann weiter auch für C₁-C. Alkoxycarbonyl stehen, und Beispiele hierfür sind Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbony1 oder η-Butoxycarbonyl.

Die vorliegenden N-(Nitrophenyl)-(tetra- und -pentafluorethoxy)benzolamine können nach mehreren Verfahren hergestellt werden. Sie werden vorzugsweise durch Kondensation einer entsprechenden elektrophilen substituierten Phenylverbindung mit einem geeigneten Phenylaminderivat hergestellt. Zu diesem Zweck kann man beispielsweise eine elektrophile Polyfluorethoxyphenylverbindung, wie ein Phenylhalogenid, mit einem Nitrophenylamin nach folgendem Reaktionsschema kondensieren:

p4 NOa R¹ ξΤ „a _D4 NO2 R¹ f _D3

N02

icF.OFaR^{0 R}

Hierin haben R,R,R,R,R,R und R die oben angegebenen Bedeutungen, während X für eine leicht abspaltbare Gruppe steht, beispielsweise für Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod.

2 Π O f\ 4

Ein ähnliches, jedoch anderes Verfahren zur Herstellung der vorliegenden N-(Nitrophenyl)-(tetra- und -pentafluorethoxy) benzolamine besteht in einer Kondensation einer entsprechenden elektrophilen Nitrophenylverb.indung mit einem PoIyfluorethoxyphenylamin nach folgendem Reaktionsschema:

,4 NOa

K

R¹ 1

NH-

ÖCFaCFaR^u

4 Nua

vK

R¹

OCFsCFaR

R¹.

R , R , R und R die oben ange-

Hierin haben R

gebenen Bedeutungen, während X für eine leicht abspaltbare Gruppe, wie Halogen, steht. Solche Verfahren werden vorzugsweise dann angewandt, falls R Wasserstoff ist.

Zur Durchführung der oben erwähnten Verfahren vermischt man eine entsprechende elektrophile substituierte Phenylverbindung, wie Tetra- oder Pentafluorethoxyphenylchlorid, mit einer etwa äquimolareh Menge eines Nitrophenylamins. Die Kondensationsreaktion wird im allgemeinen in einem nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel sowie in Anwesenheit einer starken Base durchgeführt. Als nicht-reaktionsfähige organische Lösungsmittel verwendet man im allgemeinen Amide, wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphortriamid, Ether, wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dioxan, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, und Alkohole, wie Methanol oder Ethanol. Zu geeigneten starken Basen gehören Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid oder Lithiumhydrid, Amine, wie Triethylamin, Pyridin, DBN (1,5-Diazabicyclo-/4.3.0?-non-5-en) und DBU (1,5-Diazabicyclo-/5.4.0?-undec-5-en, Carbonate, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, oder Alkoxide, wie Kalium-tert.-butoxid.

226881 5

Zur Durchführung der Kondensationsreaktion gibt man im allgemeinen zuerst ein entsprechendes Phenylamin zu einer starken Base in einem geeigneten Lösungsmittel. Hierzu setzt man beispielsweise ein Phenylamin, wie 3-(1, 1,2,2-Tetrafluorethoxyphenyl)amin, mit einer Base, wie Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, um. Die Λ Reaktanten können in etwa äquimolaren Mengen eingesetzt werden oder man kann gewünschtenfalls auch mit einem Überschuß der Base arbeiten, beispielsweise einem Überschuß von etwa 0,1 bis 10 Mol. Man läßt das Phenylamin und die starke Base im allgemeinen bis zu etwa 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa -3O⁰C bis etwa -3O⁰C, vorzugsweise etwa 0⁰C bis etwa 25⁰C, reagieren. Nach der Startreaktion des Phenylami'ns mit der starken Base versetzt man das Reaktionsgemisch mit der jeweiligen elektrophilen substituierten Phenylverbindung, wie 2,4-Dinitro-6-trifluormethylphenylchlorid, und läßt die Umsetzung dann etwa 2 bis 48 Stunden bei einer Temperatur von etwa O⁰C bis etwa 100⁰C weiterlaufen.

J Das bei der obigen Kondensationsreaktion erhaltene Produkt stellt eine erfindungsgemäße Verbindung dar, die sich ohne weiteres isolieren läßt, indem man das Reaktionsgemisch zu einer wässrigen Säurelösung gibt, beispielsweise zu verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Das gewünschte Produkt fällt aus der wässrigen Säurelösung häufig in Form eines Feststoffes oder eines Öls aus. Wahlweise kann man das Produkt auch in ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel extrahieren, wie Diethylether, Ethylacetat oder Dichlormethan. Durch anschließende Entfernung des organischen Lösungsmittels, beispielsweise durch Verdampfen unter verringertem Druck, gelangt man dann zu einer erfindungsgemäßen Verbindung. Das in dieser Weise erhaltene Produkt kann gewünschtenfalls noch nach irgendeinem üblichen Verfahren weitergereinigt werden, beispielsweise durch Säulenchromatographie über einem festen Träger,'wie Silicagel, oder durch Umkristallisation aus üblichen Lösungsmitteln, wie Ethanol, Benzol, η-Hexan., Diethylether oder Aceton.

— R —

Bestimmte erfindungsgemäße Benzolamine lassen sich auch äurch Abwandlung eines in obiger Weise hergestellten Benzolamins bilden. So gelangt man beispielsweise durch N-Alkylierung eines Benzolamins der obigen allgemeinen Formeln , worin R Wasserstoff bedeutet, zum entsprechenden Benzolamin, worin R für C₁-C₂ Alkyl steht. Zur Durchführung derartiger Alkylierungsreaktionen vereinigt man das jeweilige Alkylierungsmittel mit dem entsprechenden Benzolamin (worin R Wasserstoff ist) in^- einem nicht-reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base. Als Alkylierungsmittel verwendet man hierzu im allgemeinen Alkylhalogenide, wie Methylbromid oder Ethyliodid, oder auch Alkylsulfate, wie Dimethylsulfat oder Diethylsulfat. Zu Beispielen für hierzu geeignete Lösungsmittel gehören Aceton, Benzol, Methylethylketon oder Dimethylsulfoxid. Die Alkylierungsreaktion ist im wesentlichen innerhalb von etwa 2 bis 72 Stunden beendet, wenn man bei Temperaturen von etwa 30 bis 150⁰C arbeitet. Zur Isolierung des jeweiligen N-Alkylbenzolamins extrahiert man das Reaktionsgemisch mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diethylether oder Benzol, und dampft den jeweiligen Extrakt dann zur Entfernung des Lösungsmittels ein. Das erhaltene Produkt kann gewünschtenfalls weitergereinigt werden, beispielsweise durch Kristallisation, Chromatographie, Destillation oder ähnliche Reinigungstechniken.

Benzolamine, die einen Carbonsäurerest enthalten, nämlich

4 Verbindungen der obigen allgemeinen Formeln, worin R für Hydroxycarbonyl steht, können durch Veresterung ohne weiteres

4 in Benzolamine überführt werden, worin R eine C..-C₄ Alkoxycarbonylgruppe bedeutet. Eine solche Umwandlung läßt sich durch übliche Veresterungsreaktionen erreichen. Zur Herstellung entsprechender Methylester setzt man vorzugsweise einfach .eine freie Säure mit Diazomethan in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diethylether, um. Ferner kann man zu einer solchen Veresterung auch eine Benzolamincarbonsäure mit einem C.-C. Alkanol in Gegenwart einer Säure, wie Schwefelsäure, zur Reaktion bringen. Wahlweise kann man hierzu auch /=>-sr,o Pt(=>n7.olamincarbonsäure zuerst in ein Säurehalogenid

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überführen und dieses dann mit einem Ci-C. Alkanol kondensieren. Durch Umsetzen von beispielsweise einem Benzolamin, wie N-(2-Nitro-4-hydroxycarbonylphenyl)-4-(1, 1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin, mit Oxalylchlorid gelangt man zu N-(2-Nitro-4-chlorcarbonylphenyl)-4-(1, 1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin, dessen nachfolgende Reaktion mit einem Alkanol, wie Isopropanol, zu N-(2-Nitro-4-isopropoxycarbonylphenyl)-4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin führt. ' ' V

Benzolamine der obigen allgemeinen Formeln/ bei denen ein

2 · 3

oder beide Substituenten R und R Wasserstoff sind, können halogeniert werden, indem man sie in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Halogenierungsmittel umsetzt. Zu diesem Zweck kann man beispielsweise eine Verbindung, wie N-(2,6-Dinitro-4-trifluormethyl)-3-(1, 1,2,2-tetrafluorethoxy) benzolamin, mit etwa einem Äquivalent oder gewünschtenfalls auch einem Überschuß an Brom in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dichlormethan oder einem Gemisch aus Essigsäure und Wasser, umsetzen. Durch eine solche Umsetzung kommt es zu einerBromierung unter Bildung von beispielsweise N-(2,6-Dinitro-4-trifluormethyl)-2,4-dibrom-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin.

Die obige Halogenierungsreaktion kann gewünschtenfalls auch unter Verwendung von weniger als 1. Mol Halogenierungsmittel durchgeführt werden, wodurch anstelle einer Dehalogenierung nur eine Monohalogenierung erfolgt. Gewünschtenfalls kann man das hierbei erhaltene Monohalogenierungsprodukt dann unter Verwendung des gleichen oder auch eines anderen HaIogenierungsmittels noch weiter halogenieren. Zu diesem Zweck kann man beispielsweise ein Benzolamin, wie N-(2,6-Dinitro-4-trifluormethy!phenyl)-3-(1,1,2,2,2-pentafluorethoxy)benzolamin,' mit einer etwa 0,5-molaren Menge an Chlor in Dichlormethan bei etwa 25⁰C umsetzen, wodurch man zu N-(2,6-Dinitro-4-trifluormethylphenyl)-2-chlor-3-(1,1,2,2,2-pentafluorethoxy) · benzolamin gelangt. Setzt man diese Verbindung dann zur weiteren Halogenierung beispielsweise mit etwa 0,5 bis 10 Mol

Brom in Dichlormethan um, dann erhält man das entsprechende Dihalogenderivat, nämlich beispielsweise N-(2,6-Dinitro-4-trif luormethylphenyl )--2-chlor-4-brom-5- (1,1,2,2,2-pentail luorethoxy) benzolamin.

Diejenigen Benzolamine, bei denen R Wasserstoff ist, sind infolge ihres aktivierten Protons, das sich am Aminostickstoffatom befindet, an welches die beiden aromatischen Ringe gebunden sind, schwach sauer. Infolge dieses sauren Charakters bilden diese Benzolamine ohne weiteres physiologisch unbedenkliche Salze, wenn man sie mit irgendeiner herkömmlichen anorganischen oder organischen Base umsetzt. Die entsprechenden Salze sind im allgemeinen Feststoffe, so daß sie durch Umkristallisation aus üblichen Lösungsmitteln gereinigt werden können, wie Ethanol, Aceton, Ethylacetat oder Methylethylketon.

Zur Herstellung solcher Salze setzt man etwa äquimolare Mengen eines Benzolamins und einer Base miteinander um. Beispiele für zu diesem Zweck geeignete anorganische Basen sind die Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid,,, und auch die Alkalimetallamide, wie Lithiumamid oder Kaliumamid.'Als organische Basen werden hierzu Alkalimetallalkoxide, wie Kalium-tert.-butoxid oder Natriummethoxid und ferner auch Alkalimetallamide, wie Lithiumdiisopropylamid oder Kaliumdiisopropylamid, vewendet.

Möchte man aus einem entsprechenden Säureadditionssalz wieder das freie Amin bilden, dann setzt man hierzu das jeweilige Salz einfach mit einer Säure um, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Durch Reaktion von beispielsweise dem Natriumsalz von N-(2,4-Dinitrophenyl)-3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin mit etwa einem Äquivalent Chlorwasserstoff säure wird dieses Salz in ein freies Amin überführt und man gelangt so z.u N-(2,4-Dinitrophenyl) -3- (1 ,1 ,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin.

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Beispiele für typische erfindungsgemäß erhältliche Benzolamine sind folgende Verbindungen:

N-.(2;6-Dinitro-4-trifluorrnethylphenyl) -3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) benzolamin, . N-(2,6-Dinitro-4-cyanophenyl)-2-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)

" \ benzolamin,

N-(2,4-Dinitro-6-trifluormethylphenyl)-N-ethyl-4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin,

N-(2,4-Dinitro-6-hydroxycarbonylphenyl)-3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy} -4-chlorbenzolamin, * N-(3-Nitro-4-chlorphenyl)-N-methyl-4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy )benzolamin,

) N-(2-Trifluormethyl-4-nitrophenyl)-2-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) benzolamin,

N-(3-Trifluormethyl-4-nitrophenyl)-N-methyl-3-{1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin,

N-(2,6-Dinitro-4-ethoxycarbonylphenyl)-3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) -4 ,5-:dichlorbenzolamin,

J N-(2-Nitrophenyl)-3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin, N-(2,4-Dinitro-6-isopropyl)-N-ethyl-2,6-dichlor-4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin,

N-(2,4,6-Trinitrophenyl)-N-ethyl-3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy ) benzolamin ,

N-(2,6-Dinitro-3-brom-4-trifluormethylphenyl)-4-(1,1,2,2,2-pentafluorethoxy)benzolamin,

N-(2-Nitro-4-tert.-butylphenyl)-2,6-dibrom-4-(1,1,2,2-tetraf luorethoxy ybenzolamin ,

N^ (3 ,4-D.initrophenyl)-2-brom-6-chlor-4-(1,1 ,2,2,2-pentafluorethoxy)benzolamin, . ·

N-(2,3,4-Trinitro-5-methylphenyl)-2-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy )-3,5-dibrombenzolamin,

. N-(2-Nitro-4-ethoxycarbonylphenyl)-N-ethyl-3-(1,1,2,2-tetraf luorethoxy) benzolamin, ♦ '

N- (2,4-Dinitro-6-n-butylphenyl)-2,6-dichl.or-3-(1 ,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin, N-(2,6-Dinitro-4-hydroxycarbonylphenyl)-3-(1,1, 2,2-tetraf luor"ethoxy)benzolamin, N-(2 ^-Dinitro-ö-hydroxycarbonylphenyl)-2,6-difluor-4-(1,1,2,2-tetrafluor)benzolamin, N-(2,4,6-Trinitrophenyl)-N-methyl-2,4-diiod-5-(1,1,2,2-pentafluorethoxy)benzolamin, Natrium-N-(2-nitrophenyl)-3-(1,1,2,2,2-pentafluorethoxy)-benzolamid, .

Kalium-N-(2,6-dinitro-4-cyanophenyl)-2,6-dibrom-3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamid, Lithium-N-(2,4-dinitro-6-trifluormethylphenyl)-3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamid, _:

Natrium-N-(2,6-dinitro-4-trifluormethylphenyl)-4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamid, Lithium-N-(2,4,6-trinitrophenyl)-2-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) benzolamid, ..··..-. N-(2-Trifluormethyl-5-chlor-4,6-dinitrophenyl)-4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin,

N-(2,4-Dinitro-6-hydroxycarbonylphenyl)-2,4-dibrom-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin,

Kalium-N-(2,6-dinitro-4-trifluormethyl)-3-brom-4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamid,

Natrium-N-(2-nitro-3-chlor-4-cyanophenyl)-2-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamid,

N-(2,6-Dinitro-4-trifluormethylphenyl)-2,4-dichlor-5-(1,1,2,2,2ⁱ-pentafluorethoxy)benzolamin, N-(2,4 ,6-rTr initrophenyl) -3-(1 ,1,2 ,2,2-pentaf luorethoxy) benzolamin,

N-(2-Trifluormethyl-4-nitrophenyl)-3-(1,1,2,2,2-pentafluorethoxy ) benzolamin , N-(2,4-Dinitro-6-trifluormethylphenyl)-N-ethyl-4-(1,1,2,2,2-pentaf luorethoxy) benzolamin-·

226881 5 - "-

Ausführungsbeispiele:

Die Erfindung wird anhand folgender Beispiele weiter erläutert.

Beispieli

N- (2,4*-Dinitro-6-trifluormethylphenyl) -4-(1,1 ,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin

ί '

Eine Lösung von 1,0 g 4- (1,1,2,2-Tetraf luore'thoxy)phenylamin in 50 ml Ethanol, die 3,0 ml Triethylamin enthält, V wird auf einmal mit·1,3 g 2,4-Dinitro-6-trifluormethylphenylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 16 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann zu 100 ml Eiswasser gegeben, das etwa 10 ml Chlorwasserstoffsäure enthält. Der Niederschlag wird abgetrennt und in Diethylether gelöst. Die Etherlösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf j man das Lösungsmittel durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt und so zu 1,2 g N-(2,4-Dinitro-6-trifluormethylphenyl)-4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin gelangt. ·

Ausbeute = 54,9 %, F. = 105 bis 107⁰C Analyse für C₁₅HgF₇N₃O₅:

berechnet: C 40,65, H 1,82, N 9,48 gefunden: C 40,89, H 2,08, N 9,66

'Beispiel 2

. N-(2,6-Dinitro-4-tert.-butylphenylH4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin

Eine Lösung von 2,5 g 4-(1,1,2,2-Teträfluorethoxy)phenylamin-Hydrochlorid in 30 ml Ethanol, die 5,0 ml Triethylamin

und 2,6 g 2,6-Dinitro-4-tert.-butylphenylchlorid enthält, wird unter Rühren 16 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann langsam zu 100 ml Eiswasser gegeben, das 10 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthält, worauf man das wässrige Gemisch weitere 30 Minuten rührt- Das entstandene öl wird, gesammelt und aus n-Hexan sowie Diethylether umkristallisiert, wodurch man zu 2,4 g N-(2,6-Dinitro-4-tert.-butylphenyl)-4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) benzolamin gelangt.

Ausbeute = 51,3 %, F. = 142 bis 14.3°C Analyse für C₁₈H₁₇F₄N₃O₅:

berechnet: C 50,12, H 3,97, N 9,74 gefunden: C 50,28, H 4,02, N 9,99

B ei s ρ i e 1 e 3 - 12

Nach dem in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen allgemeinen Verfahren setzt man das entsprechende Fluorethoxyphenylamin mit dem geeigneten Nitrophenylhalogenid in Gegenwart von Triethylamin in Ethanol um, wodurch man folgende Benzolamine erhält:

N-(2,6-Dinitro-4-cyanophenyl)-4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-benzolamin

Ausbeute = 89,3 %, .F. = 104 bis 106⁰C Analyse für C₁₅H₃F₄N₄O₅:

berechnet: C 45,01, H 2,01, N 14,00 gefunden: C 45,29, H 1,95, N 14,04

N- (2 ,6-Dinitro-4-hydroxycarbonylphenyl) -4- {1 ,1., 2 ,2-tetrafluorethoxy)benzolamin

226 88 1 5

Analyse für C₁₅H₁₁N₃O₇:

berechnet: C 42,97,. H 2,16, N 10,02 gefunden: C 43,25, H 2,36., N 10,10

N-(2,6-Dinitro-3-chlor-4-trifluormethylphenyl)-4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin · .

Ausbeute = 60,3 %, F. = 127 bis 130°C

E .

Analyse für C₁₅H₇ClF₇N₃O₅:

! · ν

berechnet: C 37,70, H 1,47, N 8,80 ." ) gefunden: C 37,95, H 1,53, N 8,59

N-(2,4-Dinitro-6-hydroxycarbonylphenyl)-4-(1,1, 2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin

Ausbeute = 50,0 %, F. = 192 bis 195^eC

Analyse für C₁₅HgF₄N₃O₇: . ;

berechnet: C 42,97, H 2,16, N 10,02 gefunden: C 43,23, H 2,30, N 9,74

N-(2,6-Dinitro-4-tert.-butylphenyl)-3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy ) benzolamin

F; = 129· bis 131⁰C Analyse für C₁^H₁₇F.NO-:

berechnet: C 50,12, H 3,97, N 9,74 . gefunden: C 50,02, H 3,89, N 9,48

226881 5

N-(2,6-Dinitro-4-trifluormethylphenyl)-3-(1,1 ,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin (öl)

Analyse für C₁ j-H^F-N^O- :

berechnet: C 40,65, H 1,82, N 9,48 gefunden: C 40 ,91 , H 1,84 , N 9 ,24

N-(2,4-Dinitro-6-trifluormethylphenyl)-3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin .

F. = 74 bis 76⁰C Analyse für C₁₅H₇F₇N₃O₅:

berechnet: C 40,56, H 1,82, N 9,48 gefunden: C 40,87, H 2,02, N 9,49

N-(2,6-Dinitro-4-trifluormethylphenyl)-4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin

Ausbeute = 83,5 %, F. = 102 bis 105⁰C Analyse für C₁₅HgF₇N₃O₅:

berechnet: C 40,65, H 1,82, N 9,48 gefunden: C 40,82, H 1,79, N 9,63

N-(2,4,6-Trinitrophenyl)-4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-benzolamin

F. = 141 bis 142°C Analyse für C₁₄HgN₄O₇:

berechnet: C 40,01, H T,92, N 13,33 gefunden: C 40,17, H 2,04, N 13,09

2268 8 1 5

N-(2,4,6-Trinitrophenyl)-3-(1,1,2 ,2-tetrafluorethoxy)-benzolamin

F. = 128 bis 129⁰C Analyse für C₁₄HgN₄O₇: ·

berechnet: C 40,01, H 1/92, N 13,33 . _Ä gefunden: C 40,14, H 1,99, N 13,44

Beispiel 13

N-(2-Trifluormethyl-4-nitrophenyl)-3-(1, 1,2,2-tetrafluor- .

ethoxy)benzolamin '

Man wäscht 2 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl mehrmals mit Pentan und suspendiert das Ganze dann in 25 ml Ν,Ν'-Dimethylformamid. Das erhaltene Gemisch wird hierauf unter Rühren auf einmal mit 3,8 g 3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann über eine Zeitdauer von 5 Minuten tropfenweise mit 4,5 g 2-Trifluormethyl-4-nitrophenylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt und dann langsam zu 100 ml einer verdünnten Chlorwasserstoffsäurelösung gegeben. Das ausgefallene Öl wird gesammelt, in Diethylether gelöst und über Silicagel chromatographiert. Nach Auffangen derjenigen, Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographisehen Analyse ein einzelnes Produkt enthalten, und Verdampfen des Lösungsmittels hiervon gelangt man zu 2,0 g eines Öls von N-(2-Trifluormethyl-4-nitrophenyl)-3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin.

Analyse für C₁₅H₉F₇N₃O₃:

berechnet: C 4 5,24, H 2,28, N 7,03 gefunden: C" 45,03, H 2,24, N 7,09

B ei spiele 14 bis

N- (.2,6-Dinitro-4-trif luormethylphenyl) -2- (1,1,2,2-tetra-

fluorethoxy)benzolamin

Analyse für C_{1 C}H_QF_N_O,-: "

; ID ο / ά j

berechnet: C 40,65,H 1,82, N 9,48 gefunden: C 40,85, H 1,80, N 9,48

N- (2,4-Dinitro-6-hydroxycarbonylphenyl)-2-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin

Analyse für C₁₅H-F₄N₃O₇:

berechnet: C 43,08, H 1 ,93, N 10,05 gefunden: C 43,27, H 2,01, N 9,81

N-(2,4,6-Trinitrophenyl)-2-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-benzolamin .

F. = 114 bis 115°C Analyse für C₁₄H₃F₄N₄O₇:

berechnet: C 40,01, H 1,92, N 13,33 gefunden: C 39,88, H 1,99, N 13,62

22.6 881 5

N- (2,4-Dinitro-6-tert.-butylpheny1) -4 - (1 ,1,2,2-tetrafluorethoxy )benzolamin

F. = 98 bis 101⁰C Analyse für C₁₈H₁₇F₄N₃O₅:

berechnet: C 50,12, H 3,97, N 9,74 gefunden: C 50,24, H 4,01, N 9,86

Beispiel 18

N- (2,4-Dinitro-6-trif luormethylphenyl) -N-methyl-3-(1 ,_X1_y2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin .

Eine Lösung von 4,0 ml Dimethylsulfat in 30 ml Aceton, die 5,0 g Natriumcarbonat und 3,0 g N-(2,4-Dinitro-6-trifluormethylphenyl) -3- (1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin enthält, wird 16 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit weiteren 2,0 ml Dimethylsulfat versetzt und zusätzliche 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Zusatz von 150 ml Wasser verdünnt. Das wässrige Gemisch wird 30 Minuten gerührt, worauf man das Produkt in Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft, wodurch man zu 3,7 g eines Öls gelangt, bei dem es sich um N-(2,4-Dinitro-6-trifluormethyphenyl)-N-methyl-3-(1,1,2 „2-tetrafluorethoxy)-benzolamin handelt.

Analyse für C₁₆H₇F₇N₃O₅:

berechnet: C 42,03 , H 2 ,20 , N 9 ,19 gefunden: C 4 2,24, H 2 ,34 , N 9,32

- 20 Beispiel 19

Nach dem im Beispiel 18 beschriebenen Verfahren setzt man N- (2 ,-4-Dinitro-6-trif luormethylphenyl) -4- (1 ,1 ,2 ,2-tetrafluorethoxy)benzolamin mit'Dimethylsulfat und Natriumcarbonat in Aceton um, wodurch man.N-(2,4-Dinitro-6-trifluormethylphenyl)-N-methyl-4-(1,1,2,2~tetrafluorethoxy)-benzolamin erhält.

F.= 91 bis 92°C

Analyse für C₁₆H₇F₇N O₅:

berechnet: C 42,03, H 2,20, N 9,19 gefunden: C 42,27, H 2,06, N 9,43

Beispiel 20

N-.{2 ,4-Dinitro-6-trif luormethylphenyl) -N-methyl-2 ,4-dibrom-5- (1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin

Eine Lösung von 1,5 g N-(2,4-Dinitro-6-trifluormethylphenyl)-N-methyl-3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin in 30 ml Essigsäure, die 10 ml Wasser enthält, wird auf einmal mit 1,5 ml Brom versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Zugabe von 30 ml Wasser verdünnt. Das Gemisch wird eine weitere Stunde gerührt und dann unter Abtrennen des Lösungsmittels dekantiert, wodurch man zu einem festen Niederschlag gelangt. Der Niederschlag wird in Diethylether gelöst, und durch anschließendes Trocknen dieser Lösung sowie Entfernen des Lösungsmittels durch Eindampfen unter verringertem Druck gelangt man zu 1,8 g N-(2,4-Dinitro-6-trifluormethylphenyl)-N-methyl-2,4-dibrom-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin.

22688 1 5

- 21 F. = 97 bis 99°C Analyse für C₁₆HgBr₂F₇N₃O₅:

berechnet: C 31,25, H 1,31, N 6,83 gefunden: C 31,26, H 1,38, N 6,92

B e i s ρ i e 1 e 21 bis

Nach dem im Beispiel 20 beschriebenen Verfahren setzt man ein entsprechendes Halogen mit einem geeigneten Benzolamin unter Bildung folgender halogenierter Benzolamine um:

i

) N-(2,4-Dinitro-6-trifluormethylphenyl)-2,6-dichlor-4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin

F. =80 bis 82^PC

Analyse für C₁J-HcCl₀F-N-O₁-:

berechnet: C 35,18, H 1,18, N 8,21 ; gefunden: C 35,48, H 1,31, N 8,50

N-(2,4-Dinitro-6-trifluormethylphenyl)-2,6-dibrom-4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin '

^ F. = 92 bis 93°C

Analyse für C₁₅HgBr-F₇N₃O₅:

berechnet: C 29,98, H 1,01, N 6,99 gefunden: C 30,12, H 1,05, N 3,17

— OO _

Beispiel23

N-(2,4,6-Trinitrophenyl)-2,4-dibrom-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin

Eine Lösung von 1,7 g N-(2,4,6-Trinitrophenyl)-3-(1,T,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin in 20 ml Dichlormethan versetzt man unter Rühren auf einmal mit 1,5 ml Brom. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann mit 1,0 ml weiterem Brom versetzt. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, wodurch man 1,4 g N-(2,4,6-Trinitrophenyl)-2,4-dibrom-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-benzolamin erhält.

F. = 201 bis 203⁰C

Analyse für C₁₄H₅Br₂F₄N₄O₇:

berechnet: C 29,09, H 1,05, N 9,69 gefunden: C 29 ,35, H. 0 ,96 , N 9,81

Beispiele 24 bis

Nach dem im Beispiel 23 beschriebenen Verfahren halogeniert man verschiedene Benzolamine in Dichlormethan und gelangt so zu folgenden halogensubstituierten Benzolaminen:

N-(2,6-Dinitro-4-trifluormethylphenyl)-2,4-dichlor-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin

F. = 142 bis 143°C

Analyse für C₁₅H₆CLF₇N O₅:

berechnet: C 35,18, H 1,18, N 8,21 gefunden: C 35,48, H 1,19, N 8,12

881 5

N-(2,6-Dinitro-4-trifluormethylphenyl) .-2,4-dibrom-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin

F. = 161 bis 163°C

Analyse für C₁₅H₆Br₃F₇N₃O₆:

berechnet: C 29,98, H 1,01, N 6,99 gefunden: C 30,04', H 1,18, N 7,14

N-(2,4-Dinitro-6-trifluormethylphenyl)-2,4-dibrom-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin (öl)

) · Analyse für C₁ ,-11,Br-F-JSUO₁.: ' v/

berechnet: C 36,94, H 1 ,77, N 9,24 gefunden: C 37,24, H 2,05, N 9,55

Beispiel 27

Die vorliegenden Benzolamine der angegebenen allgemeinen Formel eignen sich zur Behandlung und Bekämpfung von Kokzidiose bei Tieren. Zu diesem Zweck kann man entsprechenden Tieren, die von Kokzidiose befallen werden können, prophilaktisch beispielsweise routinemäßig und ununterbrochen eine wirksame Dosis eines entsprechenden Benzol-

^J amins verabreichen oder auch von Kokzidiose befallene Tiere einer therapeutischen Behandlung unterziehen. Die jeweiligen Verbindungen sind dabei zweckmäßigerweise so formuliert, daß sie sich bequem verabreichen lassen, beispielsweise oral, intramuskulär, intravenös oder subkutan. Vorzugsweise sind die Verbindungen so formuliert, daß sie sich systemisch an Tiere, wie Rinder, verabreichen lassen. Das bevorzugte Einsatzgebiet für die vorliegenden Benzolamine besteht in einer Bekämpfung von Kokz-idieninfektionen. Besonders geeignet

. sind die vorliegenden Benzolamine zur prophylaktischen Behandlung sowie eigentlichen Behandlung von Kokzidiose bei Geflügel, die durch Eimeria necatrix, E. tenella, E. acervulina,

E. brunetti, E. mivati und E. maxima verursacht wird. Unter Verwendung dieser Verbindungen läßt sich vor allem eine Kokzidiose bei Brathühnchen vermeiden.

Zum Zwecke einer Behandlung von Geflügel sind die vorliegenden Benzolamine vorzugsweise so· formuliert, daß sie oral verabreicht werden können, beispielsweise in Form eines Futtermittels, welches der normalen täglichen Futtermenge der Tiere zugesetzt werden kann. Am besten ist hierzu das gegen Kokzidien wirkende jeweilige Benzolamin gleichförmig in einer fertigen Tierfuttermischung verteilt. Eine solche wirkstoffhaltige Futtermischung wird dann den jeweiligen Tieren, wie Hühnchen oder Truthähnen, ad libidum verabreicht. In einem solchen Futter ist das jeweilige Benzolamin im allgemeinen in Mengen von etwa 20 bis 500 g/t, und vorzugsweise in einer Menge von etwa 100 bis 300 g/t enthalten. Je nach Größe und Alter des einzelnen Tieres verbraucht Geflügel gewöhnlich eine Futtermenge von etwa 5 bis 250 g/Tag.

Als Träger oder Verdünnungsmittel für die obigen Benzolamine lassen sich die verschiedensten Geflügelfuttermittel verwenden, Typische Futtermittel dieser Art sind folgende:

Brathühnchen-Anfangsfutter Bestandteile Prozent

gemahlener gelber Mais 50,0

Sojabohnenmehl, mit Lösungsmittel extrahiert 30,9 und enthülst (50 %)

Tierfett . 6,5

Fischmehl mit löslichen Bestandteilen (60 %) 5,0

bei der Destillation von Mais anfallende 4,0

getrocknete lösliche Bestandteile

Dicalciumphosphat, Futtersorte 1,8

•Calciumcarbonat (gemahlener Kalkstein) 0,8

Vitamin-Vorgemisch.TK-1 (1,03) 0,5

22688 1 5

Bestandteile

Prozent

Salz (NaCl)

Spurenmineral-Vorgemisch TK-01 (1,02)." Methioninhydroxyanalog

Gesamt

0,3 0,1 0,1

100,0

Brathühnchen-Wachstumsfutter

Bestandteile

Prozent

gemahlener gelber Mais · 57,7

Sojabohnenmehl, mit Lösungsmittel extrahiert 31,7 und enthülst (50 %)

Tierfett (Rindertalg) 6,0

Dicalciumphosphat, Futtersorte 2,7

Calciumcarbonate (gemahlener Kalkstein) 0,9

Vitamin-Vorgemisch TK-1 (1,03)¹ 0,5

Salz (NaCl) 0,2

Methioninhydroxyanalog 0,2

Spurenmineral-Vorgemisch TK-01 (1,02) 0,1

Gesamt ' 100,0

Hühnchen-Ausgangsfutter, leichte Züchtung

Bestandteile

Prozent

gemahlener gelber Mais

Sojabohnenmehl, mit Lösungsmittel extrahiert und enthülst (50 %)

Weizenkleie

bei der Destillation von Mais.anfallende getrocknete lösliche Bestandteile

Fischmehl mit löslichen Bestandteilen Luzernemehl, entwässert. (17 %)

56,3 17,9

10,0 •5,0

5,0 2,5

Bestandteile

Prozent

Dicalciumphosphat, Futtersorte Calciumcarbonat Vitamin-Vorgemisch Salz (NaCl)

Methioninhydroxyanalog

2 Spurenmineral-Vorgemisch

Gesamt

1,3

0,9 0,5 0,3 0,2 0,0

100,0

Hühnchen-Wachstumsfutter

Bestandteile

Prozent

gemahlener gelber Mais

Sojabohnenmehl, mit Lösungsmittel extrahiert und enthülst (50 %) - ...-.-

Dicalciumphosphat, Futtersorte Calciumcarbonat Vitamin-Vorgemisch Salz (NaCl)

Methioninhydroxyanalog

Spurenmineral-Vorgemisch 73,5 21,9

2,5 1,0 . 0,5 0,3 0,2 0,1

Gesamt

100,0

226 881 5

Hühnchen-Entwicklungsfutter

Bestandteile

Prozent

gemahlener gelber Mais Hafer, insgesamt gemahlen

Sojabohnenmehl, mit Lösungsmittel extrahiert und enthülst (50 %) ·

Dicalciumphosphat, Futtersorte Calciumcarbonat Vitamin-Vorgemisch Methioninhydroxyanalog Salz (NaCi)

•

Spurenmineral-Vorgemisch

Gesamt

67,5 15,0 13,4

2,1 1,0 0,5 0,3 0,2 0,1

100,0

Truthahh-Ausgangsfutter

Bestandteile

Prozent

Sojabohnenmehl, mit Lösungsmittel extrahiert und enthülst

gemahlener gelber Mais

Fischmehl mit löslichen Bestandteilen.

Rindertalg

bei der Destillation von Mais anfallende getrocknete lösliche Bestandteile

Luzernemehl, entwässert (17 %) Dicalciumphosphat, Futtersorte Calciumcarbonat Vitamin-Vorgemisch Salz (NaCl)

Spurerimineral-Vorgemisch Methioninhydroxyanalog 40,7

39,7 5,0 5,0 2,5

2,5 2,5 1,2 0,5 0,2 0,1 0,1

Gesamt

100,0

Truthahn-Endfutter

Bestandteile ' Prozent

gemahlener gelber Mais ' 71,2

Sojabohnenmehl, mit Lösungsmittel extrahiert 9,9 und enthülst (50 %)

bei der Destillation von Mais erhaltene 5,0 getrocknete lösliche Bestandteile

Luzernemehl, entwässert (17 %) 5,0

Tierfett / 3,0 Fischmehl; mit löslichen Bestandteilen " 2,5

Dicalciumphosphat, Futtersorte 1,7

Calciumcarbonat 0", 5

Vitamin-Vorgemisch' : 0,5

Salz (NaCl) ' 0,4

Methioninhydroxyanalog · 0,2

Spurenmineral-Vorgemisch 0,1

Gesamt 100,0

Dieses Vitamin-Vorgemisch ergibt 3000 IE Vitamin A, 900 ICE Vitamin D, 40 mg Vitamin E, 0,7 mg Vitamin K, 1000 mg Cholin, 70 mg'Niacin, 4 mg Pantothensäure, 4 mg Riboflavin, 0,10 mg Vitamin B₁₂, 0,10 mg Biotin und 125 mg Ethoxyquin pro kg gesamtem .Futter:.

Dieses Spurenmineral-Vorgemisch ergibt 75 mg Mangan, 50 mg Zink, 25 mg Eisen und 1 mg Iod pro kg fertigem Futter.

Die gegen Kokzidiose wirksamen erfindungsgemäßen Benzolamine können in solcher Menge mit irgendeinem Tierfuttermittel vermischt werden,daß sich ein fertiges Futtermittel mit einem Gehalt von etwa 20 bis 500 g des jeweiligen Benzolamins pro Tonne Futtermittel ergibt. Zu diesem Zweck kann man beispielsweise etwa 300 g einer Verbindung, wie N-(2,4-Dinitro-

226 881 5

6-trifluormethylphenyl)-4-(trifluormethoxy)benzolamin zu etwa einer Tonne des oben angeführten Brathühnchen-Wachstumsfutters geben. In ähnlicher Weise kann man etwa 200 bis 300 g N-(2-Trifluormethyl-5-chlor-4,6-dinitrophenyl)-4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin gleichförmig mit etwa einer Tonne des oben beschriebenen Truthahh-Endfutters vermischen und dieses Futter dann an Truthähne verfüttern.

Die vorliegenden Benzolamine können wahlweise auch zu einer Vorfuttermischung formuliert sein. Zu diesem Zweck kann man ein entsprechendes Benzolamin mit einem praktisch inerten Träger, wie gemahlenen Reishülsen, Sojabohnenmehl ,Weizenkleie oder Fermentationsmycel, vermischen. Es können auch als Nahrungsmittel geeignete Träger verwendet werden, wie Getreide. Solche Vormischungen aus einem Träger und einem Benzolamin enthalten vorzugsweise etwa 5 bis 90 Gew.-%, und insbesondere etwa 20 bis 70 Gew.-%, des jeweiligen Benzolamins als Wirkstoff. Solche Vorfuttermischungen werden dann mit einer solchen Menge an. normalem Futter vermischt, daß sich im fertigen Futtermittel Wirkstoffmengen von etwa 20 bis 500 g/t ergeben.

Eine weitere erfindungsgemäß.geeignete Formulierung besteht aus einem Benzolamin der oben angegebenen allgemeinen Formel, das praktisch im Trinkwasser gelöst ist, beispielsweise im Trinkwasser von Geflügel, wie Hühnchen oder Truthähnen. Zur Bildung solcher Formulierungen werden vorzugsweise entsprechende physiologisch unbedenkliche Salze der vorliegenden Verbindung verwendet, beispielsweise Natriumsalze oder Kaliumsalze, da diese Verbindungen im allgemeinen im wesentlichen wasserlöslich sind. Zur Bildung derartiger Formulierungen stellt man am besten in Wasser lösliche Pulver oder in Wasser dispergierbare Pulver aus Mischungen eines entsprechenden Benzolamins und geeigneter Träger her, wie Dextrose, Saccharose, Dimethylsulfoxid oder einem sonstigen geeigneten Verdünnungsmittel. In solchen Formulierungen ist das jeweilige Benzolamin im allgemeinen in Mengen von etwa 0,01 bis 30

Gew.-% enthalten. Derartige pulverförmige oder flüssige Formulierungen werden dann am Ort der jeweiligen Verabreichung direkt dem Trinkwasser des Geflügels zugesetzt.

Die Wirksamkeit der vorliegenden N-(Nitrophenyl)polyfluoralkoxybenzolamine gegen Kokzidiose ist durch übliche in-vivo-Untersuchungen an Hühnchen ermittelt worden. Hierzu geht man im einzelnen wie folgt vor:

Man gibt "jeweils fünf 1 Woche alte Brathühnchen in entsprechende Käfige und füttert die darin enthaltenen Tiere vor einer Infektion mit Eimutterzellen eines Kokzidiose hervorrufenden Organismus gewöhnlich über eine Zeitdauer von 1 Tag mit einem wirkstoffhaltigen Futter und mit einem Kontrollfutter. Die Hühnchen erhalten das jeweilige Futter gewöhnlich über eine Zeitdauer von 7 Tagen. Pro Behandlung werden im allgemeinen 3 bis 6 Versuche durchgeführt. Zur Ermittlung der antikokzidialen Wirksamkeit zählt man normalerweise die Verletzungen aus oder bedient sich sonstiger hierzu geeigneter Methoden. Hierzu tötet man die Tiere und bestimmt die Stärke der Verletzungen nach einer von 0 bis 4 reichenden Bewertungsskala, wobei den verletzungsfreien Tieren die Bewertungszahl 0 zugeordnet wird, während man äußerst starken Infektionen die Bewertungszahl 4 zuordnet und dazwischenliegenden Infektionen die Bewertungszahlen 1, 2 oder 3 gibt. Die Bewertungszahlen aller Tiere, die einer bestimmten Behandlung unterzogen worden sind, werden gemittelt.

Aus der folgenden Tabelle I gehen die Ergebnisse für die Bewertung von N-(2.,4-Dinitro-6-trif luormethylphenyl)-4-(1 ,1 ,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin hervor. Die angeführten Versuchsdaten beruhen auf einer statistischen Analyse von Auszählungen der Intestinalverletzungen von Brathähnchen unter Anwendung-des sogenannten Mehr.fachbereich-Tests (P 0,05) von Ducan und des Gebhardt-Alogarithmus für ungleiche Probengrößen. Die mit einem Buchstabenindex versehenen Werte und die Werte, denen kein normaler Buchstabe folgt, sind signifikant voneinander verschieden. Die Tiere werden mit Stämmen

226881 5

von Eimeria acervulina (Stamm 59) und Eimeria maxima (Stamm F.S. 177) inokuliert. .

Behandlung Tabelle I

Dosis (ppm)

Bewertungszahlen der intestinalen Verletzungen Anzahl der Versuche Mittelwerte

Infiziert= Kontrollen (keine Wirkstoffgabe)

N-(2,4-Dinitro-6-trifluormethylphenyl)-4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-benzolamin

10 20 30 50

3 3 3 3 3

4,93* 3,0O¹ 0,20* 0,00* 0,00*

Bei einer ähnlichen Bewertung vergleicht man ein erfindungsgemäßes Benzolamin mit dem als Mittel gegen Kokzidiose bekannten Monensin. Hierbei werden die entsprechenden Bewertungszahlen der Intestinalverletzungen und der Zäkalverletzungen von Brathähnchen ermittelt, die mit Eimeria acervulina (Stamm 59), Eimeria tenella (Stamm 155) und Eimeria maxima (Stamm F.S. 177) beimpft sind. Die dabei erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle II hervor. '

Tabelle II

.Behandlung-

infizierte Kontrolle (keine Wirkstoffgäbe)

Monensin

N-(2,4-Dinitro-6-trifluor-

methylphenyl)-4-(l,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin

Dosis (ppm)

1Ü0

Bewertungszahlen der Verletzungen

Intestinalverletzunqen Zäkalverletzungen

Ersuche* Mittelwerte Aozahlud. Mittelwerte

2 2 3

5,60

4, 50 0, 90 0, 00

6, 00 1,87 0,20

3;

2 2 3

3,	50
1,	73
0,	00
3,	75
3,	30
1,	73

Claims

Erfindung san spr-üche

1. Verfahren zur Herstellung von N-(Nitropheriyl)-(tetra und-pentafluorethoxy)benzolaminen der· allgemeinen Formel I

NOa

J. ^R

R^s/

OCF2CF2R⁰

worin

R Wasserstoff oder Fluor ist, R Wasserstoff oder C₁-C- Alkyl bedeutet,

2 3

Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R und R jeweils

Wasserstoff sind, halogeniert. .

2 3

worin R und R unabhängig voneinander Halogen bedeuten, eine

2 3 \ i

R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen

sind, und

R für Wasserstoff oder Halogen steht, oder ein physiologisch unbedenkliches Salz hiervon herstellt.

2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine elektrophile Polyfluorethoxyphenylverbindung, wie ein Phenylhalogenid, mit einem Nitrophenylamin nach folgendem Reaktionsschema miteinander umsetzt:

226881

r< f _,

worin R,R,R,R,R,R und R die in Punkt 1 angegebenen Bedeutungen haben und X für eine leicht abspaltbare Gruppe, wie Halogen, steht.

2 3 1 <£

R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen

sind,

R Wasserstoff, Trifluormethyl, Cyano, C₁-C₄ Alkyl,

Hydroxycarbonyl oder C₁-C₄ Alkoxycarbonyl darstellt, R für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, Methoxy

oder Amino steht, und R Wasserstoff oder Nitro ist,

und der physiologisch unbedenklichen Salze hiervon,

dadurch gekennzeichnet, daß man in einem nichtreaktionsfähigen organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base etwa eine äquimolare Menge einer entsprechenden elektrophilen substituierten Phenylverbindung mit einem entsprechenden Phenylamindsffivat .· umsetzt.

3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine elektrophile Nitrophenylverbindung mit einem
Polyfluorethoxyphenylamin nach folgendem Reaktionsschema
miteinander umsetzt:

Xa

CF=CF₂R⁰

worin R-,R,-R,R,R_/R und R die in Punkt 1 angegebenen Bedeutungen haben und X für eine leicht abspaltbare Gruppe, wie Halogen, steht.

4. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als elektrophile substituierte Phenylverbindung Tetraoder Pentafluorethoxyphenylchlorid verwendet.

5. Verfahren nach Punkt 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,daß man ein N-(Nitrophenyl)-(tetra- und .pentafluorethoxy)-

226881 5

- 35 benzolamin der allgemeinen Formel II

II

worin

R Wasserstoff oder Fluor ist, R Wasserstoff oder C₁-C₀ Alkyl bedeutet,

6. Verfahren nach Punkt 1, dadurch",gekennzeichnet, daß man zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R für C₁-C₂ Alkyl steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff ist, alkyliert.

•7. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,

worin R für C₁-C₄ Alkoxy steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R Hydroxycarbonyl bedeutet, verestert.

8. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß

man zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,

9. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung physiologisch unbedenklicher Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel I eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff ist, mit einer Base umsetzt.

226

10. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung N-(2,4-Dinitro-6-trifluormethylphenyl)-2,4-dibrom-5-(1,1, 2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin herstellt.

11. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung N-(2,6-Dinitro-4-trifluormethylphenyl)-2,4-dichlor-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin herstellt,

12. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung N-(2,4-Dinitro-6-trifluormethylphenyl)-4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzolamin herstellt.